Иммуномодулятор

Авторы патента:

A61K31/404 - индолы, например пиндолол

Предложено: применение трис-(2-гидроксиэтил)аммониевой соли 2-метилиндолил тиоуксусной кислоты в качестве иммуномодулятора, ранее известной как стабилизатор клеточных мембран. Изобретение расширяет арсенал средств заявленного назначения. 3 табл.

Изобретение относится к новым биологически активным веществам из класса алканкарбоновых кислот и может быть использовано в медицине и биологии в качестве основы для создания лекарственных препаратов

В настоящее время при лечении инфекционно-воспалительных, аутоиммунных и онкологических заболеваний в клинической медицине достаточно широко применяются лекарственные препараты, которые обладают иммуномодулирующими свойствами (И.Б.Михайлов. Настольная книга врача по клинической фармакологии. - Руководство для врачей. - СПб. - 2001. - 736 с.). Однако необходимо подчеркнуть, что существующие иммуномодуляторы не обладают достаточностью избирательностью действия на то или иное звено иммунитета, а также зачастую вызывают развитие нежелательных побочных реакций.

Например, известный врачам различных специальностей гетероциклический иммуномодулятор левамизол (Харкевич Д.А. Фармакология. - М. - 2001. - С. 485) способен усиливать слабые реакции клеточного иммунитета, ослаблять сильные и не действовать на нормально выраженные. Левамизол отличается дозозависимостью иммунотропного действия, которое порой носит оппозитный характер (при использовании больших доз препарата возможно наблюдать эффект иммуносупрессии вместо иммуностимуляции). Кроме того, применение левамизола может вызвать серьезные побочные явления самого разнообразного характера: неврологические нарушения, угнетение кроветворения, аллергические реакции и др.

Современные знания о патогенезе многих заболеваний, в основе которого лежат функциональные нарушения клеточно-гуморальных механизмов формирования иммунных реакций, требуют осуществления поиска новых иммуноактивных препаратов, отличающихся избирательностью действия на различные звенья иммунного ответа, а также максимально лишенные риска индуцирования побочных влияний на организм пациента.

С целью расширения арсенала эффективных и малотоксичных средств, обладающих иммуноактивными свойствами, предлагается использовать Трис-(2-гидроксиэтил)аммониевую соль 2-метилиндолилтиоуксусной кислоты в качестве иммуномодулятора.

Согласно литературным данным, Трис-(2-гидроксиэтил)аммониевая соль 2-метилиндолилтиоуксусной кислоты является стабилизатором клеточных мембран (Клиническая эффективность и безопасность цефалоспориновых антибиотиков производства ООО “АБОЛмед”. - Сб. трудов НИИКИ, АГМУ и МКБ.- Новосибирск, 2002. - С. 179).

Сущность изобретения заключается в том, что были исследованы иммуномодулирующие свойства трис-(2-гидроксиэтил)аммониевой соли 2-метилиндолилтиоуксусной кислоты в отношении регуляции пролиферативной активности иммуноцитов (митоген-стимулированная пролиферация клеток селезенки in vitro), a также в отношении способности данного соединения влиять на гуморальный (количество IgM - антителообразующих клеток - IgM АОК) и клеточный (реакция ГЗТ) иммунитет in vivo.

В работе использовали здоровых половозрелых животных мышей - гибридов (CBAxC57BL/6)Fl (CBF1) обоего пола, 8-10 недельного возраста, массой тела 18-20 г. Разброс в группах по исходной массе тела не превышал ±10%. Контрольные и опытные животные одного возраста и получены одновременно из одного питомника ("Рассвет", г. Томск). До и в период эксперимента контрольные и опытные животные содержались в виварии в одинаковых условиях: стандартных пластиковых клетках с мелкой древесной стружкой (не более 10 особей) на стандартном рационе. Все исследования проводились в одно и то же время суток (утром).

Полученные данные обрабатывались по непараметрическому критерию U Вилкоксона-Манна-Уитни.

Пример 1. Спонтанная, Con А- и PWM-индуцированная пролиферация клеток селезенки.

Клетки селезенки мышей культивировали в круглодонных планшетах для иммунологических реакций ("Linbro") при +37°С в атмосфере 5% СO₂ и 95% воздуха. Абсолютное количество клеток, вносимых в лунку, составляло 200000. Клетки стимулировали митогенами - конканавалиномА (Con A, Sigma) или митогеном лаконоса (PWM, Sigma). Концентрации митогенов подбирались предварительным титрованием и использовались в оптимальной дозе, что составило для Con A 2 мкг/мл, а для PWM -1 мкг/мл. Соединение в трех дозах вносили в лунки одновременно с митогенами. Пролиферативную активность клеток оценивали по включению Н³-тимидина в ДНК делящихся клеток. Метку вносили за 16 час до конца культивирования по 1 мкКи в каждую лунку планшета. Для этого основной раствор Н³-тимидина сначала растворяли в среде RPMI-1640 до концентрации 100 мкКи/мл, а затем по 10 мкл раствора добавляли в каждую лунку планшета. По окончании инкубации клетки собирали на стеклянно-волокнистые фильтры ("Flow Lab") с помощью аппарата Harvester ("Titertek"). Фильтры высушивали и помещали во флаконы для сцинтилляционного счета, и радиоактивность подсчитывали в толуольном сцинтилляторе (4 г дифенилоксазола, 0,1 г дифенил-оксазолилбензола на 1 л толуола) в жидкостном сцинтилляционном счетчике "Delta" (США). Результаты выражали в имп/мин включенного тимидина на 2×10 ⁵ клеток, представлены средние данные по триплету.

Как видно из таблицы 1, исследуемое соединение в дозе 300 мкг/мл достоверно ингибирует спонтанную и PWM- индуцированную пролиферацию

Пример 2. Определение количества Ig М антителообразующих клеток in vivo.

Соединение в дозе 1/10 LD₅₀ и в дозе 1/100 LD₅₀ (в объеме 0,5 мл) вводили мышам внутрибрюшинно один раз в сутки ежедневно в течение 5 дней. Контрольным животным в таком же объеме и режиме вводили растворитель соединения (воду). В день последнего введения соединения животных иммунизировали внутривенно эритроцитами барана (ЭБ) в дозе 0,5×10⁷/мышь. Количество IgM AOK в селезенке мышей оценивали на 4-е сутки после иммунизации по количеству зон локального гемолиза в полужидкой среде модифицированным методом Cunningham (1968). Результаты выражали в абсолютном количестве IgM AOK в селезенке.

Как видно из таблицы 2, трис-(2-гидроксиэтил)аммониевая соль 2-метилиндолил-тиоуксусной кислоты в дозе 300 мг/кг проявляет выраженный стимулирующий эффект на первичный гуморальный ответ, в то время как в дозе 30 мг/кг - стимулирующий эффект недостоверен.

Пример 3. Реакция гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) in vivo.

Опытной группе животных соединение вводили в дозе 1/10 LD₅₀ внутрибрюшинно ежедневно в течение 5 дней в объеме 0,5 мл. В день последнего введения соединения мышей сенсибилизировали внутрибрюшинным введением 0,25% ЭБ в объеме 0,5 мл; на 4-е сутки после сенсибилизации вводили разрешающую дозу антигена под подошвенный апоневроз правой задней лапы (50% ЭБ в объеме 50 мкл). В контрлатеральную лапу вводили растворитель в том же объеме. Контрольным животным в таком же объеме и режиме вводили растворитель соединения (воду). Реакцию ГЗТ оценивали по методике локальной ГЗТ (Crowie, 1975). Учет реакции производили через 24 часа после введения разрешающей дозы ЭБ, величину отека оценивали штангенциркулем. Результаты выражали в процентах или абсолютных значениях.

Как видно из таблицы 3, соединение достоверно ингибирует клеточный иммунный ответ (ГЗТ) в дозе 300 мг/кг (1/10 LD₅₀).

Приведенные примеры иллюстрируют наличие у трис-(2-гидрокси-этил)аммониевой соли 2-метилиндолилтиоуксусной кислоты способности избирательно воздействовать иммунные реакции (стимуляция гуморального иммунитета, ингибиция клеточного иммунитета и пролиферативной активности иммуноцитов селезенки). Это позволяет отнести данное соединение к иммуномодуляторам разнонаправленного действия и в будущем создавать на его основе лекарственные препараты для лечения различных иммунокомпрометированных состояний.

Формула изобретения

Применение трис-(2-гидроксиэтил)аммониевой соли 2-метилиндолилтио-уксусной кислоты в качестве иммуномодулятора.

Изобретение относится к фармацевтике и касается соединения ряда оксииндола, а именно этилового эфира 6-бром-4-диметиламинометил-1-метил-5-гидрокси-2-фенилтио-метилиндолинил-3-карбоновой кислоты гидрохлорида, являющегося активным веществом препарата Арбидол, и препарата на его основе в виде желатиновой капсулы

Дигликопептид глицирризиновой кислоты с метиловым эфиром l- валина, стимулирующий первичный иммунный ответ // 2238944

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям, а именно к дигликопептиду глицирризиновой кислоты с метиловым эфиром L-валина формулы (I), стимулирующему первичный иммунный ответ

Стабильный водный раствор ем 12 // 2238727

Изобретение относится к медицине

N-замещенные индол-3-глиоксиламиды и лекарственный препарат, обладающие противоастматическим, противоаллергическим и иммунодепрессивным/иммуномодуляторным действием, способ получения соединений(варианты) и способ получения лекарственного препарата // 2237661

Изобретение относится к N-замещенным индол-3-глиоксиламидам общей формулы I, обладающим противоастматическим, противоаллергическим и иммунодепрессивным/иммуномодуляторным действием где R означает водород, (С1-С6)алкил, причем алкильная группа необязательно содержит один фенильный заместитель, который, в свою очередь, необязательно содержит по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, включающей галоген, метокси, этокси, (С1-С6)алкил; R1 означает фенильный цикл, содержащий по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, включающей (С1-С6)алкокси, гидрокси, нитро, (С1-С6)алкоксикарбониламино или один фтор, или R1 представляет собой остаток пиридина формулы II где углеродные атомы 2, 3 и 4 остатка пиридина необязательно имеют одинаковые или различные заместители R5 и R6, причем R5 и R6 обозначают (С1-С6)алкил или галоген, или R1 представлен аллиламинокарбонил-2-метилпроп-1-ильной группой, или R и R1 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют цикл пиперазина формулы III где R7 обозначает фенил или пиридинил; R2 означает (С1-С6)алкил, который необязательно содержит фенильный остаток, который, в свою очередь, необязательно замещен галогеном, метоксигруппой или этоксигруппой, или относящаяся к R2 (С1-С6)алкильная группа необязательно замещена 2-, 3- или 4-пиридильным остатком; R3 и R4 являются одинаковыми или различными заместителями и обозначают водород, гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С3)алкоксикарбониламино- или (С1-С3)алкоксикарбониламино(С1-С3)алкил или R3 представляет собой циклопентилоксикарбониламиногруппу; Z означает О, причем алкил, алкокси или алкиламино означают как упорядоченные неразветвленные группы, такие как метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-гексил, так и разветвленные алкильные группы, такие как изопропил или трет-бутильные группы; галоген означает фтор, хлор, бром или йод и алкоксигруппа означает метокси, пропокси, бутокси, изопропокси, изобутокси или пентоксигруппу, а также к их фармацевтически приемлемым солям с кислотами

Способ послеоперационного ведения больных после трансстернальной окклюзии главного бронха по поводу распространенного фиброзно-кавернозного туберкулеза легких // 2234938

Изобретение относится к медицине, к фтизиатрии и торакальной хирургии и может быть использовано для послеоперационного ведения больных по поводу распространенного фиброзно-кавернозного туберкулеза легких

Средство, обладающее иммуномодулирующей активностью // 2234934

Изобретение относится к области медицины и касается создания средств растительного происхождения

Селенотерпенопротеиновое органическое вещество, обладающее биологически активным действием // 2233661

Изобретение относится к биохимической фармакологии и может быть использовано в клинической медицине как противовоспалительное, ранозаживляющее, кровоостанавливающее, противораковое, антигельминтное и кардиотоническое средство

Полифункциональная фармацевтическая композиция на основе l- лизин--оксидазы из гриба рода trichoderma и способ получения этого фермента // 2233171

Изобретение относится к области медицины, в частности к полифункциональной композиции на основе производного L-лизин--оксидазы из гриба Trichoderma и способу получения этого фермента

Способ лечения псевдоэрозии шейки матки с использованием локорегионарной цитокинотерапии // 2232027

Изобретение относится к медицине, к гинекологии и может быть использовано для лечения псевдоэрозии шейки матки с использованием локорегионарной цитокинотерапии

Способ индукции иммунного ответа организма // 2229890

Изобретение относится к медицине и биологии, в частности к иммунологии, и касается индукции иммунного ответа в организме, имеющем лимфатическую систему

Противоопухолевое средство // 2240793

Способ лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки // 2240119

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки

Способ повышения неспецифической резистентности организма // 2235543

Изобретение относится к медицине и может быть использовано в случаях, когда необходимо повысить резистентность организма к инфекции при онкологических и аутоиммунных заболеваниях, для ускорения восстановления нормального функционирования органов и тканей, пораженных в результате побочного действия лекарств, для повышения сопротивляемости к токсическим веществам

Производные индола и их применение в качестве антагонистов мср-1 // 2235090

Изобретение относится к производным индола общей формулы I: где R1 представляет водород, галоген, метокси; R2 представляет водород, галоген, метил, этил, метокси; R3 представляет карбокси, тетразолил или –CONHSO2R4, в котором R4 представляет метил, этил, фенил, 2,5-диметилизоксазолил, трифторметил; Т представляет –СН2- или –SO2-; и кольцо А представляет 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 3-трифторметилфенил, 3,4-дихлорфенил, 3,4-дифторфенил, 3-фтор-4-хлорфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 2,3-дихлорпирид-5-ил; или их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, а также фармацевтические композиции, содержащие их

Омега-амиды n-арилсульфонил-аминокислот // 2228330

Изобретение относится к омега-амидам N-арилсульфониламинокислот формулы I и/или стереоизомерным формам соединения I, и/или физиологически приемлемым солям соединения I, где R1 означает фенил, фенил, однократно замещенный галогеном, остатком гетероцикла из следующей группы: морфолин, пирролидин; R2 означает Н; R3 означает -(С1-С4)-алкил-С(О)-N(R6)-R7, где R6 и R7 вместе с азотом, с которым они связаны, образуют остаток формулы IIa, IIe причем в формулах IIa, IIe q означает целое число нуль или 1, Z означает атом углерода или ковалентную связь и R8 означает атом водорода или галоген, или R3 означает -(С1-С4)-алкил-С(О)-Y, где Y означает остаток формул IIс или IId причем в формулах IIc и IId R8 означает Н или галоген, R9 означает Н, или R3 означает -(С1-С4)-алкил-С(О)-N(R9)-(CH2)о-N(R4)-R5, причем R9 имеет указанные выше значения, о означает целое число 2 и R4 и R5 вместе с кольцевой аминогруппой образуют 4-7-членное кольцо, в котором один атом углерода замещен на -О-, А означает ковалентную связь, B означает -(СН2)m-, где m означает нуль, Х означает -CH=CH-

Производные индола как ингибиторы фактора ха // 2225397

Изобретение относится к новым производным индола формулы I где два из R1a, Rlb, Rlc, Rld независимо друг от друга означают Н, F, I, Cl, Br, (С1-С4)алкил, фенил, фенил-(С1-С4)алкил, (С1–С4)алкокси, фенил-(С1-С4)алкокси, фенилокси, ОН, -NR5aR5b, -SOn-R6c, n равно 1-2, и являются одинаковыми или различными, а два других означают Н; где все остатки R5a, R5b, R6c, если присутствуют в молекуле более, чем один раз, являются независимыми друг от друга и могут быть каждый одинаковыми или различными; один из R2 и R3 означает -(CH2)p-CO-R8, а другой означает Н, F, Cl, Br или -(CH2)p-CO-R8; р равно 0, 1 или 2; R8 означает -NR9R10, -OR10; А означает двухвалентный остаток -(С1-С4)алкил-, который является насыщенным или который содержит тройную связь, или -(C1-C4)алкил-CO-NH-, где азот связан с R4; R4 означает фенил, который замещен одним остатком R15b, или пиридил, который является незамещенным или замещенным 14 по атому азота; все их стереоизомерические формы и их смеси в любых соотношениях, и их физиологически приемлемые соли

Производные индола, лекарственное средство, их содержащее, способ их получения (варианты) // 2225396

Изобретение относится к ингибиторам тирозинкиназ типа бис-индолилсодержащих соединений формулы I где Z означает группу общей формулы II где A, B, X, Z, R1-R10 имеют значения, указанные в формуле изобретения, а также к способу их получения и лекарственному средству на основе этих соединений

Ветеринарный имплантируемый препарат иммуностимулирующего действия (варианты) // 2219910

Изобретение относится к средствам ветеринарной медицины

Производные индола, обладающие антивирусной активностью // 2217421

Изобретение относится к новым производным индола формулы I в которой R1 - водород, (низш

Ингибитор экспрессии интегрина // 2240826

Изобретение относится к химикофармацевтической промышленности и касается ингибитора экспрессии интегрина, включающего в качестве активного ингридиента соединение сульфонамида формул Ia , Ib, средства, содержащего ингибитор экспрессии интегрина формул Ia, Ib, для лечения артериосклероза, псориаза, остеопороза, ангиогенеза, ретинального ангиогенеза, диабетической ретинопатии, воспалительных заболеваний, а также способ профилактики, лечения или облегчения течения болезни, связанной с повышенной экспрессией интегрина