Устойчивое лекарственное средство и способ его изготовления

Изобретение относится к фармации и касается новой композиции бензимидазола (омепразола) и способа ее изготовления. Композиция бензимидазола содержит бензимидазольное соединение вместе с соединением, дающим кислую реакцию, и включает инертное ядро с нанесенным бензимидазолом, инертный и наружный слой, имеющий энтеральное покрытие, рН 6,6-6,95. Изобретение относится и к способу получения композиции, где слои наносят в устройстве для нанесения покрытий в движущемся слое. Предложенные композиции обладают повышенной устойчивостью и биологической доступностью. 2 н. и 13 з.п. ф-лы.

 

Область техники

Изобретение касается новой галеновой композиции бензимидазола, в частности омепразола или подобного соединения, которая является устойчивой, хотя и не содержит соединения, дающего щелочную реакцию, но включает соединение, дающее кислую реакцию в контакте с бензимидазолом. Изобретение касается также способа изготовления такой композиции.

Уровень техники

В общем и целом принято считать, что бензимидазолы, такие как омепразол, не являются устойчивыми в кислой среде и поэтому галеновые композиции, содержащие такой беизимидазол, должны содержать соединение, дающее щелочную реакцию. Пример подобной композиции описан в патенте ЕР-А 0247983.

Путем сочетания бензимидазолов с достаточным количеством соединения, дающего щелочную реакцию, могут быть получены галеновые композиции, обладающие весьма хорошей устойчивостью. Такие галеновые композиции имеют, однако, присущие им проблемы. Например, в энтеральном покрытии композиций имеются кислые группы, способные вступать в реакцию с соединением ядра, дающим щелочную реакцию. Хорошо известно, что ядро, дающее щелочную реакцию, необходимо отделять от энтерального покрытия промежуточным слоем, в связи с чем в процессе изготовлении подобных галеновых композиций приходится особенно тщательно приспосабливать толщину и вид промежуточного слоя, а также вид энтерального покрытия к щелочности ядра с целью получения галеновой композиции с достаточной устойчивостью и хорошей биологической доступностью. Такие проблемы рассматриваются, например, в примере 1 патента ЕР-А 0247983.

Не так давно были разработаны некоторые композиции, в которых бензимидазол не используется в сочетании с соединением, дающим щелочную реакцию. Пример такой разработки описан в патенте US-A 5626875 и соответственно в ЕР-А 0773025. В этом патенте раскрывается композиция, содержащая:

- инертное ядро,

- покрытое первым слоем, включающим бензимидазол вместе с водорастворимым полимером,

- другой слой, включающий водорастворимый полимер и

- энтеральное покрытие.

В примерах этого патента бензимидазол используется в композиции со вспомогательными веществами, которые, в общем, считаются инертными, например с тальком. Однако тальк в фармацевтическом качестве может содержать загрязнения, и при измерении значения рН в суспензии талька в воде оно часто составляет величину, превышающую 7 (техника "ISFET" или феноловый красный индикатор).

В некоторых недавно разработанных лекарственных средствах, содержащих омепразол, для повышения устойчивости лекарственного средства омепразол используется в сочетании со специфическим стабилизатором, например маннитолом (ЕР-А 646006), TiO₂ (WO 96/37195), циклодекстринами (WO 98/40069) или аминокислотами. Однако было бы желательно располагать омепразолсодержащим лекарственным средством, достаточно устойчивым без такого стабилизатора.

Существует потребность в лекарственных средствах, содержащих бензимидазольные соединения, в частности омепразол или подобное соединение, в качестве биологически активного вещества, которые обладали бы исключительной устойчивостью в сочетании с хорошей биологической доступностью и не имели бы проблем и недостатков некоторых лекарственных средств уровня техники.

Сущность изобретения

Данное изобретение основывается на неожиданном выводе, состоящем в том, что бензимидазолы, которые считались весьма неустойчивыми к кислотам, фактически обладают исключительной устойчивостью в случае их использования в композиции вместе с соединением, величина рН которого составляет менее 7, когда оно с целью измерения значения рН вводится в контакт с достаточным количеством воды (соединение, дающее кислую реакцию, кислое вещество).

Таким образом, в соответствии с данным изобретением создается устойчивое лекарственное средство для применения внутрь, содержащее бензимидазольное соединение формулы I

где R1 представляет собой водород, метокси или дифторметокси, R2 - водород, метил или метокси, R3 - метокси, 2,2,2-трифторэтокси или 3-метоксипропокси и R4 - водород, метил или метокси,

включающее:

(а) инертное ядро,

(б) находящийся на нем слой биологически активного вещества, содержащий бензимидазольное соединение формулы I в смеси с соединением, дающим кислую реакцию, и, в случае необходимости, с фармацевтически совместимыми вспомогательными компонентами,

(в) по меньшей мере один инертный слой и

(г) наружный слой, нанесенный на инертный слой и имеющий энтеральное покрытие.

Согласно изобретению предлагается также способ изготовления соответствующих лекарственных средств, включающий следующие приемы:

(i) изготовление инертного ядра,

(ii) нанесение бензимидазольного слоя на инертное ядро,

(iii) нанесение одного или нескольких инертных слоев,

(iv) нанесение энтерального покрытия.

Бензимидазолы формулы I общеизвестны как эффективные ингибиторы выделения кислоты желудочного сока. Типичными примерами таких соединений бензимидазола являются омепразол, ланзопразол и пантопразол. Наиболее предпочтительным является омепразол.

Инертное ядро предпочтительно представляет собой известное сахарное или крахмальное ядро. Это инертное ядро покрыто бензимидазольным слоем. Бензимидазольный слой содержит биологически активное вещество - бензимидазол - в сочетании с соединением, дающим кислую реакцию. Могут также присутствовать и фармацевтически совместимые вспомогательные вещества. В целом бензимидазольный слой в качестве связующего будет содержать водорастворимый полимер (предпочтительно нещелочной), что поясняется ниже.

Бензимидазольный слой снабжен инертным покрытием, отделяющим первое покрытие, содержащее бензимидазол, от энтерального покрытия. Инертное покрытие в общем случае содержит водорастворимый полимер и, в случае необходимости, другие фармацевтически совместимые вспомогательные вещества.

Предпочтительно, чтобы величина рН водной суспензии или раствора, получаемого из инертного покрытия, примерно составляла 7. Если имеется два инертных покрытия, то в этом случае значение рН водной суспензии или раствора первого инертного покрытия меньше величины рН водной суспензии или раствора второго инертного покрытия.

Предпочтительно, чтобы имелось по меньшей мере два инертных покрытия (или слоя; "слой" и "покрытие" используются в рамках данного описания синонимично). Первое инертное покрытие, как правило, содержит водорастворимый полимер, предпочтительно нещелочной, в случае необходимости, соединение, дающее кислую реакцию, и, в случае необходимости, фармацевтически совместимые вспомогательные вещества. Второе инертное покрытие, нанесенное между первым инертным покрытием и энтеральным покрытием, как правило, включает водорастворимый полимер, предпочтительно нещелочной, в случае необходимости, соединение, дающее кислую реакцию, и, в случае необходимости, фармацевтически совместимые вспомогательные вещества. Второе инертное покрытие и первое инертное покрытие предпочтительно имеют различные составы.

Первое инертное покрытие (в случае его наличия) служит барьером между активным бензимидазольным слоем и вторым инертным покрытием, в котором могут содержаться компоненты, которые не должны вступать в контакт с бензимидазольным слоем. Этот первый слой обычно содержит водорастворимый полимер, преимущественно соединение, дающее кислую реакцию, и обычные вспомогательные вещества, такие как, например, смазка. В качестве смазки предпочтение отдается полиэтилполипропиленгликолю, известному как полоксамер.

Второй инертный слой служит промежуточным слоем между энтеральным покрытием и внутренней частью препарата. Обычно он включает водорастворимый полимер и обыкновенно свободен от соединения, дающего кислую реакцию (хотя может и включать его). Далее этот слой может содержать обычные вспомогательные вещества, такие как тальк и пигменты, например диоксид титана.

Если имеется только один инертный слой, то он обычно имеет такой же состав, как и описанный выше второй инертный слой.

Энтеральный слой служит классическим энтеральным покрытием. Он содержит обычные энтеральные вещества, известные в уровне техники, такие как фталаты целлюлозы и сополимеры типа метакриловой кислоты, например сополимеры метакриловой кислоты с алкильным эфиром (мет)акриловой кислоты, имеющиеся в продаже под маркой Эудрагит®. В качестве алкильного остатка предпочтительны метильная и этильная группа.

Предпочтительным является сополимер на основе метакриловой кислоты типа С по фармакопее США. Особенно предпочтителен продукт Эудрагит L30D55. Предпочтительным полимером является сополимер на основе метакриловой кислоты и этилового эфира акриловой кислоты. Формула имеет следующий вид:

Соотношение свободных карбоксильных групп и сложноэфирных групп составляет примерно 1:1. Средний молекулярный вес составляет, например, около 250000.

Такой сополимер будет легко растворяться при значениях рН выше 5,5 с образованием соли.

Триэтилцитрат и/или полиэтиленгликоль или аналогичные соединения могут использоваться в энтеральном покрытии в качестве пластификаторов. Может присутствовать и тальк. Также возможно наличие других обычных вспомогательных веществ.

Содержащееся в лекарственных средствах согласно данному изобретению соединение, дающее кислую реакцию, особо не ограничено. Это соединение определяется тем, что при суспендировании или растворении в воде его значение рН составляет менее 7.

Используемая для нанесения покрытия водная смесь, содержащая бензимидазол и соединение, дающее кислую реакцию, должна, в частности, иметь величину рН менее 7, предпочтительно в пределах от 6,5 до 6,95, еще более предпочтительно в пределах от 6,6 до 6,95.

В соответствии с этим слой, содержащий омепразол и соединение, дающее кислую реакцию, должен при его суспендировании в воде иметь величину рН менее 7. Материал слоя в количестве 5-50 мг, суспендированнный в 100 мг воды, должен иметь величину рН преимущественно в пределах от 6,5 до 6,95, предпочтительно от 6,6 до 6,95. Измерения значения рН предпочтительно проводить непосредственно после суспендирования материала слоя в воде. "Непосредственно" означает в этой связи промежуток времени в пределах 30 минут, предпочтительно в пределах 5 минут, после того как материал был помещен в воду. Из практических соображений рационально измерять величину рН в растворе или суспензии, содержащей инертное ядро вместе со слоем, включающим бензимидазол. Если измерение производится в присутствии инертного ядра, особенно важно осуществлять это измерение непосредственно (предпочтительно как можно скорее) после того, как материал был помещен в воду, чтобы избежать риска растворения материала ядра и его влияния на величину рН. В частности, не следует измельчать ядро, что позволяет материалу ядра растворяться как можно медленнее.

Если инертное покрытие содержит соединение, дающее кислую реакцию, величина рН раствора или суспензии инертного покрытия должна быть меньше 7, при этом предпочтительно, чтобы 5-50 мг материала покрытия, суспендированного или растворенного в 100 мг воды, имели величину рН в пределах от 6,5 до 6,95, предпочтительнее же в пределах от 6,6 до 6,95.

То, как производится измерение величины рН, не является решающим, но предпочтительной является известная технология "ISFET" с применением ISFET-электрода. Если по-иному не указывается, то измерения рН, на которые приводятся ссылки в данном описании, производились с использованием технологии "ISFET" при температуре 25°С.

Соединение, дающее кислую реакцию, предпочтительно представляет собой дигидрофосфат натрия (NaH₂PO₄), благодаря которому были получены наилучшие результаты относительно устойчивости. Количество соединения, дающего кислую реакцию, определяется требуемой величиной рН.

Соединение, дающее кислую реакцию, обязательно имеется в слое, содержащем бензимидазол, и предпочтительно имеется в инертном слое. Если предусмотрены два инертных слоя (предпочтительная форма выполнения), то соединение, дающее кислую реакцию, предпочтительно присутствует в первом инертном слое и предпочтительно отсутствует во втором инертном слое.

Водорастворимый полимер, как правило, имеющийся в бензимидазольном слое и в инертном слое (в инертных слоях), действует как связующее и может представлять собой любой полимер, о котором известно, что он является водорастворимым и быстро распадается в воде. Можно применять одинаковый полимер во всех слоях, где он предусмотрен, или использовать различные водорастворимые полимеры в разных слоях. Предпочтительными водорастворимыми полимерами являются нещелочные водорастворимые полимеры, особенно же предпочтительны гидроксипропилметил-целлюлоза и гидроксипропилцеллюлоза.

Обычные фармацевтически совместимые вспомогательные вещества, известные специалисту, могут присутствовать в любом из слоев лекарственного средства. Эти вспомогательные вещества в водном растворе или суспензии предпочтительно имеют величину рН около 7 (например, от 5 до 9). Вид и количество этих вспомогательных веществ могут быть легко определены специалистом на основе его общих специальных знаний.

Если по-иному не указывается, вспомогательные вещества включают обычные связующие, пластификаторы, красители, пигменты, такие как диоксид титана, тальк и другие известные вспомогательные вещества.

Благодаря данному изобретению отпадает необходимость в том, чтобы слой, содержащий бензимидазол, содержал специфический стабилизатор бензимидазола, как это описано в уровне техники для некоторых лекарственных средств, таких как маннит (ЕР-А 646006), TiO₂ (WO 96/37195) или циклодекстрины (WO 98/40069) или аминокислоты. Более того, предпочтительно, чтобы слой, содержащий бензимидазол, имел в своем составе только бензимидазол, связующее и соединение, дающее кислую реакцию.

Особенно предпочтительным лекарственным средством данного изобретения является композиция в виде гранул, включающая:

(а) инертное ядро, представляющее собой сахарное или крахмальное ядро,

(б) покрытое смесью омепразола, гидроксипропилметилцеллюлозы и такого количества дигидрофосфата натрия, что 5-50 мг материала покрытия, суспендированные или растворенные в 100 мг воды, имеют величину рН в пределах от 6,5 до 6,95, предпочтительно в пределах от 6,6 до 6,95,

(в) первое инертное покрытие, нанесенное на омепразолсодержащий слой, при этом первое инертное покрытие состоит в основном из гидроксипропилметилцеллюлозы, полиэтиленполипропиленгликоля и такого количества дигидрофосфата натрия, что 5-50 мг материала покрытия в 100 мг воды имеют величину рН в пределах от 6,5 до 6,95, предпочтительно в пределах от 6,6 до 6,95,

(г) второе инертное покрытие, нанесенное на первое инертное покрытие, при этом второе инертное покрытие состоит в основном из гидроксипропилметилцеллюлозы, талька и диоксида титана, и

(д) наружный слой, нанесенный на второе инертное покрытие, состоящий в основном из сополимера метакриловой кислоты с алкильным эфиром (мет)акриловой кислоты, триэтилцитрата и талька.

Также предпочтительно, чтобы пилюля, имеющая только инертное ядро и покрытие, содержащее бензимидазол, при ее суспендировании в 4 мкл деионизировапной воды имела величину рН в пределах от 6,6 до 6,95. При наличии двух и более инертных слоев также предпочтительно, чтобы пилюля, имеющая только инертное ядро, покрытие, содержащее бензимидазол, и первое инертное покрытие, при ее суспендировании в 4 мкл деионизированной воды имела величину рН в пределах от 6,6 до 6,95. Также предпочтительно производить измерение величины рН непосредственно после того, как материал помещен в воду, чтобы минимизировать возможное влияние инертного ядра (в пределах 30 мин, предпочтительно в пределах 5 мин, после того как материал был помещен в воду).

Лекарственные средства согласно данному изобретению могут изготавливаться известными способами. Приемы нанесения покрытия проводятся преимущественно в устройстве для нанесения покрытий с движущимся слоем. Лекарственные средства согласно изобретению имеют вид пилюль, и окончательная форма дозировки, предназначенная для приема пациентом, представляет собой капсулу, включающую пилюлю. В качестве альтернативы возможно также прессование пилюль в таблетки.

Предпочтительно, чтобы между приемами по нанесению покрытия проводились этапы сушки, что, конечно, совершенно не обязательно. При проведении этапа сушки не требуется прерывать процесс в движущемся слое (то есть операция сушки может проводиться в движущемся слое), но опрыскивание в процессе сушки следует, разумеется, остановить. В случае проведения этапа сушки его продолжительность составляет примерно 10-20 минут.

Нижеследующие примеры поясняют изобретение, но не ограничивают его.

ПРИМЕР 1.

Приготавливают дисперсию из 140 г деионизированной воды, 20 г омепразола и 16 г гидроксипропилметилцеллюлозы. Величину рН этой дисперсии с помощью водного 0,5-молярного раствора дигидрофосфата натрия устанавливают равной 6,65. Величина рН измеряется ISFET-электродом. Приготовленной суспензией наносят покрытие на 140 г нейтральных гранул в устройстве для нанесения покрытий с движущимся слоем.

Суспензию для инертного покрытия приготавливают путем диспергирования 125 г деионизированной воды, 3 г диоксида титана, 5 г талька и 15 г гидроксипропилметилцеллюлозы. Эту суспензию наносят на пилюли с омепразольным покрытием в устройстве для нанесения покрытий с движущимся слоем.

На изготовленные таким образом пилюли известным образом наносят энтеральное покрытие. Суспензию энтерального покрытия приготавливают из 30 г сополимера на основе метакриловой кислоты типа С (согласно фармакопее США), 12 г талька, 4,5 г триэтилцитрата и 95,0 г деионизированной воды. Вновь используют устройство для нанесения покрытий с движущимся слоем.

Полученные таким образом гранулы являются устойчивыми и обеспечивают исключительную биологическую доступность.

ПРИМЕР 2.

Повторяли пример 1 с тем лишь отличием, что после нанесения омепразолсодержащего слоя на инертные ядра прежде всего наносили первое поверхностное покрытие. Для этого применяли раствор для покрытия, приготовленный из 5 г гидроксипропилметилцеллюлозы, 1,0 г полоксамера 188, 40 г деионизированной воды и водною 0,5-молярного раствора дигидрофосфата натрия для установки величины pH, равной примерно 6,9. Покрытие наносили в устройстве для нанесения покрытий с движущимся слоем. На это первое инертное покрытие затем наносят следующее инертное покрытие (второе инертное покрытие) и энтеральное покрытие, применяя те же компоненты, количества и технические приемы, описанные выше в примере 1.

Полученные таким образом гранулы обладают повышенной устойчивостью и исключительной биологической доступностью.

Когда в рамках данной заявки говорится о том, что 5-50 мг материала покрытия или слоя дают в 100 мг воды величину pH в определенных пределах, то это само собой означает, что для выполнения признака достаточно, чтобы какое-либо количество материала и из указанных пределов от 5 до 50 мг в 100 мг воды давало величину pH в определенном диапазоне. Таким образом, для выполнения этого признака достаточно, например, если 5 г материала слоя в 100 мг воды дают величину pH в определенном диапазоне, даже если другое количество материала слоя, например 10 мг материала слоя (или 50 мг материала слоя), в 100 мг воды даст значение pH, лежащее вне этого определенного диапазона.

1. Лекарственное средство в виде пилюль для приема внутрь, содержащее бензимидазольное соединение формулы I

где R₁ представляет собой водород, метокси или дифторметокси;

R₂ - водород, метил или метокси;

R₃ - метокси, 2,2,2-трифторэтокси или 3-метоксипропокси;

R₄ - водород, метил или метокси,

включающее (а) инертное ядро, (б) находящийся на нем слой биологически активного вещества, содержащий бензимидазольное соединение формулы I в смеси с соединением, дающим кислую реакцию, и, в случае необходимости, с фармацевтически совместимыми вспомогательными компонентами, (в) по меньшей мере один инертный слой и (г) наружный слой, нанесенный на инертный слой и имеющий энтеральное покрытие.

2. Лекарственное средство по п.1, в котором первый инертный слой нанесен на слой биологически активного вещества, а второй инертный слой нанесен на первый инертный слой.

3. Лекарственное средство по п.2, в котором первый инертный слой включает инертный водорастворимый полимер, в случае необходимости, соединение, дающее кислую реакцию, и, в случае необходимости, фармацевтически совместимые вспомогательные вещества, а второй инертный слой включает водорастворимый полимер и в, случае необходимости, фармацевтически совместимые вспомогательные вещества.

4. Лекарственное средство по п.3, в котором первый инертный слой включает соединение, дающее кислую реакцию.

5. Лекарственное средство по п.4, в котором соединение, дающее кислую реакцию, представляет собой дигидрофосфат натрия.

6. Лекарственное средство по п.3, в котором водорастворимый полимер представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу и/или гидроксипропилцеллюлозу.

7. Лекарственное средство по п.1, в котором суспензия из инертного ядра и слоя биологически активного вещества пилюли в 4 мкл воды имеет величину рН в пределах 6,5-6,95, в частности 6,6-6,95.

8. Лекарственное средство по п.1, в котором слой биологически активного вещества и первый инертный слой, если он имеется, свободен от талька.

9. Лекарственное средство по п.1, в котором бензимидазольное соединение формулы I представляет собой омепразол.

10. Лекарственное средство по п.1, включающее (а) инертное ядро, (б) находящийся на нем слой биологически активного вещества, состоящий в основном из омепразола, гидроксипропилметилцеллюлозы и соединения, дающего кислую реакцию, при этом соединение, дающее кислую реакцию, имеется в количестве, при котором суспензия инертного слоя со слоем биологически активного вещества в 4 мкл воды имеет величину рН в пределах 6,6-6,95, (в) первый инертный слой, состоящий в основном из гидроксипропилметилцеллюлозы, соединения, дающего кислую реакцию, и смазки, (г) второй инертный слой, состоящий в основном из гидроксипропилметилцеллюлозы, талька и пигмента, в частности TiO₂, (д) наружный слой, состоящий в основном из энтерального покрытия, образованного из сополимера метакриловой кислоты с алкильным эфиром (мет)акриловой кислоты, триэтилцитрата и талька.

11. Лекарственное средство по п.10, в котором соединение, дающее кислую реакцию, представляет собой дигидрофосфат натрия.

12. Способ изготовления лекарственного средства, включающий следующие приемы: (i) изготовление инертного ядра, (ii) нанесение на инертное ядро суспензии, содержащей бензимидазольное соединение формулы I и соединение, дающее кислую реакцию, и имеющей величину рН в пределах 6,5-6,95, в частности 6,6-6,95, (iii) нанесение по меньшей мере одного инертного слоя, (iv) нанесение энтерального слоя.

13. Способ по п.12, включающий следующие приемы: (i) изготовление инертного ядра, (ii) нанесение на инертное ядро суспензии, содержащей бензимидазольное соединение формулы I и соединение, дающее кислую реакцию, и имеющей величину рН в пределах 6,5-6,95, в частности 6,6-6,95, (iii) нанесение первого инертного слоя, (iv) нанесение второго инертного слоя и (v) нанесение энтерального слоя.

14. Способ по п.13, в котором первый инертный слой наносят из раствора покрытия или суспензии покрытия, имеющей величину рН в пределах 6,5-6,95, в частности в пределах 6,6-6,95.

15. Способ по одному из пп.12-14, в котором слои наносят посредством устройства для нанесения покрытий в движущемся слое.