Производные пиразина или их соли, фармацевтическая копозиция, содержащая данные соединения

Настоящее изобретение относится к производным пиразина общей формулы I

в которой R¹ водород или галоген; R², R³ и R⁵ - водород; R⁴ и R⁶ - гидроксильная группа, необязательно защищенная ацетильной или бензоильной группой; А - кислород; n=0; и Y - кислород, или их соли. Соединения проявляют превосходную противовирусную активность и полезны в качестве терапевтического средства для лечения вирусных инфекций. Описана также фармацевтическая композиция. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 2 табл.

 

Изобретение относится к новым производным пиразина или их солям, фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения.

Предпосылки к созданию изобретения

К противовирусным средствам, применяемым в настоящее время в клинической практике, можно отнести ацикловир и видарабин, направленные против вирусов герпеса, ганцикловир и фоскарнет, направленные против вирусов цитомегалии, и интерферон и т. д., направленные против вирусов гепатита. Кроме того, против вируса гриппа проводят широкую профилактику с помощью вакцины, а также для этой цели используют низкомолекулярные соединения, такие как хлоргидрат амантадина и рибавирин. Кроме того, в последнее время также применяют занамивир.

С другой стороны, что касается противовирусной активности аналогов нуклеозида и нуклеотида, имеющих в основе пиразиновое кольцо, например, прежде было сообщено, что соединения общей формулы:

где R⁷ представляет собой атом водорода, метильную группу или C₁₀H₂₁, обладают противовирусной активностью. Однако указанный тип соединений не проявляет "активности против вируса Висна" [Nucleosides & Nucleotides, Vol.15, Nos.11 and 12, Pages 1849-1861 (1996)]. Кроме того, об аналогах нуклеозида и нуклеотида, имеющих пиразиновое кольцо, замещенное карбамоильной группой, до сих пор еще не сообщалось.

Проблемы, связанные с использованием амантадина, заключаются в том, что он не проявляет активность против вируса гриппа типа В, хотя и является эффективным в отношении вируса гриппа типа А, что связано с его механизмом действия, следствием чего, возможно, является приобретение устойчивости вируса к данному соединению, что приводит к нервному расстройству и т.д. С другой стороны, хотя рибавирин и оказывает ингибирующее действие по отношению к полимеразе и эффективен против вируса гриппа типа А и типа В, он не проявляет достаточного клинического эффекта при пероральном использовании.

Отсюда следует, что необходимо разработать противовирусное средство, обладающее профилактическим действием против различных вирусов и, особенно, против вируса гриппа, и проявляющее терапевтический эффект.

Описание изобретения

С целью решения упомянутых выше проблем были проведены всесторонние исследования. В результате было обнаружено, что производное пиразина, представленное следующей общей формулой [1]:

где R¹ представляет собой атом водорода или атом галогена; R² представляет собой водород; R³ и R⁵ представляют собой водород; R⁴ и R⁶ представляют собой замещенную или незамещенную, защищенную или незащищенную гидроксильную или аминогруппу; А представляет собой атом кислорода; n равно 0; и Y представляет собой атом кислорода,

или его соль проявляют превосходную противовирусную активность. На основании полученных данных было выполнено настоящее изобретение.

Настоящее изобретение подробно описано ниже.

Употребляемые в данном описании термины имеют следующее значение, если не указано иначе. Термин "атом галогена" означает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода; "галогенированная метильная группа" означает моно-, ди- или тризамещенную галогенированную метильную группу, такую как фторметил, хлорметил, бромметил, йодметил, дихлорметил, трифторметил, трихлорметил и подобные; "галогенированная карбонильная группа" означает фторкарбонильную, хлоркарбонильную, бромкарбонильную или йодкарбонильную группу; "низшая алкильная группа" означает C_1-5 алкильную группу, такую как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил и подобные; "низшая алкоксигруппа" означает C_1-5 алкоксигруппу, такую как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси и подобные; "низшая алкоксикарбонильная группа" означает C_1-5 алкоксикарбонильную группу, такую как метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил и подобные; "низшая алкиламиногруппа" означает моно- или ди-C_1-5 алкиламиногруппу, такую как метиламино, этиламино, пропиламино, диметиламино, диэтиламино, метилэтиламино и подобные; "низшая алкильная группа, содержащая галоген" означает C_2-5 алкильную группу, содержащую галоген, такую как фторметил, хлорметил, бромметил, дихлорметил, трифторметил, трихлорметил, хлорэтил, дихлорэтил, трихлорэтил, хлорпропил и подобные; "низшая алкенильная группа" означает C_2-5 алкенильную группу, такую как винил, аллил и подобные; "циклоалкильная группа" означает С_3-6 циклоалкильную группу, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и подобные; "арильная группа" означает фенильную группу, нафтильную группу или подобные; и "гетероциклическая группа" означает 4-6-членную или конденсированную гетероциклическую группу, содержащую, по крайней мере, один гетероатом, выбранный из атома кислорода, атома азота и атома серы, такую как азетидинил, тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, фуразанил, пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, тиатриазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, пиранил, морфолинил, 1,2,4-триазинил, бензотиенил, нафтотиенил, бензофурил, изобензофурил, хроменил, индолизинил, изоиндолил, индолил, индазолил, пуринил, хинолил, изохинолил, фталазинил, нафтилидинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, фталидинил, изохроманил, хроманил, индолинил, изоиндолинил, бензоксазолил, триазолпиридил, тетразолпиридазинил, тетразолпиримидинил, тиазолпиридазинил, тиадиазолпиридазинил, триазолпиридазинил, бензимидазолил, бензтиазолил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолил, имидазо[1,2-b][1,2,4]-триазинил, хинуклидинил и подобные.

В тех случаях, когда соединение согласно настоящему изобретению и промежуточное соединение содержат гидроксильную группу, меркаптогруппу, аминогруппу, карбамоильную группу или карбоксильную группу, то указанные заместители могут быть защищены известными защитными группами.

Термины "группа монофосфорной кислоты", "группа дифосфорной кислоты" и "группа трифосфорной кислоты" означают группы следующей общей формулы:

где k равно 1, 2 и 3, соответственно.

К защитным группам для группы монофосфорной кислоты, дифосфорной кислоты и трифосфорной кислоты можно отнести все группы, обычно применяемые для защиты групп фосфорной кислоты. Примеры таких групп включают низшие алкильные группы, такие как метил, циклопропилметил, трет-бутил, этан-1,2-диил и подобные; низшие алкильные группы, содержащие галоген, такие как 2,2,2-трихлорэтил, 2,2,2-трихлор-1,1-диметилэтил, 2,2,2-трибромэтил и подобные; ацил-низшие алкильные группы, такие как 1-ацетилэтил и подобные; циано-низшие алкильные группы, такие как 2-цианоэтил и подобные; низшие алкилсульфонил-низшие алкильные группы, такие как 2-метилсульфонилэтил и подобные; арилсульфонил-низшие алкильные группы, такие как 2-фенилсульфонилэтил и подобные; алкенильные группы, такие как аллил и подобные; арильные группы, такие как фенил, о-гидроксифенил, о-хлорфенил, п-хлорфенил, 2,4-дихлорфенил, п-нитрофенил, 2-диметиламино-4-нитрофенил, 2-трет-бутилфенил, 2-хлорметил-4-нитрофенил, о-фенилен и подобные; арил-низшие алкильные группы, такие как бензил, о-нитробензил, п-нитрофенилэтил и подобные; гетероциклические группы, такие как 8-хинолил, 5-хлор-8-хинолил и подобные, и т.д. Для защиты может быть использован один или более видов вышеупомянутых защитных групп.

К защитным группам для карбоксильной группы могут относиться все группы, обычно применяемые для защиты карбоксильной группы. Примеры таких групп включают низшие алкильные группы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, 1,1-диметилпропил, н-бутил, трет-бутил и подобные; арильные группы, такие как фенил, нафтил и подобные; арил-низшие алкильные группы, такие как бензил, дифенилметил, тритил, п-нитробензил, п-метоксибензил, бис(п-метоксифенил)метил и подобные; ацил-низшие алкильные группы, такие как ацетилметил, бензоилметил, п-нитробензоилметил, п-бромбензоилметил, п-метансульфонилбензоилметил и подобные; кислородсодержащие гетероциклические группы, такие как 2-тетрагидропиранил, 2-тетрагидрофуранил и подобные; низшие алкильные группы, содержащие галоген, такие как 2,2,2-трихлорэтил и подобные; низшие алкил-силил-алкильные группы, такие как 2-(триметилсилил)этил и подобные; ацилоксиалкильные группы, такие как ацетоксиметил, пропионилоксиметил, пивалоилоксиметил и подобные; азотсодержащие гетероцикл-низшие алкильные группы, такие как фталимидометил, сукцинимидометил и подобные; циклоалкильные группы, такие как циклогексил и подобные; низшие алкокси-низшие алкильные группы, такие как метоксиметил, метоксиэтоксиэтил, 2-(триметилсилил)этоксиметил и подобные; арил-низшие алкокси-низшие алкильные группы, такие как бензилоксиметил и подобные; низшие алкилтио-низшие алкильные группы, такие как метилтиометил, 2-метилтиоэтил и подобные; арилтио-низшие алкильные группы, такие как фенилтиометил и подобные; низшие алкенильные группы, такие как 1,1-диметил-2-пропенил, 3-метил-3-бутинил, аллил и подобные, и низшие алкил-замещенные силильные группы, такие как триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, дифенилметилсилил, трет-бутилметоксифенилсилил и подобные.

К защитным группам для аминогрупп и низших алкиламиногрупп могут относиться все группы, обычно применяемые для защиты аминогрупп. Примеры таких групп включают ацильные группы, такие как трихлорэтоксикарбонил, трибромэтоксикарбонил, бензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил, о-бромбензилоксикарбонил, (моно-, ди- и три-)хлорацетил, трифторацетил, фенилацетил, формил, ацетил, бензоил, трет-амилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, п-метоксибензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, 4-(фенилазо)бензилоксикарбонил, 2-фурфурилоксикарбонил, дифенилметоксикарбонил, 1,1-диметилпропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, фталоил, сукцинил, аланил, лейцил, 1-адамантилоксикарбонил, 8-хинолилоксикарбонил и подобные; арил-низшие алкильные группы, такие как бензил, дифенилметил, тритил и подобные; арилтиогруппы, такие как 2-нитрофенилтио, 2,4-динитрофенилтио и подобные; алкан- и алленсульфонильные группы, такие как метансульфонил, п-толуолсульфонил и подобные; ди-низшие алкиламино-низшие алкилиденовые группы, такие как N,N-диметиламинометилен и подобные; арил-низшие алкилиденовые группы, такие как бензилиден, 2-гидроксибензилиден, 2-гидрокси-5-хлорбензилиден, 2-гидрокси-1-нафтилметилен и подобные; азотсодержащие гетероциклические алкилиденовые группы, такие как 3-гидрокси-4-пиридилметилен и подобные; циклоалкилиденовые группы, такие как циклогексилиден, 2-этоксикарбонилциклогексилиден, 2-этоксикарбонилциклопентилиден, 2-ацетилциклогексилиден, 3,3-диметил-5-оксициклогексилиден и подобные; ди-арил или ди-арил-низшие алкилфосфорильные группы, такие как дифенилфосфорил, дибензилфосфорил и подобные; кислородсодержащие гетероциклические алкильные группы, такие как 5-метил-2-оксо-2Н-1,3-диоксол-4-илметил и подобные; и низшие алкилзамещенные силильные группы, такие как триметилсисильная группа и подобные.

К защитным группам для гидроксильной группы и меркаптогруппы могут относиться все группы, обычно применяемые для защиты гидроксильной группы. Примеры таких групп включают ацильные группы, такие как бензилоксикарбонил, 4-нитробензилоксикарбонил, 4-бромбензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, 1,1-диметилпропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, изобутилоксикарбонил, дифенилметоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, 2,2,2-трибромэтоксикарбонил, 2-(триметилсилил)этоксикарбонил, 2-(фенилсульфонил)этоксикарбонил, 2-(трифенилфосфонио)этоксикарбонил, 2-фурфурилоксикарбонил, 1-адамантилоксикарбонил, винилоксикарбонил, аллилоксикарбонил, S-бензилтиокарбонил, 4-этокси-1-нафтилоксикарбонил, 8-хинолилоксикарбонил, ацетил, формил, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, метоксиацетил, феноксиацетил, пивалоил, бензоил и подобные; низшие алкильные группы, такие как метил, трет-бутил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-триметилсилилэтил и подобные; низшие алкенильные группы, такие как аллил и подобные; арил-низшие алкильные группы, такие как бензил, п-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, дифенилметил, тритил и подобные; кислородсодержащие и серосодержащие гетероциклические группы, такие как тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил и подобные; низшие алкокси- и низшие алкилтио-низшие алкильные группы, такие как метоксиметил, метилтиометил, бензилоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил, 2,2,2-трихлорэтоксиметил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, 1-этоксиэтил и подобные; алкан- и алленсульфонильные группы, такие как метансульфонил, п-толуолсульфонил и подобные; замещенные силильные группы, такие как триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, дифенилметилсилил, трет-бутилметоксифенилсилил и подобные; замещенные арильные группы, такие как гидрохинон, п-метоксифенол и подобные; енол-(простые)эфирные группы, такие как (2-метил-3-оксо-1-циклопентен-1-ил) и подобные.

К защитным группам для карбамоильной группы могут относиться все группы, обычно применяемые для защиты карбамоильной группы. Примеры таких групп включают арил-низшие алкильные группы, такие как бензил, 4-метоксибензил, 2,4-диметоксибензил и подобные; низшие алкоксиалкильные группы, такие как метоксиметил и подобные; арил-низшие алкоксигруппы, такие как бензилоксиметил и подобные; замещенные силильные низшие алкокси-низшие алкильные группы, такие как трет-бутилдиметилсилоксиметил и подобные; низшие алкоксигруппы, такие как метокси и подобные; арил-низшие алкоксигруппы, такие как бензилокси и подобные; низшие алкилтиогруппы, такие как метилтио, трифенилметилтио и подобные; арил-низшие алкилтиогруппы, такие как бензилтио и подобные; замещенные силильные группы, такие как трет-бутилдиметилсилил и подобные; арильные группы, такие как 4-метоксифенил, 4-метоксиметилфенил, 2-метокси-1-нафтил и подобные; ацильные группы, такие как трихлорэтоксикарбонил, трифторацетил, трет-бутоксикарбонил и подобные, и т.д.

Заместители гидроксильной группы, представленной R³, R⁴, R⁵, R⁶, Z², Z³, Z⁴ и Z⁵, которая может быть замещена, могут включать защищенную или незащищенную карбоксильную группу, низшую алкильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу, арильную группу, циклоалкильную группу, низшую алкенильную группу, низшую алкильную группу, содержащую галоген, и гетероциклическую группу. Для замещения могут быть использованы один или более типов заместителей, выбранных из указанных выше заместителей.

Заместители аминогруппы, представленной R³, R⁴, R⁵, R⁶, Z², Z³, Z⁴ и Z⁵, которая может быть замещена, могут включать замещенные, защищенные или незащищенные карбоксильные, гидроксильные, амино- и низшие алкиламиногруппы, низшая алкильная группа, низшая алкоксигруппа, низшая алкоксикарбонильная группа, арильная группа, циклоалкильная группа, низшая алкенильная группа, низшая алкильная группа, содержащая галоген, и гетероциклическая группа. Для замещения могут быть использованы один или более заместителей, выбранных из вышеупомянутых групп.

Заместители фенилсульфанильной группы, фенилсульфинильной группы и фенилсульфонильной группы, представленной R²², могут включать низшие алкильные группы, такие как метил, этил и подобные.

Соли соединений общих формул [1] обычно могут включать известные соли, образуемые основной группой, такой как аминогруппа и т.д., и соли, образуемые кислотной группой, такой как гидроксильная группа, фосфорильная группа, карбоксильная группа и т.д. Соли, образуемые основной группой, включают, например, соли неорганической кислоты, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота и подобные; соли органической кислоты, такой как винная кислота, муравьиная кислота, лимонная кислота, трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота и подобные, и соли сульфоновой кислоты, такой как метансульфокислота, бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота, мезитиленсульфокислота, нафталинсульфокислота и подобные. Соли, образуемые кислотной группой, включают соли со щелочным металлом, таким как натрий, калий и подобные; соли со щелочноземельным металлом, таким как кальций, магний и подобные; аммониевые соли; и соли с азотсодержащими органическими основаниями, такими как триметиламин, триэтиламин, трибутиламин, пиридин, N,N-диметиланилин, N-метилпиперидин, N-метилморфолин, дмэтиламин, дициклогексиламин, прокаин, дибензиламин, N-бензил-β-фенэтиламин, 1-эфенамин, N,N'-дибензилэтилендиамин и подобные.

Из солей, упомянутых выше, предпочтительными являются фармакологически приемлемые соли.

В некоторых случаях соединения общих формул [1] и их соли имеют изомеры, такие как оптические изомеры, геометрические изомеры и таутомеры. В таких случаях настоящее изобретение включает указанные изомеры и, кроме того, включает сольватированные продукты, гидраты, а также различные кристаллические формы.

Из фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению предпочтительными фармацевтическими композициями являются противовирусные агенты, и, кроме того, предпочтительными противовирусными композициями являются агенты против вируса гриппа, вируса RS (саркомы Рауса), вируса СПИДа, вируса папилломы, аденовируса, вируса гепатита А, вируса гепатита В, вируса гепатита С, вируса полиомиелита, ЕСНО-вируса, вируса Коксаки, энтеровируса, риновируса, ротавируса, вируса ныокаслской болезни, вируса паротита, вируса везикулярного стоматита и вируса японского энцефалита.

Еще более предпочтительными противовирусными агентами являются такие, которые направлены против ротавируса, вируса RS и вируса гриппа. Наиболее предпочтительным противовирусным агентом является средство против вируса гриппа.

Из соединений согласно настоящему изобретению предпочтительными соединениями являются такие соединения, в которых R⁴ и R⁶ представляют собой защищенную или незащищенную гидроксильную группу, и их соли.

К еще более предпочтительным соединениям относятся соединения, в которых R¹ означает атом водорода, атом хлора или атом фтора, а также соли указанных соединений; и к предпочтительным соединениям также относятся такие соединения, в которых R¹ означает атом водорода или атом фтора, а также соли указанных соединений.

Среди соединений согласно настоящему изобретению типичными являются, например, такие соединения, которые приведены в таблице I-1, где "Bn" представляет собой бензильную группу и "-" представляет собой простую связь.

Таблица I-1
R1	R2	R3	R4	R5	R6	A	n	Y
H	H	H	OH	H	OH	O	0	O
н	H	H	OH	H	OH	O	0	NH
H	H	H	OH	H	OH	O	0	S
6-F	H	H	OH	H	OH	O	0	O
6-F	H	H	OH	H	OH	O	0	NH
6-Cl	H	H	OH	H	OH	O	0	O
6-F	H	H	OH	H	H	O	0	O
H	H	H	OH	H	H	O	0	O
H	H	H	OH	H	F	O	0	O
6-F	H	H	OH	H	NH2	O	0	O
6-F	H	H	NH2	H	OH	O	0	O
6-F	H	H	OH	OH	H	O	0	O
H	H	H	OH	H	NH2	O	0	O
H	H	H	NH2	H	OH	O	0	O
H	H	H	OH	OH	H	O	0	O
H	H	H	OH	F	H	O	0	O
H	H	H	OH	N3	H	O	0	O
6-F	H	H	N3	H	H	O	0	O
6-F	H	H	H	H	H	O	0	O
6-F	(HO)2PO	H	OH	H	OH	O	0	O
H	H	H	N3	H	H	O	0	O
H	H	H	H	H	H	O	0	O
H	(HO)2PO	H	OH	H	OH	O	0	O
H	(BnO)2PO	H.	OH	H	OH	O	0	O
6-F	H	H	OH	H	OH	CH2	0	O
H	H	H	OH	H	OH	CH2	0	O
H	H	H	OH	OH	H	CH2	0	O
H	H	H	H	H	H	CH2	0	O
H	H	H	-	H	-	CH2	0	O
H	H	H	OH	H	H	O	1	O
H	H	H	OH	H	OH	O	1	O
6-F	H[OP(O)OH]3	H	OH	H	OH	O	0	O
H	Н[ОР(O)ОН]3	H	OH	H	OH	O	0	O
6-F	[СН2=СНСН2О]Р(O)	H	OH	H	OH	O	0	O
H	[СН2=СНСН2O]Р(O)	H	OH	H	OH	O	0	O

Ниже описаны способ получения соединений согласно настоящему изобретению.

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены по схемам способа синтеза от I-1 до I-4, представленным ниже.

где R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, A, Y и n являются такими, как определено выше; R⁸ представляет собой низшую алкильную группу; Z¹ представляет собой атом водорода или защитную группу для гидроксильной группы; Z², Z³, Z⁴ и Z⁵, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода, атом галогена, азидогруппу, защищенную гидроксигруппу или аминогруппу; или Z³ и Z⁵, взятые вместе, образуют простую связь.

(а) Соединение общей формулы [1а] или его соль могут быть получены путем снятия защитной группы у соединения общей формулы [2а] или его соли.

Растворитель, который используют в указанной реакции, не ограничен, если только растворитель не оказывает вредного воздействия на реакцию. Примеры растворителей включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и подобные; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диэтиловый эфир диэтиленгликоля, диметилцеллозольв и подобные; нитрилы, такие как ацетонитрил и подобные; амиды, такие как N,N-диметилацетамид и подобные; спирты, такие как метанол, этанол, пропанол и подобные; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и подобные; воду и т.д. Перечисленные растворители могут быть использованы как таковые или в виде смеси двух или более растворителей.

В качестве реагента для снятия защитной группы могут быть использованы реагенты, которые обычно применяют для снятия защиты у гидроксильной группы, аминогруппы и группы фосфорной кислоты. Однако предпочтительными являются основания, такие как метоксид натрия, газообразный водород, газообразный аммиак, водный раствор аммиака, бутиламин и подобные; кислоты, такие как муравьиная кислота, водный раствор уксусной кислоты, водный раствор трифторуксусной кислоты, хлористоводородная кислота и подобные; палладиевые катализаторы, такие как тетракис-трифенилфосфинпалладий (0) и подобные; и фосфины, такие как трифенилфосфин и подобные. Указанные реагенты для снятия защиты могут быть использованы в комбинации или могут быть получены в реакционной системе. Реагент для снятия защиты, используют в количестве, по крайней мере, 0,01 моль на моль соединения общей формулы [2а] или его соли. Если желательно, то можно использовать реагент для снятия защиты, в качестве растворителя.

Реакцию снятия защиты обычно проводят при температуре от -50°С до 170°С и предпочтительно от -20°С до 100°С, в течение времени от 1 минуты до 100 часов и предпочтительно в течение времени от 5 минут до 50 часов.

(b) Соединение общей формулы [1а], в которой Y означает атом кислорода, или его соль могут быть получены с помощью реакции аммонолиза эфира карбоновой кислоты соединения общей формулы [2b] или его соли в присутствии или в отсутствие катализатора.

Растворитель, используемый в указанной реакции, не ограничен, если только он не оказывает вредного воздействия на реакцию. Примеры растворителя включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и подобные; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диэтиловый эфир диэтиленгликоля, диметилцеллозольв и подобные; нитрилы, такие как ацетонитрил и подобные; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и подобные; спирты, такие как метанол, этанол, пропанол и подобные; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и подобные; воду и т.д. Перечисленные растворители могут быть использованы как таковые или в виде смеси двух или более растворителей. Реакция может быть осуществлена в присутствии реагентов и в условиях, которые обычно используют в реакции аммонолиза ароматических эфиров карбоновых кислот. Однако предпочтительно использовать газообразный аммиак, жидкий аммиак или водный раствор аммиака. Указанные реагенты используют в количестве, по крайней мере, 0,5 моль на моль соединения формулы [2b] или его соли. Также можно использовать указанные растворители в качестве растворителя, если желательно. К катализатору, который может быть при необходимости использован в указанной реакции, относятся кислые аммониевые соли, такие как хлористый аммоний; основания, такие как метоксид натрия, бутиллитий и подобные; и амиды щелочных металлов, такие как амид натрия и подобные. Катализатор применяют в количестве от 0,01 моль до 100 моль и предпочтительно от 0,01 до 20 моль на моль соединения формулы [2b] или его соли.

Реакцию обычно проводят при температуре от -100°С до 250°С и предпочтительно от -78°С до 100°С в течение времени от 1 минуты до 72 часов и предпочтительно от 30 минут до 50 часов.

где R¹, R³, R⁴ R⁵, R⁶, R⁸, Z², Z³, Z⁴, Z⁵, A, n и Y являются такими, как определено выше; R⁹ представляет собой защищенную или незащищенную группу монофосфорной кислоты или хлорангидрид монофосфорной кислоты; и R¹² представляет собой защищенную или незащищенную группу дифосфорной кислоты или трифосфорной кислоты.

(а) Соединение общей формулы [2с] или его соль могут быть получены путем защиты соединения общей формулы [2b] или его соли реагентом в присутствии или в отсутствие кислотного катализатора или основания.

Растворитель, используемый в указанной реакции, не строго ограничен, если только он не оказывает вредного воздействия на реакцию. Примеры растворителя включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и подобные; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диэтиловый эфир диэтиленгликоля, диметилцеллозольв и подобные; нитрилы, такие как ацетонитрил и подобные; амиды, такие как N,N-диметилацетамид и подобные; спирты, такие как метанол, этанол, пропанол и подобные; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и подобные; кетоны, такие как ацетон и подобные; воду и т.д. Перечисленные растворители могут быть использованы как таковые или в виде смеси двух или более растворителей.

В качестве реагента используют такие, которые обычно применяют для защиты гидроксильной группы и аминогруппы и предпочтительно 2,2-диметоксипропан, ацетилхлорид и бензоилхлорид. Если желательно, то указанные реагенты могут быть получены в реакционной системе. Количество реагента составляет, по крайней мере, эквимолярное количество и предпочтительно 1,0-10 моль на моль соединения формулы [2b] или его соли.

К кислотному катализатору или основанию, используемому в данной реакции, относится, например, п-толуолсульфокислота, триэтиламин и подобные. Количество указанных соединений может быть для обоих 0,01-10 моль и предпочтительно 0,05-10 моль на моль соединения формулы [2b] или его соли.

Указанную реакцию обычно проводят при температуре от -50°С до 170°С и предпочтительно от 0°С до 150°С в течение времени от одной минуты до 24 часов и предпочтительно от 5 минут до 10 часов.

(b) Соединение общей формулы [2d] или его соль может быть получено (1) взаимодействием соединения общей формулы [2с] или его соли с фосфорилирующим реагентом в присутствии или в отсутствие добавки согласно способу, описанному в Jikken Kadaku Koza, 4^th Edition, Vol, 22, Pages 313-438 (edited by the Chemical Society Japan (corporate juridical person), 1992) или путем (2) взаимодействием указанного соединения с фосфитизирующим реагентом и затем с окислителем.

В способе (1) растворитель, который применяют в данной реакции, не строго ограничен, если только растворитель не оказывает вредного воздействия на реакцию. Примеры растворителя включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и подобные; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диэтиловый эфир диэтиленгликоля, диметилцеллозольв и подобные; нитрилы, такие как ацетонитрил и подобные; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и подобные; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и подобные; пиридин и т.д. Перечисленные растворители могут быть использованы как таковые или в виде смеси двух или более растворителей.

В качестве фосфорилирующего реагента могут быть использованы реагенты, которые обычно используют для фосфорилирования гидроксильной группы. Примеры такого фосфорилирующего агента включают сложные диэфиры фосфорной кислоты, такие как дибензилфосфат и подобные; дитиоэфиры фосфорной кислоты, такие как S,S'-дифенилфосфородитиоат моноциклогексиламмония и подобные; хлорангидриды фосфорной кислоты, такие как хлористый фосфорил, диаллилхлорфосфонат и подобные и т.д. Фосфорилирующий реагент применяют, по крайней мере, в эквимолярном количестве и предпочтительно в количестве 1,0-5,0 моль на моль соединения формулы [2с] или его соли. К добавкам относятся, например, азосоединения, такие как диэтиловый эфир азодикарбоновой кислоты, диизопропиловый эфир азодикарбоновой кислоты и подобные; фосфины, такие как трифенилфосфин и подобные; хлорангидриды алленсульфокислоты, такие как хлорангидриды 2,4,6-триизопропилбензолсульфокислоты и подобные и т.д.; основания, такие как пиридин, хлорид трет-бутилата магния и подобные; и т.д. Если желательно, то указанные добавки могут быть использованы в комбинации. Добавку применяют, по крайней мере, в эквимолярном количестве и предпочтительно в количестве 1,0-5,0 моль на моль соединения формулы [2с] или его соли.

Указанную реакцию обычно проводят при температуре от -50°С до 170°С и предпочтительно от 0°С до 100°С в течение времени от 1 минуты до 72 часов и предпочтительно от 5 минут до 24 часов.

В способе (2) растворитель, который применяют в данной реакции, не строго ограничен, если только растворитель не оказывает вредного воздействия на реакцию. Примеры растворителя включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и подобные; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диэтиловый эфир диэтиленгликоля, диметилцеллозольв и подобные; нитрилы, такие как ацетонитрил и подобные; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и подобные; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и подобные; пиридин и т.д. Перечисленные растворители могут быть использованы как таковые или в виде смеси двух или более растворителей.

В качестве фосфитизирующих реагентов могут быть применены такие реагенты, которые обычно используют в реакции фосфитизации гидроксильной группы. Примеры включают фосфорамидиты, такие как диаллилдиизопропилфосфорамидит и подобные, и хлорангидриды фосфористой кислоты, такие как диаллилфосфорхлоридит и подобные. Фосфитизирующий реагент применяют, по крайней мере, в эквимолярном количестве и предпочтительно в количестве 1,0-3,0 моль на моль соединения формулы [2с] или его соли. В качестве добавки используют, например, соединения тетразола, такие как 1H-тетразол и подобные, и основания, такие как пиридин, коллидин и подобные, и указанные добавки можно использовать в комбинации, если желательно. Добавку используют, по крайней мере, в эквимолярном количестве и предпочтительно в количестве 1,0-5,0 моль на моль соединения формулы [2с] или его соли.

К окислителям, применяемым в данной реакции, можно отнести, например, перекиси, такие как м-хлорнадбензойная кислота, трет-бутилгидроперекись и подобные, и галогенные соединения, такие как йод и подобные. Окислитель используют, по крайней мере, в эквимолярном количестве и предпочтительно в количестве 1,0-5,0 моль на моль соединения формулы [2с] или его соли.

Указанную реакцию обычно проводят при температуре от -78°С до 100°С и предпочтительно при температуре от -50°С до 50°С в течение времени от 1 минуты до 24 часов и предпочтительно от 5 минут до 6 часов.

(с) Соединение общей формулы [1b] или его соль могут быть получены по реакции согласно способу I-1(b), используя соединение общей формулы [2d] или его соль.

(d) Соединение общей формулы [1с] или его соль могут быть получены по реакции согласно способу I-1(а), используя соединение общей формулы [1b] или его соль.

(e) Соединение общей формулы [1b] или его соль могут быть получены по реакции согласно способу I-2(b), используя соединение общей формулы [1d] или его соль.

(f) Соединение общей формулы [1е] или его соль могут быть получены взаимодействием соединения общей формулы [1с] или его соли с фосфорилирующим агентом в присутствии или в отсутствие конденсирующего реагента согласно способу, описанному, например, в Chem. Rev., Vol.100, Pages 2047-2059 (2000).

Растворитель, который применяют в данной реакции, не строго ограничен, если только растворитель не оказывает вредного воздействия на реакцию. Примеры растворителя включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и подобные; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диэтиловый эфир диэтиленгликоля, диметилцеллозольв и подобные; нитрилы, такие как ацетонитрил и подобные; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и подобные; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и подобные; пиридин и т.д. Перечисленные растворители могут быть использованы в виде одного растворителя или в виде смеси двух или более растворителей.

В качестве фосфорилирующего реагента могут быть использованы такие реагенты, которые обычно применяют для фосфорилирования группы монофосфорной кислоты. Примеры такого фосфорилирующего агента включают соли фосфорной кислоты, такие как фосфат три-н-бутиламмония, пирофосфат н-бутиламмония и подобные, и указанные фосфорилирующие реагенты могут быть синтезированы в реакционной системе, если желательно. Фосфорилирующий реагент применяют, по крайней мере, в эквимолярном количестве и предпочтительно в количестве 1,0-10 моль на моль соединения формулы [1с] или его соли. В качестве конденсирующего реагента могут быть использованы, например, имидазолы, такие как N,N-карбонилдиимидазол, N-метилимидазол и подобные, и амины, такие как морфолин, диизопропиламин и подобные, и такие амины могут быть применены в комбинации, если желательно. Конденсирующий реагент используют, по крайней мере, в эквимолярном количестве и предпочтительно в количестве 1,0-5,0 моль на моль соединения формулы [1с] или его соли.

Указанную реакцию проводят при температуре от -50°С до 100°С и предпочтительно при температуре от 0°С до 50°С в течение времени от 1 минуты до 72 часов и предпочтительно от 5 минут до 24 часов.

[Способ получения 3]

где R¹, R⁸, A, n, Z¹, Z², Z³, Z⁴ и Z⁵ являются такими, как определено выше; Y¹ представляет собой атом кислорода или NH-группу, и R¹⁰ представляет собой атом галогена, карбонилоксигруппу или сульфонилоксигруппу.

(а) Соединение общей формулы [2а] или его соль могут быть получены путем (1) превращения соединения общей формулы [3а] или его соли в соединение общей формулы [3b] или его соль согласно обычному способу силилирования в присутствии или в отсутствие добавки и с последующим (2) взаимодействием полученного соединения с соединением общей формулы [4а] или его солью в присутствии или в отсутствие кислоты Льюиса.

Растворитель, который применяют в данной реакции, не строго ограничен, если только растворитель не оказывает вредного воздействия на реакцию. Примеры растворителя включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и подобные; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диэтиловый эфир диэтиленгликоля, диметилцеллозольв и подобные; нитрилы, такие как ацетонитрил и подобные; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и подобные; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и подобные; и галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, дихлорэтан и подобные. Перечисленные растворители могут быть использованы в виде одного растворителя или в виде смеси двух или более растворителей.

Силилирующий реагент, используемый в реакции (1), может быть любым силилирующим реагентом, которые обычно применяют для превращения карбонильной группы в силил-еноловый простой эфир. Примеры таких реагентов включают 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан, N,O-бис(триметилсилил)ацетамид, триметилсилилхлорид и подобные. Силилирующий реагент применяют, по крайней мере, в эквимолярном количестве и предпочтительно в количестве 1,0-10,0 моль на моль соединения формулы [3а] или его соли.

К добавке, которую при необходимости можно использовать в указанной реакции, относится, например, сульфат аммония и подобные. Указанную добавку применяют в количестве 0,01-10,0 моль и предпочтительно 0,05-5,0 моль на моль соединения формулы [3а] или его соли.

Данную реакцию обычно проводят при температуре 0-200°С и предпочтительно при температуре 0-150°С в течение времени от 5 минут до 24 часов и предпочтительно от 5 минут до 12 часов.

В реакции (2) соединение формулы [4а] или его соль применяют в количестве 0,5-10 моль и предпочтительно 0,5-5 моль на моль соединения формулы [3а] или его соли.

К кислоте Льюиса, которую при необходимости можно использовать в данной реакции, относится, например, триметилсилилтрифторметансульфокислота, хлорид олова(IV), хлорид титана(IV), хлорид цинка и подобные. Кислоту Льюиса применяют, по крайней мере, в количестве 0,5 моль и предпочтительно в количестве 0,5-10 моль на моль соединения формулы [3а] или его соли.

Данную реакцию обычно проводят при температуре 0-100°С и предпочтительно при температуре 0-50°С в течение времени от 1 минуты до 72 часов и предпочтительно от 5 минут до 24 часов.

(b) Соединение общей формулы [2а] или его соль могут быть получены взаимодействием соединения общей формулы [3а] или его соли с соединением общей формулы [4b] или его солью в присутствии или в отсутствие добавки с использованием основания в качестве реагента, устраняющего кислотность.

Растворитель, который применяют в данной реакции, не строго ограничен, если только растворитель не оказывает вредного воздействия на реакцию. Примеры растворителя включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и подобные; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, дихлорэтан и подобные; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диэтиловый эфир диэтиленгликоля, диметилцеллозольв и подобные; нитрилы, такие как ацетонитрил и подобные; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и подобные; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и подобные и т.д. Перечисленные растворители могут быть использованы в виде одного растворителя или в виде смеси двух или более растворителей.

К основаниям, используемым в данной реакции, относятся, например, неорганические и органические основания, такие как триэтиламин, трет-бутоксид калия, карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, гидрид натрия и подобные. При осуществлении данной реакции соединение формулы [4b] или его соль используют в количестве 0,1-5 моль и предпочтительно 0,2-2 моль на моль соединения общей формулы [3а] или его соли. При осуществлении данной реакции основание используют в количестве 0,1-10 моль и предпочтительно 0,2-10 моль на моль соединения общей формулы [3а] или его соли.

К добавке, которую при необходимости можно использовать в указанной реакции, относятся, например, палладиевые катализаторы, такие как тетракис-трифенилфосфинпалладий и подобные; фосфины, такие как трифенилфосфин и подобные; и простые полиэфиры, такие как 18-краун-6-(простой)эфир и подобные. Указанную добавку применяют в количестве 0,01-10,0 моль и предпочтительно 0,03-5,0 моль на моль соединения формулы [3а] или его соли.

Данную реакцию обычно проводят при температуре от -50°С до 170°С и предпочтительно при температуре от 0°С до 120°С в течение времени от 1 минуты до 72 часов и предпочтительно от 5 минут до 24 часов.

где R¹, A, n, Z¹, Z², Z³, Z⁴ и Z⁵ являются такими, как определено выше.

Соединение общей формулы [2g] или его соль могут быть получены взаимодействием соединения общей формулы [2f] или его соли с реагентом тионирования в присутствии или в отсутствие основания согласно описанию, например. Shin Jikken Kagaku Koza, Vol, 14, Pages 1819-1831 (edited by the Chemical Society Japan (corporate juridical person), 1978).

Растворитель, который применяют в данной реакции, не строго ограничен, если только растворитель не оказывает вредного воздействия на реакцию. Примеры растворителя включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и подобные; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, дихлорэтан и подобные; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диэтиловый эфир диэтиленгликоля, диметилцеллозольв и подобные; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и подобные; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и подобные, и т.д. Перечисленные растворители могут быть использованы как таковые или в виде смеси двух или более растворителей.

В качестве реагента тионирования могут быть использованы такие реагенты, которые обычно применяют для тионирования амидов кислот. Примеры таких реагентов включают газообразный сероводород, дифосфора пентасульфид, реагент Лаусона и т.д. Реагент тионирования применяют в данной реакции в количестве 0,1-10 моль и предпочтительно 0,2-5,0 моль на моль соединения общей формулы [2f] или его соли.

К основанию, применяемому в указанной реакции, например, относятся такие основания, как аммиак, триэтиламин, морфолин, пиридин, 4-диметиламинопиридин и подобные. При осуществлении данной реакции основание используют, по крайней мере, в количестве 0,01 моль на моль соединения формулы [2f] или его соли. Если желательно, то основание можно использовать в качестве растворителя.

Указанную реакцию обычно проводят при температуре от -50°С до 170°С и предпочтительно от 0°С до 120°С в течение времени от 1 минуты до 24 часов и предпочтительно от 5 минут до 6 часов.

Далее будет описан способ получения соединений общих формул [2а], [2b], [3а'] и [3j] и их солей, которые являются исходными материалами для получения соединения согласно настоящему изобретению.

Соединения общих формул [2а], [2b], [3а'] и [3j] могут быть получены хорошо известными способами или соответствующей комбинацией способов. Например, указанные соединения могут быть получены согласно следующему способу I-A.

где R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁸, A, n, Z¹, Z², Z³, Z⁴, Z⁵ и R¹⁰ являются такими, как определено выше.

(a) Соединение общей формулы [2е] или его соль могут быть получены взаимодействием соединения общей формулы [3с] или его соли с соединением общей формулы [4а] или его солью согласно способу синтеза I-3(а).

(b) Соединение общей формулы [2е] или его соль могут быть получены взаимодействием соединения общей формулы [3с] или его соли с соединением общей формулы [4b] или его соли согласно способу синтеза I-3(b).

(c) Соединение общей формулы [2b] или его соль могут быть получены реакцией соединения общей формулы [2е] или его соли согласно способу синтеза I-1(а).

Среди исходных материалов для осуществления вышеупомянутых реакций соединение общей формулы [3с] или его соль могут быть получены способом, например, описанным в J. Heterocyclic Chem., Vol.34, No.1, Pages 27-32 (1997) или J. Med. Chem., Vol.12, No.2, Pages 285-287 (1969); соединение общей формулы [4а] или его соль могут быть получены способом, например, описанным в J. Med. Chem., Vol.28, No.7, Pages 904-910 (1985); и соединение общей формулы [4b] или его соль могут быть получены способом, описанным в J. Chem. Soc. PERKIN TRANS.1, Pages 2419-2425 (1992), J. Med. Chem., Vol.36, No.14, Pages 2033-2040 (1993) или Bio. Med. Chem. Lett., Vol.6, No.13, Pages 1457-1460 (1996).

где R⁸ является таким, как определено выше; R^1а представляет собой атом галогена; R¹¹ представляет собой защитную группу для гидроксильной группы и Х представляет собой атом галогена, отличный от атома фтора.

(а) Соединение общей формулы [3f] или его соль могут быть получены реакцией соединения общей формулы [3е] или его соли с использованием диазотирующего реагента и спирта.

Растворители, применяемые в данной реакции, могут быть любыми растворителями, если только они не оказывают вредного воздействия на реакцию. Примеры растворителя включают неорганические кислоты, такие как серная кислота, хлористоводородная кислота, азотная кислота и подобные; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диэтиловый эфир диэтиленгликоля, диметилцеллозольв и подобные; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, дихлорэтан и подобные; нитрилы, такие как ацетонитрил и подобные; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N-метил-2-пирролидон и подобные; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и подобные; амины и аминоокиси, такие как триэтиламин, N,N-диметиланилин, пиридин-N-оксид и подобные; кетоны, такие как ацетон и подобные; спирты, такие как метанол, этанол и подобные; воду и т.д. Если желательно, указанные растворители могут быть использованы в виде смеси. Диазотирующие реагенты, применяемые в данном изобретении, практически неограниченны, если их обычно используют для диазотирования ароматических аминосоединений. Однако предпочтительно, когда используют нитриты щелочных металлов, такие как нитрит натрия и подобные. Диазотирующий реагент применяют, по крайней мере, в эквимолярном количестве и предпочтительно в количестве 1,0-5,0 моль на моль соединения формулы [3е] или его соли.

К спирту, применяемому в данной реакции, относится, например, метанол и подобные. Спирт применяют, по крайней мере, в эквимолярном количестве по отношению к соединению формулы [3е] или его соли. Спирт можно использовать также в качестве растворителя, если желательно.

Указанную реакцию обычно проводят при температуре от -70°С до 200°С и предпочтительно при температуре от -50°С до 100°С в течение времени от 1 минуты до 24 часов и предпочтительно от 30 минут до 10 часов.

(b) Соединение общей формулы [3g] или его соль могут быть получены (1) взаимодействием соединения общей формулы [3f] или его соли с имином в присутствии катализатора и основания в качестве реагента, способствующего устранению кислотности, согласно способу, описанному в литературе [Tetrahedron Letters, Vol.38, No.36, Pages 6367-6370 (1997)], и (2) его гидролизом в присутствии добавки.

При осуществлении реакции (1) используемые растворители не являются строго ограниченными, если только они не оказывают вредного воздействия на реакцию. Примеры растворителей включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и подобные; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диэтиловый эфир диэтиленгликоля, диметилцеллозольв и подобные, и т.д. Перечисленные растворители могут быть использованы как таковые или в виде смеси двух или более растворителей.

Для осуществления данной реакции катализатор может быть выбран из комбинаций палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия(II), трис(дибензилиден-ацетон)дипалладий и подобные, никелевого катализатора, такого как бис(1,5-циклооктадиен)никель (0) и подобные и фосфинового лиганда, такого как 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен, (s)-(-)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил и подобные. Катализатор применяют в количестве 0,001-1,0 моль и предпочтительно 0,002-0,5 моль на моль соединения формулы [3f] или его соли.

К основанию, используемому в данной реакции, относятся соли щелочного металла, такие как трет-бутоксид натрия, карбонат цезия и подобные. Основание применяют, по крайней мере, в эквимолярном количестве и предпочтительно в количестве 1,0-3,0 моль на моль соединения формулы [3f] или его соли.

К имину, используемому в данной реакции, относится, например, бензофенонимин и подобные. Имин применяют, по крайней мере, в эквимолярном количестве и предпочтительно в количестве 1,0-3,0 моль на моль соединения формулы [3f] или его соли.

Указанную реакцию обычно проводят при температуре 0-120°С и предпочтительно при температуре 5-100°С в течение времени от 1 минуты до 48 часов и предпочтительно от 5 минут до 24 часов.

(2) При осуществлении реакции (2) используемые растворители не являются строго ограниченными, если только они не оказывают вредного воздействия на реакцию. Применяются такие растворители, как например, простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диэтиловый эфир диэтиленгликоля, диметилцеллозольв и подобные; спирты, такие как метанол, этанол и подобные; вода, и т.д. Перечисленные растворители могут быть использованы как таковые или в виде смеси двух или более растворителей.

К добавке, применяемой в указанной реакции, относятся, например, соли органических и неорганических кислот, такие как ацетат натрия, хлоргидрат гидроксиламина, муравьинокислый аммоний и подобные; неорганические кислоты, такие как хлористоводородная кислота и подобные, и палладиевые катализаторы, такие как палладий на углеродероде и подобные.

Указанные добавки можно применять в комбинации, если желательно. Добавку применяют в количестве 0,01-50 моль и предпочтительно 0,1-20 моль на моль соединения общей формулы [3f] или его соли.

Указанную реакцию обычно проводят при температуре 0-120°С и предпочтительно при температуре 5-100°С в течение времени от 1 минуты до 48 часов и предпочтительно от 3 минут до 24 часов.

(с) Соединение общей формулы [3h] или его соль могут быть получены взаимодействием соединения общей формулы [3g] или его соли согласно способу синтеза I-1(b).

(а) Соединение общей формулы [3i] или его соль могут быть получены реакцией дезаминирования аминогруппы соединения общей формулы [3h] или его соли с использованием диазотирующего реагента в присутствии кислоты, в присутствии или в отсутствие добавки согласно способу, описанному, например, в Fusso Kagaku Nyumon, Pages 219-230 (edited by Nippon Gakujutsu Shinkokai, 155 Fluorine Chemistry Committee, 1997), с последующей реакцией фторирования.

Растворитель, который применяют в данной реакции, не строго ограничен, если только растворитель не оказывает вредного воздействия на реакцию. Примеры растворителей включают простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диэтиловый эфир диэтиленгликоля, диметилцеллозольв и подобные; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, дихлорэтан и подобные; нитрилы, такие как ацетонитрил и подобные; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N-метил-2-пирролидон и подобные; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и подобные; амины и аминоокиси, такие как триэтиламин, N,N-диметиланилин, пиридин, пиридин-N-окись и подобные; кетоны, такие как ацетон и подобные; воду; и т.д. Перечисленные растворители могут быть использованы в виде смеси, если желательно.

Диазотирующими реагентами, используемыми в данной реакции, могут быть любые реагенты, если их обычно применяют для диазотирования ароматических аминосоединений. Предпочтительными диазотирующими реагентами являются, например, соли щелочных металлов азотистой кислоты, такие как нитрит натрия и подобные. Диазотирующий реагент применяют, по крайней мере, в эквимолярном количестве, предпочтительно в количестве 1,0-5,0 моль и, кроме того, предпочтительно 1,0-1,5 моль на моль соединения формулы [3h] или его соли.

Кислота, которую применяют в указанной реакции, не строго ограничена, если только она не оказывает вредного воздействия на реакцию. Примеры кислот включают кислоты, такие как хлористоводородная кислота, борфтористоводородная кислота, фтористый водород и подобные; растворы фтористого водорода в основаниях, такие как раствор фтористого водорода в пиридине, и т.д. Данные кислоты могут быть использованы в виде смеси, если желательно.

Для осуществления данной реакции кислоту применяют, по крайней мере, в количестве 1 мл и предпочтительно 1-50 мл на г соединения общей формулы [3h] или его соли, которое определено на основании соотношения объем/вес.

К добавке, применяемой в указанной реакции, относится борфтористоводородная кислота, тетрафторид натрия, фторборат аммония и подобные. Кислоту применяют, по крайней мере, в эквимолярном количестве и предпочтительно 1,0-20,0 моль на моль соединения формулы [3h] или его соли.

Указанную реакцию обычно проводят при температуре от -70°С до 100°С и предпочтительно при температуре от -60°С до 30°С в течение времени от 50 минут до 24 часов и предпочтительно от 1 часа до 10 часов.

(e) Соединение общей формулы [3i] или его соль могут быть получены реакцией соединения общей формулы [3f] или его соли согласно способу синтеза I-1(b).

(f) Соединение общей формулы [3а'] или его соль могут быть получены взаимодействием соединения общей формулы [3i] или его соли с реагентом, способствующим удалению защитной группы.

Растворитель, который применяют в данной реакции, не строго ограничен, если только растворитель не оказывает вредного воздействия на реакцию. Примеры растворителей включают спирты, такие как метанол, этанол, пропанол и подобные; тиоспирты, такие как этантиол, тиофенол и подобные; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и подобные; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, дихлорэтан и подобные; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диэтиловый эфир диэтиленгликоля, диметилцеллозольв и подобные; простые тиоэфиры, такие как диметилсульфид и подобные; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон и подобные; нитрилы, такие как ацетонитрил и подобные; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и подобные; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и подобные; неорганические кислоты, такие как серная кислота, хлористоводородная кислота и подобные; карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота, трифторуксусная кислота и подобные; сульфокислоты, такие как трифторметансульфокислота и подобные; органические основания, такие как пиридин, триэтиламин и подобные; воду; и т.д. Перечисленные растворители могут быть использованы как таковые или в виде смеси двух или более растворителей.

В качестве реагента, способствующего удалению защитной группы, могут быть использованы реагенты, которые обычно применяют для удаления защиты у ароматического спирта. Предпочтительно можно использовать триметилсилилйодид и подобные. Также приемлемым является получение реагента, способствующего удалению защитной группы, в реакционной системе. Реагент, способствующий удалению защитной группы, применяют в количестве 0,01-50 моль и предпочтительно 0,1-30 моль на моль соединения формулы [3i] или его соли.

Указанную реакцию обычно проводят при температуре от -80°С до 200°С и предпочтительно при температуре от 0°С до 160°С в течение времени от одной минуты до 48 часов и предпочтительно от 5 минут до 20 часов.

Соединение общей формулы [3е] или его соль, которые являются исходным материалом для осуществления вышеупомянутой реакции, могут быть получены, например, способом, описанным в J. Am. Chem. Soc., Vol.71, Pages 2798-2800 (1949).

[Способ получения I-C]

где R¹ является таким, как определено выше, и R¹³ представляет собой низшую алкоксигруппу или арилоксигруппу.

(а) Соединение общей формулы [3k] или его соль могут быть получены взаимодействием соединения общей формулы [3l] или его соли со спиртом в присутствии или в отсутствие кислотного катализатора или основания согласно методике, описанной, например, в Shin Jikken Kagaku Koza, Vol.14, Pages 1599-1602 (edited by the Chemical Society Japan (corporate juridical person), 1978).

Растворитель, который применяют в данной реакции, не строго ограничен, если только растворитель не оказывает вредного воздействия на реакцию. Примеры растворителей включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и подобные; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, дихлорэтан и подобные; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диэтиловый эфир диэтиленгликоля, диметилцеллозольв и подобные; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и подобные; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и подобные, и т.д. Перечисленные растворители могут быть использованы как таковые или в виде смеси двух или более растворителей.

К спирту, применяемому в указанной реакции, относится, например, метанол, этанол, фенол и подобные. Спирт применяют, по крайней мере, в эквимолярном количестве по отношению к соединению формулы [3l] или его соли. Использование спирта в качестве растворителя является допустимым, если желательно.

В качестве кислотного катализатора, используемого в данной реакции, применяют такие реагенты, которые обычно используют для имидирования нитрилов. Для этих целей можно использовать, например, хлористый водород и подобные. Кислотный катализатор применяют в количестве, по крайней мере, 0,1 моль на моль соединения формулы [3I] или его соли.

К основанию, применяемому в данной реакции, можно отнести, например, алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, феноксид натрия и подобные. Допустимо получать указанные основания в реакционной системе, если желательно. Для осуществления данной реакции основание используют в количестве, по крайней мере, 0,01 моль и предпочтительно 1,0-5,0 моль на моль соединения формулы [3I] или его соли.

Указанную реакцию обычно проводят при температуре от -78°С до 170°С и предпочтительно при температуре от -40°С до 120°С в течение времени от одной минуты до 72 часов и предпочтительно от 5 минут до 24 часов.

(b) Соединение общей формулы [3j] или его соль могут быть получены взаимодействием соединения общей формулы [3k] или его соли с реагентом согласно методике, описанной, например, в Shin Jikken Kagaku Koza, Vol.14, Pages 1614-1617 (edited by the Chemical Society Japan (corporate juridical person), 1978).

Растворитель, который применяют в данной реакции, не строго ограничен, если только растворитель не оказывает вредного воздействия на реакцию. Примеры растворителей включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и подобные; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, дихлорэтан и подобные; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диэтиловый эфир диэтиленгликоля, диметилцеллозольв и подобные; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и подобные; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и подобные, и т.д. Перечисленные растворители могут быть использованы как таковые или в виде смеси двух или более растворителей.

В качестве указанного выше реагента, используемого в данной реакции, применяют такие реагенты, которые обычно используют для амидинирования имидатов. Примеры вышеуказанного реагента включают газообразный аммиак, спиртовой раствор аммиака, водный раствор аммиака и аммониевые соли кислот, такие как хлористый аммоний и подобные. Реагент применяют, по крайней мере, в эквимолярном количестве по отношению к соединению формулы [3k] или его соли. Использование реагента в качестве растворителя является допустимым, если желательно.

Указанную реакцию обычно проводят при температуре от -78°С до 170°С и предпочтительно при температуре от 0°С до 120°С в течение времени от одной минуты до 72 часов и предпочтительно от 5 минут до 24 часов.

[Способ получения I-D]

где R^1a является таким, как определено выше.

(а) Соединение общей формулы [3m] или его соль могут быть получены взаимодействием соединения общей формулы [3n] или его соли с диазотирующим реагентом и гидроксилирующим реагентом в присутствии или в отсутствие добавки согласно методике, описанной, например, в Shin Jikken Kagaku Koza, Vol.14, Pages 537-538 (edited by the Chemical Society Japan (corporate juridical person), 1977).

Растворитель, который применяют в данной реакции, не строго ограничен, если только растворитель не оказывает вредного воздействия на реакцию. Примеры растворителей включают неорганические кислоты, такие как серная кислота, хлористоводородная кислота, азотная кислота и подобные; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диэтиловый эфир диэтиленгликоля, диметилцеллозольв и подобные; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, дихлорэтан и подобные; нитрилы, такие как ацетонитрил и подобные; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N-метил-2-пирролидон и подобные; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и подобные; амины и аминокисиды, такие как триэтиламин, N,N-диметиланилин, пиридин-N-оксид и подобные; кетоны, такие как ацетон и подобные; воду; и т.д. Перечисленные растворители могут быть использованы как таковые или в виде смеси.

Диазотирующий реагент, который используют в данной реакции, не строго ограничен, если его обычно применяют для дезаминогидроксилирования ароматических аминосоединений. Предпочтительно, когда используют нитриты щелочных металлов, такие как нитрит натрия и подобные. Диазотирующий реагент применяют, по крайней мере, в эквимолярном количестве, предпочтительно в количестве 1,0-5,0 моль и, кроме того, предпочтительно 1,0-2,0 моль на моль соединения формулы [3n].

К гидроксилирующему реагенту, используемому в данной реакции, можно отнести, например, воду и подобные. Гидроксилирующий реагент применяют, по крайней мере, в эквимолярном количестве по отношению к соединению формулы [3n], хотя гидроксилирующий реагент также можно использовать в качестве растворителя, если желательно.

К добавке, используемой в данной реакции, можно отнести, например, соли меди, такие как сульфат меди и подобные; и неорганические основания, такие как гидроокись натрия, карбонат натрия и подобные. Добавку применяют в количестве 0,01-100 моль и предпочтительно 0,1-50 моль на моль соединения формулы [3n].

Указанную реакцию обычно проводят при температуре от -70°С до 200°С и предпочтительно при температуре от -50°С до 100°С в течение времени от одной минуты до 24 часов и предпочтительно от 30 минут до 10 часов.

(b) Соединение общей формулы [3n] или его соль могут быть получены (1) взаимодействием соединения общей формулы [3о] или его соли с электрофильным фторирующим реагентом в присутствии или в отсутствие добавки и, более детально, согласно методике, описанной в Fusso no Kagaku, Pages 28-37 (edited by Kodansha Scientific, 1993) или (2) взаимодействием соединения формулы [3о] или его соли с галогенирующим реагентом в присутствии или в отсутствие добавки согласно методике, описанной, например, в Shin Jikken Kagaku Koza, Vol.14, Pages 354-360 (edited by the Chemical Society Japan (corporate juridical person), 1977).

В способе (1) используемые растворители не строго ограниченны, если только они не оказывают вредного воздействия на реакцию. Примеры растворителя включают галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, фтортрихлорметан, 1,1,2-трихлортрифторэтан и подобные; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир диэтиленгликоля, диметилцеллозольв и подобные; спирты, такие как метанол и подобные; нитрилы, такие как ацетонитрил и подобные; органические кислоты, такие как уксусная кислота, муравьиная кислота, трифторуксусная кислота и подобные; неорганические кислоты, такие как фтористоводородная кислота, серная кислота и подобные; воду; и т.д. Указанные растворители могут быть использованы как таковые или в виде двух или более растворителей.

Электрофильные фторирующие реагенты, которые используют в данной реакции, не строго ограниченны, если их обычно применяют для реакции присоединения атомов фтора к углерод-углеродным многократным связям. Предпочтительные примеры таких реагентов включают газообразный фтор, трифторметилгипофторит, ацетилгипофторит, дифторксенон, фторид хлорноватой кислоты, цезия сульфатфторит, трифлат N-фторпиридиния, N-фтор-N-алкилалленсульфонамид,

N-фторсахаринсультам, N-фторбис(трифторметансульфон)имид, N-фторбис(бензолсульфон)имид и N-фтор-О-бензолдисульфонимид. Из перечисленных электрофильных фторирующих реагентов предпочтительным является газообразный фтор. Электрофильный фторирующий реагент применяют в количестве 0,05-50 моль и предпочтительно 0,1-20 моль на моль соединения формулы [3о] или его соли.

Добавка, которую при необходимости можно использовать в данной реакции, не строго ограничен, если ее обычно применяют в реакциях электрофильного фторирования. Предпочтительные примеры таких добавок включают кислотные катализаторы, такие как трехфтористый бор, фтористоводородная кислота и подобные; органические и неорганические основания, такие как триэтиламин, фторид натрия и подобные; и галогены, такие как хлор, бром, йод и подобные. Указанные добавки могут быть использованы как таковые или в виде смеси двух или более добавок. В данной реакции добавку применяют в количестве 0,01-10 моль и предпочтительно 0,1-10 моль на моль соединения формулы [3о] или его соли.

Указанную реакцию обычно проводят при температуре от -80°С до 170°С и предпочтительно при температуре от -80°С до 100°С в течение времени от одной минуты 72 часов и предпочтительно от 5 минут до 48 часов.

(2) В способе (2) используемые растворители не строго ограниченны, если только они не оказывают вредного воздействия на реакцию. Примеры растворителя включают галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, фтортрихлорметан, 1,1,2-трихлортрифторэтан и подобные; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир диэтиленгликоля, диметилцеллозольв и подобные; спирты, такие как метанол и подобные; нитрилы, такие как ацетонитрил и подобные; органические кислоты, такие как уксусная кислота, муравьиная кислота, трифторуксусная кислота и подобные; неорганические кислоты, такие как серная кислота и подобные; воду; и т.д. Указанные растворители могут быть использованы как таковые или в виде смеси двух или более растворителей.

Галогенирующие реагенты, которые используют в данной реакции, не строго ограничены, если их обычно применяют для галогенирования ароматических соединений. Предпочтительные примеры таких реагентов включают бром, хлор, хлористый сульфурил, N-бромсукцинимид, N-хлорсукцинимид и подобные. Галогенирующий реагент используют в количестве 0,05-50 моль и предпочтительно 0,1-20 моль на моль соединения формулы [3о] или его соли.

Добавки, которые используют при необходимости в данной реакции, не строго ограничены, если их обычно применяют для галогенирования ароматических соединений. Предпочтительные примеры добавок включают бромид натрия, тетраацетат свинца, хлорид титана(IV), хлорид алюминия, сульфат серебра и подобные. Указанные добавки могут быть использованы как таковые или в виде смеси двух или более добавок. В данной реакции добавку применяют в количестве 0,01-10 моль и предпочтительно 0,1-10 моль на моль соединения формулы [3о] или его соли.

Указанную реакцию обычно проводят при температуре от -80°С до 170°С и предпочтительно при температуре от -80°С до 100°С в течение времени от одной минуты 72 часов и предпочтительно от 5 минут до 48 часов.

В упомянутых выше способах получения соединений все соединения могут быть использованы в виде их солей. В качестве указанной соли могут быть использованы такие же соли, как описаны в абзаце, посвященном соли соединения общей формулы [1]. Если желательно, то указанные реакции могут быть проведены в атмосфере инертного газа, такого как азот. Соединение общей формулы [1] или его соль, которые были получены вышеупомянутым способом, могут быть превращены в другие соединения общей формулы [1] или их соли осуществлением известных реакций, таких как окисление, восстановление, перегруппировка, замещение, галогенирование, дегидратация, гидролиз и подобные или осуществлением соответствующей комбинации данных реакций.

Некоторые соединения, на которые ссылаются в вышеупомянутых способах получения, могут иметь изомеры, такие как оптические изомеры, геометрические изомеры, таутомеры и т.д. В таких случаях указанные изомеры также используют в настоящем изобретении, а также применяют сольватированные продукты, гидраты и различные кристаллические формы. После завершения реакции целевое соединение может быть использовано на следующей стадии реакции без выделения, если желательно.

Некоторые соединения, на которые ссылаются в вышеупомянутых способах их получения, могут иметь аминогруппу, гидроксильную группу или карбоксильную группу. Если желательно, то можно предварительно защитить указанные группы с помощью обычной защитной группы и после окончания реакции удалить защитную группу способом, хорошо известным самим по себе.

Соединение общей формулы [1] или его соль можно выделить, очистить или перекристаллизовать общепринятыми способами, такими как экстракция, кристаллизация и/или колоночная хроматография и т.д.

Соединение согласно настоящему изобретению формулируют с различными фармацевтическими добавками, такими как инертный наполнитель, связывающий агент, разрыхлитель, агент, препятствующий дезинтеграции, антиадгезивный и препятствующий слипанию агент, смазывающий агент, абсорбционно-адсорбционный носитель, растворитель, наполнитель, изотонический агент, агент, способствующий растворению, эмульгатор, суспендирующий агент, загуститель, создающий покрытие агент, промотор абсорбционный, промотор желирования-коагуляции, светостабилизатор, консервант, влагоизолирующий агент, стабилизатор эмульсии-суспензии-дисперсии, цветопротектор, агент, препятствующий деоксигенизации-окислению, подслащивающий-ароматизирующий агент, краситель, вспениватель, противовспениватель, болеутоляющее средство, антистатик, буферный агент, агент, регулирующий рН, и т.д., и формируют в фармацевтическую композицию, такую как пероральная композиция (таблетка, капсула, порошок, гранула, тонкая гранула, пилюля, суспензия, эмульсия, раствор, сироп и т.д.), инъекция, суппозиторий, наружная композиция (мазь, пластырь и т.д.), аэрозоль и т.д.

На основе вышеупомянутых композиций создают фармацевтические препараты согласно обычным способам.

Твердые препараты для перорального применения, такие как таблетка, порошок, гранула и подобные, готовят согласно обычному способу вместе с фармацевтическими добавками, предназначенными для твердых препаратов, включая наполнители, такие как лактоза, сахароза, хлорид натрия, глюкоза, крахмал, карбонат кальция, каолин, кристаллическая целлюлоза, безводный вторичный кислый фосфат кальция, частично прежелатинизированный крахмал, кукурузный крахмал, альгиновая кислота и подобные; связывающие агенты, такие как сироп, раствор глюкозы, раствор крахмала, раствор желатина, поливиниловый спирт, поливиниловый простой эфир, поливинилпирролидон, карбоксиметилцеллюлоза, шеллак, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, альгинат натрия, аравийская камедь, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, вода, этанол и подобные; разрыхлители, такие как сухой крахмал, альгиновая кислота, порошковый агар, крахмал, поперечносвязанный поливинилпирролидон, поперечносвязанная карбоксиметилцеллюлоза натрия, карбоксиметилцеллюлоза кальция, натриевая соль крахмалгликолевой кислоты и подобные; реагенты, препятствующие дезинтеграции, такие как стеариловый спирт, стеариновая кислота, масло какао, гидрогенизованное масло и подобные; антиадгезивные и предотвращающие слипание реагенты, такие как силикат алюминия, вторичный кислый фосфат кальция, окись магния, тальк, кремневый ангидрид и подобные; смазывающие реагенты, такие как карнаубский воск, летучий кремневый ангидрид, силикат алюминия, силикат магния, гидрогенизированное масло, производные гидрогенизированного растительного масла, кунжутное масло, белый воск, окись титана, сухой гель гидроокиси алюминия, стеариновая кислота, стеарат кальция, стеарат магния, тальк, вторичный кислый фосфат кальция, лаурилсульфат натрия, полиэтиленгликоль и подобные; промоторы абсорбции, такие как четвертичные аммониевые соли, лаурилсульфат натрия, мочевина, ферменты и подобные; абсорбционно-адсорбционные носители, такие как крахмал, лактоза, каолин, бентонит, кремневый ангидрид, гидратированная двуокись кремния, метасиликат-алюминат магния, коллоидная кремневая кислота и подобные, и т.д.

Кроме того, если желательно, таблетку можно изготовить в виде обычных покрытых оболочкой таблеток, таких как таблетка с сахарным покрытием, таблетка с желатиновым покрытием, таблетка с растворяющимся в желудке покрытием, таблетка с растворяющимся в кишечнике покрытием или таблетка с водорастворимым пленочным покрытием.

Капсулу готовят путем смешивания вместе вышеупомянутых фармацевтических ингредиентов и наполнения полученной смесью твердой желатиновой капсулы, мягкой капсулы и т.д.

Кроме того, водную или масляную суспензию, раствор, сироп и эликсир можно готовить путем формирования фармацевтической композиции вместе с вышеупомянутыми добавками, предназначенными для приготовления жидкого препарата, такими как растворитель, наполнитель, изотонический агент, эмульгатор, стабилизатор для суспензии, загуститель и т.д., в виде жидкого препарата согласно обычному способу.

Суппозиторий можно готовить добавлением соответствующего промотора абсорбции к полиэтиленгликолю, маслу какао, ланолину, высшему спирту, высшему эфиру оксикислоты, желатину, полусинтетическому глицериду, Витепсолу или подобным, и смешивания этих ингредиентов вместе с фармацевтической композицией с образованием суппозитория.

Инъекционную форму готовят смешиванием фармацевтической композиции с фармацевтическими добавками, предназначенными для изготовления жидкого препарата, включая разбавители, такие как вода, этиловый спирт. Макроголь, полиэтиленгликоль, лимонная кислота, уксусная кислота, фосфорная кислота, молочная кислота, лактат натрия, серная кислота, гидроокись натрия и подобные; агенты, регулирующие рН, и буферные агенты, такие как цитрат натрия, ацетат натрия, фосфат натрия и подобные; стабилизаторы, такие как пиросульфит натрия, этилендиаминтетрауксусная кислота, тиогликолевая кислота, тиомолочная кислота и подобные; изотонические агенты, такие как хлорид натрия, глюкоза, маннит, глицерин и подобные; агенты, способствующие растворению, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, пропиленгликоль, бензоат натрия, бензилбензоат, уретан, этаноламин, глицерин и подобные; болеутоляющее средство, такое как глюконат кальция, хлорбутанол, глюкоза, бензиловый спирт и подобные; местные анестетики; и т.д., и образования смеси в виде инъекционного раствора согласно обычному способу.

Мазь в виде пасты, крема или геля можно приготовить путем формирования фармацевтической композиции с основой, такой как белый вазелин, полиэтилен, парафин, глицерин, производные целлюлозы, полиэтиленгликоль, кремний, бентонит и подобные; консервантами, такими как метиловый эфир параоксибензойной кислоты, этиловый эфир параоксибензойной кислоты, пропиловый эфир параоксибензойной кислоты и подобные; стабилизаторами; смачивающими агентами и т.д., и образования смеси в виде мази согласно обычному способу.

Пластырь можно изготовить с помощью вышеупомянутой мази, крема, геля или пасты, нанесенной на обычную подложку согласно общепринятому способу. В качестве подложки можно использовать текстильные и нетекстильные ткани и пленки или вспененные пластины из мягкого винилхлорида, полиэтилена, полиуретана и подобных.

Способ введения вышеупомянутой фармацевтической композиции не ограничен каким-либо определенным, и может быть, по сути, определен в соответствии с формой препарата, возрастом, полом и другими состояниями больного, а также согласно степени тяжести симптомов у больного.

Доза активного ингредиента фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению по существу определяется на основе способа применения композиции, возраста и пола больного, вида заболевания и других состояний. Обычно в композицию можно вводить дозу на основе активного ингредиента 0,1-100 мг/кг/день для взрослого индивидуума, либо в виде одной дозы или в виде нескольких частей дозы.

Ниже описана антивирусная и цитотоксическая активность производных пиразина, представленных общей формулой [1] согласно настоящему изобретению, или их солей.

Образец: производное пиразина, представленное общей формулой [1], или его соль растворяли в диметилсульфоксиде с получением раствора, концентрация которого составила 10 мг/мл. К моменту использования раствор разбавляли до желаемой концентрации культуральной средой и использовали.

Культуральная среда: минимальную поддерживающую культуральную среду (E'-MEM) с добавленной 10% фетальной бычьей сывороткой использовали для роста клеток MDCK (полученных из почки собаки), МА-104 (полученных из почки обезьяны) и НЕр-2 (полученных из опухоли при глоточном раке человека) и для проверки цитотоксичности.

В качестве клеток хозяина вируса гриппа и для проверки цитотоксичности использовали клетки MDCK. МА-104 клетки использовали в качестве клеток хозяина ротавируса и НЕр-2 клетки использовали в качестве клеток хозяина вируса саркомы Рауса.

Пример теста 1 [Активность против вируса гриппа]

MDCK клетки помещали в 6-луночный планшет (произведенный CORNING) с плотностью 5×10⁵ клеток/лунку и культивировали в течение ночи при 35°С в условиях 5% двуокиси углерода. Вирус гриппа (штамм A/PR/8/34) разбавляли до 200 PFU/мл бессывороточной культуральной средой и инфицировали клетки, адсорбция вируса осуществлялась со скоростью 0,5 мл/лунку в течение одного часа. По окончании инфицирования и адсорбции в лунки добавляли E'-MEM культуральную среду, содержащую тестируемое соединение при предопределенной концентрации вместе с 0,6% очищенным агаром, 1% бычьим сывороточным альбумином и 3 мкг/мл ацетилированного трипсина. По достижении достаточной коагуляции планшет переворачивали вверх дном и культивировали в течение 3 дней. По окончании культивирования живые клетки окрашивали 1% нейтральным красным, клетки фиксировали 10% формалином, среду с агаром удаляли с помощью проточной воды, и число пятен подсчитывали.

Скорость ингибирования пятен выражали в процентах по отношению к контрольному образцу, не содержащему тестируемое соединение.

Результаты показаны в таблице I-2, где представленный ряд тестируемых соединений является таким же, как и в примерах.

Таблица I-2
Соединение (Пример)	С	(%)
4-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидро-2-фуранил]-оксо-3,4-дигидро-2-пиразинкарбоксамид (I-2)	10	95
4-[(2R,3R,43,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидро-2-фуранил]-6-фтор-оксо-3,4-дигидро-2-пиразинкарбоксамид (1-4)	10	47
6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбоксамид (1-5)	100	42
С - Концентрация добавленного тестируемого соединения, мкг/мл;
(%) - Скорость ингибирования в %.

Кроме того, определяли активность против вируса гриппа, проявляемую азотсодержащими гетероциклическими карбамоильными производными, представленными общей формулой [23], которые являются производными соединений согласно настоящему изобретению, или солями указанных производных, таким же способом, как в Примере теста 1. В качестве тестируемого соединения использовали 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбоксамид, растворенный в диметилсульфоксиде с образованием раствора с концентрацией 10 мг/мл, который разбавляли культуральным раствором до предопределенной концентрации перед использованием. Полученные результаты показали, что активность против вируса гриппа составила 100% в виде степени ингибирования при концентрации тестируемого соединения 1 мкг/мл, что свидетельствует о том, что данное тестируемое соединение является превосходным противовирусным препаратом.

Пример теста 2 [Активность против ротавируса]

МА-104 клетки помещали в 6-луночный планшет (произведенный CORNING) с плотностью 5×10⁵ клеток/лунку и культивировали в течение ночи при 37°С в условиях 5% двуокиси углерода. Ротавирус (штамм Ku), активированный ацетилированным трипсином с концентрацией 10 мкг/мл в течение 30 минут, разбавляли до 140 PFU/мл бессывороточной культуральной средой и инфицировали клетки, адсорбция вируса осуществлялась со скоростью 0,5 мл/лунку в течение одного часа. После завершения инфицирования и адсорбции инфицирующую среду удаляли и добавляли E'-MEM культуральную среду, содержащую 30 мкг/мл тестируемого соединения, 5 мкг/мл трипсина и 1,4% агарозы. МА-104 клетки, инфицированные ротавирусом, культивировали в течение 3 дней при 37°С в условиях 5% двуокиси углерода, после чего наслаивали 0,7% раствор агарозы, содержащий 0,005% нейтральный красный, и продолжали культивировать в течение одного дня в тех же условиях, как описано выше. По окончании культивирования планшет фиксировали 3%-ным раствором формальдегида, отвердевшую с помощью агара культуральную среду удаляли, и после этого подсчитывали число пятен. Скорость ингибирования против ротавируса рассчитывали исходя из числа пятен в группе клеток, обработанных соединением, и в необработанной группе клеток.

В результате было показано, что соединение из примера I-1 проявляет активность против ротавируса.

Пример теста 3 [Активность против вируса RS (саркомы Рауса) (респираторно-синцитиальный вирус)]

НЕр-2 клетки рассеивали на 6-луночном планшете (произведенным CORNING) с плотностью 5×10⁵ клеток/лунку и культивировали в течение ночи при 37°С в условиях 5% двуокиси углерода. RS вирус (штамм А-2) разбавляли до 140 PFU/мл бессывороточной культуральной средой и инфицировали клетки, адсорбция вируса осуществлялась со скоростью 0,5 мл/лунку в течение одного часа. По окончании инфицирования и адсорбции инфицирующую среду удаляли и к лункам добавляли Е'-MEM культуральную среду, содержащую 30 мкг/мл тестируемого соединения, 0,12% глутамина, 2% фетальной бычьей сыворотки и 1% метилцеллюлозы. НЕр-2 клетки, инфицированные RS вирусом, культивировали в течение 3 дней при 35°С в условиях 5% двуокиси углерода. По окончании культивирования планшет фиксировали 3% раствором формальдегида, и культуральную среду, содержащую метилцеллюлозу, удаляли. После этого планшет окрашивали 5% раствором Giemza, и подсчитывали число пятен. Скорость ингибирования против RS вируса рассчитывали, исходя из числа пятен в группе клеток, обработанных соединением, и в необработанной группе клеток.

Пример теста 4 (Цитотоксическая активность)

Культуральную среду, содержащую тестируемое соединение с предопределенной концентрацией, добавляли к 96-луночному планшету (произведенному CORNING CO.) при объеме 100 мкл/лунку. Далее готовили дисперсию MDCK клеток, имеющую концентрацию 2×10⁴ клеток/мл в культуральной среде, рассеивали со скоростью 100 мкл/лунку и культивировали в течение 3 дней при 37°С в условиях 5% двуокиси углерода. По окончании культивирования подсчитывали число живых клеток способом ХТТ [например, CANCER RESEARCH, Vol.48, Pages 4827-4833 (1988), и т.д.].

Полученные результаты показали, что концентрация всех соединений, перечисленных в таблице I-2, при которой наблюдается ингибирование роста 50% клеток (IC₅₀) составляет 100 мкг/мл или выше.

ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫЕ ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Ниже раскрыты соединения согласно настоящему изобретению и промежуточные соединения согласно настоящему изобретению с помощью ссылочных примеров и примеров согласно изобретению. Настоящее изобретение никоим образом не ограничивается указанными примерами.

В примерах, представленных ниже, смешанные отношения, которые относятся к элюентам, все варианты в "объемных отношениях". В качестве носителя для колоночной хроматографии использовали силикагель BW-127ZH (произведенный Fuji Silysia Chemical Co.); в качестве носителя для обращенно-фазовой хроматографии использовали YMC·GEL ODS-AM 120-S50 (YMC CO., LTD.) и носителем для ионообменной колоночной хорматографии была DEAE целлюлоза (произведенная Wako Pure Chemical Industries).

Аббревиатура, используемая в ссылочных примерах и примерах согласно изобретению, имеет следующее значение:

DMSO-d₆: дейтерированный диметилсульфоксид.

Ссылочный пример I-1

В 100 мл концентрированной серной кислоты растворяли 17,0 г метил 3-амино-6-бром-2-пиразинкарбоксилата. Затем к раствору, охлаждаемому льдом, добавляли 10,1 г нитрита натрия и перемешивали в течение 30 минут. Реакционную смесь выливали в 920 мл метанола и нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 5 часов. После охлаждения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток добавляли к смеси 500 мл ледяной воды и 600 мл хлороформа, и полученную смесь разделяли на слои. Органический слой последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Таким образом получали 6,30 г метил 6-бром-3-метокси-2-пиразинкарбоксилата в виде маслянистого продукта светло-желтого цвета.

ИК (КВr) см^-1: 1735

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,97 (3Н, с), 4,06 (3Н, с), 8,37 (1Н, с).

Ссылочный пример I-2

В 227 мл толуола растворяли 11,4 г метил 6-бром-3-метокси-2-пиразинкарбоксилата в токе газа азота и последовательно добавляли 10,3 г бензофенонимина, 0,42 г трис(дибензилиденацетон)дипалладия, 0,86 г

(s)-(-)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила и 6,20 г трет-бутоксида натрия. Смесь перемешивали при 80°С в течение одного часа. После охлаждения реакционной смеси ее фильтровали. Фильтрат очищали колоночной хроматографией [элюент:толуол:этилацетат=20:1]. Полученный маслянистый продукт растворяли в 140 мл тетрагидрофурана, добавляли 7 мл 2 моль/л раствора хлористоводородной кислоты, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Затем к реакционной смеси добавляли смесь 200 мл хлороформа и 50 мл воды, а потом добавляли 1 моль/л раствора гидроокиси натрия, чтобы подщелочить смесь, и отделяли органический слой. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния, растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией [элюент:толуол: этилацетат=1:1] с получением 3,64 г метил 6-амино-3-метокси-2-пиразинкарбоксилата в виде маслянистого продукта желтого цвета.

ИК (КВr) см^-1: 1716, 1670

¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 3,80 (3Н, с), 3,82 (3Н, с), 7,20 (2Н, шир.с), 7,77 (1Н, с).

Ссылочный пример I-3

В 70 мл метанола растворяли 3,5 г метил 6-амино-3-метокси-2-пиразинкарбоксилата. После подачи в раствор газообразного аммиака для приготовления насыщенного раствора, раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. Удаление растворителя из реакционной смеси при пониженном давлении дает 3,1 г 6-амино-3-метокси-2-пиразинкарбоксамида в виде твердого продукта.

ИК (КВr) см^-1: 1684

¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 3,79 (3Н, с), 5,87 (2Н, шир.с), 7,30-7,75 (3Н, м).

Ссылочный пример I-4

В атмосфере газа азота в 12 мл 70% раствора фтористого водорода-пиридина растворяли 1,50 г 6-амино-3-метокси-2-пиразинкарбоксамида, охлаждая раствор льдом. Затем добавляли 0,71 г нитрита натрия при -50°С, и полученную смесь перемешивали при 10°С в течение одного часа. После перемешивания реакционной смеси в течение еще одного часа добавляли смесь 50 мл ледяной воды и 100 мл хлороформа и полученную смесь разделяли на слои. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель удаляли при пониженном давлении. Таким образом получали 1,29 г 6-фтор-3-метокси-2-пиразинкарбоксамида в виде твердого продукта.

ИК (КВr) см^-1: 1707

¹H-ЯРМ (DMSO-d₆) δ: 3,95 (3Н, с), 7,55-8,15 (2Н, м), 8,39 (1Н, д, J=8,3 Гц).

Ссылочный пример I-5

В 22 мл ацетонитрила растворяли 1,51 г йодида натрия в атмосфере газа азота. После добавления 1,10 г триметилсилилхлорида полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Затем добавляли 0,43 г 6-фтор-3-метокси-2-пиразинкарбоксамида и полученную смесь перемешивали при той же температуре, как описана выше, в течение 18 часов. Реакционную смесь добавляли к смеси 10 мл воды и 200 мл хлороформа и полученную смесь разделяли на слои. Органический слой последовательно промывали 5% водным раствором тиосульфата натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией [элюент:гексан:этилацетат=2:1] с получением 0,06 г 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбоксамида в виде твердого продукта белого цвета.

ИК (КВr) см^-1: 1685, 1658

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 5,40-7,80 (2Н, м), 8,31 (1Н, д, J=7,8 Гц), 12,33 (1Н, с).

Ссылочный пример I-6

В 40 мл дихлорэтана растворяли 1,0 г метил 6-хлор-3-оксо-3,4-дигидро-2-пиразинкарбоксилата. Затем к раствору последовательно добавляли 1,0 мл 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазана и 0,54 мл хлортриметилсилана в атмосфере газа азота и нагревали при 90°С в течение 2 часов. Смесь охлаждали, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в 30 мл дихлорэтана, затем последовательно добавляли 2,68 г β-D-рибофураноза-1-ацетат-2,3,5-трибензоата и 1,24 мл хлористого олова(IV), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь добавляли к 30 мл ледяной воды и доводили до рН 8 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и разделяли на слои. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния, затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией [элюент:гексан:этилацетат=4:1] с получением 1,76 г метил 4-{(2R,3R,4R,5R)-3,4-бис(бензоилокси)-5-[(бензоилокси)метил]тетрагидро-2-фуранил)-6-хлор-3-оксо-3,4-дигидро-2-пиразинкарбоксилата в виде маслянистого продукта желтого цвета.

ИК (чистый) см^-1: 1728

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,94 (3Н, с), 4,5-4,9 (3Н, м), 5,6-6,0 (2Н, м), 6,3-6,5 (1Н, м), 7,1-8,2 (16Н, м).

Ссылочный пример I-7

В 16 мл метанола суспендировали 0,80 г метил 4-{(2R,3R,4R,5R)-3,4-бис(бензоилокси)-5-[(бензоилокси)метил]тетрагидро-2-фуранил}-6-хлор-3-оксо-3,4-дигидро-2-пиразинкарбоксилата. Суспензию охлаждали льдом и одновременно добавляли 0,73 г 28% метанольного раствора метоксида натрия и полученную смесь перемешивали при той же температуре, как описана выше, в течение одного часа. После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение дополнительных 3 часов смесь доводили до рН 7 раствором 6 моль/л хлористоводородной кислоты и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией [элюент:хлороформ:метанол=10:1] с получением 0,29 г метил 6-хлор-4-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидро-2-фуранил]-3-оксо-3,4-дигидро-2-пиразинкарбоксилата в виде маслянистого продукта желтого цвета.

ИК (чистый) см^-1: 1728

¹H-ЯМР (CDCl₃+DMSO-d₆) δ: 3,6-5,6 (11H, м), 5,99 (1Н, с), 8,67 (1Н, с).

Пример I-1

В 5,0 мл 1, 1,1,3,3,3-гексаметилдисилазана суспендировали 1,0 г 3-гидрокси-2-пиразинкарбоксамида. Суспензию нагревали с обратным холодильником в течение 30 минут и оставляли охлаждать, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в 5,0 мл дихлорэтана в атмосфере газа азота, затем последовательно добавляли 3,11 г (3-0-рибофуранозо-1-ацетат-2,3,5-трибензоата и 0,50 мл хлористого олова(IV) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 часов. Реакционную смесь разбавляли 30 мл этилацетата и 20 мл воды, доводили до рН 8 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, осадок отфильтровывали, и органический слой отделяли. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией [элюент:этилацетат:метанол=10:1], затем добавляли изопропиловый эфир и твердый материал собирали фильтрацией. Таким образом получали 0,41 г [(2R,3R,4R,5R)-5-[3-(аминокарбонил)-2-оксо-1(2H)-пиразинил]-3,4-ис(бензоилокси)тетрагидро-2-фуранил]метилбензоата в виде твердого продукта белого цвета.

ИК (КВr) см^-1: 1734, 1685

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,6-5,1 (3Н, м), 5,8-6,2 (3Н, м), 6,39 (1Н, д, J=2,5 Гц), 7,2-8,2 (17Н, м), 8,95 (1Н, шир.с).

Пример I-2

В 4 мл метанола растворяли 0,37 г [(2R,3R,4R,5R)-5-[3-(аминокарбонил)-2-оксо-1(2H)-пиразинил]-3,4-бис(бензоилокси)тетрагидро-2-фуранил]метилбензоата. Во время охлаждения раствора льдом подавали газообразный аммиак до насыщения. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов и растворитель удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли метанол и осадок собирали фильтрованием с получением 0,12 г 4-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидро-2-фуранил]-3-оксо-3,4-дигидро-2-пиразинкарбоксамида в виде твердого продукта светло-коричневого цвета.

ИК (КВr) см^-1: 1654

¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 3,73 (2Н, дд, J=5,4, 5,4 Гц), 3,8-4,2 (3Н, м), 5,08 (1Н, шир.с), 5,24 (1Н, т, J=5,4 Гц), 5,61 (1Н, шир.с), 5,92 (1Н, с), 7,54 (1Н, д, J=4,2 Гц), 7,71 (1Н, шир.с), 8,27 (1Н, д, J=4,2 Гц), 8,30 (1Н, шир.с).

Пример I-3

6-Фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбоксамид обрабатывали таким же образом, как в примере I-1, с получением [(2R,3R,4R,5R)-5-[3-(аминокарбонил)-5-фтор-2-оксо-1(2Н)-пиразинил]-3,4-бис(бензоилокси)тетрагидро-2-фуранил] метилбензоата.

ИК (КВr) см^-1: 1726, 1690

¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 4,6-5,0 (3Н, м), 5,9-6,1 (2Н, м), 6,33 (1Н, с), 7,3-8,2 (17H, м), 8,53 (1Н, шир.с).

Пример I-4

В 2,0 мл метанола растворяли 0,15 г [(2R,3R,4R,5R)-5-[3-(аминокарбонил)-5-фтор-2-оксо-1(2Н)-пиразинил]-3,4-бис(бензоилокси)тетрагидро-2-фуранил] метилбензоата. Затем к раствору, охлаждаемому льдом, добавляли 0,14 г 28% метанольного раствора метоксида натрия и перемешивали при данной температуре в течение 20 минут и после этого при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь подкисляли с помощью 0,75 мл раствора 1 моль/л хлористоводородной кислоты и растворитель удаляли при пониженном давлении. После очистки остатка колоночной хроматографией [элюент:хлороформ:метанол=5:1] добавляли изопропанол и диэтиловый эфир и твердый продукт собирали фильтрованием с получением 40 мг

4-[(2R,3R,43,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидро-2-фуранил]-6-фтор-3-оксо-3,4-дигидро-2-пиразинкарбоксамида.

ИК (КВr) см^-1: 1686

Пример I-5

В 4 мл метанола растворяли 0,26 г метил 6-хлор-4-[(2R,3R,4S,5S)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидро-2-фуранил]-3-оксо-3,4-дигидро-2-пиразинкарбоксилата. В раствор, охлаждаемый льдом, подавали газообразный аммиак до насыщения. Реакционную смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение одного часа, и затем растворитель удаляли при пониженном давлении. При очистке колоночной хроматографией [элюент:хлороформ:метанол=7:1] остатка получали 0,06 г 6-хлор-4-[(2R,3R,43,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил) тетрагидро-2-фуранил]-3-оксо-3,4-дигидро-2-пиразинкарбоксамида в виде твердого продукта светло-желтого цвета.

ИК (КВr) см^-1: 1693

Пример I-6

В 53 мл ацетонитрила суспендировали 5,3 г 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбоксамида в токе газа азота. Затем к суспензии добавляли 8,4 мл N,O-бис(триметилсилил) ацетамида, охлаждая смесь льдом, и указанную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. К реакционной смеси, охлаждаемой льдом, последовательно добавляли раствор 9,4 г (2R,3R,4R)-4,5-бис(ацетилокси)-2-(гидроксиметил)-тетрагидро-3-фуранилацетата, синтезированного ранее способом, упомянутым в Carbohydr. Res., Vol.203, No.9, Pages 324-329 (1990), в 53 мл ацетонитрила и 7,2 мл хлористого олова(IV), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Реакционную смесь выливали в смесь, 100 мл этилацетата и 300 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, органический слой отделяли, а водный слой экстрагировали этилацетатом. Все органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом магния, затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в 200 мл метанола, добавляли 100 мл 80% водного раствора уксусной кислоты, полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле [элюент:хлороформ:метанол=40:1], добавляли хлороформ и изопропиловый эфир и твердый продукт собирали фильтрацией с получением 9,3 г (2R,3R,4R,5R)-4-(ацетилокси)-2-[3-(аминокарбонил)-5-фтор-2-оксо-1(2Н)-пиразинил]-5-(гидроксиметил)тетрагидро-3-фуранилацетата в виде твердого продукта светло-желтого цвета.

ИК (КВr) см^-1: 3411, 1752, 1686

¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 2,04 (3Н, с), 2,10 (3Н, с), 3,64 (1Н, ддд, J=2,5, 5,0, 13 Гц), 3,86 (1Н, ддд, J=2,5, 5,0, 13 Гц), 4,29 (1Н, д, J=6,0 Гц), 5,35 (1Н, т, J=6,0 Гц), 5,49 (1Н, дд, J=3,0, 5,0 Гц), 5,65 (1Н, т, J=5,0 Гц), 6,11 (1Н, д, J=3,0 Гц), 7,96 (1Н, шир.с), 8,42 (1Н, Д, J=5,0 Гц), 8,49 (1Н, шир.с).

Промышленное применение

Производные пиразина или их соли согласно настоящему изобретению, а именно соединения согласно настоящему изобретению, обладают превосходной противовирусной активностью и применяются в качестве фармацевтического лекарственного средства.

1. Производное пиразина, представленное следующей общей формулой:

где R¹ представляет собой атом водорода или атом галогена;

R² представляет собой водород;

R³ и R⁵ представляют водород;

R⁴ и R⁶ представляют гидроксильную группу, необязательно защищенную ацетильной или бензоильной группой;

А представляет собой атом кислорода;

n равно 0; и

Y представляет собой атом кислорода,

или его соль.

2. Производное пиразина или его соль по п.1, где R⁴ и R⁶ представляют гидроксильную группу.

3. Производное пиразина или его соль по пп.1 и 2, где R¹ представляет собой атом водорода или атом фтора.

4. Фармацевтическая композиция, являющаяся противовирусным агентом, содержащая соединение или его соль по любому из пп.1-3.

5. Фармацевтическая композиция по п.4, где вирус представляет собой вирус гриппа, вирус RS (саркомы Рауса), вирус СПИДа, вирус папилломы, аденовирус, вирус гепатита А, вирус гепатита В, вирус гепатита С, полиовирус, ЕСНО-вирус, вирус Коксаки, энтеровирус, риновирус, ротавирус, вирус ньюкаслской болезни, вирус паротита, вирус везикулярного стоматита и вирус японского энцефалита.

6. Фармацевтическая композиция по п.5, где указанный вирус представляет собой вирус гриппа.

7. Фармацевтическая композиция по п.5, где указанный вирус представляет собой вирус гепатита С.