Способ получения инфузионного препарата для экстренного восстановления и поддержания микроциркуляции крови
Изобретение относится к области фармацевтики, а именно к способам получения препаратов для использования в реаниматологии, интенсивной терапии и медицине катастроф. Изобретение заключается в том, что физиологически приемлемую соль натрия растворяют в очищенной и апирогенной воде в концентрации 5-10 г/100 мл, при температуре раствора 40-70°С постепенно добавляют при перемешивании коллоидное вещество полимерной природы до исчезновения твердой фазы полимера на поверхности раствора, раствор перемешивают в течение 30-60 мин, затем подвергают высокотемпературной обработке при 90-100°С в течение 15-30 мин, последовательно фильтруют через микро- и стерилизующие фильтры с диаметром пор 0,8 и/или 0,45 и затем 0,22 мкм соответственно при постепенном увеличении давления от 0,5 до 3,0 атм и фасуют. Изобретение обеспечивает получение свободного от микропримесей стабильного при хранении и эффективного при использовании гипертонического коллоидного раствора. 7 з.п. ф-лы.
Изобретение относится к области медицины, а именно к способам получения препаратов для использования в реаниматологии, интенсивной терапии и медицине катастроф.
Известно, что в структуре повреждений, полученных при чрезвычайных ситуациях, преобладают сочетанные и множественные травмы (80-85% случаев). Основной причиной смерти (около 2/3 случаев) при данной патологии в течение первых суток является сочетание шока и кровопотери, лечение которых требует адекватного восполнения объема крови и дефицита эритроцитов.
Главным патогенетическим фактором при травме и шоке является постоянно нарастающее ухудшение микроциркуляции с последующей клеточной и органной дисфункцией. В связи с этим существует потребность в разработке новых препаратов и способов их получения, быстро восстанавливающих и поддерживающих микроциркуляцию крови.
При кровопотерях, связанных с ранениями, травмами и хирургическими операциями, в настоящее время используют противошоковые инфузионные препараты на основе полимерных веществ, таких как декстраны, из группы коллоидных кровезаменителей: реополиглюкин - 10% раствор декстрана со средней молекулярной массой 35000, полиглюкин - 6% раствор декстрана со средней молекулярной массой 65000, реоглюман, лонгастерил, реомакродекс, неорондекс. Препараты производят путем микробиологического синтеза, гидролиза, очистки раствора, розлива и стерилизации.
Все большую популярность приобретают из данной группы кровезаменителей также растворы гидроксиэтилкрахмала (ГЭК) - волекам, инфукол, рефортан, стабизол, ХАЭС-стерил. Они обладают высоким непосредственным волемическим эффектом (1.0 и более) и большим периодом полу выведения при относительно небольшом количестве побочных реакций. Препараты производят из крахмала путем его гидролиза, гидроксиэтилирования, очистки и стерилизации.
Для коллоидов свойственно выраженное реологическое действие. Они интенсивно мобилизуют жидкость из интерстициальных пространств, повышая артериальное давление и объем циркулирующей крови у больного. Поддержание микроциркуляции крови осуществляется примерно в течение 4-х часов. Однако действие подобных препаратов в определенной степени замедленно и в особо экстренных случаях, связанных со значительной потерей крови, недостаточно эффективно.
Использование гипертонических растворов натрия хлорида для лечения тяжелых стадий шока впервые было предложено в 1944 г. (Конради Г.П., Механизмы патологических реакций, Л., 1944, ч.1 с.56-57). Было показано, что у больных с шоком введение гипертонических растворов быстро повышает системное артериальное давление, восстанавливает сердечный выброс. Впоследствии были проведены многие исследования и разработан ряд препаратов, так называемых кристаллоидов для инфузий.
Поскольку терапевтический эффект гипертонических растворов при ряде ситуаций оказывается непродолжительным, дальнейшее разработки касались сочетания их с препаратами, повышающими длительность действия.
В частности, для продолжительного сохранения достаточного внутрисосудистого объема крови было предложено смешивать гипертонический раствор кристаллоидов, таких как натрия хлорид, с коллоидами, такими как декстран, гидроксилированный крахмал, желатин в гиперонкотических концентрациях (Патент US 4908350 А, 13.05.1990, А 61 К 37/02). В данном патенте не описан способ получения раствора.
Известен способ получения полифункционального кровезаменителя для лечения кровопотери и шока путем растворения в воде для инъекций при комнатной температуре полимера, в качестве которого используют полиэтиленгликоль, добавления фумарата натрия, хлорида натрия, хлорида магния и иодида калия, перемешивания до полного растворения, корректировки рН раствора. Фильтрации через мембранный фильтр и стерилизации в паровом стерилизаторе (Патент RU 2136291 С1, 10.09.1999, А 61 К 35/14). Данный способ не обеспечивает получения препарата, достаточно эффективного для экстренного восстановления микроциркуляции при значительных кровопотерях.
Известен способ получения препарата в виде гиперосмотического раствора для экстренного восстановления и поддержания микроциркуляции крови путем растворения соли натрия, сахара и аминокислот в деионизированной дистиллированной воде, охлаждения при 4°С. При необходимости раствор добавляют к коллоиду, такому как декстран (Патент US 5292535 А, 08.03.1994). Данный способ может быть указан в качестве наиболее близкого аналога. Препарат, полученный описанным способом, быстро обеспечивает нормализацию функции микроциркуляции, предотвращает ацидоз. Однако данный способ не обеспечивает создания стабильного в течение длительного времени и свободного от микропримесей препарата.
Как известно способ изготовления влияет на возможное изменение свойств, протекающее с различной скоростью и степенью проявления, что связано со стабильностью и соответственно активностью препаратов.
При этом существенное значение имеют параметры температуры, рН, состава окружающей атмосферы, выбор вспомогательных веществ, вида лекарственной формы, особенно ее агрегатного состояния, упаковки и т.п.
Настоящее изобретение разрабатывалось с учетом перечисленных факторов.
Задачей настоящего изобретения являлось получение свободного от микропримесей, стабильного при хранении и эффективного при использовании препарата для экстренного восстановления и поддержания микроциркуляции крови в виде гипертонического коллоидного раствора.
Задача решается разработкой нового способа получения инфузионного препарата для экстренного восстановления и поддержания микроциркуляции крови, характеризующегося тем, что:
- физиологически приемлемую соль натрия растворяют в очищенной и апирогенной воде в концентрации 5-10 г/100 мл,
- при температуре раствора 40-70°С постепенно добавляют при перемешивании коллоидное вещество полимерной природы до исчезновения твердой фазы полимера на поверхности раствора,
- перемешивают в течение 30-60 мин,
- раствор подвергают высокотемпературной обработке при 90-100°С в течение 15-30 мин,
- последовательно фильтруют через микро- и стерилизующие фильтры с диаметром пор 0,8 и/или 0,45 и затем 0,22 мкм соответственно при постепенном увеличении давления от 0,5 до 3,0 атм.
- фасуют.
При необходимости после фасовки раствор стерилизуют при 119-121°С.
В качестве коллоидного вещества полимерной природы используют физиологически приемлемые, биосовместимые, полностью или частично биодеградируемые вещества полимерной природы. Такой коллоид включает, но не ограничивается, декстраны, крахмалы, желатин, протеины плазмы, такие как альбумин и подобные полимеры.
Может быть использован декстран, предпочтительно со средней молекулярной массой от 30000 до 75000 Дальтон и полидисперсностью от 1,5 до 2,5. Содержание декстрана в препарате составляет 4-15 г/100 мл.
Веществом полимерной природы из группы крахмалов может быть гидроксиэтилированный амилопектиновый кукурузный или картофельный крахмал, предпочтительно со средней молекулярной массой от 130000 до 450000 Дальтон и степенью замещения гидроксиэтильных групп от 0,4 до 0,7. Содержание гидроксиэтилированого крахмала в препарате составляет от 4 до 15 г/100 мл.
Еще одним предпочтительным вариантом полимерного вещества является смесь декстрана со средней молекулярной массой от 30000 до 75000 Дальтон и гидроксиэтилированного амилопектинового кукурузного или картофельного крахмала со средней молекулярной массой от 130000 до 450000 Дальтон и степенью замещения гидроксиэтильных групп от 0,4 до 0,7, в соотношении от 1,0:1,5 до 2:3, с ее содержанием в препарате от 4 до 15 г/100 мл.
В качестве физиологически приемлемых солей натрия могут быть использованы, например, хлорид натрия, смесь хлорида и ацетата натрия в соотношении 1:1. При использовании смеси более эффективно достигается предупреждение ацидоза.
Поскольку получаемый согласно данному способу препарат предназначен в основном для экстренной помощи, раствор может быть расфасован непосредственно розливом в полимерные контейнеры по 100, 250, 500 мл, оснащенные специальной системой для инфузии препарата в экстремальных условиях, включающей полимерную трубку, иглу, антиэмболийный узел и регулятор скорости инфузии.
Препарат способствует:
- быстрому и стойкому повышению АД и сердечного выброса на фоне шока;
- быстрой нормализации тканевой перфузии с уменьшением риска ишемической реперфузии так называемых шоковых органов (легкие, почки, печень, тонкая кишка) при восстановлении и улучшении их функции;
- более высокой выживаемости пациентов при шоке;
- отчетливому улучшению исхода больных с тяжелой черепно-мозговой травмой при оказании неотложной помощи.
- улучшению кровоснабжения тканей и органов, что вызывает ускоренное вымывание токсических веществ.
Возможность осуществления изобретения может быть проиллюстрирована следующими примерами.
Пример 1
123,0 кг декстрана - 40 (декстрана со средней молекулярной массой 40000) и 90,45 кг натрия хлорида взвешивают на электронных весах. В реактор загружают 800 л воды для инъекций. Затем загружают при помощи триблендера отвешенное количество натрия хлорида. При работе триблендера в зоне загрузки создается разрежение, позволяющее исключить запыленность при загрузке сыпучего сырья. Перемешивают раствор до полного вымывания натрия хлорида из загрузочной воронки триблендера. Затем в реактор с помощью триблендера при температуре +70°С загружают декстран-40 и перемешивают раствор до исчезновения твердой фазы с поверхности раствора. Затем перемешивают раствор в реакторе с помощью триблендера в течение 30 минут. Добавляют воды для инъекций до объема раствора, равного 1200 л, и подвергают высокотемпературной обработке при 100°С в течение 20 мин, последовательно фильтруют через микро- и стерилизующие фильтры с диаметром пор 0,45 и 0,22 мкм соответственно при постепенном увеличении давления от 0,5 до 3,0 атм. Фасуют полученный раствор розливом в контейнеры по 250 мл и подвергают обработке в автоклаве при температуре 119-121°С в течение 20 мин. Анализ показал следующие результаты:
| Декстран | 10,1 г/100 мл |
| Натрия хлорид | 7,4 г/100 мл |
| pH | 5,3 |
| Прозрачность | Прозрачный |
| Цветность | Бесцветный |
| Механические включения | Отс. |
| Общий азот | 0,0005% |
| Этанол | 0,01% |
| Тяжелые металлы | Не более 0,0002% |
| Токсичность | Нетоксичный |
| Пирогенность | Апирогенный |
| Бактериальные эндотоксины... | 0,5 ЕдЭ/мл |
| Стерильность | Стерильный |
| Антигенность | Отс. |
Пример 2
Взвешивают на электронных весах 120,5 кг натрия хлорида и 74,0 кг гидроксиэтилированного крахмала со средней молекулярной массой 210000 и степенью замещения 0,51. В реактор загружают 800 л воды для инъекций при температуре 40°С. Затем загружают при помощи триблендера натрия хлорид. Перемешивают раствор до полного растворения субстанции. Затем в реактор с помощью триблендера при температуре 40°С загружают гидроксиэтилированный амилопектиновый кукурузный крахмал со средней молекулярной массой, перемешивают до исчезновения твердой фазы на поверхности раствора и добавляют воды объема 1200 л. Перемешивают раствор в реакторе с помощью триблендера в течение 60 мин и подвергают высокотемпературной обработке при 90°С в течение 30 мин. Раствор последовательно фильтруют через микро- и стерилизующие фильтры с диаметром пор 0,8, 0,45 и 0,22 мкм соответственно при постепенном увеличении давления от 0,5 до 3,0 атм. Полученный раствор фасуют розливом в контейнеры по 500 мл и подвергают автоклавированию при 119-121°С в течение 15 мин. Анализ показал следующие результаты:
| Гидроксиэтилированный крахмал | 6,1 г/100 мл |
| Натрия хлорид | 10,1 г/100 мл |
| рН | 5,1 |
| Прозрачность | Прозрачный |
| Цветность | Бесцветный |
| Механические включения | Отс. |
| Общий азот | 0,0007% |
| Этанол | 0,03% |
| Тяжелые металлы | Не более 0,0002% |
| Токсичность | Нетоксичный |
| Пирогенность | Апирогенный |
| Бактериальные эндотоксины | 0,5 ЕдЭ/мл |
| Стерильность | Стерильный |
| Антигенность | Отс. |
Пример 3
В реактор загружают 1500 л воды для инъекций при температуре 60°С. Взвешивают 50,4 кг натрия хлорида и 50,4 кг натрия ацетата, 66,0 кг декстрана 70 (декстрана со средней молекулярной массой 70000) и 99,0 кг гидроксиэтилированного крахмала со средней молекулярной массой 130000 и степенью замещения 0,4. Затем при помощи триблендера загружают натрия хлорид и натрия ацетат и перемешивают до полного растворения. Затем в реактор загружают полимеры, перемешивают до отсутствия твердой фазы на поверхности раствора, доливают воду до инъекций до объема 2000 л и перемешивают в течение 40 мин. Подвергают раствор высокотемпературной обработке при 95°С в течение 25 мин, охлаждают до 30°С и фильтруют через микро- и стерилизующие фильтры 0,8 и 0,22 мкм соответственно при постоянном увеличении давления от 0,5 до 3,0 атм. Раствор фасуют по 250 мл в полимерные контейнеры, оснащенные системой для инфузии препарата в экстремальных условиях в составе полимерной трубки, антиэмболийного узла, регулятора скорости инфузии и иглы и подвергают стерилизации в автоклаве при температуре 119-121°С в течение 20 мин. Препарат содержит 5 г/100 мл смеси солей натрия и 8 г/100 мл смеси полимеров.
Полученные растворы имеют высокую степень чистоты. Практически не содержат микропримесей. Проведенные исследования растворов показали, что они не вызывают каких-либо неблагоприятных реакций. Быстро восстанавливается сердечный выброс, возрастает кровоток уже в течение 5 минут после введения гипертонического раствора.
Растворы стабильны при хранении длительное время - в течение 3 лет изменения показателей качества не превышают 10%.
1. Способ получения инфузионного препарата для экстренного восстановления и поддержания микроциркуляции крови путем растворения в воде физиологически приемлемой соли натрия в гипертонических для организма человека количествах, добавления биосовместимого, полностью или частично биодеградируемого коллоидного вещества полимерной природы, отличающийся тем, что растворяют в очищенной апирогенной воде физиологически приемлемую соль натрия в концентрации 5-10%, затем при температуре 40-70°С постепенно добавляют при перемешивании вещество полимерной природы до исчезновения твердой фазы полимера на поверхности раствора, полученный раствор перемешивают в течение 30-60 мин, подвергают высокотемпературной обработке при 90-100°С в течение 15-30 мин, последовательно фильтруют через микро- и стерилизующие фильтры с диаметром пор 0,8 мкм и/или 0,45 мкм и затем 0,22 мкм соответственно при постепенном увеличении давления от 0,5 до 3,0 атм и фасуют.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве вещества полимерной природы используют декстран со средней молекулярной массой от 30000 до 75000 Дальтон и полидисперсностью от 1,5 до 2,5, при содержании декстрана в препарате 4-15 г/100 мл.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве вещества полимерной природы используют гидроксиэтилированный амилопектиновый кукурузный или картофельный крахмал со средней молекулярной массой от 130000 до 450000 Дальтон и степенью замещения гидроксиэтильных групп от 0,4 до 0,7 при содержании гидроксиэтилированного крахмала в препарате от 4 до 15 г/100 мл.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве вещества полимерной природы используют смесь декстрана со средней молекулярной массой от 30000 до 75000 Дальтон и гидроксиэтилированного амилопектинового кукурузного или картофельного крахмала со средней молекулярной массой от 130000 до 450000 Дальтон и степенью замещения гидроксиэтильных групп от 0,4 до 0,7, в соотношении от 1,0:1,5 до 2:3, при содержании смеси в препарате от 4 до 15 г/100 мл.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве физиологически приемлемой соли натрия используют хлорид натрия.
6. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве физиологически приемлемой соли натрия используют смесь хлорида и ацетата натрия в соотношении 1:1.
7. Способ по п.1, отличающийся тем, что раствор фасуют розливом в полимерные контейнеры, оснащенные системой для инфузии препарата в экстремальных условиях.
8. Способ по п.1, отличающийся тем, что раствор после фасовки стерилизуют при температуре 119-121°С.
