Фармацевтический препарат
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается нового фармацевтического препарата, содержащего действующее вещество и производное хитозана, при этом действующее вещество и производное хитозана присутствуют в нанозоле в изоионном состоянии, фармацевтический препарат получают следующим способом - выбирают производное хитозана таким образом, что при определенном уровне рН может быть обеспечено изоионное состояние или выравнивание зарядов действующего вещества и носителя в препарате, из производного хитозана получают водный золь, содержащий действующее вещество, уровень рН водного золя регулируют таким образом, чтобы достичь изоионного состояния при возможном осаждении коллоидных частиц или наночастиц действующего вещества, и полученный водный золь сушат. Фармацевтический препарат обладает повышенной биодоступностью, быстро высвобождает действующее вещество и стабилен при хранении. 2 н. и 6 з.п. ф-лы.
Известно множество фармацевтических препаратов, в которых действующее вещество находится в связанном с носителем состоянии. В наиболее общем смысле связь с носителем может пониматься как чисто механическая, однако, в более узком смысле используется способность веществ носителя вступать в особые химические или физико-химические взаимодействия с действующим веществом или веществами.
Одним из видов таких взаимодействий являются силы ионного притяжения, которые могут использоваться лишь в том случае, когда действующее вещество и носитель, по меньшей мере, частично находятся в заряженном состоянии. Что касается фармацевтических препаратов, ионные связи между действующими веществами и носителями используются, среди прочего, с целью поддержания заряженного и молекулярно-дисперсного состояния слабо растворяющихся действующих веществ с низкой степенью диссоциации в воде, за счет чего обеспечивается их высокая растворимость. Помимо этого, действующие вещества связаны с противоположно заряженным полимерным носителем, за счет чего обеспечивается высокое содержание действующего вещества в препарате. Такая методика, в частности, применяется в липосомных препаратах. Известен еще один вариант взаимодействия, при котором за счет ионной связи с заряженным полимером предполагается обеспечить контролируемое высвобождение действующего вещества. Его примером служит микстура от кашля, промышленно выпускаемая в ФРГ под товарным знаком Codipront® и содержащая в качестве комплексного носителя действующего вещества основу действующего вещества, поли(стирол, дивинил бензол) сульфонат Codeine, связанный с кислотным ионообменником.
Особым видом действующих веществ, связанных с противоположно заряженными носителями, являются так называемые нанозоли, содержащие в качестве носителя гидролизаты желатина или коллагена и описанные фирмой Alfatec-Pharma GmbH в различных патентах и опубликованных заявках, например, в патентах ФРГ 4140195, 4140178 и 4140179. В случае использования желатина или его производных используется его цвиттер-ионная природа, за счет чего путем соответствующей регулировки уровня рН препарата легко обеспечивается требуемое изоионное состояние с выравниванием заряда носителя и действующего вещества. Как описано в перечисленных патентах, такие нанозоли могут с успехом применяться при производстве медицинских препаратов, как с быстрым, так и контролируемым высвобождением действующего вещества.
Тем не менее, недостатком таких препаратов является тот факт, что последнее время пользователи опасались возможного инфицирования BSE и все больше избегали применения препаратов, содержащих, например, желатин. В связи с этим необходимо создание препаратов, не содержащих желатин или производные коллагена и обладающих теми же преимуществами, что и, например, описанные выше нанозоли на основе желатина.
Таким образом, задачей настоящего изобретения является создание фармацевтического препарата, не содержащего желатин или аналогичные вещества, в котором содержатся заряженные действующие вещества, связанные с противоположно заряженным носителем.
Данная задача решается за счет фармацевтического препарата по п.1.
Было установлено, что применение хитозанов в качестве носителей дает возможность получать так называемые нанозоли, в которых действующее вещество стабилизировано и находится почти в изоионном состоянии с носителем, при этом такие нанозоли могут применяться для изготовления медицинских препаратов.
Препарат согласно настоящему изобретению содержит согласно п.1, по меньшей мере, одно действующее фармацевтическое вещество, которое, по меньшей мере, частично присутствует в заряженном состоянии, т.е. действующее вещество способно образовывать ионное состояние, а, по меньшей мере, часть молекул действующего вещества находятся в таком ионном состоянии.
Определение термина нанозоль содержится в патенте ФРГ 4140195.
В соответствии со смыслом изобретения производными хитозана считаются все модифицированные и немодифицированные продукты хитина, сохраняющие свою основную полиглюкозаминовую структуру. Требующийся согласно настоящему изобретению заряд, противоположный заряду действующего вещества, является результирующим зарядом применяемого носителя. Таким образом, у производных хитозана также могут иметься заряды, аналогичные заряду действующего вещества, при условии, что они перекомпенсированы противоположными зарядами.
По существу, согласно одному из предпочтительных вариантов осуществления предложено положительно заряженное действующее вещество, посредством нанозоля связанное с производным хитозана, имеющим общий отрицательный заряд. Такое производное хитозана, например, может представлять собой цвиттер-ионный, частично сульфонированный хитозан.
В дополнительном, также предпочтительном варианте осуществления действующее вещество находится в отрицательно заряженном состоянии и посредством нанозоля связана с положительно заряженным производным хитозана, т.е. в простейшем случае с немодифицированным хитозаном. В данном случае действующее вещество также может находиться в частично недиссоциированном виде и даже может иметь заряды, аналогичные зарядам производного хитозана, при условии, что результирующий заряд действующего вещества противоположен заряду производного хитозана, т.е. в данном случае отрицателен.
Предпочтительно действующее вещество присутствует в нанозоле в виде коллоидного раствора или наночастиц, т.е. частиц со средним размером не более 500-1000 нм при наличии возможности обнаружить межфазную границу между действующим веществом и фазой носителя. В частности, таким способом в фармацевтические препараты могут быть включены малорастворимые действующие вещества, которые затем могут быть быстро высвобождены.
Препараты согласно настоящему изобретению, как правило, содержат дополнительные вспомогательные вещества, широко применяемые в фармацевтической промышленности и известные специалистам в данном области техники. Такими вспомогательными действующими веществами, например, могут являться дополнительные полимерные или неполимерные вещества носителя, а также стабилизаторы, поверхностно-активные вещества, активаторы распада, антиоксиданты, красители, пигменты, отдушки, подсластители или другие улучшающие вкус вещества, связующие вещества, скользящие вещества и т.д. Согласно предпочтительному варианту осуществления препарат содержит дополнительное полимерное вещество носителя. Это может потребоваться, например, для повышения увеличения концентрации действующего вещества в нанозоле или для изменения способности препарата высвобождать действующее вещество. Соответствующие методики определения состава также известны специалистам в данном области техники.
Согласно изобретению раскрытые фармацевтические препараты применяют для изготовления медицинских лекарственных или диагностических средств. Предпочтительным вариантом применения препарата является изготовление лекарственных средств, принимаемых в виде капсул, таблеток, порошков или гранулята либо в виде растворимых препаратов, перед употреблением растворяемых или повторно разводимых в воде или иной подходящей жидкости.
В дополнительном предпочтительном варианте осуществления препарат применяют для изготовления лекарственных средств с контролируемым высвобождением действующего вещества. С этой целью они должны быть подвергнуты дополнительной модификации, т.е. смешаны с дополнительными вспомогательными веществами или заключены в них. В частности, капсулы или таблетки, содержащие препарат согласно настоящему изобретению, могут быть покрыты полимерной пленкой, контролирующей высвобождение
действующего вещества или веществ. Данная и прочие технологии изготовления лекарственных средств с измененным или регулируемым высвобождением действующего вещества известны специалистам в данном области техники.
Препарат согласно настоящему изобретению в целом изготавливают в ходе осуществления многостадийного способа, который при необходимости может варьироваться либо дополняться новыми стадиями. Изначально с учетом относительного числа и типа заряженных групп действующего вещества в качестве носителя выбирают хитозан, который с учетом типа и относительного числа его заряженных групп сочетают с действующим веществом таким образом, что при определенном уровне рН может быть обеспечено изоионное состояние или выравнивание зарядов действующего вещества и носителя. Это обычно происходит, если результирующие заряды действующего вещества и производного хитозана противоположны, а рассчитанная точка изоионного состояния находится в пределах физиологически приемлемого уровня рН и не влияет отрицательно на стабильность действующего вещества.
На последующей стадии из производного хитозана и действующего вещества получают коллоидный водный раствор, с учетом содержания полимера и вытекающей из этого удельной вязкости представляет собой золь. В данном случае не имеет значения, добавляют ли действующее вещество после или до растворения производного хитозана, а также смешивают ли раствор производного хитозана и полученный отдельно раствор действующего вещества.
Далее уровень рН водного золя регулируют таким образом, чтобы обеспечить изоионное состояние. В ходе такой регулировки рН может произойти осаждение действующего вещества. Было установлено, что обычно размер осаждающихся частиц не превышает размер коллоидных частиц или наночастиц.
На следующей стадии полученный таким способом и приведенный в изоионное состояние золь сушат. С этой целью применяют обычные способы сушки, однако, предпочтительно без использования теплового воздействия или небольшого теплового воздействия, как при сублимационной сушке.
1. Твердый фармацевтический препарат, содержащий, по крайней мере, одно частично заряженное действующее вещество, присутствующее в виде нанозоля, в котором действующее вещество связано с противоположено заряженным производным хитозана, при этом упомянутый твердый фармацевтический препарат получают способом, в котором выбирают производное хитозана с учетом типа и относительного числа его заряженных групп, а также типа и относительного числа заряженных групп действующего вещества таким образом, что при определенном уровне рН может быть обеспечено изоионное состояние или выравнивание зарядов действующего вещества и носителя в препарате, из производного хитозана получают водный золь, содержащий действующее вещество, уровень рН водного золя регулируют таким образом, чтобы достичь изоионного состояния при возможном осаждении коллоидных частиц или наночастиц действующего вещества, и полученный таким способом водный золь сушат.
2. Твердый фармацевтический препарат по п.1, отличающийся тем, что действующее вещество обладает положительным зарядом и связано с цвиттер-ионным кислотным производным хитозана.
3. Твердый фармацевтический препарат по п.1, отличающийся тем, что действующее вещество обладает отрицательным зарядом и связано с основным производным хитозана.
4. Твердый фармацевтический препарат по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что действующее вещество и производное хитозана присутствуют в нанозоле в изоионном состоянии.
5. Твердый фармацевтический препарат по п.1, отличающийся тем, что действующее вещество присутствует в нанозоле в виде коллоидных частиц или наночастиц.
6. Твердый фармацевтический препарат по п.1, отличающийся тем, что действующее вещество является малорастворимым.
7. Твердый фармацевтический препарат по п.1, отличающийся тем, что помимо производного хитозана он содержит дополнительное полимерное вещество носителя.
8. Способ изготовления фармацевтического препарата по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что
а) выбирают производное хитозана с учетом типа и относительного числа его заряженных групп, а также типа и относительного числа заряженных групп действующего вещества таким образом, что при определенном уровне рН может быть обеспечено изоионное состояние или выравнивание зарядов действующего вещества и носителя в препарате,
b) из произведного хитозана получают водный золь, содержащий действующее вещество,
c) уровень рН водного золя регулируют таким образом, чтобы достичь изоионного состояния при возможном осаждении коллоидных частиц или наночастиц действующего вещества, и
d) полученный таким способом водный золь сушат.
