Производные n-деацетилтиоколхицина и содержащие их фармацевтические композиции

Авторы патента:

БОМБАРДЕЛЛИ Эцио (IT)

ПОНТИРОЛИ Алессандро (IT)

C07C323/44 - X или Y - атомы азота

C07C323/41 - Y - водород или ациклический атом углерода

A61P35 - Противоопухолевые средства

A61P19/02 - для лечения заболеваний суставов, например артритов, артрозов

A61K31/17 - имеющие группу >N-C(O)-N< или >N-C(S)-N< ,например мочевина, тиомочевина, кармустин (изомочевины, изотиомочевины A61K 31/155; сульфонилмочевины A61K 31/64)

A61K31/165 - имеющие ароматические кольца, например колхицин, атенолол, прогабид

Владельцы патента RU 2257379:

ИНДЕНА С.П.А. (IT)

Настоящее изобретение относится к производным N-деацетилтиоколхицина формулы I

где n представляет целое число от 0 до 8; Y представляет СН₂ группу или, если n равно 1, может также быть группой NH, которые обладают антипролиферативной активностью. Описаны также фармацевтические композиции на основе соединений формулы I. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл.

Данное изобретение относится к производным N-деацетилтиоколхицина или их изостерам формулы (I)

где:

n представляет целое число от 0 до 8;

Y представляет СH₂ группу или, если n равно 1, может также быть группой NH.

Колхицины и тиоколхицины являются известными препятствующими росту соединениями, способными дестабилизировать микроканалы благодаря взаимодействию с тубулином.

Колхицин в настоящее время применяют в терапии подагры и родственных воспалительных заболеваний, но его применение ограничено острыми фазами из-за его высокой желудочно-кишечной токсичности.

Изучено большое число производных колхицина и тиоколхицина с точки зрения их возможного использования в качестве противоопухолевых медикаментов, но попытки исследований до сих пор были безуспешными вследствие очень ограниченных терапевтических показателей таких соединений.

Только одно производное колхицина, демеколцин, применяли в прошлом в клинике для лечения лейкемии, но со слабым успехом.

Обнаружено, что соединения формулы (I) оказывают антипролиферативное действие, в частности, на клетки, экспрессирующие фенотип MRD (резистентность ко многим лекарствам), с приблизительным отношением активности чувствительных клеток к активности резистентных клеток равном 1:1.

Соединения изобретения фактически обладают сильной антимитотической активностью и характеризуются благоприятным терапевтическим показателем, что делает их подходящими для терапевтического лечения различных форм опухолей, также как и дегенеративного ревматоидного артрита, заболевания, характеризующегося избыточной пролиферацией и аномальной миграцией лейкоцитов.

Соединения (I) имеют цитотоксичность, сравнимую с таковой наиболее эффективных противоопухолевых лекарственных средств, в то же время имея заметно более широкий спектр действия, в частности, против клеток, резистентных к известным лекарствам.

Соединения (I), где Y представляет СН₂, получают реакцией N-деацетилтиоколхицина с реакционноспособными производными дикарбоновых кислот в сухих растворителях. Примерами подходящих реакционноспособных производных дикарбоновых кислот являются хлорангидриды, реакционноспособные ангидриды или сложные эфиры, в частности диэфиры N-гидроксиянтарной кислоты, получаемые реакцией указанной кислоты с N-гидроксисукцинимидом. Реакцию предпочтительно проводят в растворителях, таких как этиловый эфир, диоксан или тетрагидрофуран, в присутствии основания, например триэтиламина.

С другой стороны, соединения (I), где Y представляет NH и n равно 1, могут быть получены реакцией N-деацетилтиоколхицина с N-гидроксисукцинимидом в присутствии аминов и конденсирующих агентов, таких как дициклогексилкарбодиимид (ДЦГК), в подходящем апротонном растворителе, предпочтительно хлорированном углеводороде (метиленхлорид, хлороформ). Указанные соединения могут также быть получены в качестве побочных продуктов по реакции между N-гидроксисукциниловыми диэфирами дикарбоновых кислот и N-деацетилтиоколхицином.

Активность указанных соединений оценивали на широком спектре резистентных опухолевых клеток, экспрессирующих фенотип MRD; указанные соединения, в частности, показали активность на различных чувствительных (клеточных) линиях кишечника, экспрессирующих MRD.

Следующая таблица включает примеры активности этих двух соединений, по сравнению с биологической активностью тиоколхицина и таксола, взятых в качестве сравнительных соединений.

Соединения	IC₅₀ нМ
	MCF7	MCF7-ADRr	MCF7-ADRr/MCF7
Тиокол 39 (пример 1)	12	43	3, 58
Тиокол 43 (пример 4)	21	36	1,71
Тиокол 54 (пример 2)	2,6	2,8	1,07
Тиоколхицин	0,02	400	20000

Цитотоксическую активность оценивали согласно М.С.Alley и др., Cfncer Research, 48, 589-601, 1998.

Вышеприведенные данные свидетельствуют о высокой цитотоксической активности соединений изобретения по отношению к обеим клеточным линиям и о различной резистентности клеточных линий к различным противоопухолевым лекарствам.

Таким образом, соединения изобретения применимы для лечения пролиферативных патологий и, в частности, опухолей различных органов, ревматоидного артрита или других дегенеративных патологий, где показаны антипролиферативное и противовоспалительное действия.

Для указанной цели соединения (I) вводят в форме фармацевтических композиций, пригодных для перорального, парентерального, подкожного или чрезкожного введения. Дозы соединений (I) находятся в интервале от 1 до 100 мг/м² площади тела, в зависимости от пути введения. Соединения предпочтительно вводят перорально.

Примерами композиций являются капсулы, таблетки, ампулы, кремы, растворы, грануляты.

Следующие примеры более детально иллюстрируют изобретение.

ПРИМЕР 1

Получение соединений (I), где Y представляет СН₂ и n равно 2 (тиокол 39)

100 мг N-деацетилтиоколхицина (мол.вес=373 г/моль, 0,27 ммоля) растворяют в 6 мл диоксана при комнатной температуре в атмосфере азота. Прибавляют 46 мг активированной адипиновой кислоты в виде N-гидроксисукцинилового диэфира (мол.вес=340 г/моль, 0,135 ммоля) и 40 мкл сухого триэтиламина (мол.вес=101 г/моль, d=0,726 г/мл, 0,27 ммоля). Смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота 48 часов (контроль ТСХ: СНСl₃:МеОН=95:5). Растворитель упаривают и продукт выделяют флэш-хроматографией на диоксиде кремния (элюент: СНСl₃:МеОН=75:1).

Выход: 85%

ПРИМЕР 2

Получение соединения (I), где Y представляет NH и n равен 1 (тиокол 54)

Раствор 1 г деацетилтиоколхицина в 40 мл сухого СН₂Сl₂ объединяют с 154 мг N-гидроксисукцинимида, 276 мг ДЦГК и 476 мкл диизопропилэтиламина. Смесь кипятят с обратным холодильником под азотом по меньшей мере 2 дня. Ход реакции контролируют ТСХ (CH₂Cl₂-EtOH=95/5). Смесь концентрируют до небольшого объема и остаток извлекают этилацетатом. Продукт оставляют кристаллизоваться, затем очищают флэш-хроматографией (элюент AcOEt-гексан 7/3 или CH₂Cl₂-EtOH=95/5). Получают 500 мг продукта.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d6-300 МГц): 8,80 д; 7,82 шир.с; 7,75-7,60 с; 7,37; 7,18; 6,59% 4,66 м; 4,52 дд; 3,96 с ч.н.м.

¹³С-ЯМР (CDCl₃): 182,5; 181,9; 172,2; 158,0; 175,5; 157,1; 153,8; 153,7; 153; 152,3; 151,3; 151,2; 141,6; 141,5; 139,4; 139,3; 135,5; 135,5 д, 134,8; 134,7; 129,0; 128,4 (д).

Масс-спектр (m/z) 866,4 [(M+Na)+]

ПРИМЕР 3

Получение соединения (1), где Y означает СH₂ и n равно 6 (тиокол 33)

200 мг N-деацетилтиоколхицина (мол. вес 373 г/моль, 0,54 ммоля) растворяют в 12 мл сухого диоксана при комнатной температуре в атмосфере азота. Прибавляют 91,8 мг активированной себациновой кислоты в виде N-гидроксисукцинилового диэфира (мол.вес=396 г/моль, 0,27 ммоля) и 75 мкл сухого триэтиламина (мол.вес=101 г/моль, d=0,726 г/мл, 0,54 ммоля). Смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота 48 часов (контроль ТСХ: СНСl₃:МеОН=95:5), затем через 20 часов нагревают до 50°С и растворитель упаривают. Сырой продукт реакции очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния (элюент: СНСl₃:МеОН=40:1), получая 30 мг смеси целевого соединения (с Rf:=0,3) и соединения примера 2.

ПРИМЕР 4

Получение соединения (I), где Y представляет СН₂ и n равно 0 (тиокол 43)

Способ А

190 мг N-деацетилтиоколхицина (мол.вес=373 г/моль, 0,512 ммоля) растворяют в 6 мл сухого диоксана при комнатной температуре в атмосфере азота. Прибавляют 80 мг активированной янтарной кислоты в виде N-гидроксисукцинилового диэфира (мол.вес=312 г/моль, 0,256 ммоля) и 70 мкл сухого триэтиламина (мол.вес=101 г/моль, d=0,726 г/мл, 0,512 ммоля). Смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота 48 часов (контроль ТСХ: СНСl₃:МеОН=95:5). Растворитель упаривают, остаток извлекают AcOEt для удаления остатков N-деацетилтиоколхицина и триэтиламина (продукт нерастворим).

Выход 45%

Способ В

100 мг N-деацетил-N-сукцинил-тиоколхицина (мол.вес=473 г/моль, 0,21 ммоля) растворяют в 8 мл сухого СН₂Сl₂ при комнатной температуре в атмосфере азота. Прибавляют 93 мг ВОР [гексафторфосфат бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)-фосфония (мол.вес=442,3 г/моль, 0,21 ммоля) и 60 мкл сухого триэтиламина (мол.вес=101 г/моль, d=0,726 г/мл, 0,42 ммоля). Через 10 минут 80 мг N-деацетилтиоколхицина (мол.вес=101 г/моль, d=0,726 г/мл, 0,42 ммоля) прибавляют к смеси, которую перемешивают при комнатной температуре 48 часов (контроль ТСХ: CHCl₃:MeOH=95:5), растворитель упаривают и остаток извлекают AcOEt для удаления остатков N-деацетилтиоколхицина и триэтиламина (продукт нерастворим).

Выход: 45%

1. Соединения формулы (I)

где: n представляет целое число от 0 до 8;

Y представляет СН₂-группу или, если n равно 1, может также быть группой NH.

2. Соединения по п.1, где Y представляет СН₂.

3. Соединения по п.1, где Y представляет NH.

4. Фармацевтическая композиция, обладающая антипролиферативной активностью, содержащая соединение по пп.1-3.

Изобретение относится к новым 1,3-дизамещенным мочевинам общей формулы I, обладающим способностью ингибировать действие фермента-ацил-КоА: холестерол-ацилтрансферазы, который отвечает за катализ внутриклеточной этерификации холестерина, и способу их получения.

Способ получения сер;уазотсодержа1цих производных ионола // 194834

Серозамещенные n-ариламиды сульфониламинокарбоновой кислоты, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения // 2234497

Производные колхицина и фармацевтическая композиция на их основе // 2163241

Изобретение относится к новым производным колхицина, имеющим антипролиферативную, противоопухолевую, противовоспалительную и релаксирующую мышцы активность, способам их получения и содержащим их фармацевтическим готовым препаративным формам.

Производные колхицина, способ их получения, фармацевтическая композиция // 2145598

Изобретение относится к новым производным колхицина, обладающим антипролиферативной, противоопухолевой и противовоспалительной активностями, способам их получения и содержащим их фармацевтическим составам.

Способ получения производных ариловых эфиров р изотиуронийэтансульфокислоты // 337381

Способ лечения неоперабельного рака легкого // 2257233

Изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения больных раком легкого, которым противопоказано оперативное лечение.

Способ лечения инвазивного рака мочевого пузыря // 2257219

Изобретение относится к медицине, точнее к онкоурологии, и может быть использовано при лечении местно-распространенных опухолевых заболеваниях мочевого пузыря. .

Способ комплексного лечения рака легкого // 2257218

Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, и касается комплексного лечения рака легкого. .

Фармацевтическое средство, содержащее производное бензамида в качестве активного ингредиента // 2257206

Изобретение относится к области медицины и касается фармацевтической композиции, включающей производное бензамида, представленное формулой 1, или его фармацевтически приемлемую соль и одно или более веществ из числа D-маннита, натриевого карбоксиметилкрахмала, гидроксипропилцеллюлозы, стеарата магния, частично желатинизированного крахмала, гидроксипропилметилцеллюлозы, диметилацетамида, карбоната натрия, карбоната калия, карбоната аммония, бикарбоната натрия, бикарбоната калия, гидроксида натрия, двузамещенного фосфата натрия, аммония, однозамещенного фумарата натрия, дегидроацетата натрия, эриторбата натрия, трехзамещенного цитрата натрия и амина.

Лекарственное средство // 2257200

Изобретение относится к области медицины и фармакологии и касается лекарственного средства, обладающего противоопухолевым и иммуномодулирующим действием и содержащего тетраметильное, пентаметильное или гексаметильное производное три-n-аминотрифенилхлорметана или их смесь с декстрином.

Кристаллические формы производного пиримидинового нуклеозида (варианты), фармацевтическая композиция, способ профилактики и лечения опухолевых заболеваний и применение кристаллической формы // 2256666

Хинолиновые и хиназолиновые производные // 2256654

Изобретение относится к новому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату: где Х представляет собой СН или N; Z представляет собой СН; R1 представляет собой атом водорода; R2 и R3, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой C1-6алкокси, который необязательно замещен атомом галогена, гидроксилом, C1-4алкокси, C1-4алкоксикарбонилом, аминогруппой, один или два атома водорода которой необязательно заменены на C1-4 алкил, который необязательно замещен гидроксилом или C1-4 алкокси, группой R12R13N-C(=O)-O-, где R12 и R13, которые могут быть одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или C1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксилом или C1-4 алкокси, или группой R14-(S)m-, где R14 представляет собой фенил или насыщенную или ненасыщенную пяти-семичленную гетероциклическую группу, необязательно замещенную C1-4алкилом, и m равно 0 или 1; R4 представляет собой атом водорода; R5, R6, R7 и R8, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода, атом галогена, С1-4 алкил, C1-4алкокси или нитро, при условии, что R 5, R6, R7 и R8 одновременно не представляют собой атом водорода; R9 представляет собой атом водорода, C1-6алкил или С1-4 алкилкарбонил, где алкильный фрагмент указанных C1-6 алкила или C1-4алкилкарбонила необязательно замещен C1-4алкокси; R10 представляет собой атом водорода или C1-6алкил; и R11 представляет собой C1-6алкил, С2-6алкенил или С 2-6алкинил (где каждый C1-6алкил, С2-6 алкенил и С2-6алкинил необязательно замещен атомом галогена или C1-6алкокси), или R15-(CH 2)n-, где n является целым числом от 0 до 3, и R15 представляет собой нафтил или шестичленную насыщенную или ненасыщенную карбоциклическую или насыщенную или ненасыщенную пяти-семичленную гетероциклическую группу, которые необязательно замещены атомом галогена, C1-6алкилом или C1-6 алкокси.

Продукт, включающий по меньшей мере одно вещество, ингибирующее no-синтазы, в комбинации по меньшей мере с одним веществом, ингибирующим фосфолипазы а2 // 2256465

Изобретение относится к области медицины и касается способа лечения патологии или нарушения, выбираемых среди воспалительных заболеваний, путем одновременного, раздельного или распределенного во времени применения, по меньшей мере, одного вещества, ингибирующего NO-синтазы, и по крайней мере одного вещества, ингибирующего фосфолипазы А2; изобретение также касается комбинации, включающей по меньшей мере одно вещество, ингибирующее NO-синтазы, и по крайней мере одно вещество, ингибирующее фосфолипазы А2, для использования в способе лечения патологии или нарушения, выбранных среди воспалительных заболеваний.

Способ профилактики метастазов после хирургического удаления внутриглазных новообразований // 2256446

Изобретение относится к медицине, к офтальмологии, и касается профилактики метастазов после хирургического удаления внутриглазных новообразований. .

Таблетка противоопухолевого действия, способ ее получения (варианты) и способ лечения больных с онкологической патологией // 2256444

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и онкологии и может быть использовано в технологии получения лекарственных форм препаратов онкологического назначения и при лечении больных с онкологической патологией различных органов и систем организма.

Замещенные индолы // 2255087

Изобретение относится к новым замещенным индолам формулы I: и/или стереоизомерная форма соединения формулы I и/или физиологически приемлемая соль соединения формулы I, причем R 3 обозначает остаток формулы II, где D обозначает -С(O)-; R7 обозначает Н, или -(С1-С4)-алкил; R8 обозначает а) характерный остаток аминокислоты из группы: фенилаланин или гомофенилаланин, причем фенильный остаток незамещен или замещен галогеном, или b) -(С1-С4)-алкил, где алкил является неразветвленным или разветвленным и b)1) независимо друг от друга одно- или двукратно замещенным остатком пиррол, причем остаток является незамещен или замещен галогеном, b)2) независимо друг от друга одно- или двукратно замещенным остатком -S(O)x-R10, где х является целым числом ноль, 1 или 2, или b)3) независимо друг от друга одно- или двукратно замещенным остатком – N(R10)2; R10 обозначает а) Н, b) -(С1-С6)-алкил, где алкил является незамещенным или от одно- до трехкратно замещенным галогеном, c) фенил, где фенил является незамещенным или от одно- до трехкратно замещенным галогеном, в случае (R10) 2 остатки R10 независимо друг от друга имеют значения а), b), с); Z обозначает а) остаток из группы гетероциклов, включающей бензотиадиазин, пиррол, пиридин, пиримидин, пиразин, имидазол, пиразол, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, тетразол, оксадиазолон, триазол, причем гетероциклы являются незамещенными или от одно- до трехкратно замещенными –NH 2,=O, алкоксикарбонилом или аминокарбонилом или b) -C(O)-R 11, где R11 обозначает 1.

Твердая лекарственная форма хондроитина сульфата // 2254862

Изобретение относится к области фармацевтики и касается твердой лекарственной формы хондроитина сульфата. .

Производные адамантана, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способы лечения // 2254333

Изобретение относится к органической химии, в частности к производным адамантана общей формулы где m равно 1 или 2; каждый R1 независимо представляет атом водорода; А представляет C(O)NH или NHC(O); Ar представляет группу X представляет связь, атом кислорода или группу СО, (CH 2)1-6, CH=, O(CH2)1-6 , O(СН2)2-6О, O(СН2)2-3 О(СН2)1-3, CR'(OH), NR5 , (CH2)1-6NR5, CONR5 , S(O)n, S(O)nCH2, CH2 S(O)n; n равно 0, 1 или 2; R' представляет атом водорода; один из R2 и R3 представляет галоген, нитро, C1-C6-алкил, и другой из R2 и R3 представляет атом водорода или галогена; либо R4 представляет 3-9-членную насыщенную или ненасыщенную алифатическую гетероциклическую кольцевую систему, содержащую один или два атома азота и необязательно атом кислорода, причем гетероциклическая кольцевая система необязательно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из атомов гидроксила, C1-С6-алкила, C1 -С6-гидроксиалкила, -NR6R7, -(СН2)rNR6R7; либо R4 представляет 3-8-членную насыщенную карбоциклическую кольцевую систему, замещенную одним или более заместителями, независимо выбранными из -NR6R7, -(CH 2)rNR6R7, r равно 1; R 5 представляет атом водорода; R6 и R 7, каждый независимо, представляет атом водорода или C 1-С6-алкильную, или С2-С6 -гидроксиалкильную группу, обладающих антагонистическим действием в отношении R2Х7-рецептора.

Способ лечения остеоартроза // 2250769

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано преимущественно при обострении деформирующего остеоартроза (ОА). .

3(5)-гетероарилзамещенные пиразолы в качестве ингибиторов киназы p38 // 2249591

Изобретение относится к новым 3(5)-гетероарил замещенным пиразолам формулы I его таутомерам, или фармацевтически приемлемым солям этого соединения или таутомера, где R1 означает гидрид, пиперидинил, замещенный метилом, низший алкил, низший алкил, замещенный гидрокси, низший алкил, замещенный низшим алкиламино, низший алкил, замещенный морфолино; R2 означает гидрид, низший алкил, амино, аминокарбониламино, низший алкиламинокарбониламино, низший алкилсульфониламино, аминосульфониламино, низший алкиламиносульфониламино; Ar1 означает фенил, необязательно замещенный одним или несколькими независимо выбранными галогеновыми заместителями; HetAr2 означает пиридинил; при условии, что R 2 не означает амино, н-пропил, когда HetAr2 означает пиридинил, а также при условии, что HetAr2 не означает 2-пиридинил, когда R2 означает Н, низший алкил.