Способ получения нитроксиалкиловых эфиров напроксена

Авторы патента:

C07C203/04 - с нитратными группами, связанными с ациклическими атомами углерода

Владельцы патента RU 2248348:

Никокс С.А. (FR)

Изобретение относится к новому способу получения нитроксиалкиловых эфиров напроксена. Описывается способ получения нитроксиалкиловых эфиров 2-(S)-(6-метокси-2-нафтил)-пропановой кислоты с энантиомерным избытком, превышающим или равным 97%, предпочтительно превышающим или равным 98%, при этом галогенангидрид 2-(S)-(6-метокси-2-нафтил)-пропановой кислоты формулы A-Hal, где A представляет собой ацильный остаток указанной кислоты, подвергают взаимодействию в инертном органическом растворителе с алифатическим нитроксиалкиловым спиртом HO-Y-ONO₂, где Y является линейным или необязательно разветвленным С₂-С₅ алкиленом, в присутствии неорганического основания и получают соответствующий нитроксиалкиловый эфир 2-(S)-(6-метокси-2-нафтил)-пропановой кислоты формулы A-O-Y-ONO₂, где А и Y такие, как определено выше. Также описывается 4-нитроксибутиловый эфир 2-(S)-(6-метокси-2-нафтил)-пропановой кислоты с энантиомерным избытком (S) формы в пределах от 97% до 98%, предпочтительно свыше 98%. Технический результат - разработан новый способ получения нитроксиалкиловых эфиров напроксена с повышенным энантиомерным избытком. 2 н. и 4 з.п. ф-лы.

Настоящее изобретение относится к новому способу получения нитроксиалкиловых эфиров 2-(S)-(6-метокси-2-нафтил)-пропановой кислоты (напроксена) с энантиомерным избытком (S) формы, превышающим или равным 97%, предпочтительно превышающим или равным 98%, в сочетании с высокими выходами, превышающими 75-80%, предпочтительно превышающими 85%.

Из уровня техники хорошо известно, что с фармакологической точки зрения энантиомерная (S) форма является активной формой вышеупомянутого продукта.

Способы синтеза нитроксиалкиловых эфиров 2-(S)-(6-метокси-2-нафтил)-пропановой кислоты известны из уровня техники. В заявке WO 98/25918 описан способ синтеза нитроксиалкиловых эфиров напроксена, содержащих в алкильной цепи насыщенный остаток С₃-C₈ циклоалкила. В указанном способе кислота или одно из ее функциональных производных, например хлорангидрид или ангидрид, взаимодействует в инертном органическом растворителе с нитроалкиловым спиртом, содержащим определенный выше остаток циклоалкила. Реакцию проводят в присутствии органического азотистого основания, такого как, например, 4-диметиламинопиридин, морфолин, N-метилморфолин или триэтиламин. Испытания, проведенные Заявителем, показали, что этот способ, известный из уровня техники, не позволяет получать нитроксиалкиловые эфиры напроксена с энантиомерным избытком в пределах 55-80%, только при использовании определенного органического основания, 4-N,N-диметиламинопиридина, получается 94%.

Таким образом существует необходимость получения нитроксиалкиловых эфиров напроксена с повышенным энантиомерным избытком, составляющим по меньшей мере 97%, предпочтительно равным или превышающим 98%.

Объектом настоящего изобретения является способ получения нитроксиалкиловых эфиров 2-(S)-(6-метокси-2-нафтил)-пропановой кислоты с энантиомерным избытком, превышающим или равным 97%, предпочтительно превышающим или равным 98%, отличающийся тем, что галогенангидрид 2-(S)-(6-метокси-2-нафтил)-пропановой кислоты формулы А-Наl, где А представляет собой ацильный остаток указанной кислоты, подвергают взаимодействию в инертном органическом растворителе с алифатическим нитроксиалкиловым спиртом HO-Y-ONO₂, где Y имеет одно из следующих значений:

- линейный или необязательно разветвленный C₁-C₂₀, предпочтительно С₂-С₅, алкилен;

- циклоалкилен, содержащий в кольце от 3 до 8 атомов углерода, предпочтительно от 5 до 7 атомов углерода, причем указанный циклоалкилен может быть необязательно замещен одним или двумя алкиленами, определенными выше, и/или одним или более алкильными радикалами, содержащими в цепи такое же число атомов углерода, что и определенный выше алкилен;

- ароматический остаток, содержащий в кольце 5 или 6 атомов углерода, причем указанный ароматический остаток может быть необязательно замещен одним или двумя алкиленами, определенными выше, и/или одним или более алкильными радикалами, содержащими в цепи такое же число атомов углерода, что и определенный выше алкилен, или группой -СООН;

причем Т представляет собой алкилен, определенный выше, и р является целым числом, равным нулю или одному, алкилен имеет вышеупомянутое значение, nf является целым числом от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4; в присутствии неорганического основания и получают соответствующий нитроксиалкиловый эфир 2-(S)-(6-метокси-2-нафтил)-пропановой кислоты формулы A-O-Y-ONO₂, где А и Y такие, как определено выше.

Y также может представлять собой комбинацию двух или более упомянутых групп.

Молярное соотношение количества алифатического нитроксиалкилового спирта с количеством галогенангидрида кислоты составляет в пределах 1-2, предпочтительно 1,2-1,5.

Под неорганическими основаниями подразумеваются гидроксиды, оксиды, карбонаты и гидрокарбонаты, силикаты, алюмосиликаты щелочных и щелочноземельных металлов или гидроксиды, оксиды, карбонаты и гидрокарбонаты металлов, принадлежащих к группе IIВ, предпочтительно цинка, или к группам IIIа или IVa, предпочтительно олова.

Молярное соотношение количества неорганического основания с количеством галогенангидрида кислоты составляет в пределах 1-2, предпочтительно 1,2-1,5.

Под инертным органическим растворителем в настоящем изобретении подразумеваются ароматические углеводороды, такие как, например, толуол и ксилол, хлорированные или фторированные органические растворители, например дихлорметан, хлорбензол, алифатические сложные эфиры, например эфиры C₁-C₄ кислот с С₁-С₅спиртами, такие как, например, этилацетат и бутилацетат, и т.д.

Количество растворителя не является критичным и, как правило, используют от 1 до 10 объемов, предпочтительно от 2 до 5 объемов, растворителя от массы галогенангидрида кислоты.

Реакцию проводят при температуре в пределах от -20°С до 50°С, предпочтительно от 0°С до 20°С.

По окончании реакции нитроксиалкиловые эфиры 2-(S)-(6-метокси-2-нафтил)-пропановой кислоты выделяют путем добавления к органической фазе воды, разделения фаз и упаривания растворителя. По необходимости можно провести дальнейшую очистку с помощью хроматографии на колонке с силикагелем с целью повышения чистоты продукта.

Альтернативно соединение можно также очистить при помощи кристаллизации из подходящего растворителя.

Алифатические нитроксилалкиловые спирты можно получить при помощи методов, известных из уровня техники. Смотри, например, Gazetta Chim. It. 1987, 117, 173 и WO 98/25918.

Заявитель неожиданно обнаружил, что при использовании неорганических оснований можно повысить энантиомерный избыток нитроксиалкиловых эфиров напроксена по сравнению со способами, известными из уровня техники, в которых, как было отмечено, используются органические основания, с получением высокого выхода продукта, о чем упоминалось выше.

Следующие примеры приведены для иллюстрации изобретения и не предназначены для ограничения его объема.

ПРИМЕР 1 (сравнительный)

Получение 4-нитроксибутилового эфира 2-(S)-(6-метокси-2-нафтил)-пропановой кислоты согласно WO 98/25918

Смесь 2-(S)-(6-метокси-2-нафтил)-пропановой кислоты (0,32 г, 1,4 ммоль), 4-N,N-диметиламинопиридина (16 мг, 0,13 ммоль), 4-нитроксибутан-1-ола (0,34 г, 2,5 ммоль) в дихлорметане (6 мл) при температуре в пределах 0°С-5°С добавляют при перемешивании к раствору N,N’-дициклогексилкарбодиимида (0,29 г, 1,4 ммоль) в дихлорметане. Смесь перемешивают при этой температуре в течение 3 часов, затем упаривают растворитель в вакууме досуха. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент - дихлорметан) с получением 4-нитроксибутилового эфира 2-(S)-(6-метокси-2-нафтил)-пропановой кислоты (0,41 г, 1,19 ммоль), выход 85%, в виде масла. Чистота по ВЭЖХ: 98%.

¹H ЯМР (СОСl₃) δ (ppm): 1,59 (д, 3Н, J=7,5 Гц); 1,65 (м, 4Н); 3,85 (к, 1Н, J=7,5 Гц); 3,91 (м, 2Н); 4,10 (м, 2Н); 7,1-7,7 (м, ароматические 8Н).

Энантиомерный избыток: 94%.

ПРИМЕР 2

К раствору 4-нитроксибутан-1-ола (2,0 г, 14,8 ммоль) в дихлорметане (20 мл), охлажденному до 0°С-5°С, при перемешивании добавляют карбонат калия (3,21 г, 23,2 ммоль).

К смеси добавляют раствор хлорангидрида 2-(S)-(6-метокси-2-нафтил)-пропановой кислоты (3,86 г, 15,5 ммоль; энантиомерный избыток 98%) в дихлорметане (22 мл), поддерживая температуру в пределах 10°С-15°С. По окончании добавления температуру повышают и поддерживают ее значение в пределах 15°С-20°С в течение 10 часов, а затем раствор фильтруют. Растворитель упаривают в вакууме. Остаток с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент - дихлорметан) с получением 4-нитроксибутилового эфира 2-(S)-(6-метокси-2-нафтил)-пропановой кислоты (4,4 г, 12,6 ммоль), выход 85%, в виде масла. Чистота по ВЭЖХ:99%.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ (ppm): 1,59 (д, 3Н, J=7,5 Гц); 1,65 (м, 4Н); 3,85 (к, 1Н, J=7,5 Гц); 3,91 (м, 2Н); 4,10 (м, 2Н); 7,1-7,7 (м, ароматические 8Н).

Энантиомерный избыток: 98%.

ПРИМЕР 3

Пример 2 повторяют, используя в качестве растворителя толуол. Выход нитроксиэфира составляет 76%, чистота по ВЭЖХ >99%. Энантиомерный избыток равен 98%.

ПРИМЕР 4

Пример 2 повторяют, используя в качестве основания карбонат кальция. Получают 4,6 г, или 13,3 ммоль, нитроксиэфира (выход 90%), чистота по ВЭЖХ >99%, Энантиомерный избыток 98%.

ПРИМЕР 5

Пример 2 повторяют, используя в качестве основания алюмосиликат кальция. Получают 4,6 г, или 13,3 ммоль, нитроксиэфира (выход 90%), чистота по ВЭЖХ >99%, Энантиомерный избыток 98%.

ПРИМЕР 6

К раствору 4-нитроксибутан-1-ола (2,0 г, 14,8 ммоль) в дихлорметане (20 мл), охлажденному до температуры в пределах 0°С-5°С, при перемешивании добавляют карбонат калия (3,21 г, 23,2 ммоль).

К смеси добавляют раствор хлорангидрида 2-(S)-(6-метокси-2-нафтил)-пропановой кислоты (3,86 г, 15,5 ммоль; энантиомерный избыток 98%) в дихлорметане (22 мл), поддерживая температуру в пределах 10°С-15°С. По окончании добавления температуру повышают и поддерживают ее значение в пределах 15°С-20°С в течение 10 часов, а затем раствор фильтруют. К раствору добавляют воду (1 мл) и N,N-диметилформамид (2 мл) и перемешивают при комнатной температуре 3 часа. Затем органическую фазу отделяют, промывают водой и фильтруют через слой карбоната калия. Растворитель упаривают в вакууме и получают 4,1 г эфира, что эквивалентно 11,8 ммоль (выход 80%), в виде масла. Чистота по ВЭЖХ: 99%, энантиомерный избыток 98%.

ПРИМЕР 7 (сравнительный)

Пример 2 повторяют, используя в качестве основания триэтиламин. Полученную после окончания реакции смесь анализируют, чтобы оценить энантиомерный избыток, который оказывается равным 80%.

ПРИМЕР 8 (сравнительный)

Пример 2 повторяют, используя в качестве основания диизопропилэтиламин. Полученную после окончания реакции смесь анализируют, чтобы оценить энантиомерный избыток, который оказывается равным 76%.

ПРИМЕР 9 (сравнительный)

Пример 2 повторяют, используя в качестве основания N-метилморфолин. Полученную после окончания реакции смесь анализируют, чтобы оценить энантиомерный избыток, который оказывается равным 56%.

1. Способ получения нитроксиалкиловых эфиров 2-(S)-(6-метокси-2-нафтил)-пропановой кислоты с энантиомерным избытком, превышающим или равным 97%, предпочтительно превышающим или равным 98%, отличающийся тем, что галогенангидрид 2-(S)-(6-метокси-2-нафтил)-пропановой кислоты формулы А-Наl, где А представляет собой ацильный остаток указанной кислоты, подвергают взаимодействию в инертном органическом растворителе с алифатическим нитроксиалкиловым спиртом HO-Y-ONO₂, где Y является линейным или необязательно разветвленным C₂-C₅алкиленом, в присутствии неорганического основания и получают соответствующий нитроксиалкиловый эфир 2-(S)-(6-метокси-2-нафтил)-пропановой кислоты формулы A-O-Y-ONO₂, где А и Y такие, как определено выше.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что молярное соотношение количества алифатического нитроксиалкилового спирта с количеством галогенангидрида кислоты находится в пределах 1-2, предпочтительно 1,2-1,5.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что неорганическими основаниями являются гидроксиды, оксиды, карбонаты и гидрокарбонаты, силикаты, алюмосиликаты щелочных и щелочноземельных металлов или гидроксиды, оксиды, карбонаты и гидрокарбонаты металлов, принадлежащих к группе IIВ, предпочтительно цинка, или к группам IIIa или IVa, предпочтительно олова.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что молярное соотношение количества неорганического основания с количеством галогенангидрида кислоты находится в пределах 1-2, предпочтительно 1,2-1,5.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре в пределах от -20°С до 50°С, предпочтительно от 0°С до 20°С.

6. 4-нитроксибутиловый эфир 2-(S)-(6-метокси-2-нафтил)-пропановой кислоты с энантиомерным избытком (S) формы в пределах 97-98%, предпочтительно свыше 98%.

Изобретение относится к способу получения (нитроксиметил)фенил эфиров производных салициловой кислоты формулы (I) где R1 означает OCOR3 группу, где R3 означает метил, этил или линейный или разветвленный С3-С5 алкил;R2 означает водород.

Цетанповышающая присадка и способ ее получения // 2235118

Изобретение относится к нефтеперерабатывающей и нефтехимической промышленности, а конкретно к способу получения нитроэфиров спиртов, которые находят применение в качестве эффективных цетанповышающих присадок (ЦПП) к дизельным топливам.

Способ синтеза нитроксиметилфениловых эфиров аспирина и его производных // 2232747

Производные нитроэфиров и композиции на их основе для использования при контролировании недержания мочи // 2210563

Изобретение относится к органической химии, конкретно к новым соединениям, которые можно использовать при мочевых расстройствах. .

Органические нитраты и фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей агрегацию тромбоцитов активностью, на их основе // 2190594

Изобретение относится к области органической химии. .

Способ получения жидких нитроэфиров и установка для его осуществления // 2188817

Изобретение относится к области производства эфиров азотной кислоты, используемых при получении баллиститных порохов, промышленных взрывчатых веществ и жидких унитарных топлив.

Нитросоединения и фармацевтическая композиция, обладающие противовоспалительной и антитромботической активностями // 2165921

Нитраты спиртов, содержащие амидную, динитрометиленовую и нитроаминную группы, способ их получения, 3- (ациламинодинитроалкил)-тетрагидро-1,3-оксазолы и - оксазины, способ их получения // 2146243

Изобретение относится к новым нитратам спиртов общей формулы (I), где R', R", n, m представлены в формуле изобретения, способу их получения путем реакции нитрования 3-(ациламинодинитроалкил)-тетрагидро-1,3-оксазолов и -оксазинов.

Нитроксисоединения и фармацевтическая композиция на их основе, имеющие противовоспалительную, анальгетическую и антитромбоцитарную активности // 2145595

Изобретение относится к нитроксисоединениям общей формулы А-Х1-NО2 или их солям, где А и Х1 имеют значения, указанные в формуле изобретения, а также к фармацевтической композиции на их основе.

Нитроэфиры, обладающие противовоспалительной и/или анальгетической активностью, способы их получения, фармацевтические композиции // 2136653

Способ получения фармацевтической композиции, обладающей противовоспалительной и анальгезирующей активностью, включающей аморфные нитроэфиры // 2248963

Изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, обладающей противовоспалительной и анальгезирующей активностью, для перорального введения, содержащей соединение формулы A-X1-NO2 (I), имеющее полное состояние аморфности или частично состояние аморфности, включающий в себя следующие этапы: перемешивание соединения формулы (I), по меньшей мере, с одним наполнителем, способным придать состояние аморфности полученной смеси, выбранном из группы, состоящей из С5 -С6 полиспиртов, моно- и дисахаридов и их производных, олигосахаридов, содержащих от 3 до 10 моносахаридных единиц и их производных, полисахаридов, их производных, включая их соли, циклодекстринов и их производных, нециклических производных - циклодекстрина, полимеров и сополимеров на основе винильных мономерных звеньев, и/или содержащих карбоксильную функцию, или метакрильных мономеров, причем массовое соотношение между количеством соединения формулы (I) и количеством, по меньшей мере, одного наполнителя находится в пределах 1:20 и 1:0,5, и достижение состояния аморфности полученной смеси совместным измельчением, перемешиванием, распылительной сушкой, лиофилизацией, где в формуле (I) А, Х 1 такие, как определено в п.1 формулы изобретения

Способ получения 2-этилгексилнитрата непрерывным методом // 2259348

Изобретение относится к органической химии, конкретно к способу получения 2-этилгексилнитрата формулы: 2-этилгексилнитрат относится к промоторам воспламенения моторных топлив, предназначенных для улучшения воспламенения дизельных топлив в камере сгорания

Средство для лечения желудочно-кишечных опухолей // 2269510

Изобретение относится к новому средству для лечения желудочно-кишечных опухолей

Способ получения нитрооксипроизводных напроксена // 2315035

Способ получения нитроизобутилглицеринтринитрата // 2316538

Изобретение относится к области технологии получения компонентов порохов, смесевых твердых ракетных топлив и смесевых взрывчатых веществ

Способ получения сложных эфиров азотной кислоты одноатомных спиртов // 2351583

Способ получения кристаллов тэна игольчатой формы // 2463393

Изобретение относится к технологии взрывчатых веществ (ВВ) и может быть использовано в детонаторах и других взрывных устройствах, использующих процесс перехода горения ВВ во взрыв

Способ получения 2-этилгексилнитрата (варианты) // 2472771

Изобретение относится к процессу нитрования спиртов при температуре 0-50°С с использованием серно-азотной смеси, содержащей 20-30% азотной кислоты, 55-60% серной кислоты и 15-20% воды, к которой добавляется 2-5% от массы смеси мочевина, гидразин или сульфаминовая кислота

Способ получения нитроэфиров одноатомных спиртов // 2485092

Изобретение относится к способу получения нитроэфиров одноатомных спиртов, которые находят применение в качестве эффективных цетанповышающих присадок к дизельным топливам

Способ получения 1,1,2,2-тетракис-(нитроксиметил)-1,2-динитроэтана // 2520964

Изобретение относится к области органического синтеза, конкретно к способу получения 1,1,2,2-тетракис-(нитроксиметил)-1,2-динитроэтана, который может найти применение в качестве взрывчатого вещества. Согласно предлагаемому способу 1,1,2,2-тетракис-(нитроксиметил)-1,2-динитроэтан получают из 5,5'-бис-(2,2-диметил-5-нитро-1,3-диоксана) путем гидролиза и нитрования продукта гидролиза, при этом гидролиз и нитрование проводят в одну стадию путем обработки концентрированной азотной кислотой. Способ позволяет получать 1,1,2,2-тетракис-(нитроксиметил)-1,2-динитроэтан в одну стадию с хорошим выходом. 1 пр.