Соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний



Соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний
Соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний
Соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний
Соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний
Соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний
Соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний
Соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний
Соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний
Соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний
Соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний
Соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний
Соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний
Соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний
Соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний
Соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний
Соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний
Соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний
Соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний
Соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний
Соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний
Соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний
Соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний
Соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний
Соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний
Соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний
Соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний
Соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний
Соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний
Соединение, фармацевтическая композиция, применение, способ предупреждения или лечения заболеваний

Владельцы патента RU 2256652:

САНКИО КОМПАНИ, ЛИМИТЕД (JP)

Описываются бензамидиновые производные общей формулы I, где R1 - атом водорода, атом галогена, С1-С6алкил или гидроксил; R2 - атом водорода или атом галогена; R3 - С1-С6алкил возможно замещенный гидроксигруппой алкоксикарбонилС3-С13 алкилсульфонил, карбокси С2-C7алкил сульфонил, каждый из R4 и R5 - атом водорода, атом галогена, С1-С6алкил, возможно замещенный галогеном С1-С6алкокси, карбокси, С2-С7алкоксикарбонил, карбамоил, моно С2-С7алкилкарбамоил, ди С3-С13алкилкарбамоил; R6 - гетероцикл или подобная группа; каждый из R7 и R8 - атом водорода, С1-С6алкил или подобная группа; n равно 0, 1 или 2, или их фармакологически приемлемые соли, сложные эфиры или амиды. Соединения проявляют превосходную ингибирующую активность в отношении активированного фактора свертывания крови Х и полезны для предупреждения или лечения болезней, связанных со свертыванием крови. 4 н. и 22 з.п.ф-лы, 3 табл.

 

Область техники

Настоящее изобретение относится к производным бензамидина и их фармакологически приемлемым солям и пролекарствам, которые обладают превосходной ингибирующей активностью в отношении активированного фактора свертывания крови Х; относится к фармацевтической композиции для предупреждения или лечения заболеваний, связанных со свертыванием крови, содержащей указанное производное бензамидина или его фармакологически приемлемую соль или пролекарство; относится к применению указанного производного бензамидина или его фармакологически приемлемой соли или пролекарства для получения лечебного средства для предупреждения или лечения заболеваний, связанных со свертыванием крови; относится к способу предупреждения или лечения заболеваний, связанных со свертыванием крови, включающему введение теплокровному животному, нуждающемуся в таком предупреждении или лечении, фармакологически эффективного количества указанного производного бензамидина или его фармакологически приемлемой соли или пролекарства; и относится к способам получения указанных производных бензамидина и их фармакологически приемлемых солей и пролекарств.

Предпосылки создания изобретения

В последнее время возрастает доля населения пожилого возраста, и становится заметным увеличение числа пациентов, имеющих заболевания системы кровообращения, присущие старению.

Заболевания, связанные с образованием тромбов, такие как церебральная эмболия, инфаркт миокарда, заболевание системы периферического кровообращения, и т.п., могут не только непосредственно вызвать гибель человека, но также приводят к личностной и социальной нагрузке, включающей неудовлетворительное восстановление пациента и ограниченную личную жизнь пациента. Считается, что лечение противосвертывающими средствами будет все более важным в качестве способа лечения тромбоза.

Свертывание крови вызывается образованием фибрина, который образуется путем селективного разложения фибриногена, представляющего собой растворимый сывороточный белок, под действием активированного тромбина, который образуется в конце амплифицированной многостадийной ферментативной реакции, активированной некоторым стимулом. Фибрин представляет собой нерастворимый белок и вызывает коагуляцию. Такой процесс известен как система свертывания крови и включает процесс, вызванный изнутри, и процесс, вызванный внешними факторами. Оба процесса идут вместе с активацией фактора свертывания крови Х. Образованный таким образом активированный фактор свертывания крови Х является важным ферментом в системе свертывания крови. В конечном счете активированный фактор свертывания крови Х образует комплекс с двухвалентными ионами кальция, фосфатидом, активированным фактором свертывания крови V и т.п., эффективно превращая протромбин в тромбин и усиливая реакцию свертывания крови (см., например, E.L. Smith, A. White et al., “Principles of Biochemistry: Mammalian Biochemistry, 7th edition”, McGraw-Hill, Inc. (1983)).

В настоящее время в качестве противосвертывающих средств известны варфарин и антитромбин. Варфарин широко применяется как пероральное антитромбозное средство. Однако известно, что регулирование активности свертывания крови варфарином затруднено, поскольку он является антагонистом витамина К и часто взаимодействует с пищей и со средствами, комбинируемыми с варфарином (см., например, Clin. Pharmacokinet., 30, 416 (1996), и т.п.). В последнее время часто наблюдают кровотечение как вредное побочное действие антитромбинов. Поэтому требуется улучшенное противосвертывающее средство. Известно, что активированный фактор свертывания крови Х непосредственно вовлекается в образование тромбина и что ингибиторы активированного фактора свертывания крови Х проявляют противосвертывающую активность. Предполагается вероятность того, что такой ингибитор может стать новым противосвертывающим средством (см., например, Drugs, 49, 856 (1995), и т.п.).

В связи с этим в публикации заявки на патент Японии за номером Hei 5-208946 (ЕР 540051), WO 96/16940 (ЕР 798295) и WO 00/47553 описываются некоторые ароматические производные амидина и амидинонафтильные производные как конкурентные антагонистам ингибиторы активированного фактора свертывания крови Х. В WO 98/31661 (ЕР 976722) описываются некоторые производные бензамидина, например дитрифторацетат N-[4-[1-ацетимидоил-4-пиперидилокси]фенил]-N-[2-(3-амидинофенокси)этил]сульфамоилуксусной кислоты.

Описание изобретения

Авторы изобретения в течение длительного времени прилагали усилия для поиска соединения, обладающего превосходной ингибирующей активностью в отношении активированного фактора свертывания крови Х и исследовали фармакологическую активность различных производных бензамидина. Обнаружено, что определенные производные бензамидина с новой химической структурой обладают превосходной ингибирующей активностью в отношении активированного фактора свертывания крови Х и не имеют ингибирующей трипсин активности, и обнаружено, что указанные производные могут использоваться для предупреждения или лечения (в частности, лечения) болезней, связанных со свертыванием крови. Таким образом осуществлено настоящее изобретение.

Настоящее изобретение относится к производным бензамидина и их фармакологически приемлемым солям или пролекарствам, которые обладают превосходной ингибирующей активностью в отношении активированного фактора свертывания крови Х; способам их получения; промежуточным соединениям, используемым для их получения; содержащим их фармацевтическим композициям для предупреждения или лечения заболеваний, связанных со свертыванием крови, применению указанного производного бензамидина или его фармакологически приемлемой соли или пролекарства для получения лечебного средства для предупреждения или лечения заболеваний, связанных со свертыванием крови; способу предупреждения или лечения заболеваний, связанных со свертыванием крови, включающему введение теплокровному животному фармакологически эффективного количества указанного производного бензамидина или его фармакологически приемлемой соли или пролекарства.

Настоящее изобретение относится к соединениям приведенной далее общей формулы (1) и их фармакологически приемлемым солям или пролекарствам:

В данной формуле

R1 представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу с 1-6 атомами углерода или гидроксильную группу;

R2 представляет собой атом водорода или атом галогена;

R3 представляет собой атом водорода, алкильную группу с 1-6 атомами углерода, алкильную группу с 1-6 атомами углерода, замещенную гидроксильной группой, карбоксиалкильную группу с 2-7 атомами углерода, алкоксикарбонилалкильную группу с 3-13 атомами углерода, алкилсульфонильную группу с 1-6 атомами углерода, алкоксикарбонилалкилсульфонильную группу с 3-13 атомами углерода, карбоксиалкилсульфонильную группу с 2-7 атомами углерода или карбоксиалкилкарбонильную группу с 3-8 атомами углерода;

R4 и R5 являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу с 1-6 атомами углерода, алкильную группу с 1-6 атомами углерода, замещенную атомом галогена, алкоксигруппу с 1-6 атомами углерода, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу с 2-7 атомами углерода, карбамоильную группу, моноалкилкарбамоильную группу с 2-7 атомами углерода или диалкилкарбамоильную группу с 3-13 атомами углерода;

R6 представляет собой атом водорода, алкильную группу с 1-6 атомами углерода, циклоалкильную группу с 3-8 атомами углерода, аралкильную группу с 7-16 атомами углерода, алкильную группу с 1-6 атомами углерода, замещенную гетероциклом, карбоксиалкильную группу с 2-7 атомами углерода, алкоксикарбонилалкильную группу с 3-13 атомами углерода, алифатическую ацильную группу с 2-7 атомами углерода, ароматическую ацильную группу с 7-11 атомами углерода, карбамоильную группу, алкилсульфонильную группу с 1-6 атомами углерода, арильную группу с 6-10 атомами углерода, гетероцикл, формимидоильную группу, 1-иминоалкильную группу с 3-7 атомами углерода, N-алкилформимидоильную группу с 2-7 атомами углерода или иминоарилметильную группу с 7-11 атомами углерода;

каждый из R7 и R8 представляет собой атом водорода или алкильную группу с 1-6 атомами углерода; или

R6 и R7, взятые вместе, или R7 и R8, взятые вместе, образуют алкиленовую группу с 2-5 атомами углерода; и

n равно 0, 1 или 2.

“Атом галогена” в определении R1, R2, R4 и R5 включает, например, атом йода, атом брома, атом хлора и атом фтора; предпочтительным атомом галогена для R1 является атом брома, атом хлора, атом фтора или тому подобное, и особенно предпочтительным атомом галогена для R1 является атом фтора; предпочтительным атомом галогена для R2 является атом брома, атом хлора или атом фтора, и особенно предпочтительным атомом галогена для R2 является атом фтора; предпочтительным атомом галогена для каждого из R4 и R5 является атом брома, атом хлора или атом фтора, и более предпочтительным атомом галогена для каждого из R4 и R5 является атом фтора или атом хлора, и наиболее предпочтительным является атом хлора.

“Алкильная группа с 1-6 атомами углерода” в определении R1, R3, R4, R5, R6, R7 и R8 включает, например, метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, пентильную, изопентильную, 2-метилбутильную, неопентильную, 1-этилпропильную, гексильную, 4-метилпентильную, 3-метилпентильную, 2-метилпентильную, 1-метилпентильную, 3,3-диметилбутильную, 2,2-диметилбутильную, 1,1-диметилбутильную, 1,2-диметилбутильную, 1,3-диметилбутильную, 2,3-диметилбутильную и 2-этилбутильную группы и подобные группы; предпочтительной алкильной группой для R1 является метильная группа; предпочтительной алкильной группой для R3 является метильная, этильная или изопропильная группа, и особенно предпочтительной алкильной группой для R3 является изопропильная группа; предпочтительной алкильной группой для каждого из R4 и R5 является метильная группа; предпочтительной алкильной группой для R6 является метильная, этильная, изопропильная или бутильная группа, и особенно предпочтительной алкильной группой для R6 является метильная, этильная или изопропильная группа; предпочтительной алкильной группой для R7 является метильная группа; и предпочтительной алкильной группой для R8 является метильная группа.

Алкильная составляющая в “алкильной группе с 1-6 атомами углерода, замещенной гидроксильной группой”, в определении R3 имеет те же значения, какие указаны выше в определении “алкильной группы с 1-6 атомами углерода”; предпочтительной алкильной составляющей является алкильная группа с 1-3 атомами углерода; более предпочтительной алкильной составляющей является этильная группа, и предпочтительной “алкильной группой с 1-6 атомами углерода, замещенной гидроксильной группой”, является 2-гидроксиэтильная группа.

Алкильная составляющая в “карбоксиалкильной группе с 2-7 атомами углерода” в определении R3 имеет те же значения, какие указаны выше в определении “алкильной группы с 1-6 атомами углерода”; предпочтительной алкильной составляющей является алкильная группа с 1-3 атомами углерода; более предпочтительной алкильной составляющей является метильная группа, и предпочтительной “карбоксиалкильной группой с 2-7 атомами углерода” является карбоксиметильная группа.

Алкильная составляющая и алкильная составляющая в алкоксичасти в “алкоксикарбонилалкильной группе с 3-13 атомами углерода” в определении R3 имеет те же значения, какие указаны выше в определении “алкильной группы с 1-6 атомами углерода”; предпочтительной алкильной составляющей является алкильная группа с 1-4 атомами углерода; предпочтительной “алкоксикарбонилалкильной группой с 3-13 атомами углерода” является метоксикарбонилметильная группа, этоксикарбонилметильная группа, пропоксикарбонилметильная группа или бутоксикарбонилметильная группа; более предпочтительной является метоксикарбонилметильная группа или этоксикарбонилметильная группа, и особенно предпочтительной является этоксикарбонилметильная группа.

Алкильная составляющая в “карбоксиалкилсульфонильной группе с 2-7 атомами углерода” в определении R3 имеет те же значения, какие указаны выше в определении “алкильной группы с 1-6 атомами углерода”; предпочтительной алкильной составляющей является алкильная группа с 1-4 атомами углерода; более предпочтительна метильная группа, и предпочтительной “карбоксиалкилсульфонильной группой с 2-7 атомами углерода” является карбоксиметансульфонильная группа.

Алкильная составляющая в “алкилсульфонильной группе с 1-6 атомами углерода” в определении R3 имеет те же значения, какие указаны выше в определении “алкильной группы с 1-6 атомами углерода”; предпочтительной алкильной составляющей является алкильная группа с 1-4 атомами углерода; более предпочтительной алкильной составляющей является этильная группа, и предпочтительной “алкилсульфонильной группой с 1-6 атомами углерода” является этансульфонильная группа.

Алкильная составляющая и алкильная составляющая в алкоксичасти в “алкоксикарбонилалкилсульфонильной группе с 3-13 атомами углерода” в определении R3 имеет те же значения, какие указаны выше в определении “алкильной группы с 1-6 атомами углерода”; предпочтительной алкильной составляющей является алкильная группа с 1-4 атомами углерода; более предпочтительной алкильной составляющей является алкильная группа с 1 или 2 атомами углерода, и предпочтительной “алкоксикарбонилалкилсульфонильной группой с 3-13 атомами углерода” является этоксикарбонилметансульфонильная группа.

Алкильная составляющая в “карбоксиалкилкарбонильной группе с 3-8 атомами углерода” в определении R3 имеет те же значения, какие указаны выше в определении “алкильной группы с 1-6 атомами углерода”; предпочтительной алкильной составляющей является алкильная группа с 1-4 атомами углерода; более предпочтительной является алкильная группа с 1 атомом углерода, и предпочтительной “карбоксиалкилкарбонильной группой с 3-8 атомами углерода” является карбоксиацетильная группа.

Алкильная составляющая в “алкильной группе с 1-6 атомами углерода, замещенной атомом галогена”, в определении R4 и R5 имеет те же значения, какие указаны выше в определении “алкильной группы с 1-6 атомами углерода”; предпочтительной алкильной составляющей является алкильная группа с 1 или 2 атомами углерода; и предпочтительной “алкильной группой с 1-6 атомами углерода, замещенной атомом галогена”, является трифторметильная группа.

Алкильная составляющая в “алкоксигруппе с 1-6 атомами углерода” в определении R4 и R5 имеет те же значения, какие указаны выше в определении “алкильной группы с 1-6 атомами углерода”; предпочтительной алкильной составляющей является алкильная группа с 1-4 атомами углерода; более предпочтительной алкильной составляющей является алкильная группа с 1 атомом углерода, и предпочтительной “алкоксигруппой с 1-6 атомами углерода” является метоксигруппа.

Алкильная составляющая в “алкоксикарбонильной группе с 2-7 атомами углерода” в определении R4 и R5 имеет те же значения, какие указаны выше в определении “алкильной группы с 1-6 атомами углерода”; предпочтительной алкильной составляющей является алкильная группа с 1 или 2 атомами углерода, и предпочтительной “алкоксикарбонильной группой с 2-7 атомами углерода является этоксикарбонильная группа.

Алкильная составляющая в “моноалкилкарбамоильной группе с 2-7 атомами углерода” в определении R4 и R5 имеет те же значения, какие указаны выше в определении “алкильной группы с 1-6 атомами углерода”; предпочтительной алкильной составляющей является алкильная группа с 1 или 2 атомами углерода, и предпочтительной “моноалкилкарбамоильной группой с 2-7 атомами углерода” является N-метилкарбамоильная группа.

Каждая алкильная составляющая в “диалкилкарбамоильной группе с 3-13 атомами углерода” в определении R4 и R5 имеет те же значения, какие указаны выше в определении “алкильной группы с 1-6 атомами углерода”; предпочтительной алкильной составляющей является алкильная группа с 1 или 2 атомами углерода, и предпочтительной “диалкилкарбамоильной группой с 3-13 атомами углерода” является N,N-диметилкарбамоильная группа.

“Циклоалкильная группа с 3-8 атомами углерода” в определении R6 включает, например, циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную, циклогептильную и циклооктильную группы и подобные группы, и предпочтительно представляет собой циклопентильную группу.

“Арилалкильная группа с 7-16 атомами углерода” в определении R6 включает, например, бензильную, 1-нафтилметильную, 2-нафтилметильную и фенетильную группы и подобные группы, и предпочтительно представляет собой бензильную или фенетильную группу.

Алкильная составляющая в “алкильной группе с 1-6 атомами углерода, замещенной гетероциклом”, в определении R6 имеет те же значения, какие указаны выше в определении “алкильной группы с 1-6 атомами углерода”; предпочтительной алкильной составляющей является алкильная группа с 1 или 2 атомами углерода, и гетероциклическая составляющая представляет собой 5-7-членную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 атомов серы, атомов кислорода и/или атомов азота, и, например, включает ароматические гетероциклические группы, такие как фурильная, тиенильная, пирролильная, азепинильная, пиразолильная, имидазолильная, оксазолильная, изоксазолильная, тиазолильная, изотиазолильная, 1,2,3-оксадиазолильная, триазолильная, тетразолильная, тиадиазолильная, пиранильная, пиридильная, пиридазинильная, пиримидинильная и пиразинильная группы; и гетероциклические группы, которые представляют собой частично или полностью гидрированные ароматические гетероциклические группы, соответствующие ароматическим гетероциклическим группам, указанным выше, такие как морфолинильная, тиоморфолинильная, пирролидинильная, пирролинильная, имидазолидинильная, имидазолинильная, пиразолидинильная, пиразолинильная, пиперидильная и пиперазинильная группы; предпочтительно, такая группа представляет собой 5-7-членный гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота, и может, необязательно, содержать атом кислорода или атом серы, например, ароматическую гетероциклическую группу, такую как пирролил, азепинил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, триазолил, тетразолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил; или гетероциклическую группу, которая представляет собой частично или полностью гидрированную ароматическую гетероциклическую группу, соответствующую ароматической гетероциклической группе, указанной выше, такую как морфолинил, тиоморфолинил, пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперидил или пиперазинил (например, 4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил, 2,3,4,5-тетрагидропиридин-6-ил, 4,5-дигидрооксазол-2-ил или 5,6-дигидро-2Н[1,4]тиазин-3-ил); и указанная “5-7-членная гетероциклическая группа” может, необязательно, быть конденсирована с другой циклической группой, и такие конденсированные циклические группы включают, например, изобензофуранил, хроменил, ксантенил, феноксатиинил, индолизинил, изоиндолил, индолил, индазолил, пуринил, хинолидинил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, карбазолил, карболинил, акридинил, изоиндолинил и подобные группы, и предпочтительной гетероциклической группой является пиридильная группа. Предпочтительной “алкильной группой с 1-6 атомами углерода, замещенной гетероциклом”, является 2-пиридилметильная, 3-пиридилметильная, 4-пиридилметильная, 2-(2-пиридил)этильная, 2-(3-пиридил)этильная или 2-(4-пиридил)этильная группа.

Алкильная составляющая в “карбоксиалкильной группе с 2-7 атомами углерода” в определении R6 имеет те же значения, какие указаны выше в определении “алкильной группы с 1-6 атомами углерода”; предпочтительной алкильной составляющей является алкильная группа с 1 или 2 атомами углерода. Предпочтительной “карбоксиалкильной группой с 2-7 атомами углерода” является карбоксиметильная группа.

Алкильная составляющая в “алкоксикарбонилалкильной группе с 3-13 атомами углерода” в определении R6 имеет те же значения, какие указаны выше в определении “алкильной группы с 1-6 атомами углерода”; предпочтительной алкильной составляющей является алкильная группа с 1 или 2 атомами углерода. Предпочтительной “алкоксикарбонилалкильной группой с 3-13 атомами углерода” является метоксикарбонилметильная группа.

“Алифатическая ацильная группа с 2-7 атомами углерода” в определении R6 включает, например, ацетильную, пропионильную, бутирильную, изобутирильную, пивалоильную, валерильную, изовалерильную, гексаноильную, гептаноильную и октаноильную группы и подобные группы, и предпочтительной является ацетильная группа.

“Ароматическая ацильная группа с 7-11 атомами углерода” в определении R6 включает, например, бензоильную, 1-нафтилкарбонильную и 2-нафтилкарбонильную группу и подобные группы, и предпочтительно представляет собой бензоильную группу.

Алкильная составляющая в “алкилсульфонильной группе с 1-6 атомами углерода” в определении R6 имеет те же значения, какие указаны выше в определении “алкильной группы с 1-6 атомами углерода”; предпочтительной алкильной составляющей является алкильная группа с 1 или 2 атомами углерода. Предпочтительной “алкилсульфонильной группой с 1-6 атомами углерода” является метансульфонильная группа.

“Арильная группа с 6-10 атомами углерода” в определении R6 включает, например, фенильную, 1-нафтильную, 2-нафтильную и фенантрильную группы и подобные группы, и предпочтительно представляет собой фенильную группу.

“Гетероцикл” в определении R6 имеет те же значения, какие указаны выше в определении “алкильной группы с 1-6 атомами углерода, замещенной гетероциклом”, предпочтительный гетероцикл представляет собой группу одной из приведенных далее формул, т.е. 4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил формулы (А), 2,3,4,5-тетрагидропиридин-6-ил формулы (В), 4,5-дигидроксазол-2-ил формулы (С), 5,6-дигидро-2Н-[1,4]-тиазин-3-ил формулы (D) или 4-пиридильную группу.

Алкильная составляющая в “1-иминоалкильной группе с 3-7 атомами углерода” в определении R6 имеет те же значения, какие указаны выше в определении “алкильной группы с 1-6 атомами углерода”; предпочтительной алкильной составляющей является алкильная группа с 3 атомами углерода. Предпочтительной “1-иминоалкильной группой с 3-7 атомами углерода” является 1-иминопропильная группа.

Алкильная составляющая в “N-алкилформимидоильной группе с 2-7 атомами углерода” в определении R6 имеет те же значения, какие указаны выше в определении “алкильной группы с 1-6 атомами углерода”; предпочтительной алкильной составляющей является алкильная группа с 1 или 2 атомами углерода. Предпочтительной “N-алкилформимидоильной группой с 2-7 атомами углерода” является N-этилформимидоильная группа.

“Иминоарилметильная группа с 7-11 атомами углерода” в определении R6 включает, например, иминофенилметильную, иминонафтилметильную группу и подобные группы, и предпочтительно представляет собой иминофенилметильную группу.

“Алкиленовая группа с 2-5 атомами углерода”, которую образуют R6 и R7, взятые вместе, или R7 и R8, взятые вместе, включает, например, этиленовую, триметиленовую, тетраметиленовую и пентаметиленовую группы и подобные группы и предпочтительно представляет собой этиленовую или триметиленовую группу.

Предпочтительно, n равно 1.

Предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются

(1) соединение, где R1 представляет собой атом водорода или гидроксильную группу,

(2) соединение, где R2 представляет собой атом водорода,

(3) соединение, где R3 представляет собой алкоксикарбонилалкилсульфонильную группу с 3-13 атомами углерода или карбоксиалкилсульфонильную группу с 2-7 атомами углерода,

(4) соединение, где R3 представляет собой этоксикарбонилметансульфонильную группу или карбоксиметансульфонильную группу,

(5) соединение, где R4 и R5 являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу с 1-6 атомами углерода, алкильную группу с 1-6 атомами углерода, замещенную атомом галогена, или карбамоильную группу,

(6) соединение, где R4 и R5 являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода, атом хлора, метильную группу, трифторметильную группу или карбамоильную группу,

(7) соединение, где R6 представляет собой алкильную группу с 1-6 атомами углерода, циклоалкильную группу с 3-8 атомами углерода, аралкильную группу с 7-16 атомами углерода, алкильную группу с 1-6 атомами углерода, замещенную гетероциклом, арильную группу с 6-10 атомами углерода, гетероцикл, формимидоильную группу, 1-иминоалкильную группу с 3-7 атомами углерода, иминоарилметильную группу с 7-11 атомами углерода или N-алкилформимидоильную группу с 2-7 атомами углерода,

(8) соединение, где R6 представляет собой метильную, этильную или изопропильную группу, циклопентильную группу, бензильную или фенетильную группу, 2-пиридилметильную, 3-пиридилметильную, 4-пиридилметильную, 2-(2-пиридил)этильную, 2-(3-пиридил)этильную или 2-(4-пиридил)этильную группу, фенильную группу, 4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ильную, 2,3,4,5-тетрагидропиридин-6-ильную, 4,5-дигидрооксазол-2-ильную, 5,6-дигидро-2Н-[1,4]тиазин-3-ильную или 4-пиридильную группу, формимидоильную группу, 1-иминопропильную группу, иминофенилметильную группу или N-этилформимидоильную группу,

(9) соединение, где каждый из R7 и R8 представляет собой атом водорода или алкильную группу с 1-6 атомами углерода,

(10) соединение, где R6 и R7, взятые вместе, или R7 и R8, взятые вместе, образуют алкиленовую группу с 2-5 атомами углерода,

(11) соединение, где R6 и R7, взятые вместе, или R7 и R8, взятые вместе, образуют этиленовую или триметиленовую группу,

(12) соединение, где n равно 1,

и соединение, представляющее собой сочетание указанных соединений, например, соединение, содержащее сочетание (1), (2), (3), (5), (7), (9) и (12), или сочетание (1), (2), (4), (6), (8), (9) и (12), или подобное сочетание.

Соединения по настоящему изобретению можно превратить в их соли, и предпочтительными солями являются соли щелочных металлов, такие как натриевые соли, калиевые соли или литиевые соли; соли щелочноземельных металлов, такие как кальциевые соли или магниевые соли; такие соли металлов, как соли алюминия, соли железа, соли цинка, соли меди, соли никеля или соли кобальта; неорганические соли, такие как аммониевые соли, или соли органических аминов, такие как соли трет-октиламина, соли дибензиламина, соли морфолина, соли глюкозамина, соли алкиловых эфиров фенилглицина, соли этилендиамина, соли N-метилглюкамина, соли гуанидина, соли диэтиламина, соли триэтиламина, соли дициклогексиламина, соли N,N’-дибензилэтилендиамина, соли хлорпрокаина, соли прокаина, соли диэтаноламина, соли N-бензилфенетиламина, соли пиперазина, соли тетраметиламмония или соли трис(гидроксиметил)аминометана; соли неорганических кислот, например, соли галогеноводородных кислот, такие как соли фтористоводородной кислоты, соли хлористоводородной кислоты, соли бромистоводородной кислоты или соли йодистоводородной кислоты, соли азотной кислоты, соли перхлорной кислоты, соли серной кислоты или соли фосфорной кислоты; соли низших алкансульфоновых кислот, такие как соли метансульфоновой кислоты, соли трифторметансульфоновой кислоты или соли этансульфоновой кислоты; соли арилсульфоновых кислот, такие как соли бензолсульфоновой кислоты или соли п-толуолсульфоновой кислоты; соли органических кислот, такие как соли уксусной кислоты, соли яблочной кислоты, соли фумаровой кислоты, соли янтарной кислоты, соли лимонной кислоты, соли винной кислоты, соли щавелевой кислоты, соли малеиновой кислоты или соли трифторуксусной кислоты; или соли аминокислот, такие как соли глицина, соли лизина, соли аргинина, соли орнитина, соли глутаминовой кислоты или соли аспарагиновой кислоты.

Когда соединение по настоящему изобретению оставляют стоять в контакте с атмосферой, оно может поглощать воду или может присоединять воду с образованием гидрата. Настоящее изобретение включает такие гидраты.

Соединение по настоящему изобретению может поглощать растворитель с образованием сольвата. Настоящее изобретение включает такие сольваты.

Когда соединение по данному изобретению содержит гидроксильную группу, аминогруппу, амидиногруппу или карбоксильную группу, “его пролекарство” представляет собой соединение, содержащее защитную группу для таких групп, соответственно, где указанная защитная группа может отщепляться химической реакцией in vivo или может отщепляться биохимически. Когда исходное соединение содержит гидроксильную группу, аминогруппу или амидиногруппу, группа, образующая пролекарство указанного соединения, представляет собой “защитную группу, которая может отщепляться химическим способом” или “защитную группу, которая может отщепляться биологическим способом, таким как гидролиз in vivo”.

Такой “защитной группой, которая может отщепляться химическим способом”, является “алифатическая ацильная группа”, например, алкилкарбонильная группа, такая как формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, пентаноил, пивалоил, валерил, изовалерил, октаноил, нонаноил, деканоил, 3-метилнонаноил, 8-метилнонаноил, 3-этилоктаноил, 3,7-диметилоктаноил, ундеканоил, додеканоил, тридеканоил, тетрадеканоил, пентадеканоил, гексадеканоил, 1-метилпентадеканоил, 14-метилпентадеканоил, 13,13-диметилтетрадеканоил, гептадеканоил, 15-метилгексилдеканоил, октадеканоил, 1-метилгептадеканоил, нонадеканоил, эйкозаноил или генэйкозаноильная группа, карбоксилированная алкилкарбонильная группа, такая как сукциноильная, глутароильная или адипоильная группа, галогенированная низшая алкилкарбонильная группа, такая как хлорацетильная, дихлорацетильная, трихлорацетильная или трифторацетильная группа, (низший алкокси)(низшая алкилкарбонильная) группа, такая как метоксиацетильная группа, ненасыщенная алкилкарбонильная группа, такая как (Е)-2-метил-2-бутеноильная группа, или подобная группа; “ароматическая ацильная группа”, например, арилкарбонильная группа, такая как бензоильная, α-нафтоильная или β-нафтоильная группа, галогенированная арилкарбонильная группа, такая как 2-бромбензоильная или 4-хлорбензоильная группа, низшая алкилированная арилкарбонильная группа, такая как 2,4,6-триметилбензоильная или 4-толуоильная группа, низшая алкоксилированная арилкарбонильная группа, такая как 4-анизоильная группа, карбоксилированная арилкарбонильная группа, такая как 2-карбоксибензоильная, 3-карбоксибензоильная или 4-карбоксибензоильная группа, нитрированная арилкарбонильная группа, такая как 4-нитробензоильная или 2-нитробензоильная группа, низшая алкоксикарбонилированная арилкарбонильная группа, такая как 2-(метоксикарбонил)бензоильная группа, арилированная арилкарбонильная группа, такая как 4-фенилбензоильная группа, или подобная группа; “тетрагидропиранильная или тетрагидротиопиранильная группа”, такая как тетрагидропиран-2-ильная, 3-бромтетрагидропиран-2-ильная, 4-метокситетрагидропиран-4-ильная, тетрагидротиопиран-2-ильная или 4-метокситетрагидротиопиран-4-ильная группа; “тетрагидрофуранильная или тетрагидротиофуранильная группа”, такая как тетрагидрофуран-2-ильная или тетрагидротиофуран-2-ильная группа; “силильная группа”, например, низшая триалкилсилильная группа, такая как триметилсилильная, триэтилсилильная, изопропилдиметилсилильная, трет-бутилдиметилсилильная, метилдиизопропилсилильная, метил-ди-трет-бутилсилильная или триизопропилсилильная группа, или три(низший алкил)силильная группа, замещенная 1 или 2 арильными группами, такая как дифенилметилсилильная, дифенилбутилсилильная, дифенилизопропилсилильная или фенилдиизопропилсилильная группа, или подобная группа; “алкоксиметильная группа”, например, низшая алкоксиметильная группа, такая как метоксиметильная, 1,1-диметил-1-метоксиметильная, этоксиметильная, пропоксиметильная, изопропоксиметильная, бутоксиметильная или трет-бутоксиметильная группа, низшая алкоксилированная низшая алкоксиметильная группа, такая как 2-метоксиэтоксиметильная группа, или галогенированная низшая алкоксиметильная группа, такая как 2,2,2-трихлорэтоксиметильная или бис(2-хлорэтокси)метильная группа; “замещенная этильная группа”, например, низшая алкоксилированная этильная группа, такая как 1-этоксиэтильная или 1-(изопропокси)этильная группа, галогенированная этильная группа, такая как 2,2,2-трихлорэтильная группа, или подобная группа; “аралкильная группа”, например, низшая алкильная группа, замещенная 1-3 арильными группами, такая как бензильная, α-нафтилметильная, β-нафтилметильная, дифенилметильная, трифенилметильная, α-нафтилдифенилметильная или 9-антрилметильная группа, или низшая алкильная группа, замещенная 1-3 арильными группами, где указанная арильная группа замещена низшим алкилом, низшим алкокси, галогеном или цианогруппой, такая как 4-метилбензил, 2,4,6-триметилбензил, 3,4,5-триметилбензил, 4-метоксибензил, 4-метоксифенилдифенилметил, 2-нитробензил, 4-нитробензил, 4-хлорбензил, 4-бромбензил или 4-цианобензильная группа; “алкоксикарбонильная группа”, например, низшая алкоксикарбонильная группа, такая как метоксикарбонильная, этоксикарбонильная, трет-бутоксикарбонильная или изобутоксикарбонильная группа, или низшая алкоксикарбонильная группа, замещенная атомом галогена или три(низший алкил)силильной группой, такая как 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильная или 2-триметилсилилэтоксикарбонильная группа, или подобная группа; “алкенилоксикарбонильная группа”, такая как винилоксикарбонильная или аллилоксикарбонильная группа; “арилоксикарбонильная группа”, где указанная арильная группа может быть, необязательно, замещена 1 или 2 низшими алкоксигруппами, нитрогруппами или атомами галогена, такая как феноксикарбонильная, 4-метоксифеноксикарбонильная, 3,4-диметоксифеноксикарбонильная, 2-нитрофеноксикарбонильная, 4-нитрофеноксикарбонильная или 4-фторфеноксикарбонильная группа; или “аралкилоксикарбонильная группа”, где указанная арильная группа может быть, необязательно, замещена 1 или 2 низшими алкокси или нитрогруппами, такая как бензилоксикарбонильная, 4-метоксибензилоксикарбонильная, 3,4-диметоксибензилоксикарбонильная, 2-нитробензилоксикарбонильная или 4-нитробензилоксикарбонильная группа.

С другой стороны, “защитной группой, которая может отщепляться биологическим способом, таким как гидролиз in vivo”, является “карбонилоксиалкильная группа”, например, ацилоксиалкильная группа, такая как этилкарбонилоксиметильная, пивалоилоксиметильная, диметиламиноацетоксиметильная или 1-ацетоксиэтильная группа; 1-(алкоксикарбонилокси)алкильная группа, такая как 1-(метоксикарбонилокси)этил, 1-(этоксикарбонилокси)этил, этоксикарбонилоксиметил, 1-(изопропоксикарбонилокси)этил, 1-(трет-бутоксикарбонилокси)этил, 1-(этоксикарбонилокси)пропил или 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил; фталидильная группа; оксодиоксоленилметильная группа, такая как 4-метилоксодиоксоленилметильная или 4-фенилоксодиоксоленилметильная, 2-оксо-1,3-диоксоленилметильная группа, или подобная группа; “алифатическая ацильная группа”, описанная в данном описании ранее; “ароматическая ацильная группа”, описанная в данном описании ранее; “остаток полуэфира янтарной кислоты”; “остаток эфира фосфорной кислоты”; “остаток, образующий эфир аминокислоты или тому подобное”; карбамоильная группа; карбамоильная группа, замещенная 1 или 2 низшими алкильными группами; или “карбонилоксиалкилоксикарбонильная группа”, такая как пивалоилоксиметилоксикарбонильная группа. Такое исследуемое производное вводят внутривенно экспериментальному животному, такому как крыса или мышь, и затем исследуют жидкости организма экспериментального животного. Если в жидкостях организма экспериментального животного обнаруживают исходное соединение или его фармакологически приемлемую соль, считают, что исследуемое производное содержит защитную группу, которую можно отщепить биологическим способом, таким как гидролиз in vivo; и предпочтительной защитной группой является ацетильная группа.

Защитная группа для амино или амидино не имеет особых ограничений, и предпочтительно такой группой является “алифатическая ацильная группа”, например, алкилкарбонильная группа, такая как формильная, ацетильная, пропионильная, бутирильная, изобутирильная, пентаноильная, пивалоильная, валерильная, изовалерильная, октаноильная, лауроильная, пальмитоильная или стеароильная группа, галогенированная низшая алкилкарбонильная группа, такая как хлорацетильная, дихлорацетильная, трихлорацетильная или трифторацетильная группа, (низший алкокси)(низшая алкилкарбонильная) группа, такая как метоксиацетильная группа, ненасыщенная алкилкарбонильная группа, такая как (Е)-2-метил-2-бутеноильная группа, или подобная группа; “ароматическая ацильная группа”, например, арилкарбонильная группа, такая как бензоильная, α-нафтоильная или β-нафтоильная группа, галогенированная арилкарбонильная группа, такая как 2-бромбензоильная или 4-хлорбензоильная группа, низшая алкилированная арилкарбонильная группа, такая как 2,4,6-триметилбензоильная или 4-толуоильная группа, низшая алкоксилированная арилкарбонильная группа, такая как 4-анизоильная группа, нитрированная арилкарбонильная группа, такая как 4-нитробензоильная или 2-нитробензоильная группа, низшая алкоксикарбонилированная арилкарбонильная группа, такая как 2-(метоксикарбонил)бензоильная группа, арилированная арилкарбонильная группа, такая как 4-фенилбензоильная группа, или подобная группа; “алкоксикарбонильная группа”, например, низшая алкоксикарбонильная группа, такая как метоксикарбонильная, этоксикарбонильная, трет-бутоксикарбонильная или изобутоксикарбонильная группа, или низшая алкоксикарбонильная группа, замещенная атомом галогена или три(низший алкил)силильной группой, такая как 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильная или 2-триметилсилилэтоксикарбонильная группа; “алкенилоксикарбонильная группа”, такая как винилоксикарбонильная или аллилоксикарбонильная группа; “арилоксикарбонильная группа”, где указанная арильная группа может быть, необязательно, замещена 1 или 2 низшими алкоксигруппами или нитрогруппами или атомами галогена, такая как феноксикарбонильная, 4-метоксифеноксикарбонильная, 3,4-диметоксифеноксикарбонильная, 2-нитрофеноксикарбонильная, 4-нитрофеноксикарбонильная или 4-фторфеноксикарбонильная группа; предпочтительной защитной группой является этоксикарбонильная группа, 1-(пропионилокси)этоксикарбонильная группа или 4-метоксифеноксикарбонильная группа или 4-фторфеноксикарбонильная группа.

Защитная группа для карбоксильной группы представляет собой “защитную группу, которая может отщепляться биологическим способом, таким как гидролиз in vivo” и “защитную группу, которая может отщепляться химическим способом, таким как гидрирование, гидролиз, электролиз или фотолиз”. “Защитной группой, которая может отщепляться химическим способом”, является “низшая алкильная группа”, такая как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, 2-метилбутил, неопентил, 1-этилпропил, н-гексил, изогексил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил или 2-этилбутильная группа; “алкенильная группа”, такая как этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-метил-2-пропенил, 1-метил-1-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 2-этил-2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 1-метил-2-бутенил, 1-метил-1-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-этил-2-бутенил, 3-бутенил, 1-метил-3-бутенил, 2-метил-3-бутенил, 1-этил-3-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 1-метил-2-пентенил, 2-метил-2-пентенил, 3-пентенил, 1-метил-3-пентенил, 2-метил-3-пентенил, 4-пентенил, 1-метил-4-пентенил, 2-метил-4-пентенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил или 5-гексенильная группа; “алкинильная группа”, такая как этинил, 2-пропинил, 1-метил-2-пропинил, 2-бутинил, 1-метил-2-бутинил, 1-этил-2-бутинил, 3-бутинил, 1-метил-3-бутинил, 2-метил-3-бутинил, 1-этил-3-бутинил, 2-пентинил, 1-метил-2-пентинил, 3-пентинил, 1-метил-3-пентинил, 2-метил-3-пентинил, 4-пентинил, 1-метил-4-пентинил, 2-метил-4-пентинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил или 5-гексинильная группа; “галогенированная низшая алкильная группа”, такая как трифторметил, трихлорметил, дифторметил, дихлорметил, дибромметил, фторметил, 2,2,2-трифторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-бромэтил, 2-хлорэтил, 2-фторэтил, 2-йодэтил, 3-хлорпропил, 4-фторбутил, 6-йодгексил или 2,2-дибромэтильная группа; “гидроксилсодержащая низшая алкильная группа”, такая как 2-гидроксиэтильная, 2,3-дигидроксипропильная, 3-гидроксипропильная, 3,4-дигидроксибутильная или 4-гидроксибутильная группа; “алифатическая ацил(низшая алкильная) группа”, такая как ацетилметильная группа; низшая алкильная группа, замещенная 1-3 арильными группами, такая как бензил, фенетил, 3-фенилпропил, α-нафтилметил, β-нафтилметил, дифенилметил, трифенилметил, 6-фенилгексил, α-нафтилдифенилметил или 9-антрилметильная группа; или “аралкильная группа”, которая представляет собой низшую алкильную группу, замещенную 1-3 арильными группами, где указанная арильная группа замещена низшим алкилом, низшим алкокси, нитро, галогеном, циано или алкоксикарбонильной группой, такая как 4-метилбензил, 2,4,6-триметилбензил, 3,4,5-триметилбензил, 4-метоксибензил, 4-метоксифенилдифенилметил, 2-нитробензил, 4-нитробензил, 4-хлорбензил, 4-бромбензил, 4-цианобензил, 4-цианобензилдифенилметил, бис(2-нитрофенил)метил, пиперонил или 4-метоксикарбонилбензильная группа; или “силильная группа”, такая как триметилсилил, триэтилсилил, изопропилдиметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, метилдиизопропилсилил, метилди-трет-бутилсилил, триизопропилсилил, метилдифенилсилил, изопропилдифенилсилил, бутилдифенилсилил или фенилдиизопропилсилильная группа.

Соединение с “защитной группой, которая может отщепляться биологическим способом, таким как гидролиз in vivo”, представляет собой сложный эфир, который образует свободную кислоту или ее соль путем гидролиза или подобным путем в организме человека. Защитной группой, “которая может отщепляться биологическим способом, таким как гидролиз in vivo”, является “алкокси(низшая алкильная) группа”, например, (низший алкокси)(низшая алкильная) группа, такая как метоксиметил, 1-этоксиэтил, 1-метил-1-метоксиэтил, 1-(изопропокси)этил, 2-метоксиэтил, 2-этоксиэтил, 1,1-диметил-1-метоксиметил, этоксиметил, н-пропоксиметил, изопропоксиметил, н-бутоксиметил или трет-бутоксиметильная группа, низшая алкоксилированная (низший алкокси)(низшая алкильная) группа, такая как 2-метоксиэтоксиметильная группа, арилокси(низшая алкильная) группа, такая как феноксиметильная группа, галогенированная (низший алкокси)(низшая алкильная) группа, такая как 2,2,2-трихлорэтоксиметильная или бис(2-хлорэтокси)метильная группа, или подобная группа; “(низший алкоксикарбонил)(низшая алкильная) группа”, такая как метоксикарбонилметильная группа, “низшая цианоалкильная группа”, такая как цианометильная или 2-цианоэтильная группа; “низшая алкилтиометильная группа”, такая как метилтиометильная или этилтиометильная группа; “арилтиометильная группа”, такая как фенилтиометильная или нафтилтиометильная группа; “(низший алкилсульфонил)(низшая алкильная) группа, которая может быть, необязательно, замещенной атомом галогена”, такая как 2-метансульфонилэтильная или 2-трифторметансульфонилэтильная группа; “арилсульфонил(низшая)алкильная группа”, такая как 2-бензолсульфонилэтильная или 2-толуолсульфонилэтильная группа; “низшая ацилоксиалкильная группа”, например, алифатическая низшая ацилоксиалкильная группа, такая как формилоксиметил, ацетоксиметил, пропионилоксиметил, бутирилоксиметил, пивалоилоксиметил, валерилоксиметил, изовалерилоксиметил, гексаноилоксиметил, 1-формилоксиэтил, 1-ацетоксиэтил, 1-пропионилоксиэтил, 1-бутирилоксиэтил, 1-пивалоилоксиэтил, 1-валерилоксиэтил, 1-изовалерилоксиэтил, 1-гексаноилоксиэтил, 2-формилоксиэтил, 2-ацетоксиэтил, 2-пропионилоксиэтил, 2-бутирилоксиэтил, 2-пивалоилоксиэтил, 2-валерилоксиэтил, 2-изовалерилоксиэтил, 2-гексаноилоксиэтил, 1-формилоксипропил, 1-ацетоксипропил, 1-пропионилоксипропил, 1-бутирилоксипропил, 1-пивалоилоксипропил, 1-валерилоксипропил, 1-изовалерилоксипропил, 1-гексаноилоксипропил, 1-ацетоксибутил, 1-пропионилоксибутил, 1-бутирилоксибутил, 1-пивалоилоксибутил, 1-ацетоксипентил, 1-пропионилоксипентил, 1-бутирилоксипентил, 1-пивалоилоксипентил или 1-пивалоилоксигексильная группа, (циклоалкилкарбонилокси)(низшая алкильная) группа, такая как циклопентаноилоксиметил, циклогексаноилоксиметил, 1-циклопентаноилоксиэтил, 1-циклогексаноилоксиэтил, 1-циклопентаноилоксипропил, 1-циклогексаноилоксипропил, 1-циклопентаноилоксибутил или 1-циклогексаноилоксибутильная группа, (ароматический ацилокси)(низшая алкильная) группа, такая как бензоилоксиметильная группа, или подобная группа; “карбонилоксиалкильная группа”, например, (алкоксикарбонилокси)алкильная группа, такая как метоксикарбонилоксиметил, этоксикарбонилоксиметил, пропоксикарбонилоксиметил, изопропоксикарбонилоксиметил, бутоксикарбонилоксиметил, изобутоксикарбонилоксиметил, пентилоксикарбонилоксиметил, гексилоксикарбонилоксиметил, циклогексилоксикарбонилоксиметил, циклогексилоксикарбонилокси(циклогексил)метил, 1-(метоксикарбонилокси)этил, 1-(этоксикарбонилокси)этил, 1-(пропоксикарбонилокси)этил, 1-(изопропоксикарбонилокси)этил, 1-(бутоксикарбонилокси)этил, 1-(изобутоксикарбонилокси)этил, 1-(трет-бутоксикарбонилокси)этил, 1-(пентилоксикарбонилокси)этил, 1-(гексилоксикарбонилокси)этил, 1-(циклопентилоксикарбонилокси)этил, 1-(циклопентилоксикарбонилокси)пропил, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)пропил, 1-(циклопентилоксикарбонилокси)бутил, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)бутил, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил, 1-(этоксикарбонилокси)пропил, 2-(метоксикарбонилокси)этил, 2-(этоксикарбонилокси)этил, 2-(пропоксикарбонилокси)этил, 2-(изопропоксикарбонилокси)этил, 2-(бутоксикарбонилокси)этил, 2-(изобутоксикарбонилокси)этил, 2-(пентилоксикарбонилокси)этил, 2-(гексилоксикарбонилокси)этил, 1-(метоксикарбонилокси)пропил, 1-(пропоксикарбонилокси)пропил, 1-(изопропоксикарбонилокси)пропил, 1-(бутоксикарбонилокси)пропил, 1-(изобутоксикарбонилокси)пропил, 1-(пентилоксикарбонилокси)пропил, 1-(гексилоксикарбонилокси)пропил, 1-(метоксикарбонилокси)бутил, 1-(этоксикарбонилокси)бутил, 1-(пропоксикарбонилокси)бутил, 1-(изопропоксикарбонилокси)бутил, 1-(бутоксикарбонилокси)бутил, 1-(изобутоксикарбонилокси)бутил, 1-(метоксикарбонилокси)пентил, 1-(этоксикарбонилокси)пентил, 1-(метоксикарбонилокси)гексил или 1-(этоксикарбонилокси)гексильная группа; оксодиоксоленилметильная группа, такая как (5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил, [5-(4-метилфенил)-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил]метил, [5-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил]метил, [5-(4-фторфенил)-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил]метил, [5-(4-хлорфенил)-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил]метил, (2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил, (5-этил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил, (5-пропил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил, (5-изопропил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил или (5-бутил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метильная группа, или подобная группа; “фталидильная группа”, такая как фталидильная, диметилфталидильная или диметоксифталидильная группа; “арильная группа”, такая как фенильная или инданильная группа; “алкильная группа”, описанная в данном описании ранее; “карбоксиалкильная группа”, такая как карбоксиметильная группа; или “остаток, образующий амид аминокислоты”, такой как фенилаланин. Такое исследуемое производное вводят внутривенно экспериментальному животному, такому как крыса или мышь, и затем исследуют жидкости организма экспериментального животного. Если в жидкостях организма экспериментального животного обнаруживают исходное соединение или его фармакологически приемлемую соль, считают, что исследуемое производное содержит защитную группу, которую можно отщепить биологическим способом, таким как гидролиз in vivo; и предпочтительной группой является этильная группа.

Примеры соединений по настоящему изобретению приводятся в таблице 1. В таблице 1 используются следующие аббревиатуры: Et представляет собой этильную группу; MS представляет собой группу -CH2SO2; Ph представляет собой фенильную группу; Pyr представляет собой пиридильную группу; Pyrm представляет собой пиримидильную группу; cPn представляет собой циклопентильную группу, -(СН2)3-(5) представляет собой 5-членную циклическую группу, где R6 и R7, взятые вместе, образуют триметиленовую группу; C3H4NO представляет собой 4,5-дигидрооксазол-2-ильную группу; C4H6N представляет собой 4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ильную группу; C3H4NS представляет собой 4,5-дигидротиазол-2-ильную группу; C5H8N представляет собой 2,3,4,5-тетрагидропиридин-6-ильную группу; C6H10N представляет собой 3,4,5,6-тетрагидро-2Н-азепин-7-ильную группу; C4H6NS представляет собой 5,6-дигидро-2Н-[1,4]тиазин-3-ильную группу; C5F4N представляет собой 2,3,5,6-тетрафторпиридин-4-ильную группу; Н(СН3СН2N)C представляет собой N-этилформимидоильную группу; -(СН2)2- представляет собой этиленовую группу, которую образуют взятые вместе R7 в положении 2 и R8 в положении 6; и C8H14N представляет собой 3,4,5,6,7,8-гексагидро-2Н-азонин-9-ильную группу.

Таблица 1

No.R1R2R3R4R5R6R7R8n
1HHEtOOC-MS3-ClHCH3HH1
2HHEtOOC-MS3-ClHCH3CH2HH1
3HHEtOOC-MS3-ClHCH3(CH3)CHHH1
4HHEtOOC-MS3-ClHCH3(CH2)2CH2HH1
5HHEtOOC-MS3-ClHPhCH2HH1
6HHEtOOC-MS3-ClHPh(CH2)2HH1
7HHEtOOC-MS3-ClHPhHH1
8HHEtOOC-MS3-ClHCH3OCOCH2HH1
9HHEtOOC-MS3-ClHCH3COHH1
10HHEtOOC-MS3-ClHH2NCOHH1
11HHEtOOC-MS3-ClHCH3SO2HH1
12HHEtOOC-MS3-ClH2-PyrHH1
13HHEtOOC-MS3-ClH3-PyrHH1
14HHEtOOC-MS3-ClH4-PyrHH1
15HHEtOOC-MS3-ClH2-PyrmHH1
16HHEtOOC-MS3-ClHPyr-3-CH2HH1
17HHEtOOC-MS3-ClHPyr-4-CH2HH1
18HHEtOOC-MS3-ClHPyr-2-(CH2)2HH1
19HHEtOOC-MS3-ClHcPnHH1
20HHEtOOC-MS3-ClHCH32-CH3H1
21HHEtOOC-MS3-ClH-(CH2)3-(5)-H1
22HHEtOOC-MS3-ClHH(NH)CHH1
23HHEtOOC-MS3-ClHCH3CH2(NH)CHH1
24HHEtOOC-MS3-ClHPh(NH)CHH1
25HHEtOOC-MS3-ClHC4H6NHH1
26HHEtOOC-MS3-ClHC5H8NHH1
27HHEtOOC-MS3-ClHC6H10NHH1
28HHEtOOC-MS3-ClHC4H6NSHH1
29HHEtOOC-MS3-CH3HCH3HH1
30HHEtOOC-MS3-CH3HCH3CH2HH1
31HHEtOOC-MS3-CH3HCH3(CH3)CHHH1
32HHEtOOC-MS3-CH3HCH3(CH2)2CH2HH1
33HHEtOOC-MS3-CH3HPhCH2HH1
34HHEtOOC-MS3-CH3HPh(CH2)2HH1
35HHEtOOC-MS3-CH3HPhHH1
36HHEtOOC-MS3-CH3HCH3OCOCH2HH1
37HHEtOOC-MS3-CH3HCH3COHH1
38HHEtOOC-MS3-CH3HH2NCOHH1
39HHEtOOC-MS3-CH3HCH3SO2HH1
40HHEtOOC-MS3-CH3H2-PyrHH1
41HHEtOOC-MS3-CH3H3-PyrHH1
42HHEtOOC-MS3-CH3H4-PyrHH1
43HHEtOOC-MS3-CH3H2-PyrmHH1
44HHEtOOC-MS3-CH3HPyr-3-CH2HH1
45HHEtOOC-MS3-CH3HPyr-4-CH2HH1
46HHEtOOC-MS3-CH3HPyr-2-(CH2)2HH1
47HHEtOOC-MS3-CH3HcPnHH1
48HHEtOOC-MS3-CH3HCH32-CH3H1
49HHEtOOC-MS3-CH3H-(CH2)3-(5)-H1
50HHEtOOC-MS3-CH3HH(NH)CHH1
51HHEtOOC-MS3-CH3HCH3CH2(NH)CHH1
52HHEtOOC-MS3-CH3HPh(NH)CHH1
53HHEtOOC-MS3-CH3HC4H6NHH1
54HHEtOOC-MS3-CH3HC5H8NHH1
55HHEtOOC-MS3-CH3HC6H10NHH1
56HHEtOOC-MS3-CH3HC4H6NSHH1
57HHEtOOC-MSHHCH3HH1
58HHEtOOC-MSHHCH3CH2HH1
59HHEtOOC-MSHHCH3(CH3)CHHH1
60HHEtOOC-MSHHCH3(CH2)2CH2HH1
61HHEtOOC-MSHHPhCH2HH1
62HHEtOOC-MSHHPh(CH2)2HH1
63HHEtOOC-MSHHPhHH1
64HHEtOOC-MSHHCH3OCOCH2HH1
65HHEtOOC-MSHHCH3COHH1
66HHEtOOC-MSHHH2NCOHH1
67HHEtOOC-MSHHCH3SO2HH1
68HHEtOOC-MSHH2-PyrHH1
69HHEtOOC-MSHH3-PyrHH1
70HHEtOOC-MSHH4-PyrHH1
71HHEtOOC-MSHH2-PyrmHH1
72HHEtOOC-MSHHPyr-3-CH2HH1
73HHEtOOC-MSHHPyr-4-CH2HH1
74HHEtOOC-MSHHPyr-2-(CH2)2HH1
75HHEtOOC-MSHHcPnHH1
76HHEtOOC-MSHHCH32-CH3H1
77HHEtOOC-MSHH-(CH2)3-(5)-H1
78HHEtOOC-MSHHH(NH)CHH1
79HHEtOOC-MSHHCH3CH2(NH)CHH1
80HHEtOOC-MSHHPh(NH)CHH1
81HHEtOOC-MSHHC4H6NHH1
82HHEtOOC-MSHHC5H8NHH1
83HHEtOOC-MSHHC6H10NHH1
84HHEtOOC-MSHHC4H6NSHH1
85HHEtOOC-MS3-CF3HCH3HH1
86HHEtOOC-MS3-CF3HCH3CH2HH1
87HHEtOOC-MS3-CF3HCH3(CH3)CHHH1
88HHEtOOC-MS3-CF3HCH3(CH2)2CH2HH1
89HHEtOOC-MS3-CF3HPhCH2HH1
90HHEtOOC-MS3-CF3HPh(CH2)2HH1
91HHEtOOC-MS3-CF3HPhHH1
92HHEtOOC-MS3-CF3HCH3OCOCH2HH1
93HHEtOOC-MS3-CF3HCH3COHH1
94HHEtOOC-MS3-CF3HH2NCOHH1
95HHEtOOC-MS3-CF3HCH3SO2HH1
96HHEtOOC-MS3-CF3H2-PyrHH1
97HHEtOOC-MS3-CF3H3-PyrHH1
98HHEtOOC-MS3-CF3H4-PyrHH1
99HHEtOOC-MS3-CF3H2-PyrmHH1
100HHEtOOC-MS3-CF3HPyr-3-CH2HH1
101HHEtOOC-MS3-CF3HPyr-4-CH2HH1
102HHEtOOC-MS3-CF3HPyr-2-(CH2)2HH1
103HHEtOOC-MS3-CF3HcPnHH1
104HHEtOOC-MS3-CF3HCH32-CH3H1
105HHEtOOC-MS3-CF3H-(CH2)3-(5)-H1
106HHEtOOC-MS3-CF3HH(NH)CHH1
107HHEtOOC-MS3-CF3HCH3CH2(NH)CHH1
108HHEtOOC-MS3-CF3HPh(NH)CHH1
109HHEtOOC-MS3-CF3HC4H6NHH1
110HHEtOOC-MS3-CF3HC5H8NHH1
111HHEtOOC-MS3-CF3HC6H10NHH1
112HHEtOOC-MS3-CF3HC4H6NSHH1
113HHEtOOC-MS3-H2NCOHCH3HH1
114HHEtOOC-MS3-H2NCOHCH3CH2HH1
115HHEtOOC-MS3-H2NCOHCH3(CH3)CHHH1
116HHEtOOC-MS3-H2NCOHCH3(CH2)2CH2HH1
117HHEtOOC-MS3-H2NCOHPhCH2HH1
118HHEtOOC-MS3-H2NCOHPh(CH2)2HH1
119HHEtOOC-MS3-H2NCOHPhHH1
120HHEtOOC-MS3-H2NCOHCH3OCOCH2HH1
121HHEtOOC-MS3-H2NCOHCH3COHH1
122HHEtOOC-MS3-H2NCOHH2NCOHH1
123HHEtOOC-MS3-H2NCOHCH3SO2HH1
124HHEtOOC-MS3-H2NCOH2-PyrHH1
125HHEtOOC-MS3-H2NCOH3-PyrHH1
126HHEtOOC-MS3-H2NCOH4-PyrHH1
127HHEtOOC-MS3-H2NCOH2-PyrmHH1
128HHEtOOC-MS3-H2NCOHPyr-3-CH2HH1
129HHEtOOC-MS3-H2NCOHPyr-4-CH2HH1
130HHEtOOC-MS3-H2NCOHPyr-2-(CH2)2HH1
131HHEtOOC-MS3-H2NCOHcPnHH1
132HHEtOOC-MS3-H2NCOHCH32-CH3H1
133HHEtOOC-MS3-H2NCOH-(CH2)3-(5)-H1
134HHEtOOC-MS3-H2NCOHH(NH)CHH1
135HHEtOOC-MS3-H2NCOHCH3CH2(NH)CHH1
136HHEtOOC-MS3-H2NCOHPh(NH)CHH1
137HHEtOOC-MS3-H2NCOHC4H6NHH1
138HHEtOOC-MS3-H2NCOHC5H8NHH1
139HHEtOOC-MS3-H2NCOHC6H10NHH1
140HHEtOOC-MS3-H2NCOHC4H6NSHH1
141HHEtOOC-MS3-FHCH3HH1
142HHEtOOC-MS3-FHCH3CH2HH1
143HHEtOOC-MS3-FHCH3(CH3)CHHH1
144HHEtOOC-MS3-FHCH3(CH2)2CH2HH1
145HHEtOOC-MS3-FHPhCH2HH1
146HHEtOOC-MS3-FHPh(CH2)2HH1
147HHEtOOC-MS3-FHPhHH1
148HHEtOOC-MS3-FHCH3OCOCH2HH1
149HHEtOOC-MS3-FHCH3COHH1
150HHEtOOC-MS3-FHH2NCOHH1
151HHEtOOC-MS3-FHCH3SO2HH1
152HHEtOOC-MS3-FH2-PyrHH1
153HHEtOOC-MS3-FH3-PyrHH1
154HHEtOOC-MS3-FH4-PyrHH1
155HHEtOOC-MS3-FH2-PyrmHH1
156HHEtOOC-MS3-FHPyr-3-CH2HH1
157HHEtOOC-MS3-FHPyr-4-CH2HH1
158HHEtOOC-MS3-FHPyr-2-(CH2)2HH1
159HHEtOOC-MS3-FHcPnHH1
160HHEtOOC-MS3-FHCH32-CH3H1
161HHEtOOC-MS3-FH-(CH2)3-(5)-H1
162HHEtOOC-MS3-FHH(NH)CHH1
163HHEtOOC-MS3-FHCH3CH2(NH)CHH1
164HHEtOOC-MS3-FHPh(NH)CHH1
165HHEtOOC-MS3-FHC4H6NHH1
166HHEtOOC-MS3-FHC5H8NHH1
167HHEtOOC-MS3-FHC6H10NHH1
168HHEtOOC-MS3-FHC4H6NSHH1
169HHEtOOC-MS3-ClHCH3HH0
170HHEtOOC-MS3-ClHCH3CH2HH0
171HHEtOOC-MS3-ClHCH3(CH3)CHHH0
172HHEtOOC-MS3-ClHCH3(CH2)2CH2HH0
173HHEtOOC-MS3-ClHPhCH2HH0
174HHEtOOC-MS3-ClHPh(CH2)2HH0
175HHEtOOC-MS3-ClHPhHH0
176HHEtOOC-MS3-ClHCH3OCOCH2HH0
177HHEtOOC-MS3-ClHCH3COHH0
178HHEtOOC-MS3-ClHH2NCOHH0
179HHEtOOC-MS3-ClHCH3SO2HH0
180HHEtOOC-MS3-ClH2-PyrHH0
181HHEtOOC-MS3-ClH3-PyrHH0
182HHEtOOC-MS3-ClH4-PyrHH0
183HHEtOOC-MS3-ClH2-PyrmHH0
184HHEtOOC-MS3-ClHPyr-3-CH2HH0
185HHEtOOC-MS3-ClHPyr-4-CH2HH0
186HHEtOOC-MS3-ClHPyr-2-(CH2)2HH0
187HHEtOOC-MS3-ClHcPnHH0
188HHEtOOC-MS3-ClHCH32-CH3H0
189HHEtOOC-MS3-ClH-(CH2)3-(5)-H0
190HHEtOOC-MS3-ClHH(NH)CHH0
191HHEtOOC-MS3-ClHCH3CH2(NH)CHH0
192HHEtOOC-MS3-ClHPh(NH)CHH0
193HHEtOOC-MS3-ClHC4H6NHH0
194HHEtOOC-MS3-ClHC5H8NHH0
195HHEtOOC-MS3-ClHC6H10NHH0
196HHEtOOC-MS3-ClHC4H6NSHH0
197HHEtOOC-MS3-CH3HCH3HH0
198HHEtOOC-MS3-CH3HCH3CH2HH0
199HHEtOOC-MS3-CH3HCH3(CH3)CHHH0
200HHEtOOC-MS3-CH3HCH3(CH2)2CH2HH0
201HHEtOOC-MS3-CH3HPhCH2HH0
202HHEtOOC-MS3-CH3HPh(CH2)2HH0
203HHEtOOC-MS3-CH3HPhHH0
204HHEtOOC-MS3-CH3HCH3OCOCH2HH0
205HHEtOOC-MS3-CH3HCH3COHH0
206HHEtOOC-MS3-CH3HH2NCOHH0
207HHEtOOC-MS3-CH3HCH3SO2HH0
208HHEtOOC-MS3-CH3H2-PyrHH0
209HHEtOOC-MS3-CH3H3-PyrHH0
210HHEtOOC-MS3-CH3H4-PyrHH0
211HHEtOOC-MS3-CH3H2-PyrmHH0
212HHEtOOC-MS3-CH3HPyr-3-CH2HH0
213HHEtOOC-MS3-CH3HPyr-4-CH2HH0
214HHEtOOC-MS3-CH3HPyr-2-(CH2)2HH0
215HHEtOOC-MS3-CH3HcPnHH0
216HHEtOOC-MS3-CH3HCH32-CH3H0
217HHEtOOC-MS3-CH3H-(CH2)3-(5)-H0
218HHEtOOC-MS3-CH3HH(NH)CHH0
219HHEtOOC-MS3-CH3HCH3CH2(NH)CHH0
220HHEtOOC-MS3-CH3HPh(NH)CHH0
221HHEtOOC-MS3-CH3HC4H6NHH0
222HHEtOOC-MS3-CH3HC5H8NHH0
223HHEtOOC-MS3-CH3HC6H10NHH0
224HHEtOOC-MS3-CH3HC4H6NSHH0
225HHEtOOC-MSHHCH3HH0
226HHEtOOC-MSHHCH3CH2HH0
227HHEtOOC-MSHHCH3(CH3)CHHH0
228HHEtOOC-MSHHCH3(CH2)2CH2HH0
229HHEtOOC-MSHHPhCH2HH0
230HHEtOOC-MSHHPh(CH2)2HH0
231HHEtOOC-MSHHPhHH0
232HHEtOOC-MSHHCH3OCOCH2HH0
233HHEtOOC-MSHHCH3COHH0
234HHEtOOC-MSHHH2NCOHH0
235HHEtOOC-MSHHCH3SO2HH0
236HHEtOOC-MSHH2-PyrHH0
237HHEtOOC-MSHH3-PyrHH0
238HHEtOOC-MSHH4-PyrHH0
239HHEtOOC-MSHH2-PyrmHH0
240HHEtOOC-MSHHPyr-3-CH2HH0
241HHEtOOC-MSHHPyr-4-CH2HH0
242HHEtOOC-MSHHPyr-2-(CH2)2HH0
243HHEtOOC-MSHHcPnHH0
244HHEtOOC-MSHHCH32-CH3H0
245HHEtOOC-MSHH-(CH2)3-(5)-H0
246HHEtOOC-MSHHH(NH)CHH0
247HHEtOOC-MSHHCH3CH2(NH)CHH0
248HHEtOOC-MSHHPh(NH)CHH0
249HHEtOOC-MSHHC4H6NHH0
250HHEtOOC-MSHHC5H8NHH0
251HHEtOOC-MSHHC6H10NHH0
252HHEtOOC-MSHHC4H6NSHH0
253HHEtOOC-MS3-CF3HCH3HH0
254HHEtOOC-MS3-CF3HCH3CH2HH0
255HHEtOOC-MS3-CF3HCH3(CH3)CHHH0
256HHEtOOC-MS3-CF3HCH3(CH2)2CH2HH0
257HHEtOOC-MS3-CF3HPhCH2HH0
258HHEtOOC-MS3-CF3HPh(CH2)2HH0
259HHEtOOC-MS3-CF3HPhHH0
260HHEtOOC-MS3-CF3HCH3OCOCH2HH0
261HHEtOOC-MS3-CF3HCH3COHH0
262HHEtOOC-MS3-CF3HH2NCOHH0
263HHEtOOC-MS3-CF3HCH3SO2HH0
264HHEtOOC-MS3-CF3H2-PyrHH0
265HHEtOOC-MS3-CF3H3-PyrHH0
266HHEtOOC-MS3-CF3H4-PyrHH0
267HHEtOOC-MS3-CF3H2-PyrmHH0
268HHEtOOC-MS3-CF3HPyr-3-CH2HH0
269HHEtOOC-MS3-CF3HPyr-4-CH2HH0
270HHEtOOC-MS3-CF3HPyr-2-(CH2)2HH0
271HHEtOOC-MS3-CF3HcPnHH0
272HHEtOOC-MS3-CF3HCH32-CH3H0
273HHEtOOC-MS3-CF3H-(CH2)3-(5)-H0
274HHEtOOC-MS3-CF3HH(NH)CHH0
275HHEtOOC-MS3-CF3HCH3CH2(NH)CHH0
276HHEtOOC-MS3-CF3HPh(NH)CHH0
277HHEtOOC-MS3-CF3HC4H6NHH0
278HHEtOOC-MS3-CF3HC5H8NHH0
279HHEtOOC-MS3-CF3HC6H10NHH0
280HHEtOOC-MS3-CF3HC4H6NSHH0
281HHEtOOC-MS3-H2NCOHCH3HH0
282HHEtOOC-MS3-H2NCOHCH3CH2HH0
283HHEtOOC-MS3-H2NCOHCH3(CH3)CHHH0
284HHEtOOC-MS3-H2NCOHCH3(CH2)2CH2HH0
285HHEtOOC-MS3-H2NCOHPhCH2HH0
286HHEtOOC-MS3-H2NCOHPh(CH2)2HH0
287HHEtOOC-MS3-H2NCOHPhHH0
288HHEtOOC-MS3-H2NCOHCH3OCOCH2HH0
289HHEtOOC-MS3-H2NCOHCH3COHH0
290HHEtOOC-MS3-H2NCOHH2NCOHH0
291HHEtOOC-MS3-H2NCOHCH3SO2HH0
292HHEtOOC-MS3-H2NCOH2-PyrHH0
293HHEtOOC-MS3-H2NCOH3-PyrHH0
294HHEtOOC-MS3-H2NCOH4-PyrHH0
295HHEtOOC-MS3-H2NCOH2-PyrmHH0
296HHEtOOC-MS3-H2NCOHPyr-3-CH2HH0
297HHEtOOC-MS3-H2NCOHPyr-4-CH2HH0
298HHEtOOC-MS3-H2NCOHPyr-2-(CH2)2HH0
299HHEtOOC-MS3-H2NCOHcPnHH0
300HHEtOOC-MS3-H2NCOHCH32-CH3H0
301HHEtOOC-MS3-H2NCOH-(CH2)3-(5)-H0
302HHEtOOC-MS3-H2NCOHH(NH)CHH0
303HHEtOOC-MS3-H2NCOHCH3CH2(NH)CHH0
304HHEtOOC-MS3-H2NCOHPh(NH)CHH0
305HHEtOOC-MS3-H2NCOHC4H6NHH0
306HHEtOOC-MS3-H2NCOHC5H8NHH0
307HHEtOOC-MS3-H2NCOHC6H10NHH0
308HHEtOOC-MS3-H2NCOHC4H6NSHH0
309HHEtOOC-MS3-FHCH3HH0
310HHEtOOC-MS3-FHCH3CH2HH0
311HHEtOOC-MS3-FHCH3(CH3)CHHH0
312HHEtOOC-MS3-FHCH3(CH2)2CH2HH0
313HHEtOOC-MS3-FHPhCH2HH0
314HHEtOOC-MS3-FHPh(CH2)2HH0
315HHEtOOC-MS3-FHPhHH0
316HHEtOOC-MS3-FHCH3OCOCH2HH0
317HHEtOOC-MS3-FHCH3COHH0
318HHEtOOC-MS3-FHH2NCOHH0
319HHEtOOC-MS3-FHCH3SO2HH0
320HHEtOOC-MS3-FH2-PyrHH0
321HHEtOOC-MS3-FH3-PyrHH0
322HHEtOOC-MS3-FH4-PyrHH0
323HHEtOOC-MS3-FH2-PyrmHH0
324HHEtOOC-MS3-FHPyr-3-CH2HH0
325HHEtOOC-MS3-FHPyr-4-CH2HH0
326HHEtOOC-MS3-FHPyr-2-(CH2)2HH0
327HHEtOOC-MS3-FHcPnHH0
328HHEtOOC-MS3-FHCH32-CH3H0
329HHEtOOC-MS3-FH-(CH2)3-(5)-H0
330HHEtOOC-MS3-FHH(NH)CHH0
331HHEtOOC-MS3-FHCH3CH2(NH)CHH0
332HHEtOOC-MS3-FHPh(NH)CHH0
333HHEtOOC-MS3-FHC4H6NHH0
334HHEtOOC-MS3-FHC5H8NHH0
335HHEtOOC-MS3-FHC6H10NHH0
336HHEtOOC-MS3-FHC4H6NSHH0
337HHEtOOC-MS3-ClHCH3HH2
338HHEtOOC-MS3-ClHCH3CH2HH2
339HHEtOOC-MS3-ClHCH3(CH3)CHHH2
340HHEtOOC-MS3-ClHCH3(CH2)2CH2HH2
341HHEtOOC-MS3-ClHPhCH2HH2
342HHEtOOC-MS3-ClHPh(CH2)2HH2
343HHEtOOC-MS3-ClHPhHH2
344HHEtOOC-MS3-ClHCH3OCOCH2HH2
345HHEtOOC-MS3-ClHCH3COHH2
346HHEtOOC-MS3-ClHH2NCOHH2
347HHEtOOC-MS3-ClHCH3SO2HH2
348HHEtOOC-MS3-ClH2-PyrHH2
349HHEtOOC-MS3-ClH3-PyrHH2
350HHEtOOC-MS3-ClH4-PyrHH2
351HHEtOOC-MS3-ClH2-PyrmHH2
352HHEtOOC-MS3-ClHPyr-3-CH2HH2
353HHEtOOC-MS3-ClHPyr-4-CH2HH2
354HHEtOOC-MS3-ClHPyr-2-(CH2)2HH2
355HHEtOOC-MS3-ClHcPnHH2
356HHEtOOC-MS3-ClHCH32-CH3H2
357HHEtOOC-MS3-ClH-(CH2)3-(5)-H2
358HHEtOOC-MS3-ClHH(NH)CHH2
359HHEtOOC-MS3-ClHCH3CH2(NH)CHH2
360HHEtOOC-MS3-ClHPh(NH)CHH2
361HHEtOOC-MS3-ClHC4H6NHH2
362HHEtOOC-MS3-ClHC5H8NHH2
363HHEtOOC-MS3-ClHC6H10NHH2
364HHEtOOC-MS3-ClHC4H6NSHH2
365HHEtOOC-MS3-CH3HCH3HH2
366HHEtOOC-MS3-CH3HCH3CH2HH2
367HHEtOOC-MS3-CH3HCH3(CH3)CHHH2
368HHEtOOC-MS3-CH3HCH3(CH2)2CH2HH2
369HHEtOOC-MS3-CH3HPhCH2HH2
370HHEtOOC-MS3-CH3HPh(CH2)2HH2
371HHEtOOC-MS3-CH3HPhHH2
372HHEtOOC-MS3-CH3HCH3OCOCH2HH2
373HHEtOOC-MS3-CH3HCH3COHH2
374HHEtOOC-MS3-CH3HH2NCOHH2
375HHEtOOC-MS3-CH3HCH3SO2HH2
376HHEtOOC-MS3-CH3H2-PyrHH2
377HHEtOOC-MS3-CH3H3-PyrHH2
378HHEtOOC-MS3-CH3H4-PyrHH2
379HHEtOOC-MS3-CH3H2-PyrmHH2
380HHEtOOC-MS3-CH3HPyr-3-CH2HH2
381HHEtOOC-MS3-CH3HPyr-4-CH2HH2
382HHEtOOC-MS3-CH3HPyr-2-(CH2)2HH2
383HHEtOOC-MS3-CH3HcPnHH2
384HHEtOOC-MS3-CH3HCH32-CH3H2
385HHEtOOC-MS3-CH3H-(CH2)3-(5)-H2
386HHEtOOC-MS3-CH3HH(NH)CHH2
387HHEtOOC-MS3-CH3HCH3CH2(NH)CHH2
388HHEtOOC-MS3-CH3HPh(NH)CHH2
389HHEtOOC-MS3-CH3HC4H6NHH2
390HHEtOOC-MS3-CH3HC5H8NHH2
391HHEtOOC-MS3-CH3HC6H10NHH2
392HHEtOOC-MS3-CH3HC4H6NSHH2
393HHEtOOC-MSHHCH3HH2
394HHEtOOC-MSHHCH3CH2HH2
395HHEtOOC-MSHHCH3(CH3)CHHH2
396HHEtOOC-MSHHCH3(CH2)2CH2HH2
397HHEtOOC-MSHHPhCH2HH2
398HHEtOOC-MSHHPh(CH2)2HH2
399HHEtOOC-MSHHPhHH2
400HHEtOOC-MSHHCH3OCOCH2HH2
401HHEtOOC-MSHHCH3COHH2
402HHEtOOC-MSHHH2NCOHH2
403HHEtOOC-MSHHCH3SO2HH2
404HHEtOOC-MSHH2-PyrHH2
405HHEtOOC-MSHH3-PyrHH2
406HHEtOOC-MSHH4-PyrHH2
407HHEtOOC-MSHH2-PyrmHH2
408HHEtOOC-MSHHPyr-3-CH2HH2
409HHEtOOC-MSHHPyr-4-CH2HH2
410HHEtOOC-MSHHPyr-2-(CH2)2HH2
411HHEtOOC-MSHHcPnHH2
412HHEtOOC-MSHHCH32-CH3H2
413HHEtOOC-MSHH-(CH2)3-(5)-H2
414HHEtOOC-MSHHH(NH)CHH2
415HHEtOOC-MSHHCH3CH2(NH)CHH2
416HHEtOOC-MSHHPh(NH)CHH2
417HHEtOOC-MSHHC4H6NHH2
418HHEtOOC-MSHHC5H8NHH2
419HHEtOOC-MSHHC6H10NHH2
420HHEtOOC-MSHHC4H6NSHH2
421HHEtOOC-MS3-CF3HCH3HH2
422HHEtOOC-MS3-CF3HCH3CH2HH2
423HHEtOOC-MS3-CF3HCH3(CH3)CHHH2
424HHEtOOC-MS3-CF3HCH3(CH2)2CH2HH2
425HHEtOOC-MS3-CF3HPhCH2HH2
426HHEtOOC-MS3-CF3HPh(CH2)2HH2
427HHEtOOC-MS3-CF3HPhHH2
428HHEtOOC-MS3-CF3HCH3OCOCH2HH2
429HHEtOOC-MS3-CF3HCH3COHH2
430HHEtOOC-MS3-CF3HH2NCOHH2
431HHEtOOC-MS3-CF3HCH3SO2HH2
432HHEtOOC-MS3-CF3H2-PyrHH2
433HHEtOOC-MS3-CF3H3-PyrHH2
434HHEtOOC-MS3-CF3H4-PyrHH2
435HHEtOOC-MS3-CF3H2-PyrmHH2
436HHEtOOC-MS3-CF3HPyr-3-CH2HH2
437HHEtOOC-MS3-CF3HPyr-4-CH2HH2
438HHEtOOC-MS3-CF3HPyr-2-(CH2)2HH2
439HHEtOOC-MS3-CF3HcPnHH2
440HHEtOOC-MS3-CF3HCH32-CH3H2
441HHEtOOC-MS3-CF3H-(CH2)3-(5)-H2
442HHEtOOC-MS3-CF3HH(NH)CHH2
443HHEtOOC-MS3-CF3HCH3CH2(NH)CHH2
444HHEtOOC-MS3-CF3HPh(NH)CHH2
445HHEtOOC-MS3-CF3HC4H6NHH2
446HHEtOOC-MS3-CF3HC5H8NHH2
447HHEtOOC-MS3-CF3HC6H10NHH2
448HHEtOOC-MS3-CF3HC4H6NSHH2
449HHEtOOC-MS3-H2NCOHCH3HH2
450HHEtOOC-MS3-H2NCOHCH3CH2HH2
451HHEtOOC-MS3-H2NCOHCH3(CH3)CHHH2
452HHEtOOC-MS3-H2NCOHCH3(CH2)2CH2HH2
453HHEtOOC-MS3-H2NCOHPhCH2HH2
454HHEtOOC-MS3-H2NCOHPh(CH2)2HH2
455HHEtOOC-MS3-H2NCOHPhHH2
456HHEtOOC-MS3-H2NCOHCH3OCOCH2HH2
457HHEtOOC-MS3-H2NCOHCH3COHH2
458HHEtOOC-MS3-H2NCOHH2NCOHH2
459HHEtOOC-MS3-H2NCOHCH3SO2HH2
460HHEtOOC-MS3-H2NCOH2-PyrHH2
461HHEtOOC-MS3-H2NCOH3-PyrHH2
462HHEtOOC-MS3-H2NCOH4-PyrHH2
463HHEtOOC-MS3-H2NCOH2-PyrmHH2
464HHEtOOC-MS3-H2NCOHPyr-3-CH2HH2
465HHEtOOC-MS3-H2NCOHPyr-4-CH2HH2
466HHEtOOC-MS3-H2NCOHPyr-2-(CH2)2HH2
467HHEtOOC-MS3-H2NCOHcPnHH2
468HHEtOOC-MS3-H2NCOHCH32-CH3H2
469HHEtOOC-MS3-H2NCOH-(CH2)3-(5)-H2
470HHEtOOC-MS3-H2NCOHH(NH)CHH2
471HHEtOOC-MS3-H2NCOHCH3CH2(NH)CHH2
472HHEtOOC-MS3-H2NCOHPh(NH)CHH2
473HHEtOOC-MS3-H2NCOHC4H6NHH2
474HHEtOOC-MS3-H2NCOHC5H8NHH2
475HHEtOOC-MS3-H2NCOHC6H10NHH2
476HHEtOOC-MS3-H2NCOHC4H6NSHH2
477HHEtOOC-MS3-FHCH3HH2
478HHEtOOC-MS3-FHCH3CH2HH2
479HHEtOOC-MS3-FHCH3(CH3)CHHH2
480HHEtOOC-MS3-FHCH3(CH2)2CH2HH2
481HHEtOOC-MS3-FHPhCH2HH2
482HHEtOOC-MS3-FHPh(CH2)2HH2
483HHEtOOC-MS3-FHPhHH2
484HHEtOOC-MS3-FHCH3OCOCH2HH2
485HHEtOOC-MS3-FHCH3COHH2
486HHEtOOC-MS3-FHH2NCOHH2
487HHEtOOC-MS3-FHCH3SO2HH2
488HHEtOOC-MS3-FH2-PyrHH2
489HHEtOOC-MS3-FH3-PyrHH2
490HHEtOOC-MS3-FH4-PyrHH2
491HHEtOOC-MS3-FH2-PyrmHH2
492HHEtOOC-MS3-FHPyr-3-CH2HH2
493HHEtOOC-MS3-FHPyr-4-CH2HH2
494HHEtOOC-MS3-FHPyr-2-(CH2)2HH2
495HHEtOOC-MS3-FHcPnHH2
496HHEtOOC-MS3-FHCH32-CH3H2
497HHEtOOC-MS3-FH-(CH2)3-(5)-H2
498HHEtOOC-MS3-FHH(NH)CHH2
499HHEtOOC-MS3-FHCH3CH2(NH)CHH2
500HHEtOOC-MS3-FHPh(NH)CHH2
501HHEtOOC-MS3-FHC4H6NHH2
502HHEtOOC-MS3-FHC5H8NHH2
503HHEtOOC-MS3-FHC6H10NHH2
504HHEtOOC-MS3-FHC4H6NSHH2
505HHHOOC-MS3-ClHCH3HH1
506HHHOOC-MS3-ClHCH3CH2HH1
507HHHOOC-MS3-ClHCH3(CH3)CHHH1
508HHHOOC-MS3-ClHCH3(CH2)2CH2HH1
509HHHOOC-MS3-ClHPhCH2HH1
510HHHOOC-MS3-ClHPh(CH2)2HH1
511HHHOOC-MS3-ClHPhHH1
512HHHOOC-MS3-ClHCH3OCOCH2HH1
513HHHOOC-MS3-ClHCH3COHH1
514HHHOOC-MS3-ClHH2NCOHH1
515HHHOOC-MS3-ClHCH3SO2HH1
516HHHOOC-MS3-ClH2-PyrHH1
517HHHOOC-MS3-ClH3-PyrHH1
518HHHOOC-MS3-ClH4-PyrHH1
519HHHOOC-MS3-ClH2-PyrmHH1
520HHHOOC-MS3-ClHPyr-3-CH2HH1
521HHHOOC-MS3-ClHPyr-4-CH2HH1
522HHHOOC-MS3-ClHPyr-2-(CH2)2HH1
523HHHOOC-MS3-ClHcPnHH1
524HHHOOC-MS3-ClHCH32-CH3H1
525HHHOOC-MS3-ClH-(CH2)3-(5)-H1
526HHHOOC-MS3-ClHH(NH)CHH1
527HHHOOC-MS3-ClHCH3CH2(NH)CHH1
528HHHOOC-MS3-ClHPh(NH)CHH1
529HHHOOC-MS3-ClHC4H6NHH1
530HHHOOC-MS3-ClHC5H8NHH1
531HHHOOC-MS3-ClHC6H10NHH1
532HHHOOC-MS3-ClHC4H6NSHH1
533HHHOOC-MS3-CH3HCH3HH1
534HHHOOC-MS3-CH3HCH3CH2HH1
535HHHOOC-MS3-CH3HCH3(CH3)CHHH1
536HHHOOC-MS3-CH3HCH3(CH2)2CH2HH1
537HHHOOC-MS3-CH3HPhCH2HH1
538HHHOOC-MS3-CH3HPh(CH2)2HH1
539HHHOOC-MS3-CH3HPhHH1
540HHHOOC-MS3-CH3HCH3OCOCH2HH1
541HHHOOC-MS3-CH3HCH3COHH1
542HHHOOC-MS3-CH3HH2NCOHH1
543HHHOOC-MS3-CH3HCH3SO2HH1
544HHHOOC-MS3-CH3H2-PyrHH1
545HHHOOC-MS3-CH3H3-PyrHH1
546HHHOOC-MS3-CH3H4-PyrHH1
547HHHOOC-MS3-CH3H2-PyrmHH1
548HHHOOC-MS3-CH3HPyr-3-CH2HH1
549HHHOOC-MS3-CH3HPyr-4-CH2HH1
550HHHOOC-MS3-CH3HPyr-2-(CH2)2HH1
551HHHOOC-MS3-CH3HcPnHH1
552HHHOOC-MS3-CH3HCH32-CH3H1
553HHHOOC-MS3-CH3H-(CH2)3-(5)-H1
554HHHOOC-MS3-CH3HH(NH)CHH1
555HHHOOC-MS3-CH3HCH3CH2(NH)CHH1
556HHHOOC-MS3-CH3HPh(NH)CHH1
557HHHOOC-MS3-CH3HC4H6NHH1
558HHHOOC-MS3-CH3HC5H8NHH1
559HHHOOC-MS3-CH3HC6H10NHH1
560HHHOOC-MS3-CH3HC4H6NSHH1
561HHHOOC-MSHHCH3HH1
562HHHOOC-MSHHCH3CH2HH1
563HHHOOC-MSHHCH3(CH3)CHHH1
564HHHOOC-MSHHCH3(CH2)2CH2HH1
565HHHOOC-MSHHPhCH2HH1
566HHHOOC-MSHHPh(CH2)2HH1
567HHHOOC-MSHHPhHH1
568HHHOOC-MSHHCH3OCOCH2HH1
569HHHOOC-MSHHCH3COHH1
570HHHOOC-MSHHH2NCOHH1
571HHHOOC-MSHHCH3SO2HH1
572HHHOOC-MSHH2-PyrHH1
573HHHOOC-MSHH3-PyrHH1
574HHHOOC-MSHH4-PyrHH1
575HHHOOC-MSHH2-PyrmHH1
576HHHOOC-MSHHPyr-3-CH2HH1
577HHHOOC-MSHHPyr-4-CH2HH1
578HHHOOC-MSHHPyr-2-(CH2)2HH1
579HHHOOC-MSHHcPnHH1
580HHHOOC-MSHHCH32-CH3H1
581HHHOOC-MSHH-(CH2)3-(5)-H1
582HHHOOC-MSHHH(NH)CHH1
583HHHOOC-MSHHCH3CH2(NH)CHH1
584HHHOOC-MSHHPh(NH)CHH1
585HHHOOC-MSHHC4H6NHH1
586HHHOOC-MSHHC5H8NHH1
587HHHOOC-MSHHC6H10NHH1
588HHHOOC-MSHHC4H6NSHH1
589HHHOOC-MS3-CF3HCH3HH1
590HHHOOC-MS3-CF3HCH3CH2HH1
591HHHOOC-MS3-CF3HCH3(CH3)CHHH1
592HHHOOC-MS3-CF3HCH3(CH2)2CH2HH1
593HHHOOC-MS3-CF3HPhCH2HH1
594HHHOOC-MS3-CF3HPh(CH2)2HH1
595HHHOOC-MS3-CF3HPhHH1
596HHHOOC-MS3-CF3HCH3OCOCH2HH1
597HHHOOC-MS3-CF3HCH3COHH1
598HHHOOC-MS3-CF3HH2NCOHH1
599HHHOOC-MS3-CF3HCH3SO2HH1
600HHHOOC-MS3-CF3H2-PyrHH1
601HHHOOC-MS3-CF3H3-PyrHH1
602HHHOOC-MS3-CF3H4-PyrHH1
603HHHOOC-MS3-CF3H2-PyrmHH1
604HHHOOC-MS3-CF3HPyr-3-CH2HH1
605HHHOOC-MS3-CF3HPyr-4-CH2HH1
606HHHOOC-MS3-CF3HPyr-2-(CH2)2HH1
607HHHOOC-MS3-CF3HcPnHH1
608HHHOOC-MS3-CF3HCH32-CH3H1
609HHHOOC-MS3-CF3H-(CH2)3-(5)-H1
610HHHOOC-MS3-CF3HH(NH)CHH1
611HHHOOC-MS3-CF3HCH3CH2(NH)CHH1
612HHHOOC-MS3-CF3HPh(NH)CHH1
613HHHOOC-MS3-CF3HC4H6NHH1
614HHHOOC-MS3-CF3HC5H8NHH1
615HHHOOC-MS3-CF3HC6H10NHH1
616HHHOOC-MS3-CF3HC4H6NSHH1
617HHHOOC-MS3-H2NCOHCH3HH1
618HHHOOC-MS3-H2NCOHCH3CH2HH1
619HHHOOC-MS3-H2NCOHCH3(CH3)CHHH1
620HHHOOC-MS3-H2NCOHCH3(CH2)2CH2HH1
621HHHOOC-MS3-H2NCOHPhCH2HH1
622HHHOOC-MS3-H2NCOHPh(CH2)2HH1
623HHHOOC-MS3-H2NCOHPhHH1
624HHHOOC-MS3-H2NCOHCH3OCOCH2HH1
625HHHOOC-MS3-H2NCOHCH3COHH1
626HHHOOC-MS3-H2NCOHH2NCOHH1
627HHHOOC-MS3-H2NCOHCH3SO2HH1
628HHHOOC-MS3-H2NCOH2-PyrHH1
629HHHOOC-MS3-H2NCOH3-PyrHH1
630HHHOOC-MS3-H2NCOH4-PyrHH1
631HHHOOC-MS3-H2NCOH2-PyrmHH1
632HHHOOC-MS3-H2NCOHPyr-3-CH2HH1
633HHHOOC-MS3-H2NCOHPyr-4-CH2HH1
634HHHOOC-MS3-H2NCOHPyr-2-(CH2)2HH1
635HHHOOC-MS3-H2NCOHcPnHH1
636HHHOOC-MS3-H2NCOHCH32-CH3H1
637HHHOOC-MS3-H2NCOH-(CH2)3-(5)-H1
638HHHOOC-MS3-H2NCOHH(NH)CHH1
639HHHOOC-MS3-H2NCOHCH3CH2(NH)CHH1
640HHHOOC-MS3-H2NCOHPh(NH)CHH1
641HHHOOC-MS3-H2NCOHC4H6NHH1
642HHHOOC-MS3-H2NCOHC5H8NHH1
643HHHOOC-MS3-H2NCOHC6H10NHH1
644HHHOOC-MS3-H2NCOHC4H6NSHH1
645HHHOOC-MS3-FHCH3HH1
646HHHOOC-MS3-FHCH3CH2HH1
647HHHOOC-MS3-FHCH3(CH3)CHHH1
648HHHOOC-MS3-FHCH3(CH2)2CH2HH1
649HHHOOC-MS3-FHPhCH2HH1
650HHHOOC-MS3-FHPh(CH2)2HH1
651HHHOOC-MS3-FHPhHH1
652HHHOOC-MS3-FHCH3OCOCH2HH1
653HHHOOC-MS3-FHCH3COHH1
654HHHOOC-MS3-FHH2NCOHH1
655HHHOOC-MS3-FHCH3SO2HH1
656HHHOOC-MS3-FH2-PyrHH1
657HHHOOC-MS3-FH3-PyrHH1
658HHHOOC-MS3-FH4-PyrHH1
659HHHOOC-MS3-FH2-PyrmHH1
660HHHOOC-MS3-FHPyr-3-CH2HH1
661HHHOOC-MS3-FHPyr-4-CH2HH1
662HHHOOC-MS3-FHPyr-2-(CH2)2HH1
663HHHOOC-MS3-FHcPnHH1
664HHHOOC-MS3-FHCH32-CH3H1
665HHHOOC-MS3-FH-(CH2)3-(5)-H1
666HHHOOC-MS3-FHH(NH)CHH1
667HHHOOC-MS3-FHCH3CH2(NH)CHH1
668HHHOOC-MS3-FHPh(NH)CHH1
669HHHOOC-MS3-FHC4H6NHH1
670HHHOOC-MS3-FHC5H8NHH1
671HHHOOC-MS3-FHC6H10NHH1
672HHHOOC-MS3-FHC4H6NSHH1
673HHHOOC-MS3-ClHCH3HH0
674HHHOOC-MS3-ClHCH3CH2HH0
675HHHOOC-MS3-ClHCH3(CH3)CHHH0
676HHHOOC-MS3-ClHCH3(CH2)2CH2HH0
677HHHOOC-MS3-ClHPhCH2HH0
678HHHOOC-MS3-ClHPh(CH2)2HH0
679HHHOOC-MS3-ClHPhHH0
680HHHOOC-MS3-ClHCH3OCOCH2HH0
681HHHOOC-MS3-ClHCH3COHH0
682HHHOOC-MS3-ClHH2NCOHH0
683HHHOOC-MS3-ClHCH3SO2HH0
684HHHOOC-MS3-ClH2-PyrHH0
685HHHOOC-MS3-ClH3-PyrHH0
686HHHOOC-MS3-ClH4-PyrHH0
687HHHOOC-MS3-ClH2-PyrmHH0
688HHHOOC-MS3-ClHPyr-3-CH2HH0
689HHHOOC-MS3-ClHPyr-4-CH2HH0
690HHHOOC-MS3-ClHPyr-2-(CH2)2HH0
691HHHOOC-MS3-ClHcPnHH0
692HHHOOC-MS3-ClHCH32-CH3H0
693HHHOOC-MS3-ClH-(CH2)3-(5)-H0
694HHHOOC-MS3-ClHH(NH)CHH0
695HHHOOC-MS3-ClHCH3CH2(NH)CHH0
696HHHOOC-MS3-ClHPh(NH)CHH0
697HHHOOC-MS3-ClHC4H6NHH0
698HHHOOC-MS3-ClHC5H8NHH0
699HHHOOC-MS3-ClHC6H10NHH0
700HHHOOC-MS3-ClHC4H6NSHH0
701HHHOOC-MS3-CH3HCH3HH0
702HHHOOC-MS3-CH3HCH3CH2HH0
703HHHOOC-MS3-CH3HCH3(CH3)CHHH0
704HHHOOC-MS3-CH3HCH3(CH2)2CH2HH0
705HHHOOC-MS3-CH3HPhCH2HH0
706HHHOOC-MS3-CH3HPh(CH2)2HH0
707HHHOOC-MS3-CH3HPhHH0
708HHHOOC-MS3-CH3HCH3OCOCH2HH0
709HHHOOC-MS3-CH3HCH3COHH0
710HHHOOC-MS3-CH3HH2NCOHH0
711HHHOOC-MS3-CH3HCH3SO2HH0
712HHHOOC-MS3-CH3H2-PyrHH0
713HHHOOC-MS3-CH3H3-PyrHH0
714HHHOOC-MS3-CH3H4-PyrHH0
715HHHOOC-MS3-CH3H2-PyrmHH0
716HHHOOC-MS3-CH3HPyr-3-CH2HH0
717HHHOOC-MS3-CH3HPyr-4-CH2HH0
718HHHOOC-MS3-CH3HPyr-2-(CH2)2HH0
719HHHOOC-MS3-CH3HcPnHH0
720HHHOOC-MS3-CH3HCH32-CH3H0
721HHHOOC-MS3-CH3H-(CH2)3-(5)-H0
722HHHOOC-MS3-CH3HH(NH)CHH0
723HHHOOC-MS3-CH3HCH3CH2(NH)CHH0
724HHHOOC-MS3-CH3HPh(NH)CHH0
725HHHOOC-MS3-CH3HC4H6NHH0
726HHHOOC-MS3-CH3HC5H8NHH0
727HHHOOC-MS3-CH3HC6H10NHH0
728HHHOOC-MS3-CH3HC4H6NSHH0
729HHHOOC-MSHHCH3HH0
730HHHOOC-MSHHCH3CH2HH0
731HHHOOC-MSHHCH3(CH3)CHHH0
732HHHOOC-MSHHCH3(CH2)2CH2HH0
733HHHOOC-MSHHPhCH2HH0
734HHHOOC-MSHHPh(CH2)2HH0
735HHHOOC-MSHHPhHH0
736HHHOOC-MSHHCH3OCOCH2HH0
737HHHOOC-MSHHCH3COHH0
738HHHOOC-MSHHH2NCOHH0
739HHHOOC-MSHHCH3SO2HH0
740HHHOOC-MSHH2-PyrHH0
741HHHOOC-MSHH3-PyrHH0
742HHHOOC-MSHH4-PyrHH0
743HHHOOC-MSHH2-PyrmHH0
744HHHOOC-MSHHPyr-3-CH2HH0
745HHHOOC-MSHHPyr-4-CH2HH0
746HHHOOC-MSHHPyr-2-(CH2)2HH0
747HHHOOC-MSHHcPnHH0
748HHHOOC-MSHHCH32-CH3H0
749HHHOOC-MSHH-(CH2)3-(5)-H0
750HHHOOC-MSHHH(NH)CHH0
751HHHOOC-MSHHCH3CH2(NH)CHH0
752HHHOOC-MSHHPh(NH)CHH0
753HHHOOC-MSHHC4H6NHH0
754HHHOOC-MSHHC5H8NHH0
755HHHOOC-MSHHC6H10NHH0
756HHHOOC-MSHHC4H6NSHH0
757HHHOOC-MS3-CF3HCH3HH0
758HHHOOC-MS3-CF3HCH3CH2HH0
759HHHOOC-MS3-CF3HCH3(CH3)CHHH0
760HHHOOC-MS3-CF3HCH3(CH2)2CH2HH0
761HHHOOC-MS3-CF3HPhCH2HH0
762HHHOOC-MS3-CF3HPh(CH2)2HH0
763HHHOOC-MS3-CF3HPhHH0
764HHHOOC-MS3-CF3HCH3OCOCH2HH0
765HHHOOC-MS3-CF3HCH3COHH0
766HHHOOC-MS3-CF3HH2NCOHH0
767HHHOOC-MS3-CF3HCH3SO2HH0
768HHHOOC-MS3-CF3H2-PyrHH0
769HHHOOC-MS3-CF3H3-PyrHH0
770HHHOOC-MS3-CF3H4-PyrHH0
771HHHOOC-MS3-CF3H2-PyrmHH0
772HHHOOC-MS3-CF3HPyr-3-CH2HH0
773HHHOOC-MS3-CF3HPyr-4-CH2HH0
774HHHOOC-MS3-CF3HPyr-2-(CH2)2HH0
775HHHOOC-MS3-CF3HcPnHH0
776HHHOOC-MS3-CF3HCH32-CH3H0
777HHHOOC-MS3-CF3H-(CH2)3-(5)-H0
778HHHOOC-MS3-CF3HH(NH)CHH0
779HHHOOC-MS3-CF3HCH3CH2(NH)CHH0
780HHHOOC-MS3-CF3HPh(NH)CHH0
781HHHOOC-MS3-CF3HC4H6NHH0
782HHHOOC-MS3-CF3HC5H8NHH0
783HHHOOC-MS3-CF3HC6H10NHH0
784HHHOOC-MS3-CF3HC4H6NSHH0
785HHHOOC-MS3-H2NCOHCH3HH0
786HHHOOC-MS3-H2NCOHCH3CH2HH0
787HHHOOC-MS3-H2NCOHCH3(CH3)CHHH0
788HHHOOC-MS3-H2NCOHCH3(CH2)2CH2HH0
789HHHOOC-MS3-H2NCOHPhCH2HH0
790HHHOOC-MS3-H2NCOHPh(CH2)2HH0
791HHHOOC-MS3-H2NCOHPhHH0
792HHHOOC-MS3-H2NCOHCH3OCOCH2HH0
793HHHOOC-MS3-H2NCOHCH3COHH0
794HHHOOC-MS3-H2NCOHH2NCOHH0
795HHHOOC-MS3-H2NCOHCH3SO2HH0
796HHHOOC-MS3-H2NCOH2-PyrHH0
797HHHOOC-MS3-H2NCOH3-PyrHH0
798HHHOOC-MS3-H2NCOH4-PyrHH0
799HHHOOC-MS3-H2NCOH2-PyrmHH0
800HHHOOC-MS3-H2NCOHPyr-3-CH2HH0
801HHHOOC-MS3-H2NCOHPyr-4-CH2HH0
802HHHOOC-MS3-H2NCOHPyr-2-(CH2)2HH0
803HHHOOC-MS3-H2NCOHcPnHH0
804HHHOOC-MS3-H2NCOHCH32-CH3H0
805HHHOOC-MS3-H2NCOH-(CH2)3-(5)-H0
806HHHOOC-MS3-H2NCOHH(NH)CHH0
807HHHOOC-MS3-H2NCOHCH3CH2(NH)CHH0
808HHHOOC-MS3-H2NCOHPh(NH)CHH0
809HHHOOC-MS3-H2NCOHC4H6NHH0
810HHHOOC-MS3-H2NCOHC5H8NHH0
811HHHOOC-MS3-H2NCOHC6H10NHH0
812HHHOOC-MS3-H2NCOHC4H6NSHH0
813HHHOOC-MS3-FHCH3HH0
814HHHOOC-MS3-FHCH3CH2HH0
815HHHOOC-MS3-FHCH3(CH3)CHHH0
816HHHOOC-MS3-FHCH3(CH2)2CH2HH0
817HHHOOC-MS3-FHPhCH2HH0
818HHHOOC-MS3-FHPh(CH2)2HH0
819HHHOOC-MS3-FHPhHH0
820HHHOOC-MS3-FHCH3OCOCH2HH0
821HHHOOC-MS3-FHCH3COHH0
822HHHOOC-MS3-FHH2NCOHH0
823HHHOOC-MS3-FHCH3SO2HH0
824HHHOOC-MS3-FH2-PyrHH0
825HHHOOC-MS3-FH3-PyrHH0
826HHHOOC-MS3-FH4-PyrHH0
827HHHOOC-MS3-FH2-PyrmHH0
828HHHOOC-MS3-FHPyr-3-CH2HH0
829HHHOOC-MS3-FHPyr-4-CH2HH0
830HHHOOC-MS3-FHPyr-2-(CH2)2HH0
831HHHOOC-MS3-FHcPnHH0
832HHHOOC-MS3-FHCH32-CH3H0
833HHHOOC-MS3-FH-(CH2)3-(5)-H0
834HHHOOC-MS3-FHH(NH)CHH0
835HHHOOC-MS3-FHCH3CH2(NH)CHH0
836HHHOOC-MS3-FHPh(NH)CHH0
837HHHOOC-MS3-FHC4H6NHH0
838HHHOOC-MS3-FHC5H8NHH0
839HHHOOC-MS3-FHC6H10NHH0
840HHHOOC-MS3-FHC4H6NSHH0
841HHHOOC-MS3-ClHCH3HH2
842HHHOOC-MS3-ClHCH3CH2HH2
843HHHOOC-MS3-ClHCH3(CH3)CHHH2
844HHHOOC-MS3-ClHCH3(CH2)2CH2HH2
845HHHOOC-MS3-ClHPhCH2HH2
846HHHOOC-MS3-ClHPh(CH2)2HH2
847HHHOOC-MS3-ClHPhHH2
848HHHOOC-MS3-ClHCH3OCOCH2HH2
849HHHOOC-MS3-ClHCH3COHH2
850HHHOOC-MS3-ClHH2NCOHH2
851HHHOOC-MS3-ClHCH3SO2HH2
852HHHOOC-MS3-ClH2-PyrHH2
853HHHOOC-MS3-ClH3-PyrHH2
854HHHOOC-MS3-ClH4-PyrHH2
855HHHOOC-MS3-ClH2-PyrmHH2
856HHHOOC-MS3-ClHPyr-3-CH2HH2
857HHHOOC-MS3-ClHPyr-4-CH2HH2
858HHHOOC-MS3-ClHPyr-2-(CH2)2HH2
859HHHOOC-MS3-ClHcPnHH2
860HHHOOC-MS3-ClHCH32-CH3H2
861HHHOOC-MS3-ClH-(CH2)3-(5)-H2
862HHHOOC-MS3-ClHH(NH)CHH2
863HHHOOC-MS3-ClHCH3CH2(NH)CHH2
864HHHOOC-MS3-ClHPh(NH)CHH2
865HHHOOC-MS3-ClHC4H6NHH2
866HHHOOC-MS3-ClHC5H8NHH2
867HHHOOC-MS3-ClHC6H10NHH2
868HHHOOC-MS3-ClHC4H6NSHH2
869HHHOOC-MS3-CH3HCH3HH2
870HHHOOC-MS3-CH3HCH3CH2HH2
871HHHOOC-MS3-CH3HCH3(CH3)CHHH2
872HHHOOC-MS3-CH3HCH3(CH2)2CH2HH2
873HHHOOC-MS3-CH3HPhCH2HH2
874HHHOOC-MS3-CH3HPh(CH2)2HH2
875HHHOOC-MS3-CH3HPhHH2
876HHHOOC-MS3-CH3HCH3OCOCH2HH2
877HHHOOC-MS3-CH3HCH3COHH2
878HHHOOC-MS3-CH3HH2NCOHH2
879HHHOOC-MS3-CH3HCH3SO2HH2
880HHHOOC-MS3-CH3H2-PyrHH2
881HHHOOC-MS3-CH3H3-PyrHH2
882HHHOOC-MS3-CH3H4-PyrHH2
883HHHOOC-MS3-CH3H2-PyrmHH2
884HHHOOC-MS3-CH3HPyr-3-CH2HH2
885HHHOOC-MS3-CH3HPyr-4-CH2HH2
886HHHOOC-MS3-CH3HPyr-2-(CH2)2HH2
887HHHOOC-MS3-CH3HcPnHH2
888HHHOOC-MS3-CH3HCH32-CH3H2
889HHHOOC-MS3-CH3H-(CH2)3-(5)-H2
890HHHOOC-MS3-CH3HH(NH)CHH2
891HHHOOC-MS3-CH3HCH3CH2(NH)CHH2
892HHHOOC-MS3-CH3HPh(NH)CHH2
893HHHOOC-MS3-CH3HC4H6NHH2
894HHHOOC-MS3-CH3HC5H8NHH2
895HHHOOC-MS3-CH3HC6H10NHH2
896HHHOOC-MS3-CH3HC4H6NSHH2
897HHHOOC-MSHHCH3HH2
898HHHOOC-MSHHCH3CH2HH2
899HHHOOC-MSHHCH3(CH3)CHHH2
900HHHOOC-MSHHCH3(CH2)2CH2HH2
901HHHOOC-MSHHPhCH2HH2
902HHHOOC-MSHHPh(CH2)2HH2
903HHHOOC-MSHHPhHH2
904HHHOOC-MSHHCH3OCOCH2HH2
905HHHOOC-MSHHCH3COHH2
906HHHOOC-MSHHH2NCOHH2
907HHHOOC-MSHHCH3SO2HH2
908HHHOOC-MSHH2-PyrHH2
909HHHOOC-MSHH3-PyrHH2
910HHHOOC-MSHH4-PyrHH2
911HHHOOC-MSHH2-PyrmHH2
912HHHOOC-MSHHPyr-3-CH2HH2
913HHHOOC-MSHHPyr-4-CH2HH2
914HHHOOC-MSHHPyr-2-(CH2)2HH2
915HHHOOC-MSHHcPnHH2
916HHHOOC-MSHHCH32-CH3H2
917HHHOOC-MSHH-(CH2)3-(5)-H2
918HHHOOC-MSHHH(NH)CHH2
919HHHOOC-MSHHCH3CH2(NH)CHH2
920HHHOOC-MSHHPh(NH)CHH2
921HHHOOC-MSHHC4H6NHH2
922HHHOOC-MSHHC5H8NHH2
923HHHOOC-MSHHC6H10NHH2
924HHHOOC-MSHHC4H6NSHH2
925HHHOOC-MS3-CF3HCH3HH2
926HHHOOC-MS3-CF3HCH3CH2HH2
927HHHOOC-MS3-CF3HCH3(CH3)CHHH2
928HHHOOC-MS3-CF3HCH3(CH2)2CH2HH2
929HHHOOC-MS3-CF3HPhCH2HH2
930HHHOOC-MS3-CF3HPh(CH2)2HH2
931HHHOOC-MS3-CF3HPhHH2
932HHHOOC-MS3-CF3HCH3OCOCH2HH2
933HHHOOC-MS3-CF3HCH3COHH2
934HHHOOC-MS3-CF3HH2NCOHH2
935HHHOOC-MS3-CF3HCH3SO2HH2
936HHHOOC-MS3-CF3H2-PyrHH2
937HHHOOC-MS3-CF3H3-PyrHH2
938HHHOOC-MS3-CF3H4-PyrHH2
939HHHOOC-MS3-CF3H2-PyrmHH2
940HHHOOC-MS3-CF3HPyr-3-CH2HH2
941HHHOOC-MS3-CF3HPyr-4-CH2HH2
942HHHOOC-MS3-CF3HPyr-2-(CH2)2HH2
943HHHOOC-MS3-CF3HcPnHH2
944HHHOOC-MS3-CF3HCH32-CH3H2
945HHHOOC-MS3-CF3H-(CH2)3-(5)-H2
946HHHOOC-MS3-CF3HH(NH)CHH2
947HHHOOC-MS3-CF3HCH3CH2(NH)CHH2
948HHHOOC-MS3-CF3HPh(NH)CHH2
949HHHOOC-MS3-CF3HC4H6NHH2
950HHHOOC-MS3-CF3HC5H8NHH2
951HHHOOC-MS3-CF3HC6H10NHH2
952HHHOOC-MS3-CF3HC4H6NSHH2
953HHHOOC-MS3-H2NCOHCH3HH2
954HHHOOC-MS3-H2NCOHCH3CH2HH2
955HHHOOC-MS3-H2NCOHCH3(CH3)CHHH2
956HHHOOC-MS3-H2NCOHCH3(CH2)2CH2HH2
957HHHOOC-MS3-H2NCOHPhCH2HH2
958HHHOOC-MS3-H2NCOHPh(CH2)2HH2
959HHHOOC-MS3-H2NCOHPhHH2
960HHHOOC-MS3-H2NCOHCH3OCOCH2HH2
961HHHOOC-MS3-H2NCOHCH3COHH2
962HHHOOC-MS3-H2NCOHH2NCOHH2
963HHHOOC-MS3-H2NCOHCH3SO2HH2
964HHHOOC-MS3-H2NCOH2-PyrHH2
965HHHOOC-MS3-H2NCOH3-PyrHH2
966HHHOOC-MS3-H2NCOH4-PyrHH2
967HHHOOC-MS3-H2NCOH2-PyrmHH2
968HHHOOC-MS3-H2NCOHPyr-3-CH2HH2
969HHHOOC-MS3-H2NCOHPyr-4-CH2HH2
970HHHOOC-MS3-H2NCOHPyr-2-(CH2)2HH2
971HHHOOC-MS3-H2NCOHcPnHH2
972HHHOOC-MS3-H2NCOHCH32-CH3H2
973HHHOOC-MS3-H2NCOH-(CH2)3-(5)-H2
974HHHOOC-MS3-H2NCOHH(NH)CHH2
975HHHOOC-MS3-H2NCOHCH3CH2(NH)CHH2
976HHHOOC-MS3-H2NCOHPh(NH)CHH2
977HHHOOC-MS3-H2NCOHC4H6NHH2
978HHHOOC-MS3-H2NCOHC5H8NHH2
979HHHOOC-MS3-H2NCOHC6H10NHH2
980HHHOOC-MS3-H2NCOHC4H6NSHH2
981HHHOOC-MS3-FHCH3HH2
982HHHOOC-MS3-FHCH3CH2HH2
983HHHOOC-MS3-FHCH3(CH3)CHHH2
984HHHOOC-MS3-FHCH3(CH2)2CH2HH2
985HHHOOC-MS3-FHPhCH2HH2
986HHHOOC-MS3-FHPh(CH2)2HH2
987HHHOOC-MS3-FHPhHH2
988HHHOOC-MS3-FHCH3OCOCH2HH2
989HHHOOC-MS3-FHCH3COHH2
990HHHOOC-MS3-FHH2NCOHH2
991HHHOOC-MS3-FHCH3SO2HH2
992HHHOOC-MS3-FH2-PyrHH2
993HHHOOC-MS3-FH3-PyrHH2
994HHHOOC-MS3-FH4-PyrHH2
995HHHOOC-MS3-FH2-PyrmHH2
996HHHOOC-MS3-FHPyr-3-CH2HH2
997HHHOOC-MS3-FHPyr-4-CH2HH2
998HHHOOC-MS3-FHPyr-2-(CH2)2HH2
999HHHOOC-MS3-FHcPnHH2
1000HHHOOC-MS3-FHCH32-CH3H2
1001HHHOOC-MS3-FH-(CH2)3-(5)-H2
1002HHHOOC-MS3-FHH(NH)CHH2
1003HHHOOC-MS3-FHCH3CH2(NH)CHH2
1004HHHOOC-MS3-FHPh(NH)CHH2
1005HHHOOC-MS3-FHC4H6NHH2
1006HHHOOC-MS3-FHC5H8NHH2
1007HHHOOC-MS3-FHC6H10NHH2
1008HHHOOC-MS3-FHC4H6NSHH2
1009HHEtOOC-MS3-ClHC3H4NOHH1
1010HHEtOOC-MS3-CH3HC3H4NOHH1
1011HHEtOOC-MSHHC3H4NOHH1
1012HHEtOOC-MS3-CF3HC3H4NOHH1
1013HHEtOOC-MS3-H2NCOHC3H4NOHH1
1014HHEtOOC-MS3-FHC3H4NOHH1
1015HHEtOOC-MS3-ClHC3H4NOHH0
1016HHEtOOC-MS3-CH3HC3H4NOHH0
1017HHEtOOC-MSHHC3H4NOHH0
1018HHEtOOC-MS3-CF3HC3H4NOHH0
1019HHEtOOC-MS3-H2NCOHC3H4NOHH0
1020HHEtOOC-MS3-FHC3H4NOHH0
1021HHEtOOC-MS3-ClHC3H4NOHH2
1022HHEtOOC-MS3-CH3HC3H4NOHH2
1023HHEtOOC-MSHHC3H4NOHH2
1024HHEtOOC-MS3-CF3HC3H4NOHH2
1025HHEtOOC-MS3-H2NCOHC3H4NOHH2
1026HHEtOOC-MS3-FHC3H4NOHH2
1027HHHOOC-MS3-ClHC3H4NOHH1
1028HHHOOC-MS3-CH3HC3H4NOHH1
1029HHHOOC-MSHHC3H4NOHH1
1030HHHOOC-MS3-CF3HC3H4NOHH1
1031HHHOOC-MS3-H2NCOHC3H4NOHH1
1032HHHOOC-MS3-FHC3H4NOHH1
1033HHHOOC-MS3-ClHC3H4NOHH0
1034HHHOOC-MS3-CH3HC3H4NOHH0
1035HHHOOC-MSHHC3H4NOHH0
1036HHHOOC-MS3-CF3HC3H4NOHH0
1037HHHOOC-MS3-H2NCOHC3H4NOHH0
1038HHHOOC-MS3-FHC3H4NOHH0
1039HHHOOC-MS3-ClHC3H4NOHH2
1040HHHOOC-MS3-CH3HC3H4NOHH2
1041HHHOOC-MSHHC3H4NOHH2
1042HHHOOC-MS3-CF3HC3H4NOHH2
1043HHHOOC-MS3-H2NCOHC3H4NOHH2
1044HHHOOC-MS3-FHC3H4NOHH2
1045HHEtOOC-MS3-ClHC5F4NHH1
1046HHEtOOC-MS3-CH3HC5F4NHH1
1047HHEtOOC-MSHHC5F4NHH1
1048HHEtOOC-MS3-CF3HC5F4NHH1
1049HHEtOOC-MS3-H2NCOHC5F4NHH1
1050HHEtOOC-MS3-FHC5F4NHH1
1051HHEtOOC-MS3-ClHC5F4NHH0
1052HHEtOOC-MS3-CH3HC5F4NHH0
1053HHEtOOC-MSHHC5F4NHH0
1054HHEtOOC-MS3-CF3HC5F4NHH0
1055HHEtOOC-MS3-H2NCOHC5F4NHH0
1056HHEtOOC-MS3-FHC5F4NHH0
1057HHEtOOC-MS3-ClHC5F4NHH2
1058HHEtOOC-MS3-CH3HC5F4NHH2
1059HHEtOOC-MSHHC5F4NHH2
1060HHEtOOC-MS3-CF3HC5F4NHH2
1061HHEtOOC-MS3-H2NCOHC5F4NHH2
1062HHEtOOC-MS3-FHC5F4NHH2
1063HHHOOC-MS3-ClHC5F4NHH1
1064HHHOOC-MS3-CH3HC5F4NHH1
1065HHHOOC-MSHHC5F4NHH1
1066HHHOOC-MS3-CF3HC5F4NHH1
1067HHHOOC-MS3-H2NCOHC5F4NHH1
1068HHHOOC-MS3-FHC5F4NHH1
1069HHHOOC-MS3-ClHC5F4NHH0
1070HHHOOC-MS3-CH3HC5F4NHH0
1071HHHOOC-MSHHC5F4NHH0
1072HHHOOC-MS3-CF3HC5F4NHH0
1073HHHOOC-MS3-H2NCOHC5F4NHH0
1074HHHOOC-MS3-FHC5F4NHH0
1075HHHOOC-MS3-ClHC5F4NHH2
1076HHHOOC-MS3-CH3HC5F4NHH2
1077HHHOOC-MSHHC5F4NHH2
1078HHHOOC-MS3-CF3HC5F4NHH2
1079HHHOOC-MS3-H2NCOHC5F4NHH2
1080HHHOOC-MS3-FHC5F4NHH2
1081HHEtOOC-MS3-ClHH(CH3CH2N)CHH1
1082HHEtOOC-MS3-CH3HH(CH3CH2N)CHH1
1083HHEtOOC-MSHHH(CH3CH2N)CHH1
1084HHEtOOC-MS3-CF3HH(CH3CH2N)CHH1
1085HHEtOOC-MS3-H2NCOHH(CH3CH2N)CHH1
1086HHEtOOC-MS3-FHH(CH3CH2N)CHH1
1087HHEtOOC-MS3-ClHH(CH3CH2N)CHH0
1088HHEtOOC-MS3-CH3HH(CH3CH2N)CHH0
1089HHEtOOC-MSHHH(CH3CH2N)CHH0
1090HHEtOOC-MS3-CF3HH(CH3CH2N)CHH0
1091HHEtOOC-MS3-H2NCOHH(CH3CH2N)CHH0
1092HHEtOOC-MS3-FHH(CH3CH2N)CHH0
1093HHEtOOC-MS3-ClHH(CH3CH2N)CHH2
1094HHEtOOC-MS3-CH3HH(CH3CH2N)CHH2
1095HHEtOOC-MSHHH(CH3CH2N)CHH2
1096HHEtOOC-MS3-CF3HH(CH3CH2N)CHH2
1097HHEtOOC-MS3-H2NCOHH(CH3CH2N)CHH2
1098HHEtOOC-MS3-FHH(CH3CH2N)CHH2
1099HHHOOC-MS3-ClHH(CH3CH2N)CHH1
1100HHHOOC-MS3-CH3HH(CH3CH2N)CHH1
1101HHHOOC-MSHHH(CH3CH2N)CHH1
1102HHHOOC-MS3-CF3HH(CH3CH2N)CHH1
1103HHHOOC-MS3-H2NCOHH(CH3CH2N)CHH1
1104HHHOOC-MS3-FHH(CH3CH2N)CHH1
1105HHHOOC-MS3-ClHH(CH3CH2N)CHH0
1106HHHOOC-MS3-CH3HH(CH3CH2N)CHH0
1107HHHOOC-MSHHH(CH3CH2N)CHH0
1108HHHOOC-MS3-CF3HH(CH3CH2N)CHH0
1109HHHOOC-MS3-H2NCOHH(CH3CH2N)CHH0
1110HHHOOC-MS3-FHH(CH3CH2N)CHH0
1111HHHOOC-MS3-ClHH(CH3CH2N)CHH2
1112HHHOOC-MS3-CH3HH(CH3CH2N)CHH2
1113HHHOOC-MSHHH(CH3CH2N)CHH2
1114HHHOOC-MS3-CF3HH(CH3CH2N)CHH2
1115HHHOOC-MS3-H2NCOHH(CH3CH2N)CHH2
1116HHHOOC-MS3-FHH(CH3CH2N)CHH2
1117HHEtOOC-MS3-ClHCH3-(CH2)2--1
1118HHEtOOC-MS3-CH3HCH3-(CH2)2--1
1119HHEtOOC-MSHHCH3-(CH2)2--1
1120HHEtOOC-MS3-CF3HCH3-(CH2)2--1
1121HHEtOOC-MS3-H2NCOHCH3-(CH2)2--1
1122HHEtOOC-MS3-FHCH3-(CH2)2--1
1123HHEtOOC-MS3-ClHCH3-(CH2)2--0
1124HHEtOOC-MS3-CH3HCH3-(CH2)2--0
1125HHEtOOC-MSHHCH3-(CH2)2--0
1126HHEtOOC-MS3-CF3HCH3-(CH2)2--0
1127HHEtOOC-MS3-H2NCOHCH3-(CH2)2--0
1128HHEtOOC-MS3-FHCH3-(CH2)2--0
1129HHEtOOC-MS3-ClHCH3-(CH2)2--2
1130HHEtOOC-MS3-CH3HCH3-(CH2)2--2
1131HHEtOOC-MSHHCH3-(CH2)2--2
1132HHEtOOC-MS3-CF3HCH3-(CH2)2--2
1133HHEtOOC-MS3-H2NCOHCH3-(CH2)2--2
1134HHEtOOC-MS3-FHCH3-(CH2)2--2
1135HHHOOC-MS3-ClHCH3-(CH2)2--1
1136HHHOOC-MS3-CH3HCH3-(CH2)2--1
1137HHHOOC-MSHHCH3-(CH2)2--1
1138HHHOOC-MS3-CF3HCH3-(CH2)2--1
1139HHHOOC-MS3-H2NCOHCH3-(CH2)2--1
1140HHHOOC-MS3-FHCH3-(CH2)2--1
1141HHHOOC-MS3-ClHCH3-(CH2)2--0
1142HHHOOC-MS3-CH3HCH3-(CH2)2--0
1143HHHOOC-MSHHCH3-(CH2)2--0
1144HHHOOC-MS3-CF3HCH3-(CH2)2--0
1145HHHOOC-MS3-H2NCOHCH3-(CH2)2--0
1146HHHOOC-MS3-FHCH3-(CH2)2--0
1147HHHOOC-MS3-ClHCH3-(CH2)2--2
1148HHHOOC-MS3-CH3HCH3-(CH2)2--2
1149HHHOOC-MSHHCH3-(CH2)2--2
1150HHHOOC-MS3-CF3HCH3-(CH2)2--2
1151HHHOOC-MS3-H2NCOHCH3-(CH2)2--2
1152HHHOOC-MS3-FHCH3-(CH2)2--2
1153HHEtOOC-MS3-ClHC8H14NHH1
1154HHEtOOC-MS3-CH3HC8H14NHH1
1155HHEtOOC-MSHHC8H14NHH1
1156HHEtOOC-MS3-CF3HC8H14NHH1
1157HHEtOOC-MS3-H2NCOHC8H14NHH1
1158HHEtOOC-MS3-FHC8H14NHH1
1159HHEtOOC-MS3-ClHC8H14NHH0
1160HHEtOOC-MS3-CH3HC8H14NHH0
1161HHEtOOC-MSHHC8H14NHH0
1162HHEtOOC-MS3-CF3HC8H14NHH0
1163HHEtOOC-MS3-H2NCOHC8H14NHH0
1164HHEtOOC-MS3-FHC8H14NHH0
1165HHEtOOC-MS3-ClHC8H14NHH2
1166HHEtOOC-MS3-CH3HC8H14NHH2
1167HHEtOOC-MSHHC8H14NHH2
1168HHEtOOC-MS3-CF3HC8H14NHH2
1169HHEtOOC-MS3-H2NCOHC8H14NHH2
1170HHEtOOC-MS3-FHC8H14NHH2
1171HHHOOC-MS3-ClHC8H14NHH1
1172HHHOOC-MS3-CH3HC8H14NHH1
1173HHHOOC-MSHHC8H14NHH1
1174HHHOOC-MS3-CF3HC8H14NHH1
1175HHHOOC-MS3-H2NCOHC8H14NHH1
1176HHHOOC-MS3-FHC8H14NHH1
1177HHHOOC-MS3-ClHC8H14NHH0
1178HHHOOC-MS3-CH3HC8H14NHH0
1179HHHOOC-MSHHC8H14NHH0
1180HHHOOC-MS3-CF3HC8H14NHH0
1181HHHOOC-MS3-H2NCOHC8H14NHH0
1182HHHOOC-MS3-FHC8H14NHH0
1183HHHOOC-MS3-ClHC8H14NHH2
1184HHHOOC-MS3-CH3HC8H14NHH2
1185HHHOOC-MSHHC8H14NHH2
1186HHHOOC-MS3-CF3HC8H14NHH2
1187HHHOOC-MS3-H2NCOHC8H14NHH2
1188HHHOOC-MS3-FHC8H14NHH2
1189HHH3CSO2HHC3H4NOHH0
1190HHH3CSO23-FHC3H4NOHH0
1191HHH3CSO23-ClHC3H4NOHH0
1192HHH3CSO23-CH3HC3H4NOHH0
1193HHH3CSO23-CF3HC3H4NOHH0
1194HHH3CSO23-H2NCOHC3H4NOHH0
1195HFH3CSO2HHC3H4NOHH0
1196HFH3CSO23-FHC3H4NOHH0
1197HFH3CSO23-ClHC3H4NOHH0
1198HFH3CSO23-CH3HC3H4NOHH0
1199HFH3CSO23-CF3HC3H4NOHH0
1200HFH3CSO23-H2NCOHC3H4NOHH0
1201HHH3CSO2HHC3H4NOHH1
1202HHH3CSO22-FHC3H4NOHH1
1203HHH3CSO22-ClHC3H4NOHH1
1204HHH3CSO22-CH3HC3H4NOHH1
1205HHH3CSO22-CF3HC3H4NOHH1
1206HHH3CSO22-H2NCOHC3H4NOHH1
1207HHH3CSO23-FHC3H4NOHH1
1208HHH3CSO23-ClHC3H4NOHH1
1209HHH3CSO23-CH3HC3H4NOHH1
1210HHH3CSO23-CF3HC3H4NOHH1
1211HHH3CSO23-H2NCOHC3H4NOHH1
1212HFH3CSO2HHC3H4NOHH1
1213HFH3CSO23-FHC3H4NOHH1
1214HFH3CSO23-ClHC3H4NOHH1
1215HFH3CSO23-CH3HC3H4NOHH1
1216HFH3CSO23-CF3HC3H4NOHH1
1217HFH3CSO23-H2NCOHC3H4NOHH1
1218HHEtSO2HHC3H4NOHH0
1219HHEtSO23-FHC3H4NOHH0
1220HHEtSO23-ClHC3H4NOHH0
1221HHEtSO23-CH3HC3H4NOHH0
1222HHEtSO23-CF3HC3H4NOHH0
1223HHEtSO23-H2NCOHC3H4NOHH0
1224HFEtSO2HHC3H4NOHH0
1225HFEtSO23-FHC3H4NOHH0
1226HFEtSO23-ClHC3H4NOHH0
1227HFEtSO23-CH3HC3H4NOHH0
1228HFEtSO23-CF3HC3H4NOHH0
1229HFEtSO23-H2NCOHC3H4NOHH0
1230HHEtSO2HHC3H4NOHH1
1231HHEtSO22-FHC3H4NOHH1
1232HHEtSO22-ClHC3H4NOHH1
1233HHEtSO22-CH3HC3H4NOHH1
1234HHEtSO22-CF3HC3H4NOHH1
1235HHEtSO22-H2NCOHC3H4NOHH1
1236HHEtSO23-FHC3H4NOHH1
1237HHEtSO23-ClHC3H4NOHH1
1238HHEtSO23-CH3HC3H4NOHH1
1239HHEtSO23-CF3HC3H4NOHH1
1240HHEtSO23-H2NCOHC3H4NOHH1
1241HFEtSO2HHC3H4NOHH1
1242HFEtSO23-FHC3H4NOHH1
1243HFEtSO23-ClHC3H4NOHH1
1244HFEtSO23-CH3HC3H4NOHH1
1245HFEtSO23-CF3HC3H4NOHH1
1246HFEtSO23-H2NCOHC3H4NOHH1
1247HHH3CSO2HHC3H4NSHH0
1248HHH3CSO23-FHC3H4NSHH0
1249HHH3CSO23-ClHC3H4NSHH0
1250HHH3CSO23-CH3HC3H4NSHH0
1251HHH3CSO23-CF3HC3H4NSHH0
1252HHH3CSO23-H2NCOHC3H4NSHH0
1253HFH3CSO2HHC3H4NSHH0
1254HFH3CSO23-FHC3H4NSHH0
1255HFH3CSO23-ClHC3H4NSHH0
1256HFH3CSO23-CH3HC3H4NSHH0
1257HFH3CSO23-CF3HC3H4NSHH0
1258HFH3CSO23-H2NCOHC3H4NSHH0
1259HHH3CSO2HHC3H4NSHH1
1260HHH3CSO22-FHC3H4NSHH1
1261HHH3CSO22-ClHC3H4NSHH1
1262HHH3CSO22-CH3HC3H4NSHH1
1263HHH3CSO22-CF3HC3H4NSHH1
1264HHH3CSO22-H2NCOHC3H4NSHH1
1265HHH3CSO23-FHC3H4NSHH1
1266HHH3CSO23-ClHC3H4NSHH1
1267HHH3CSO23-CH3HC3H4NSHH1
1268HHH3CSO23-CF3HC3H4NSHH1
1269HHH3CSO23-H2NCOHC3H4NSHH1
1270HFH3CSO2HHC3H4NSHH1
1271HFH3CSO23-FHC3H4NSHH1
1272HFH3CSO23-ClHC3H4NSHH1
1273HFH3CSO23-CH3HC3H4NSHH1
1274HFH3CSO23-CF3HC3H4NSHH1
1275HFH3CSO23-H2NCOHC3H4NSHH1
1276HHEtSO2HHC3H4NSHH0
1277HHEtSO23-FHC3H4NSHH0
1278HHEtSO23-ClHC3H4NSHH0
1279HHEtSO23-CH3HC3H4NSHH0
1280HHEtSO23-CF3HC3H4NSHH0
1281HHEtSO23-H2NCOHC3H4NSHH0
1282HFEtSO2HHC3H4NSHH0
1283HFEtSO23-FHC3H4NSHH0
1284HFEtSO23-ClHC3H4NSHH0
1285HFEtSO23-CH3HC3H4NSHH0
1286HFEtSO23-CF3HC3H4NSHH0
1287HFEtSO23-H2NCOHC3H4NSHH0
1288HHEtSO2HHC3H4NSHH1
1289HHEtSO22-FHC3H4NSHH1
1290HHEtSO22-ClHC3H4NSHH1
1291HHEtSO22-CH3HC3H4NSHH1
1292HHEtSO22-CF3HC3H4NSHH1
1293HHEtSO22-H2NCOHC3H4NSHH1
1294HHEtSO23-FHC3H4NSHH1
1295HHEtSO23-ClHC3H4NSHH1
1296HHEtSO23-CH3HC3H4NSHH1
1297HHEtSO23-CF3HC3H4NSHH1
1298HHEtSO23-H2NCOHC3H4NSHH1
1299HFEtSO2HHC3H4NSHH1
1300HFEtSO23-FHC3H4NSHH1
1301HFEtSO23-ClHC3H4NSHH1
1302HFEtSO23-CH3HC3H4NSHH1
1303HFEtSO23-CF3HC3H4NSHH1
1304HFEtSO23-H2NCOHC3H4NSHH1
1305HHEtOOC-MSHHC3H4NSHH0
1306HHEtOOC-MS3-FHC3H4NSHH0
1307HHEtOOC-MS3-ClHC3H4NSHH0
1308HHEtOOC-MS3-CH3HC3H4NSHH0
1309HHEtOOC-MS3-CF3HC3H4NSHH0
1310HHEtOOC-MS3-H2NCOHC3H4NSHH0
1311HFEtOOC-MSHHC3H4NSHH0
1312HFEtOOC-MS3-FHC3H4NSHH0
1313HFEtOOC-MS3-ClHC3H4NSHH0
1314HFEtOOC-MS3-CH3HC3H4NSHH0
1315HFEtOOC-MS3-CF3HC3H4NSHH0
1316HFEtOOC-MS3-H2NCOHC3H4NSHH0
1317HHEtOOC-MSHHC3H4NSHH1
1318HHEtOOC-MS2-FHC3H4NSHH1
1319HHEtOOC-MS2-ClHC3H4NSHH1
1320HHEtOOC-MS2-CH3HC3H4NSHH1
1321HHEtOOC-MS2-CF3HC3H4NSHH1
1322HHEtOOC-MS2-H2NCOHC3H4NSHH1
1323HHEtOOC-MS3-FHC3H4NSHH1
1324HHEtOOC-MS3-ClHC3H4NSHH1
1325HHEtOOC-MS3-CH3HC3H4NSHH1
1326HHEtOOC-MS3-CF3HC3H4NSHH1
1327HHEtOOC-MS3-H2NCOHC3H4NSHH1
1328HFEtOOC-MSHHC3H4NSHH1
1329HFEtOOC-MS3-FHC3H4NSHH1
1330HFEtOOC-MS3-ClHC3H4NSHH1
1331HFEtOOC-MS3-CH3HC3H4NSHH1
1332HFEtOOC-MS3-CF3HC3H4NSHH1
1333HFEtOOC-MS3-H2NCOHC3H4NSHH1
1334HHHOOC-MSHHC3H4NSHH0
1335HHHOOC-MS3-FHC3H4NSHH0
1336HHHOOC-MS3-ClHC3H4NSHH0
1337HHHOOC-MS3-CH3HC3H4NSHH0
1338HHHOOC-MS3-CF3HC3H4NSHH0
1339HHHOOC-MS3-H2NCOHC3H4NSHH0
1340HFHOOC-MSHHC3H4NSHH0
1341HFHOOC-MS3-FHC3H4NSHH0
1342HFHOOC-MS3-ClHC3H4NSHH0
1343HFHOOC-MS3-CH3HC3H4NSHH0
1344HFHOOC-MS3-CF3HC3H4NSHH0
1345HFHOOC-MS3-H2NCOHC3H4NSHH0
1346HHHOOC-MSHHC3H4NSHH1
1347HHHOOC-MS2-FHC3H4NSHH1
1348HHHOOC-MS2-ClHC3H4NSHH1
1349HHHOOC-MS2-CH3HC3H4NSHH1
1350HHHOOC-MS2-CF3HC3H4NSHH1
1351HHHOOC-MS2-H2NCOHC3H4NSHH1
1352HHHOOC-MS3-FHC3H4NSHH1
1353HHHOOC-MS3-ClHC3H4NSHH1
1354HHHOOC-MS3-CH3HC3H4NSHH1
1355HHHOOC-MS3-CF3HC3H4NSHH1
1356HHHOOC-MS3-H2NCOHC3H4NSHH1
1357HFHOOC-MSHHC3H4NSHH1
1358HFHOOC-MS3-FHC3H4NSHH1
1359HFHOOC-MS3-ClHC3H4NSHH1
1360HFHOOC-MS3-CH3HC3H4NSHH1
1361HFHOOC-MS3-CF3HC3H4NSHH1
1362HFHOOC-MS3-H2NCOHC3H4NSHH1
1363HHH3CSO2HHC4H6NHH0
1364HHH3CSO22-FHC4H6NHH0
1365HHH3CSO22-ClHC4H6NHH0
1366HHH3CSO22-CH3HC4H6NHH0
1367HHH3CSO22-CF3HC4H6NHH0
1368HHH3CSO22-H2NCOHC4H6NHH0
1369HHH3CSO23-FHC4H6NHH0
1370HHH3CSO23-ClHC4H6NHH0
1371HHH3CSO23-CH3HC4H6NHH0
1372HHH3CSO23-CF3HC4H6NHH0
1373HHH3CSO23-H2NCOHC4H6NHH0
1374HHH3CSO2HHC4H6NHH1
1375HHH3CSO22-FHC4H6NHH1
1376HHH3CSO22-ClHC4H6NHH1
1377HHH3CSO22-CH3HC4H6NHH1
1378HHH3CSO22-CF3HC4H6NHH1
1379HHH3CSO22-H2NCOHC4H6NHH1
1380HHH3CSO23-FHC4H6NHH1
1381HHH3CSO23-ClHC4H6NHH1
1382HHH3CSO23-CH3HC4H6NHH1
1383HHH3CSO23-CF3HC4H6NHH1
1384HHH3CSO23-H2NCOHC4H6NHH1
1385HHEtSO2HHC4H6NHH0
1386HHEtSO22-FHC4H6NHH0
1387HHEtSO22-ClHC4H6NHH0
1388HHEtSO22-CH3HC4H6NHH0
1389HHEtSO22-CF3HC4H6NHH0
1390HHEtSO22-H2NCOHC4H6NHH0
1391HHEtSO23-FHC4H6NHH0
1392HHEtSO23-ClHC4H6NHH0
1393HHEtSO23-CH3HC4H6NHH0
1394HHEtSO23-CF3HC4H6NHH0
1395HHEtSO23-H2NCOHC4H6NHH0
1396HHEtSO2HHC4H6NHH1
1397HHEtSO22-FHC4H6NHH1
1398HHEtSO22-ClHC4H6NHH1
1399HHEtSO22-CH3HC4H6NHH1
1400HHEtSO22-CF3HC4H6NHH1
1401HHEtSO22-H2NCOHC4H6NHH1
1402HHEtSO23-FHC4H6NHH1
1403HHEtSO23-ClHC4H6NHH1
1404HHEtSO23-CH3HC4H6NHH1
1405HHEtSO23-CF3HC4H6NHH1
1406HHEtSO23-H2NCOHC4H6NHH1
1407HFH3CSO2HHC4H6NHH0
1408HFH3CSO22-FHC4H6NHH0
1409HFH3CSO22-ClHC4H6NHH0
1410HFH3CSO22-CH3HC4H6NHH0
1411HFH3CSO22-CF3HC4H6NHH0
1412HFH3CSO22-H2NCOHC4H6NHH0
1413HFH3CSO23-FHC4H6NHH0
1414HFH3CSO23-ClHC4H6NHH0
1415HFH3CSO23-CH3HC4H6NHH0
1416HFH3CSO23-CF3HC4H6NHH0
1417HFH3CSO23-H2NCOHC4H6NHH0
1418HFH3CSO2HHC4H6NHH1
1419HFH3CSO22-FHC4H6NHH1
1420HFH3CSO22-ClHC4H6NHH1
1421HFH3CSO22-CH3HC4H6NHH1
1422HFH3CSO22-CF3HC4H6NHH1
1423HFH3CSO22-H2NCOHC4H6NHH1
1424HFH3CSO23-FHC4H6NHH1
1425HFH3CSO23-ClHC4H6NHH1
1426HFH3CSO23-CH3HC4H6NHH1
1427HFH3CSO23-CF3HC4H6NHH1
1428HFH3CSO23-H2NCOHC4H6NHH1
1429HFEtSO2HHC4H6NHH0
1430HFEtSO22-FHC4H6NHH0
1431HFEtSO22-ClHC4H6NHH0
1432HFEtSO22-CH3HC4H6NHH0
1433HFEtSO22-CF3HC4H6NHH0
1434HFEtSO22-H2NCOHC4H6NHH0
1435HFEtSO23-FHC4H6NHH0
1436HFEtSO23-ClHC4H6NHH0
1437HFEtSO23-CH3HC4H6NHH0
1438HFEtSO23-CF3HC4H6NHH0
1439HFEtSO23-H2NCOHC4H6NHH0
1440HFEtSO2HHC4H6NHH1
1441HFEtSO22-FHC4H6NHH1
1442HFEtSO22-ClHC4H6NHH1
1443HFEtSO22-CH3HC4H6NHH1
1444HFEtSO22-CF3HC4H6NHH1
1445HFEtSO22-H2NCOHC4H6NHH1
1446HFEtSO23-FHC4H6NHH1
1447HFEtSO23-ClHC4H6NHH1
1448HFEtSO23-CH3HC4H6NHH1
1449HFEtSO23-CF3HC4H6NHH1
1450HFEtSO23-H2NCOHC4H6NHH1
1451HFEtOOC-MSHHC4H6NHH0
1452HFEtOOC-MS2-FHC4H6NHH0
1453HFEtOOC-MS2-ClHC4H6NHH0
1454HFEtOOC-MS2-CH3HC4H6NHH0
1455HFEtOOC-MS2-CF3HC4H6NHH0
1456HFEtOOC-MS2-H2NCOHC4H6NHH0
1457HFEtOOC-MS3-FHC4H6NHH0
1458HFEtOOC-MS3-ClHC4H6NHH0
1459HFEtOOC-MS3-CH3HC4H6NHH0
1460HFEtOOC-MS3-CF3HC4H6NHH0
1461HFEtOOC-MS3-H2NCOHC4H6NHH0
1462HFEtOOC-MSHHC4H6NHH1
1463HFEtOOC-MS2-FHC4H6NHH1
1464HFEtOOC-MS2-ClHC4H6NHH1
1465HFEtOOC-MS2-CH3HC4H6NHH1
1466HFEtOOC-MS2-CF3HC4H6NHH1
1467HFEtOOC-MS2-H2NCOHC4H6NHH1
1468HFEtOOC-MS3-FHC4H6NHH1
1469HFEtOOC-MS3-ClHC4H6NHH1
1470HFEtOOC-MS3-CH3HC4H6NHH1
1471HFEtOOC-MS3-CF3HC4H6NHH1
1472HFEtOOC-MS3-H2NCOHC4H6NHH1
1473HFHOOC-MSHHC4H6NHH0
1474HFHOOC-MS2-FHC4H6NHH0
1475HFHOOC-MS2-ClHC4H6NHH0
1476HFHOOC-MS2-CH3HC4H6NHH0
1477HFHOOC-MS2-CF3HC4H6NHH0
1478HFHOOC-MS2-H2NCOHC4H6NHH0
1479HFHOOC-MS3-FHC4H6NHH0
1480HFHOOC-MS3-ClHC4H6NHH0
1481HFHOOC-MS3-CH3HC4H6NHH0
1482HFHOOC-MS3-CF3HC4H6NHH0
1483HFHOOC-MS3-H2NCOHC4H6NHH0
1484HFHOOC-MSHHC4H6NHH1
1485HFHOOC-MS2-FHC4H6NHH1
1486HFHOOC-MS2-ClHC4H6NHH1
1487HFHOOC-MS2-CH3HC4H6NHH1
1488HFHOOC-MS2-CF3HC4H6NHH1
1489HFHOOC-MS2-H2NCOHC4H6NHH1
1490HFHOOC-MS3-FHC4H6NHH1
1491HFHOOC-MS3-ClHC4H6NHH1
1492HFHOOC-MS3-CH3HC4H6NHH1
1493HFHOOC-MS3-CF3HC4H6NHH1
1494HFHOOC-MS3-H2NCOHC4H6NHH1

Предпочтительными соединениями среди соединений, указанных выше в качестве примеров, являются соединения, представленные под номерами 14 (пример 27), 21 (пример 41), 22 (пример 47), 23 (пример 49), 25 (пример 53), 26 (пример 55), 53 (пример 65), 54 (пример 67), 81 (пример 59), 82 (пример 61), 85 (пример 45), 109 (пример 77), 110 (пример 79), 137 (пример 71), 138 (пример 73), 507 (пример 6), 518 (пример 28), 523 (пример 38), 525 (пример 42), 526 (пример 48), 527 (пример 50), 529 (пример 54), 530 (пример 56), 557 (пример 66), 558 (пример 68), 585 (пример 60), 586 (пример 62), 589 (пример 46), 613 (пример 78), 614 (пример 80), 641 (пример 72), 642 (пример 74), 1027 (пример 89), 1029 (пример 94), 1081 (пример 86) и 1099 (пример 87),

и особенно предпочтительными являются соединения

дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(4-пиридил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 14, пример

27),

дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-формимидоилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 22, пример 47),

дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(1-иминопропил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 23, пример 49),

дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 25, пример 53),

дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]-3-метилфенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 53, пример 65),

дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]-3-трифторметилфенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 109, пример 77),

дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 507, пример 6),

дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(4-пиридил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 518, пример 28),

дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-циклопентилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 523, пример 38),

дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(индолизин-7-илокси)фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 525, пример 42),

дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-формимидоилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 526, пример 48),

дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(1-иминопропил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 527, пример 50),

дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 529, пример 54),

дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]-3-метилфенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 557, пример 66),

дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 585, пример 60),

дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметилфенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 589, пример 46),

дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]-3-трифторметилфенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 613, пример 78),

дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 641, пример 72),

дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(4,5-дигидрооксазол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 1027, пример 89),

дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидрооксазол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 1029, пример 94) и

дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(N-этилформимидоил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 1099, пример 87).

Соединение (1) по настоящему изобретению можно получить следующими способами.

В приведенных выше реакционных схемах R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 и n имеют значения, указанные выше. R1a представляет собой защищенную группу R1 или группу, содержащую защищенный заместитель у R1; R3a представляет собой защищенную группу R3 или группу, содержащую защищенный заместитель у R3; R4a представляет собой защищенную группу R4 или группу, содержащую защищенный заместитель у R4; R5a представляет собой защищенную группу R5 или группу, содержащую защищенный заместитель у R5; и R6a представляет собой защищенную группу R6 или группу, содержащую защищенный заместитель у R6. R6b представляет собой R6a или защитную группу для амино. Pro представляет собой защитную группу для гидроксильной группы. Х представляет собой атом галогена или гидроксильную группу.

Способ А является способом получения соединения (1) по настоящему изобретению.

(Cтадия 1)

Данная стадия представляет собой способ получения соединения общей формулы (4), который осуществляют путем реакции сочетания соединения общей формулы (2) с соединением общей формулы (3) в присутствии фосфина и азосоединения в инертном растворителе.

Не существует особых ограничений в отношении растворителя, используемого на стадии 1, при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и растворяет исходные вещества по меньшей мере до некоторой степени. Таким растворителем является алифатический углеводород, такой как гексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; или простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; предпочтительно - галогенированный углеводород (дихлорметан) или простой эфир (в частности, диэтиловый эфир или тетрагидрофуран).

Фосфин, используемый на стадии 1, представляет собой, например, три-(С1-С6)-алкилфосфин, такой как триметилфосфин, триэтилфосфин, трипропилфосфин, трибутилфосфин, трипентилфосфин, тригексилфосфин или подобный фосфин; три-(С6-С10)-арилфосфин, такой как трифенилфосфин, триинденилфосфин, тринафтилфосфин или подобный фосфин; или три-(С6-С10)-арилфосфин, где указанная арильная группа может быть, необязательно, замещена (С1-С4)-алкильной группой, такой как толилдифенилфосфин, тритолилфосфин, тримезитилфосфин, трибутилфенилфосфин, три-6-этил-2-нафтилфосфин или подобный фосфин; предпочтительно - три-(С1-С6)-алкилфосфин (в частности, триметилфосфин, триэтилфосфин, трипропилфосфин или трибутилфосфин) или три-(С6-С10)-арилфосфин (в частности, трифенилфосфин, триинденилфосфин или тринафтилфосфин), и предпочтительнее - трибутилфосфин или трифенилфосфин.

Азосоединением, используемым на стадии 1, является, например, азодикарбонилдипиперидин или ди-(С1-С4)-алкилазодикарбоксилат, такой как диметилазодикарбоксилат, диэтилазодикарбоксилат, дипропилазодикарбоксилат или дибутилазодикарбоксилат; предпочтительно - азодикарбонилдипиперидин, диметилазодикарбоксилат или диэтилазодикарбоксилат.

Температура реакции на стадии 1 изменяется в зависимости от исходных веществ и реагентов. Как правило, она находится в интервале от -50 до 100°С, и предпочтительно, составляет от 0 до 60°С.

Время реакции на стадии 1 изменяется в зависимости от исходных веществ, реагентов и температуры реакции. Как правило, оно находится в интервале от 5 минут до 24 часов и предпочтительно составляет от 10 минут до 6 часов.

По окончании взаимодействия нужное соединение, полученное на стадии 1, можно выделить из реакционной смеси обычным способом. Например, если в реакционной смеси имеется нерастворимое вещество, реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют и получают остаток. Или по окончании взаимодействия реакционную смесь концентрируют и затем остаток обрабатывают водой и растворителем, несмешивающимся с водой, таким как бензол, эфир, этилацетат или подобный растворитель. Органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния или подобным веществом и концентрируют и получают нужный продукт. При необходимости продукт можно очистить дополнительно обычными методами, такими как перекристаллизация, переосаждение, хроматография или т.п.

(Стадия 2)

Данная стадия представляет собой способ получения соединения общей формулы (1), который осуществляют с помощью обязательной реакции:

реакции (а) - превращения цианогруппы в амидиногруппу,

и, при необходимости, с помощью соответствующего сочетания следующих необязательных реакций:

реакции (b) - удаления группы, защищающей аминогруппу,

реакции (с) - введения нужного заместителя в аминогруппу,

реакции (d) - гидролиза сложного эфира, и

реакции (е) - удаления группы, защищающей гидроксильную группу.

Обязательную реакцию (а), заключающуюся в превращении цианогруппы в амидиногруппу, можно осуществить обычным способом, известным специалистам в данной области техники, например,

(1) взаимодействием исходного вещества со спиртом в присутствии кислоты в присутствии или в отсутствие инертного растворителя (предпочтительно в присутствии инертного растворителя) с последующим аммонолизом продукта взаимодействия (простого иминоэфира), или

(2) взаимодействием исходного вещества с гидроксиламином в присутствии или в отсутствие основания в инертном растворителе с последующим гидролизом продукта взаимодействия (амидоксима).

Реакция (а)(1) представляет собой двухстадийную реакцию, и первой стадией является взаимодействие нитрильной группы со спиртом в присутствии кислоты с образованием простого иминоэфира.

Не существует особых ограничений в отношении растворителя, используемого на первой стадии реакции (а)(1), при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и растворяет исходные вещества по меньшей мере до некоторой степени. Таким растворителем является, например, алифатический углеводород, такой как гексан, циклогексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; кетон, такой как ацетон или метилэтилкетон; сложный эфир, такой как метилацетат или этилацетат; нитросоединение, такое как нитрометан; амид, такой как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или N-метил-2-пирролидинон; сульфоксид, такой как диметилсульфоксид или сульфолан; или их смесь; предпочтительно - ароматический углеводород (в частности, бензол) или галогенированный углеводород (в частности, дихлорметан), и предпочтительнее - галогенированный углеводород (в частности, дихлорметан).

Взаимодействие также можно осуществить в избытке спирта (например, метанола, этанола, пропанола, 2-пропанола, бутанола или изобутанола; предпочтительно метанола или этанола) как растворителе, и взаимодействие, как правило, проводят в спирте при условии, что препятствий не имеется.

Кислота, используемая на первой стадии реакции (а)(1), представляет собой, например, минеральную кислоту, такую как хлористый водород, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, азотная кислота, перхлорная кислота, серная кислота или фосфорная кислота; сульфоновую кислоту, такую как метансульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота или п-толуолсульфоновая кислота; или кислоту Льюиса, такую как трифторид бора, хлорид алюминия, хлорид железа (III), хлорид цинка или хлорид ртути (II); предпочтительно - минеральную кислоту или кислоту Льюиса, и предпочтительнее - хлористый водород.

Температура реакции на первой стадии реакции (а)(1) изменяется в зависимости от исходных веществ и реагентов. Как правило, она находится в интервале от -10 до 100°С, и предпочтительно составляет от 0 до 50°С.

Время реакции на первой стадии реакции (а)(1) изменяется в зависимости от исходных веществ, реагентов и температуры реакции. Как правило, оно находится в интервале от 10 минут до 48 часов и предпочтительно составляет от 1 часа до 15 часов.

По окончании взаимодействия нужное соединение, полученное на первой стадии реакции (а)(1), можно выделить из реакционной смеси обычным способом (например, концентрированием реакционной смеси). Продукт реакции (а)(1) можно использовать в последующей реакции без выделения или очистки.

Вторая стадия реакции (а)(1) представляет собой реакцию аммонолиза простого иминоэфира, полученного на первой стадии, которую, как правило, осуществляют в присутствии ионов аммония в инертном растворителе.

Не существует особых ограничений в отношении растворителя, используемого на второй стадии реакции (а)(1), при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и растворяет исходные вещества по меньшей мере до некоторой степени. Таким растворителем является, например, спирт, такой как метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол, бутанол или изобутанол; вода или смесь спирта и воды. Предпочтительными растворителями являются метанол, этанол, вода, водный метанол или водный этанол, и особенно предпочтительными растворителями являются водный метанол или водный этанол.

Источником ионов аммония на второй стадии реакции (а)(1) является, например, водный аммонийсодержащий раствор, хлорид аммония, карбонат аммония или их смеси, предпочтительно - хлорид аммония.

На второй стадии реакции (а)(1) рН находится в интервале от нейтрального до слабощелочного. Предпочтительно его доводят до 7-9 с использованием водного аммонийсодержащего раствора и соляной кислоты.

Температура реакции на второй стадии реакции (а)(1) изменяется в зависимости от исходных веществ и реагентов. Как правило, она находится в интервале от -10 до 100°С, и предпочтительно, составляет от 0 до 50°С.

Время реакции на второй стадии реакции (а)(1) изменяется в зависимости от исходных веществ, реагентов и температуры реакции. Как правило, оно находится в интервале от 10 минут до 48 часов и предпочтительно составляет от 1 часа до 15 часов.

По окончании взаимодействия нужное соединение, полученное на второй стадии реакции (а)(1), можно выделить из реакционной смеси обычным способом. Например, реакционную смесь концентрируют и получают нужное соединение или реакционную смесь обрабатывают водой и растворителем, несмешивающимся с водой, таким как бензол, эфир, этилацетат или подобный растворитель; органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния или подобным веществом и концентрируют, и получают нужный продукт. При необходимости продукт можно очистить дополнительно обычными методами, такими как перекристаллизация, переосаждение, хроматография или т.п.

Реакция на стадии (а)(2) является двухстадийной реакцией, и первая реакция заключается во взаимодействии нитрильной группы с гидроксиламином в инретном растворителе, при необходимости, в присутствии основания, с образованием амидоксима.

Не существует особых ограничений в отношении растворителя, используемого на первой стадии реакции (а)(2), при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и растворяет исходные вещества по меньшей мере до некоторой степени. Таким растворителем является, например, алифатический углеводород, такой как гексан, циклогексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; кетон, такой как ацетон или метилэтилкетон; нитросоединение, такое как нитрометан; нитрил, такой как ацетонитрил или изобутиронитрил; спирт, такой как метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол, бутанол или изобутанол; амид, такой как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или N-метил-2-пирролидинон; сульфоксид, такой как диметилсульфоксид или сульфолан; или вода; предпочтительно - спирт (в частности, метанол или этанол).

Источником гидроксиламина, используемого на первой стадии реакции (а)(2), является водный раствор или органический раствор гидроксиламина или аддитивная соль кислоты и гидроксиламина.

Не существует особых ограничений в отношении основания, используемого на первой стадии реакции (а)(2), при условии, что когда используют аддитивную соль кислоты и гидроксиламина, оно может нейтрализовать указанную аддитивную соль кислоты (когда используют раствор гидроксиламина, основание используют не всегда), и таким основанием является, например, карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия, карбонат калия или карбонат лития; гидрокарбонат щелочного металла, такой как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия или гидрокарбонат лития; ацетат щелочного металла, такой как ацетат натрия; гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития; алкоксид щелочного металла, такой как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия или метоксид лития; или органическое основание, такое как триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), предпочтительно - карбонат щелочного металла (в частности, карбонат натрия) или алкоксид щелочного металла (в частности, трет-бутоксид калия).

Температура реакции на первой стадии реакции (а)(2) изменяется в зависимости от исходных веществ и реагентов. Как правило, она находится в интервале от 0 до 150°С, и предпочтительно, составляет от 50 до 100°С.

Время реакции на первой стадии реакции (а)(2) изменяется в зависимости от исходных веществ, реагентов и температуры реакции. Как правило, оно находится в интервале от 1 часа до 24 часов и предпочтительно составляет от 5 часов до 12 часов.

По окончании взаимодействия нужное соединение, полученное на первой стадии реакции (а)(2), можно выделить из реакционной смеси обычным способом (например, концентрированием реакционной смеси). Продукт реакции можно использовать в последующей реакции без выделения и очистки.

Второй стадией реакции (а)(2) является гидрирование амидоксима, полученного на первой стадии реакции (а)(2).

Перед гидрированием гидроксильную группу модифицируют присоединением удаляемой группы, которой, как правило, является ацетильная группа, и реакцию ацетилирования осуществляют, используя уксусный ангидрид в уксусной кислоте, при необходимости, в растворителе.

Не существует особых ограничений в отношении растворителя для реакции ацетилирования при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и растворяет исходные вещества по меньшей мере до некоторой степени. Таким растворителем является, например, алифатический углеводород, такой как гексан, циклогексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; кетон, такой как ацетон или метилэтилкетон; нитросоединение, такое как нитрометан; или нитрил, такой как ацетонитрил или изобутиронитрил; предпочтительно - галогенированный углеводород (в частности, дихлорметан) или простой эфир (в частности, тетрагидрофуран).

Температура реакции ацетилирования изменяется в зависимости от исходных веществ и реагентов. Как правило, она находится в интервале от 0 до 150°С, и предпочтительно, составляет от 10 до 50°С.

Время реакции ацетилирования изменяется в зависимости от исходных веществ, реагентов и температуры реакции. Как правило, оно находится в интервале от 1 часа до 24 часов и предпочтительно составляет от 5 часов до 12 часов.

По окончании взаимодействия нужное соединение, полученное ацетилированием, можно выделить из реакционной смеси обычным способом (например, концентрированием реакционной смеси). Продукт реакции можно использовать в последующей реакции без выделения или очистки.

Гидрирование амидоксима (деацетоксилирование ацетилированной гидроксильной группы), как правило, проводят в том же растворителе, в каком проводят первую стадию реакции (а)(2) (ацетилирование). Однако при необходимости растворитель с первой стадии реакции (а)(2) (ацетилирования) отгоняют, остаток растворяют в другом растворителе и затем проводят гидрирование (деацетоксилирование).

Не существует особых ограничений в отношении растворителя для гидрирования при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и растворяет исходные вещества по меньшей мере до некоторой степени. Таким растворителем является, например, алифатический углеводород, такой как гексан, циклогексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; кетон, такой как ацетон или метилэтилкетон; нитросоединение, такое как нитрометан; нитрил, такой как ацетонитрил или изобутиронитрил; спирт, такой как метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол, бутанол или изобутанол; амид, такой как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или N-метил-2-пирролидинон; сульфоксид, такой как диметилсульфоксид или сульфолан; карбоновая кислота, такая как муравьиная кислота или уксусная кислота; вода или их смеси; предпочтительно - спирт (в частности, метанол или этанол), уксусная кислота или их смесь.

Не существует особых ограничений в отношении катализатора каталитического восстановления, при условии, что его обычно используют при каталитическом восстановлении. Таким катализатором является, например, палладиевая чернь, палладий-на-угле, гидроксид палладия, гидроксид палладия-на-угле, никель Ренея, родий-оксид алюминия, палладий-сульфат бария, оксид платины или платиновая чернь; предпочтительно - палладий-на-угле.

Температура реакции на второй стадии реакции (а)(2) изменяется в зависимости от исходных веществ и реагентов. Как правило, она находится в интервале от -10 до 100°С, и предпочтительно, составляет от 0 до 80°С.

Время реакции на второй стадии реакции (а)(2) изменяется в зависимости от исходных веществ, реагентов и температуры реакции. Как правило, оно находится в интервале от 1 часа до 24 часов и предпочтительно составляет от 5 часов до 12 часов.

По окончании взаимодействия нужное соединение, полученное на второй стадии реакции (а)(2), можно выделить из реакционной смеси обычным способом. Например, реакционную смесь фильтруют для того, чтобы удалить катализатор, затем концентрируют фильтрат и получают нужное соединение или фильтрат обрабатывают водой и растворителем, несмешивающимся с водой, таким как бензол, эфир, этилацетат или подобный растворитель; органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния или подобным веществом и концентрируют, и получают нужный продукт. При необходимости полученный таким образом продукт можно очистить дополнительно обычными методами, такими как перекристаллизация, переосаждение, хроматография или т.п.

“Удаление группы, защищающей аминогруппу” как необязательную реакцию (b) стадии 2, осуществляют согласно обычному способу, известному специалистам в данной области техники, следующим образом.

Когда группой, защищающей аминогруппу, является формил, ацетил, бензил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, 2-триметилсилилэтоксикарбонил, 2-бром-трет-бутоксикарбонил, 2,2-дибром-трет-бутоксикарбонил, винилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, (1-фенил)бензилоксикарбонил, 9-антрилметилоксикарбонил, п-метоксибензилоксикарбонил или п-нитробензилоксикарбонильная группа, указанную защитную группу можно удалить обработкой соединения, содержащего указанную защитную группу, кислотой в инертном растворителе или в водном растворителе. При таком взаимодействии нужный продукт можно получить в виде аддитивной соли кислоты.

Кислотой, используемой в таком способе, является, например, хлористоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, бромистоводородная кислота или трифторуксусная кислота; предпочтительно - хлористоводородная кислота, серная кислота, бромистоводородная кислота или трифторуксусная кислота.

Не существует особых ограничений в отношении растворителя для такой реакции удаления защитной группы при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и растворяет исходные вещества по меньшей мере до некоторой степени. Таким растворителем является, например, алифатический углеводород, такой как гексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; сложный эфир, такой как метилацетат или этилацетат; спирт, такой как метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол или бутанол; амид, такой как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или гексаметилфосфортриамид; сульфоксид, такой как диметилсульфоксид или сульфолан; алифатическая кислота, такая как муравьиная кислота или уксусная кислота; вода или их смеси; предпочтительно - галогенированный углеводород, простой эфир, спирт, алифатическая кислота или их смесь, и предпочтительнее - галогенированный углеводород (в частности, дихлорметан), простой эфир (в частности, тетрагидрофуран или диоксан), алифатическая кислота (в частности, уксусная кислота) или спирт (в частности, метанол или этанол), вода или их смесь.

Температура реакции удаления защитной группы изменяется в зависимости от исходных веществ, растворителя и используемой кислоты. Как правило, она находится в интервале от -10 до 150°С и предпочтительно, составляет от 0 до 100°С.

Время реакции удаления защитной группы изменяется в зависимости от исходных веществ, растворителя и используемой кислоты. Как правило, оно находится в интервале от 5 минут до 48 часов, и предпочтительно, составляет от 10 минут до 15 часов.

По окончании взаимодействия нужное соединение, полученное способом (b) стадии 2, можно выделить из реакционной смеси обычным способом. Например, реакционную смесь фильтруют, и получают нужное соединение в виде осадка; при необходимости реакционную смесь нейтрализуют, и нейтрализованную смесь концентрируют досуха, и получают нужное соединение; или к реакционной смеси добавляют воду, при необходимости водную смесь нейтрализуют, водную или нейтрализованную смесь экстрагируют растворителем, несмешивающимся с водой, таким как бензол, эфир, этилацетат или подобный растворитель, органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния или подобным веществом, концентрируют и получают нужный продукт. При необходимости полученный таким образом продукт можно очистить дополнительно обычными методами, такими как перекристаллизация, переосаждение, хроматография или т.п.

Когда группой, защищающей аминогруппу, является алканоил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, алкенилоксикарбонил, арилдикарбонил аралкил или аралкилоксикарбонильная группа, указанную защитную группу можно удалить обработкой соединения, содержащего указанную защитную группу, основанием в инертном растворителе или в водном растворителе.

Основанием, используемым на такой стадии, является, например, карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия, карбонат калия или карбонат лития; гидрокарбонат щелочного металла, такой как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия или гидрокарбонат лития; гидрид щелочного металла, такой как гидрид лития, гидрид натрия или гидрид калия; гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития; алкоксид щелочного металла, такой как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия или метоксид лития; меркаптан щелочного металла, такой как метилмеркаптан натрия или этилмеркаптан натрия, или органическое основание, такое как гидразин, метиламин, диметиламин, этиламин, триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), предпочтительно - карбонат щелочного металла (в частности, карбонат натрия или карбонат калия), гидроксид щелочного металла (в частности, гидроксид натрия или гидроксид калия), алкоксид щелочного металла (в частности, метоксид натрия, этоксид натрия или трет-бутоксид калия) или органическое основание (в частности, гидразин или метиламин).

Не существует особых ограничений в отношении растворителя для такой реакции удаления защитной группы при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и растворяет исходные вещества по меньшей мере до некоторой степени. Таким растворителем является, например, алифатический углеводород, такой как гексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; спирт, такой как метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол или бутанол; амид, такой как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или гексаметилфосфортриамид; сульфоксид, такой как диметилсульфоксид или сульфолан; вода или смесь воды и органического растворителя, указанного ранее; предпочтительно - галогенированный углеводород, простой эфир, спирт или смесь воды и органического растворителя, указанного ранее, и предпочтительнее - простой эфир (в частности, тетрагидрофуран или диоксан), спирт (в частности, метанол или этанол), или смесь воды и растворителя, указанного ранее.

Температура реакции удаления защитной группы изменяется в зависимости от исходных веществ, растворителя и используемого основания. Как правило, она находится в интервале от -10 до 50°С и предпочтительно составляет от -5 до 10°С.

Время реакции удаления защитной группы изменяется в зависимости от исходных веществ, растворителя и используемого основания. Как правило, оно находится в интервале от 5 минут до 20 часов и предпочтительно составляет от 10 минут до 3 часов.

По окончании взаимодействия нужное соединение, полученное реакцией удаления защитной группы, можно выделить из реакционной смеси обычным способом. Например, осадок, выпавший из реакционной смеси, отфильтровывают и получают нужное соединение; при необходимости по окончании взаимодействия реакционную смесь нейтрализуют кислотой, нейтрализованную смесь концентрируют и получают нужное соединение; к реакционной смеси добавляют воду, устанавливают рН смеси и получают нужное соединение в виде выпавшего осадка; или водную смесь с отрегулированным рН экстрагируют растворителем, несмешивающимся с водой, таким как бензол, эфир, этилацетат или подобный растворитель, органический слой промывают водой, органический слой сушат над безводным сульфатом магния или подобным веществом и затем органический слой концентрируют и получают нужное соединение. При необходимости полученный таким образом продукт можно очистить дополнительно обычными методами, такими как перекристаллизация, переосаждение, хроматография или т.п.

Когда группой, защищающей аминогруппу, является трет-бутоксикарбонильная группа, указанную защитную группу можно удалить обработкой соединения, содержащего указанную защитную группу, силилсодержащим соединением или кислотой Льюиса в инертном растворителе.

Силилсодержащее соединение, используемое при таком взаимодействии, представляет собой, например, триметилсилилхлорид, триметилсилилйодид или триметилсилилтрифторметансульфонат. Кислота Льюиса, используемая при таком взаимодействии, представляет собой, например, хлорид алюминия или подобное соединение.

Не существует особых ограничений в отношении растворителя для такой реакции удаления защитной группы при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и растворяет исходные вещества по меньшей мере до некоторой степени. Таким растворителем является, например, галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ или четыреххлористый углерод; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; или нитрил, такой как ацетонитрил, предпочтительно галогенированный углеводород (в частности, дихлорметан или хлороформ) или нитрил (в частности, ацетонитрил).

Температура реакции удаления защитной группы изменяется в зависимости от исходных веществ, реагентов и используемого растворителя. Как правило, она находится в интервале от -20 до 100°С и предпочтительно составляет от 0 до 50°С.

Время реакции удаления защитной группы изменяется в зависимости от исходных веществ, реагентов и используемого растворителя. Как правило, оно находится в интервале от 10 минут до 10 часов и предпочтительно составляет от 30 минут до 3 часов.

По окончании взаимодействия нужное соединение полученное реакцией удаления защитной группы, можно выделить из реакционной смеси обычным способом. Например, реакционную смесь концентрируют, к остатку добавляют воду, водную смесь подщелачивают, затем фильтруют и получают нужный продукт или водную смесь экстрагируют растворителем, несмешивающимся с водой, таким как бензол, эфир, этилацетат, или подобным растворителем, органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния или подобным веществом, концентрируют и получают нужный продукт. При необходимости полученный таким образом продукт реакции можно очистить дополнительно обычными методами, такими как перекристаллизация, переосаждение, хроматография или т.п.

Когда группой, защищающей аминогруппу, является аллилоксикарбонильная группа, защитную группу можно удалить таким же способом, как для аралкильной группы или подобным, например, каталитическим восстановлением, т.е. обработкой соединения с указанной защитной группой палладием и трифенилфосфином или тетракарбонилом никеля.

Когда группой, защищающей аминогруппу, является аралкильная или (С7-С11)-аралкилоксикарбонильная группа, указанную защитную группу можно удалить обработкой соединения с указанной защитной группой восстановителем (предпочтительно, путем каталитического восстановления в присутствии катализатора) или окислителем в инертном растворителе.

Не существует особых ограничений в отношении растворителя для каталитического восстановления при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию. Таким растворителем является, например, алифатический углеводород, такой как гексан или циклогексан; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; сложный эфир, такой как этилацетат или пропилацетат; спирт, такой как метанол, этанол или 2-пропанол; алифатическая кислота, такая как муравьиная кислота или уксусная кислота; или смесь воды и растворителя, указанного ранее, предпочтительно - алифатический углеводород, ароматический углеводород, простой эфир, сложный эфир, спирт, алифатическая кислота или смесь воды и растворителя, указанного ранее, и предпочтительнее - спирт (в частности, метанол или этанол), алифатическая кислота (в частности, муравьиная кислота или уксусная кислота) или смесь воды и растворителя, указанного ранее.

Не существует особых ограничений в отношении катализатора для каталитического восстановления при условии, что его обычно используют при каталитическом восстановлении. Таким катализатором является, например, палладий-на-угле, никель Ренея, родий-оксид алюминия или палладий-сульфат бария; предпочтительно - палладий-на-угле или никель Ренея.

Не существует особых ограничений в отношении давления водорода при каталитическом восстановлении. Давление, как правило, находится в интервале от 1 до 10 атмосферных давлений, предпочтительно составляет 1 атмосферное давление.

Температура реакции каталитического восстановления изменяется в зависимости от исходных веществ, растворителя, используемого восстановителя и т.п. и, как правило, находится в интервале от 0 до 100°С и предпочтительно составляет от 10 до 50°С.

Время реакции каталитического восстановления изменяется в зависимости от исходных веществ, растворителя, используемого восстановителя, температуры реакции и т.п. и, как правило, находится в интервале от 15 минут до 24 часов и предпочтительно составляет от 30 минут до 12 часов.

По окончании взаимодействия нужное соединение, полученное каталитическим восстановлением, можно выделить из реакционной смеси обычным способом. Например, реакционную смесь фильтруют для удаления катализатора из реакционной смеси, фильтрат концентрируют и получают нужное соединение; к реакционной смеси добавляют воду, водную смесь подщелачивают и затем щелочную смесь фильтруют и получают нужное соединение в виде выпавшего в осадок вещества; или полученную смесь экстрагируют растворителем, несмешивающимся с водой, таким как бензол, эфир, этилацетат или подобный растворитель, органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния или подобным веществом и концентрируют и получают нужный продукт. При необходимости полученный таким образом продукт можно очистить дополнительно обычными методами, такими как перекристаллизация, переосаждение, хроматография или т.п.

Не существует особых ограничений в отношении растворителя для указанной реакции удаления защитной группы с помощью окислителя при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию. Таким растворителем является, например, кетон, такой как ацетон; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ или четыреххлористый углерод; нитрил, такой как ацетонитрил; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; амид, такой как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или гексаметилфосфортриамид; сульфоксид, такой как диметилсульфоксид; или смесь воды и органического растворителя, указанного ранее, предпочтительно - кетон, галогенированный углеводород, нитрил, простой эфир, амид, сульфоксид или смесь воды и органического растворителя, указанного ранее, и предпочтительнее - кетон (в частности, ацетон), галогенированный углеводород (в частности, дихлорметан), нитрил (в частности, ацетонитрил), амид (в частности, гексаметилфосфортриамид), сульфоксид (в частности, диметилсульфоксид) или смесь воды и органического растворителя, указанного ранее.

Окислителем, используемым в реакции удаления защитной группы, является, например, персульфат калия, персульфат натрия, церийаммонийнитрат (CAN) или 2,3-дихлор-5,6-дициано-п-бензохинон (DDQ), и предпочтительно - CAN или DDQ.

Температура реакции окислительного удаления защитной группы изменяется в зависимости от исходного вещества, растворителя и используемого окислителя. Как правило, она находится в интервале от 0 до 150°С и предпочтительно составляет от 10 до 50°С.

Время реакции окислительного удаления защитной группы изменяется в зависимости от исходного вещества, растворителя и используемого окислителя. Как правило, оно находится в интервале от 15 минут до 24 часов и предпочтительно составляет от 30 минут до 12 часов.

По окончании взаимодействия нужное соединение, полученное окислительным удалением защитной группы, можно выделить из реакционной смеси обычным способом. Например, реакционную смесь фильтруют для того, чтобы удалить окислитель из реакционной смеси, фильтрат концентрируют и получают нужный продукт; к реакционной смеси добавляют воду, водную смесь подщелачивают и затем щелочную смесь фильтруют и получают нужное соединение в виде выпавшего в осадок вещества; или полученную смесь экстрагируют растворителем, несмешивающимся с водой, таким как бензол, эфир, этилацетат или подобный растворитель, органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния или подобным веществом и концентрируют и получают нужный продукт. При необходимости полученный таким образом продукт реакции можно очистить дополнительно обычными методами, такими как перекристаллизация, переосаждение, хроматография или т.п.

Необязательная реакция (с) представляет собой способ “введения нужного заместителя в аминогруппу”, который осуществляют восстановлением исходного вещества реагентом формулы R6-Xa (где Ха представляет собой атом галогена (в частности, атом фтора или хлора) или алкоксигруппу (в частности, метокси- или этоксигруппу)) в инертном растворителе в присутствии или в отсутствие основания.

Не существует особых ограничений в отношении растворителя, используемого для реакции (с), при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и растворяет исходные вещества по меньшей мере до некоторой степени. Таким растворителем является, например, алифатический углеводород, такой как гексан, циклогексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; кетон, такой как ацетон или метилэтилкетон; нитросоединение, такое как нитрометан; нитрил, такой как ацетонитрил или изобутиронитрил; спирт, такой как метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол, бутанол или изобутанол; амид, такой как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или N-метил-2-пирролидинон; или сульфоксид, такой как диметилсульфоксид или сульфолан; предпочтительно - спирт (в частности, этанол).

Основанием, используемым в реакции (с), является, например, карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия, карбонат калия или карбонат лития; гидрокарбонат щелочного металла, такой как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия или гидрокарбонат лития; гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития; или органическое основание, такое как триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), предпочтительно - карбонат щелочного металла (в частности, карбонат натрия или карбонат калия) или органическое основание (в частности, триэтиламин).

Температура реакции (с) изменяется в зависимости от исходных веществ, реагентов и т.п. Как правило, она находится в интервале от 10 до 100°С и предпочтительно составляет от 0 до 50°С.

Время реакции (с) изменяется в зависимости от исходных веществ, реагентов и температуры реакции. Как правило, оно находится в интервале от 1 часа до 48 часов и предпочтительно составляет от 5 часов до 15 часов.

По окончании взаимодействия нужное соединение, полученное реакцией (с), можно выделить из реакционной смеси обычным способом. Например, реакционную смесь концентрируют и получают нужное соединение или реакционную смесь обрабатывают водой и растворителем, несмешивающимся с водой, таким как бензол, эфир, этилацетат или подобный растворитель, органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния или подобным веществом и концентрируют и получают нужный продукт. При необходимости полученный таким образом продукт можно очистить дополнительно обычными методами, такими как перекристаллизация, переосаждение, хроматография или т.п.

Необязательная реакция (d) представляет собой способ “гидролиза эфира”, который осуществляют путем гидролиза исходного вещества с помощью кислоты или основания в присутствии или в отсутствие растворителя согласно традиционному способу, известному специалистам в данной области техники, предпочтительно путем гидролиза указанного соединения с помощью кислоты.

Не существует особых ограничений в отношении растворителя, используемого для реакции (d), при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и растворяет исходные вещества по меньшей мере до некоторой степени. Таким растворителем является, например, спирт, такой как метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол, бутанол или изобутанол, или смесь воды и спирта, указанного ранее; предпочтительно - водный метанол или водный этанол.

Кислотой, используемой в реакции (d), является, например, минеральная кислота, такая как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, азотная кислота, перхлорная кислота, серная кислота или фосфорная кислота; сульфоновая кислота, такая как метансульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота или п-толуолсульфоновая кислота; или карбоновая кислота, такая как фумаровая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, винная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота или подобная кислота; предпочтительно - минеральная кислота (в частности, хлористоводородная кислота).

Основанием, используемым в реакции (d), является, например, карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия, карбонат калия или карбонат лития; гидрокарбонат щелочного металла, такой как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия или гидрокарбонат лития; гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития; предпочтительно - гидроксид натрия.

Температура реакции (d) изменяется в зависимости от исходных веществ, используемых реагентов и т.п. Когда используют кислоту, как правило, температура находится в интервале от 0 до 150°С и предпочтительно составляет от 50 до 100°С. Когда используют основание, как правило, температура находится в интервале от -10 до 50°С и предпочтительно составляет от -5 до 10°С.

Время реакции (d) изменяется в зависимости от исходных веществ, используемых реагентов и температуры. Когда используют кислоту, как правило, оно находится в интервале от 30 минут до 48 часов и предпочтительно составляет от 3 часов до 10 часов. Когда используют основание, как правило, оно находится в интервале от 5 минут до 10 часов и предпочтительно составляет от 10 минут до 3 часов.

По окончании взаимодействия нужное соединение, полученное реакцией (d), можно выделить из реакционной смеси обычным способом. Например, реакционную смесь концентрируют и получают нужное соединение; или реакционную смесь подкисляют, используя кислоту (например, хлористоводородную кислоту), и подкисленную смесь фильтруют, и получают нужный продукт в виде выпавшего в осадок вещества; или подкисленную смесь обрабатывают водой и растворителем, несмешивающимся с водой, таким как бензол, эфир, этилацетат или подобный растворитель, органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния или подобным веществом и концентрируют и получают нужный продукт. Кроме того, через водную реакционную смесь можно пропустить диоксид углерода или к водной реакционной смеси добавляют карбонат натрия или карбонат калия и получают карбонатную соль нужного соединения. При необходимости полученный таким образом продукт можно очистить дополнительно обычными методами, такими как перекристаллизация, переосаждение, хроматография или т.п.

Необязательная реакция (е) представляет собой способ “удаления защитной группы из защищенной гидроксильной группы”, который осуществляют согласно способу, описанному T.W. Greene & P.G.M. Wuts в “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc.

Когда группой, защищающей гидроксильную группу, является формил, ацетил, бензоил, тетрагидропиран-2-ил, 3-бромтетрагидропиран-2-ил, 4-метокситетрагидропиран-4-ил, тетрагидротиопиран-2-ил, 4-метокситетрагидротиопиран-4-ил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидротиофуран-2-ил, метоксиметил, 1,1-диметил-1-метоксиметил, этоксиметил, пропоксиметил, изопропоксиметил, бутоксиметил, трет-бутоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил, 2,2,2-трихлорэтоксиметил, бис(2-хлорэтокси)метил, 1-этоксиэтил, 1-(изопропокси)этил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, 2-триметилсилилэтоксикарбонил, 2-бром-трет-бутоксикарбонил, 2,2-дибром-трет-бутоксикарбонил, винилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, (1-фенил)бензилоксикарбонил, 9-антрилметилоксикарбонил, п-метоксибензилоксикарбонил или п-нитробензилоксикарбонильная группа, такую защитную группу можно удалить обработкой соединения, содержащего указанную защитную группу, кислотой в инертном растворителе или водном растворителе.

Кислотой, используемой в реакции (е), является, например, хлористоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, бромистоводородная кислота или трифторуксусная кислота, предпочтительно - хлористоводородная кислота, серная кислота, бромистоводородная кислота или трифторуксусная кислота.

Не существует особых ограничений в отношении растворителя, используемого для реакции (е), при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и растворяет исходные вещества по меньшей мере до некоторой степени. Таким растворителем является, например, алифатический углеводород, такой как гексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; сложный эфир, такой как метилацетат или этилацетат; спирт, такой как метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол или бутанол; амид, такой как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или гексаметилфосфортриамид; сульфоксид, такой как диметилсульфоксид или сульфолан; алифатическая кислота, такая как муравьиная кислота или уксусная кислота; вода или смесь воды и органического растворителя, указанного ранее, предпочтительно - галогенированный углеводород, простой эфир, сложный эфир, спирт, алифатическая кислота или смесь воды и органического растворителя, указанного ранее, и предпочтительнее - галогенированный углеводород (в частности, дихлорметан), простой эфир (в частности, тетрагидрофуран или диоксан), сложный эфир (в частности, этилацетат), алифатическая кислота (в частности, уксусная кислота), вода или смесь воды и органического растворителя, указанного ранее.

Температура реакции при реакции (е) изменяется в зависимости от исходных веществ, растворителей и используемой кислоты. Как правило, она находится в интервале от -10 до 150°С и предпочтительно составляет от 0 до 60°С.

Время реакции при реакции (е) изменяется в зависимости от исходного вещества, растворителя и используемой кислоты. Как правило, оно находится в интервале от 5 минут до 20 часов и предпочтительно составляет от 10 минут до 12 часов.

По окончании взаимодействия нужное соединение, полученное реакцией (е), можно выделить из реакционной смеси обычным способом. Например, реакционную смесь при необходимости нейтрализуют, концентрируют и получают нужное соединение или реакционную смесь обрабатывают водой и растворителем, несмешивающимся с водой, таким как бензол, эфир, этилацетат или подобный растворитель, органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния или подобным веществом и концентрируют, и получают нужный продукт. При необходимости полученный таким образом продукт можно очистить дополнительно обычными методами, такими как перекристаллизация, переосаждение, хроматография или т.п.

Когда группой, защищающей гидроксильную группу, является алканоил, карбоксилированный алканоил, галогеноалканоил, алкоксиалканоил, ненасыщенный алканоил, арилкарбонил, галогеноарилкарбонил, алкилированный арилкарбонил, карбоксилированный арилкарбонил, нитрированный арилкарбонил, алкоксикарбонилированный арилкарбонил или арилированный арилкарбонил, такую защитную группу можно удалить обработкой соединения, содержащего указанную защитную группу, основанием в инертном растворителе или водном растворителе.

Основанием, используемым в реакции (е), является, например, карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия, карбонат калия или карбонат лития; гидрокарбонат щелочного металла, такой как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия или гидрокарбонат лития; гидрид щелочного металла, такой как гидрид лития, гидрид натрия или гидрид калия; гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития; алкоксид щелочного металла, такой как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия или метоксид лития; меркаптан щелочного металла, такой как метилмеркаптан натрия или этилмеркаптан натрия, или органическое основание, такое как гидразин, метиламин, диметиламин, этиламин, триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), предпочтительно - карбонат щелочного металла (в частности, карбонат натрия или карбонат калия), гидроксид щелочного металла (в частности, гидроксид натрия или гидроксид калия), алкоксид щелочного металла (в частности, метоксид натрия, этоксид натрия или трет-бутоксид калия) или органическое основание (в частности, гидразин или метиламин).

Не существует особых ограничений в отношении растворителя для реакции (е), при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и растворяет исходные вещества по меньшей мере до некоторой степени. Таким растворителем является, например, алифатический углеводород, такой как гексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; спирт, такой как метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол или бутанол; амид, такой как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или гексаметилфосфортриамид; сульфоксид, такой как диметилсульфоксид или сульфолан; или смесь воды и растворителя, указанного ранее, предпочтительно - галогенированный углеводород, простой эфир, спирт или смесь воды и растворителя, указанного ранее, и предпочтительнее - простой эфир (в частности, тетрагидрофуран или диоксан), спирт (в частности, метанол или этанол) или смесь воды и растворителя, указанного ранее.

Температура реакции при реакции (е) изменяется в зависимости от исходных веществ, растворителей и используемого основания. Как правило, она находится в интервале от -10 до 150°С и предпочтительно составляет от 0 до 50°С.

Время реакции при реакции (е) изменяется в зависимости от исходного вещества, растворителя и используемого основания. Как правило, оно находится в интервале от 5 минут до 20 часов и предпочтительно составляет от 10 минут до 5 часов.

По окончании взаимодействия нужное соединение, полученное реакцией (е), можно выделить из реакционной смеси обычным способом. Например, реакционную смесь концентрируют и получают нужное соединение; затем реакционную смесь обрабатывают водой и растворителем, несмешивающимся с водой, таким как бензол, эфир, этилацетат, или подобным растворителем, органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния или подобным веществом и концентрируют и получают нужный продукт. При необходимости полученный таким образом продукт реакции можно очистить дополнительно обычными методами, такими как перекристаллизация, переосаждение, хроматография или т.п.

Когда группой, защищающей гидроксильную группу, является аралкильная или аралкилоксикарбонильная группа, такую защитную группу можно предпочтительно удалить обработкой соединения, содержащего указанную защитную группу, восстановителем (предпочтительно, путем каталитического восстановления в присутствии катализатора) или окислителем в инертном растворителе.

Не существует особых ограничений в отношении растворителя для реакции удаления защитной группы каталитическим восстановлением при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию. Таким растворителем является, например, алифатический углеводород, такой как гексан или циклогексан; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; сложный эфир, такой как этилацетат или пропилацетат; спирт, такой как метанол, этанол или 2-пропанол; алифатическая кислота, такая как муравьиная кислота или уксусная кислота; или смесь воды и органического растворителя, указанного ранее, предпочтительно - алифатический углеводород, ароматический углеводород, простой эфир, сложный эфир, спирт, алифатическая кислота или смесь воды и органического растворителя, указанного ранее, и предпочтительнее - спирт (в частности, метанол или этанол), алифатическая кислота (в частности, муравьиная кислота или уксусная кислота) или смесь воды и органического растворителя, указанного ранее.

Не существует особых ограничений в отношении катализатора для каталитического восстановления при условии, что его, как правило, можно использовать при каталитическом восстановлении. Таким катализатором является, например, палладий-на-угле, никель Ренея, родий-оксид алюминия или палладий-сульфат бария, и предпочтительно - палладий-на-угле или никель Ренея.

Не существует особых ограничений в отношении давления водорода при каталитическом восстановлении. Давление, как правило, находится в интервале от 1 до 10 атмосферных давлений, предпочтительно составляет 1 атмосферное давление.

Температура реакции каталитического восстановления изменяется в зависимости от исходных веществ, растворителей, используемого восстановителя и т.п. Как правило, она находится в интервале от 0 до 100°С и предпочтительно составляет от 10 до 50°С.

Время реакции каталитического восстановления изменяется в зависимости от исходных веществ, растворителей, используемого восстановителя, температуры реакции и т.п. Как правило, оно находится в интервале от 15 минут до 10 часов и предпочтительно составляет от 30 минут до 3 часов.

По окончании взаимодействия нужное соединение, полученное каталитическим восстановлением, можно выделить из реакционной смеси обычным способом. Например, реакционную смесь фильтруют для того, чтобы удалить катализатор из реакционной смеси, фильтрат концентрируют, остаток обрабатывают водой и растворителем, несмешивающимся с водой, таким как бензол, эфир, этилацетат или подобный растворитель, органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния или подобным веществом и концентрируют и получают нужный продукт. При необходимости полученный таким образом продукт реакции можно очистить дополнительно обычными методами, такими как перекристаллизация, переосаждение, хроматография или т.п.

Не существует особых ограничений в отношении растворителя для реакции удаления защитной группы с помощью окислителя при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию. Таким растворителем является, например, кетон, такой как ацетон; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ или четыреххлористый углерод; нитрил, такой как ацетонитрил; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; амид, такой как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или гексаметилфосфортриамид; сульфоксид, такой как диметилсульфоксид; или смесь воды и органического растворителя, указанного ранее, предпочтительно - кетон, галогенированный углеводород, нитрил, простой эфир, амид, сульфоксид или смесь воды и органического растворителя, указанного ранее, и предпочтительнее - кетон (в частности, ацетон), галогенированный углеводород (в частности, дихлорметан), нитрил (в частности, ацетонитрил), амид (в частности, гексаметилфосфортриамид), сульфоксид (в частности, диметилсульфоксид) или смесь воды и органического растворителя, указанного ранее.

Окислителем, используемым в реакции удаления защитной группы, является, например, персульфат калия, персульфат натрия, церийаммонийнитрат (CAN) или 2,3-дихлор-5,6-дициано-п-бензохинон (DDQ), и предпочтительно - CAN или DDQ.

Температура реакции при реакции окислительного удаления защитной группы изменяется в зависимости от исходных веществ, растворителя и используемого окислителя и т.п. Как правило, она находится в интервале от 0 до 150°С и предпочтительно составляет от 10 до 50°С.

Время реакции при реакции окислительного удаления защитной группы изменяется в зависимости от исходных веществ, растворителя и используемого окислителя и т.п. Как правило, оно находится в интервале от 15 минут до 24 часов и предпочтительно составляет от 30 минут до 5 часов.

По окончании взаимодействия нужное соединение, полученное окислительным удалением защитной группы, можно выделить из реакционной смеси обычным способом. Например, реакционную смесь фильтруют для того, чтобы удалить окислитель из реакционной смеси, фильтрат концентрируют, остаток обрабатывают водой и растворителем, несмешивающимся с водой, таким как бензол, эфир, этилацетат или подобный растворитель, органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния или подобным веществом и концентрируют и получают нужный продукт. При необходимости полученный таким образом продукт реакции можно очистить дополнительно обычными методами, такими как перекристаллизация, переосаждение, хроматография или т.п.

Когда группой, защищающей гидроксильную группу, является силильная группа, такую защитную группу, как правило, можно удалить взаимодействием соединения, содержащего указанную защитную группу, с соединением, которое образует фторид-ион, в инертном растворителе.

Не существует особых ограничений в отношении растворителя для удаления защитной силильной группы при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и растворяет исходное вещество по меньшей мере до некоторой степени. Таким растворителем является, например, алифатический углеводород, такой как гексан, циклогексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля, предпочтительно - простой эфир (в частности, тетрагидрофуран).

Соединение, образующее фторид-анион и используемое в реакции отщепления защитной группы, представляет собой, например, фторид тетрабутиламмония, фтористоводородную кислоту в пиридине или фторид калия, и предпочтительно - фторидтетрабутиламмония.

Температура реакции при удалении защитной группы изменяется в зависимости от исходных веществ, используемых реагентов и т.п. Как правило, она находится в интервале от -50 до 100°С и предпочтительно составляет от -10 до 50°С.

Время реакции при удалении защитной группы изменяется в зависимости от исходных веществ, используемых реагентов и температуры. Как правило, оно находится в интервале от 5 минут до 12 часов и предпочтительно составляет от 10 минут до 1 часа.

По окончании взаимодействия нужное соединение, полученное реакцией удаления защитной силильной группы, можно выделить из реакционной смеси обычным способом. Например, реакционную смесь обрабатывают водой и растворителем, несмешивающимся с водой, таким как бензол, эфир, этилацетат или подобный растворитель, органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния или подобным веществом и концентрируют и получают нужный продукт. При необходимости полученный таким образом продукт реакции можно очистить дополнительно обычными методами, такими как перекристаллизация, переосаждение, хроматография или т.п.

Способ В представляет собой способ получения соединения общей формулы (4).

(Стадия 3)

Стадия 3 является способом получения соединения общей формулы (6), который можно осуществить с помощью реакции сочетания между соединением общей формулы (2) и соединением общей формулы (5) в присутствии фосфина и азосоединения в инертном растворителе.

Стадию 3 можно осуществить с помощью того же способа, описанного на стадии 1.

(Стадия 4)

Стадия 4 является способом получения соединения общей формулы (4), который можно осуществить путем отщепления защитной группы, защищающей гидроксильную группу [реакция (а)], и с помощью реакции сочетания между продуктом реакции (а) и соединением общей формулы (7)

[где R6a, R7, R8 и n имеют значения, указанные ранее, реакция (b)].

Реакцию (а) можно осуществить с помощью такого же способа, описанного для реакции (е) на стадии 2, а реакцию (b) можно провести с помощью такого же способа, описанного для стадии 1.

Способ С является способом получения соединения общей формулы (2).

(Стадия 5)

Стадия 5 является способом получения соединения общей формулы (9), который можно осуществить с помощью взаимодействия соединения общей формулы (8) с соединением формулы (Ph)3PCR2CHO (где Ph представляет собой фенильную группу, и R2 имеет значения, указанные ранее) в инертном растворителе.

Не существует особых ограничений в отношении растворителя, используемого на стадии 5 при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и растворяет исходные вещества по меньшей мере до некоторой степени. Таким растворителем является, например, алифатический углеводород, такой как гексан, циклогексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; или нитрил, такой как ацетонитрил, пропионитрил или бутиронитрил и предпочтительно - ароматический углеводород (в частности, бензол или толуол).

Температура реакции на стадии 5 изменяется в зависимости от исходных веществ, используемых реагентов и т.п. Как правило, она находится в интервале от 0 до 150°С и предпочтительно составляет от 30 до 100°С.

Время реакции на стадии 5 изменяется в зависимости от исходных веществ, используемых реагентов и температуры. Как правило, оно находится в интервале от 10 минут до 10 часов и предпочтительно составляет от 30 минут до 5 часов.

По окончании взаимодействия нужное соединение, полученное на стадии 5, можно выделить из реакционной смеси обычным способом. Например, реакционную смесь концентрируют и получают нужный продукт. При необходимости полученный таким образом продукт реакции можно очистить дополнительно обычными методами, такими как перекристаллизация, переосаждение, хроматография или т.п.

(Стадия 6)

Стадия 6 является способом получения соединения формулы (2), который осуществляют восстановлением соединения формулы (9) восстановителем в инертном растворителе.

Не существует особых ограничений в отношении растворителя, используемого на стадии 6, при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и растворяет исходные вещества по меньшей мере до некоторой степени. Таким растворителем является, например, алифатический углеводород, такой как гексан, циклогексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; спирт, такой как метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол, бутанол или изобутанол; или их смесь.

Когда восстановителем является гидрид алюминия или диборан, растворителем, используемым на стадии 6, является алифатический углеводород (в частности, гексан или циклогексан), ароматический углеводород (в частности, бензол, толуол или ксилол) или простой эфир (в частности, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан). Когда восстановителем является боргидрид, растворителем, используемым на стадии 6, является спирт (в частности, метанол или этанол) или смесь спирта и галогенированного углеводорода (в частности, смесь этанола и дихлорметана).

Восстановителем, используемым на стадии 6, является гидрид алюминия, такой как алюмогидрид лития, диизобутилалюмогидрид или подобное соединение; боргидрид натрия или диборан, и предпочтительно - боргидрид натрия. Кроме того, когда в качестве восстановителя используют боргидрид натрия, можно использовать хлорид церия в качестве катализатора.

Температура реакции на стадии 6 изменяется в зависимости от исходных веществ, используемых реагентов и т.п. Как правило, она находится в интервале от -78 до 100°С и предпочтительно составляет от 0 до 50°С.

Время реакции на стадии 6 изменяется в зависимости от исходных веществ, используемых реагентов и температуры. Как правило, оно находится в интервале от 10 минут до 12 часов и предпочтительно составляет от 30 минут до 5 часов.

По окончании взаимодействия нужное соединение, полученное на стадии 6, можно выделить из реакционной смеси обычным способом. Например, реакционную смесь концентрируют, остаток обрабатывают водой и растворителем, несмешивающимся с водой, таким как бензол, эфир, этилацетат или подобный растворитель. Органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния или подобным веществом и концентрируют и получают нужный продукт. При необходимости полученный таким образом продукт реакции можно очистить дополнительно обычными методами, такими как перекристаллизация, переосаждение или хроматография.

(Стадия 7 и стадия 8)

Стадия 7 и стадия 8 являются способом получения соединения общей формулы (11), который можно осуществить путем взаимодействия соединения формулы НСССН2О-Pro (где Pro имеет значение, указанное ранее) с катехолбораном в присутствии или в отсутствие инертного растворителя (предпочтительно, в отсутствие инертного растворителя (стадия 7)) и путем взаимодействия соединения, полученного на стадии 7, с соединением общей формулы (10) в присутствии основания и палладиевого катализатора в инертном растворителе (стадия 8).

Не существует особых ограничений в отношении растворителя, используемого на стадии 7, при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и растворяет исходные вещества по меньшей мере до некоторой степени. Таким растворителем является, например, алифатический углеводород, такой как гексан, циклогексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; или простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля, и предпочтительно - алифатический углеводород (в частности, гексан или петролейный эфир) или ароматический углеводород (в частности, толуол).

Температура реакции на стадии 7 изменяется в зависимости от исходных веществ, используемых реагентов и т.п. Как правило, она находится в интервале от 10 до 100°С и предпочтительно составляет от 30 до 80°С.

Время реакции на стадии 7 изменяется в зависимости от исходных веществ, используемых реагентов и температуры. Как правило, оно находится в интервале от 10 минут до 10 часов и предпочтительно составляет от 30 минут до 5 часов.

После взаимодействия нужное соединение, полученное на стадии 7, можно выделить из реакционной смеси обычным способом. Например, реакционную смесь концентрируют и получают нужный продукт. Кроме того, сырой продукт реакции, полученный на стадии 7, можно использовать на стадии 8 без очистки.

Не существует особых ограничений в отношении растворителя, используемого на стадии 8, при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и растворяет исходные вещества по меньшей мере до некоторой степени. Таким растворителем является, например, алифатический углеводород, такой как гексан, циклогексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; спирт, такой как метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол, бутанол или изобутанол; или их смесь; и предпочтительно - ароматический углеводород (в частности, толуол).

Палладиевым катализатором, используемым на стадии 8, является, например, комплекс палладия и фосфина, такой как тетракис(трифенилфосфин)палладий, комплекс хлорида палладия и бис(трифенилфосфина), комплекс хлорида палладия и бис(дифенилфосфиноферроцена), комплекс ацетата палладия и бис(трифенилфосфина), и подобные соединения; или комплекс трис(дибензилиденацетон)дипалладия и хлороформа, бис(дибензилиденацетон)палладий, ацетат палладия или димер хлорида -диаллилпалладия; предпочтительно - тетракис(трифенилфосфин)палладий, комплекс хлорида палладия и бис(трифенилфосфина) или комплекс хлорида палладия и бис(дифенилфосфиноферроцена), и предпочтительнее - тетракис(трифенилфосфин)палладий.

Основанием, используемым на стадии 8, является, например, карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия, карбонат калия или карбонат лития; гидрокарбонат щелочного металла, такой как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия или гидрокарбонат лития; алкоксид щелочного металла, такой как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия или метоксид лития; или органическое основание, такое как триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), и предпочтительно - алкоксид щелочного металла (в частности, этоксид натрия).

Температура реакции на стадии 8 изменяется в зависимости от исходных веществ, реагентов и т.п. Как правило, она находится в интервале от 0 до 150°С и предпочтительно составляет от 50 до 120°С.

Время реакции на стадии 8 изменяется в зависимости от исходных веществ, используемых реагентов и температуры реакции. Как правило, оно находится в интервале от 10 минут до 10 часов и предпочтительно составляет от 30 минут до 5 часов.

По окончании взаимодействия нужное соединение, полученное на стадии 8, можно выделить из реакционной смеси обычным способом. Например, реакционную смесь обрабатывают водой и растворителем, несмешивающимся с водой, таким как бензол, эфир, этилацетат или подобный растворитель. Органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния или подобным веществом и концентрируют и получают нужный продукт. При необходимости полученный таким образом продукт реакции можно очистить дополнительно обычными методами, такими как перекристаллизация, переосаждение или хроматография.

(Стадия 9)

Стадия 9 является способом получения соединения формулы (2), который можно осуществить путем удаления группы, защищающей гидроксильную группу в соединении формулы (11). Стадию 9 можно осуществить таким же способом, описанным для реакции (е) на стадии 2.

(Стадия 10)

Стадия 10 является способом получения соединения общей формулы (14).

Когда Х в общей формуле (12) представляет собой удаляемую группу, стадию 10 можно осуществить путем взаимодействия соединения формулы (12) с соединением общей формулы (13)

(где R6b, R7, R8 и n имеют значения, указанные ранее) в присутствии основания в инертном растворителе [реакция (а)], или когда Х в общей формуле (12) представляет собой гидроксильную группу, стадию 10 можно осуществить с помощью реакции сочетания с отщеплением воды соединения формулы (12) с соединением общей формулы (13) в присутствии фосфина и азосоединения в инертном растворителе [реакция (b)]. Кроме того, реакцию (b) можно осуществить такой же процедурой, какая описана для стадии 1.

Реакция (а)

Не существует особых ограничений в отношении растворителя, используемого на стадии (а), при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и растворяет исходные вещества по меньшей мере до некоторой степени. Таким растворителем является, например, алифатический углеводород, такой как гексан, циклогексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; нитросоединение, такое как нитрометан; нитрил, такой как ацетонитрил или изобутиронитрил; амид, такой как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или N-метил-2-пирролидинон; сульфоксид, такой как диметилсульфоксид или сульфолан; и предпочтительно - амид (в частности, N,N-диметилформамид или N,N-диметилацетамид).

Основанием, используемым в реакции (а), является, например, карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия, карбонат калия или карбонат лития; гидрокарбонат щелочного металла, такой как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия или гидрокарбонат лития; ацетат щелочного металла, такой как ацетат натрия; гидрид щелочного металла, такой как гидрид лития, гидрид натрия или гидрид калия; гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития; алкоксид щелочного металла, такой как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия или метоксид лития; или органическое основание, такое как триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU); алкиллитиевое соединение, такое как метиллитий, этиллитий или бутиллитий; амид лития, такой как диизопропиламид лития или дициклогексиламид лития; и предпочтительно - гидрид щелочного металла (в частности, гидрид лития или гидрид натрия), алкоксид щелочного металла (в частности, метоксид натрия) или алкиллитиевое соединение (в частности, бутиллитий).

Температура реакции при реакции (а) изменяется в зависимости от исходных веществ, используемых реагентов и т.п.

Как правило, она находится в интервале от -10 до 100°С и предпочтительно составляет от -5 до 50°С.

Время реакции при реакции (а) изменяется в зависимости от исходных веществ, используемых реагентов и температуры. Как правило, оно находится в интервале от 5 минут до 24 часов и предпочтительно составляет от 10 минут до 12 часов.

По окончании взаимодействия нужное соединение, полученное реакцией (а), можно выделить из реакционной смеси обычным способом. Например, реакционную смесь обрабатывают водой и растворителем, несмешивающимся с водой, таким как бензол, эфир, этилацетат или подобный растворитель. Органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния или подобным веществом и концентрируют, и получают нужный продукт. При необходимости полученный таким образом продукт реакции можно очистить дополнительно обычными методами, такими как перекристаллизация, переосаждение или хроматография.

(Стадия 11)

Стадия 11 является способом получения соединения общей формулы (15), который осуществляют, когда R6b в соединении общей формулы (17) отличается от R6a. Удаление группы, защищающей аминогруппу, можно осуществить способом, подобным способу, описанному для реакции (b) на стадии 2. Кроме того, когда R6b и R6a в соединении общей формулы (17) являются одинаковыми, стадию 11 можно пропустить.

(Стадия 12)

Стадия 12 является способом получения соединения общей формулы (16), который осуществляют с помощью описанных далее реакций (1), (2) или (3).

Реакция (1) - взаимодействие соединения общей формулы (15) с реагентом формулы R6-Xa [где Ха представляет собой атом галогена (в частности, атом хлора или атом брома) или алкоксигруппу (в частности, метоксигруппу или этоксигруппу)] в присутствии основания в инертном растворителе.

Реакция (2) - взаимодействие соединения общей формулы (15) с реагентом формулы R6-Xa (где Ха представляет собой атом галогена (в частности, атом хлора или атом брома) или трифторметансульфонилоксигруппу) в присутствии палладиевого катализатора, фосфина и основания в инертном растворителе.

Реакция (3) - взаимодействие соединения общей формулы (15) с ациклическим кетоном, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, или циклическим кетоном, содержащим от 3 до 8 атомов углерода, в присутствии уксусной кислоты и цианоборгидрида натрия или триацетоксиборгидрида натрия в инертном растворителе.

Кроме того, когда пропускают стадию 11, также можно пропустить стадию 12.

Реакцию (1) можно осуществить с помощью способа, подобного способу, описанному для реакции (с) на стадии 2.

Не существует особых ограничений в отношении растворителя, используемого в реакции (2), при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и растворяет исходные вещества по меньшей мере до некоторой степени. Таким растворителем является, например, алифатический углеводород, такой как гексан, циклогексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; спирт, такой как метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол, бутанол или изобутанол; или их смесь; и предпочтительно - ароматический углеводород (в частности, толуол).

Палладиевым катализатором, используемым в реакции (2), является, например, комплекс палладия и фосфина, такой как тетракис(трифенилфосфин)палладий, комплекс хлорида палладия и бис(трифенилфосфина), комплекс хлорида палладия и бис(дифенилфосфиноферроцена), комплекс ацетата палладия и бис(трифенилфосфина), и подобные соединения; или трис(дибензилиденацетон)дипалладий, бис(дибензилиденацетон)палладий, ацетат палладия или димер хлорида -аллилпалладия; и предпочтительно - ацетат палладия или трис(дибензилиденацетон)палладий.

Фосфин, используемый в реакции (2), представляет собой, например, три-(С1-С6)-алкилфосфин, такой как триметилфосфин, триэтилфосфин, трипропилфосфин, трибутилфосфин, три-трет-бутилфосфин, трипентилфосфин, тригексилфосфин и т.п.; три-(С6-С10)-арилфосфин, такой как трифенилфосфин, триинденилфосфин, тринафтилфосфин и т.п.; или три-(С6-С10)-арилфосфин, где указанная арильная группа может быть, необязательно, замещена (С1-С4)-алкильной группой, такой как толилдифенилфосфин, тритолилфосфин, тримезитилфосфин, трибутилфенилфосфин, три-6-этил-2-нафтилфосфин, и т.п.; 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил, 2-(дициклогексилфосфино)бифенил, 2-(дициклогексилфосфино)-2’-(N,N-диметиламино)бифенил и т.п.; и предпочтительно - три-трет-бутилфосфин, 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил, 2-(дициклогексилфосфино)бифенил или 2-(дициклогексилфосфино)-2’-(N,N-диметиламино)бифенил.

Основанием, используемым в реакции (2), является, например, карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия, карбонат калия или карбонат лития; гидрокарбонат щелочного металла, такой как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия или гидрокарбонат лития; алкоксид щелочного металла, такой как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия или метоксид лития; или органическое основание, такое как триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), предпочтительно - алкоксид щелочного металла (в частности, трет-бутоксид натрия).

Температура реакции при реакции (2) изменяется в зависимости от исходных веществ, используемых реагентов и т.п. Как правило, она находится в интервале от 0 до 150°С и предпочтительно составляет от 50 до 100°С.

Время реакции при реакции (2) изменяется в зависимости от исходных веществ, используемых реагентов и температуры. Как правило, оно находится в интервале от 30 минут до 24 часов и предпочтительно составляет от 1 до 5 часов.

По окончании взаимодействия нужное соединение, полученное реакцией (2), можно выделить из реакционной смеси обычным способом. Например, реакционную смесь концентрируют и получают нужный продукт. При необходимости полученный таким образом продукт реакции можно очистить дополнительно обычными методами, такими как перекристаллизация, переосаждение или хроматография.

Ациклический кетон, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, используемый в реакции (3), представляет собой формальдегид, ацетальдегид, пропан-1-он, пропан-2-он (ацетон), бутан-2-он, пентан-2-он, гексан-2-он и т.п. и предпочтительно представляет собой ацетон. Циклический кетон, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, используемый в реакции (3), представляет собой циклопропанон, циклобутанон, циклопентанон, циклогексанон, циклогептанон и циклооктанон и предпочтительно представляет собой циклопентанон.

Не существует особых ограничений в отношении растворителя, используемого в реакции (3), при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и растворяет исходные вещества по меньшей мере до некоторой степени. Таким растворителем является, например, алифатический углеводород, такой как гексан, циклогексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; спирт, такой как метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол, бутанол или изобутанол; амид, такой как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или N-метил-2-пирролидинон; сульфоксид, такой как диметилсульфоксид или сульфолан; или их смесь, и предпочтительно - галогенированный углеводород (в частности, дихлорметан), спирт (в частности, метанол или этанол) или их смесь (в частности, смесь дихлорметана и метанола).

Температура реакции при реакции (3) изменяется в зависимости от исходных веществ, используемых реагентов и т.п. Как правило, она находится в интервале от -10 до 150°С и предпочтительно, составляет от 0 до 100°С.

Время реакции при реакции (3) изменяется в зависимости от исходных веществ, используемых реагентов и температуры. Как правило, оно находится в интервале от 10 минут до 24 часов и предпочтительно составляет от 1 часа до 12 часов.

По окончании взаимодействия нужное соединение, полученное реакцией (3), можно выделить из реакционной смеси обычным способом. Например, реакционную смесь обрабатывают водой и растворителем, несмешивающимся с водой, таким как бензол, эфир, этилацетат или подобный растворитель. Органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния или подобным веществом и концентрируют, и получают нужный продукт. При необходимости полученный таким образом продукт можно очистить дополнительно обычными методами, такими как перекристаллизация, переосаждение или хроматография.

Кроме того, когда пропускают стадию 11, также можно пропустить стадию 12.

(Стадия 13)

Стадия 13 является способом получения соединения формулы (17), который можно осуществить путем восстановления соединения формулы (14) или (16) следующим образом:

по реакции (1) - реакцию восстановления осуществляют с использованием каталитического восстановления в атмосфере водорода при давлении, равном 1-5 атмосферного давления (предпочтительно, при давлении, равном атмосферному) в инертном растворителе; или

по реакции (2) - реакцию восстановления осуществляют обычным способом восстановления нитрогруппы до аминогруппы, известным специалистам в данной области техники, например, перемешивая соединение в уксусной кислоте в присутствии металлического порошка.

Не существует особых ограничений в отношении растворителя, используемого при каталитическом восстановлении, при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и растворяет исходные вещества по меньшей мере до некоторой степени. Таким растворителем является, например, алифатический углеводород, такой как гексан, циклогексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; спирт, такой как метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол, бутанол или изобутанол; или их смесь, и предпочтительно - спирт (в частности, метанол) или смесь простого эфира и спирта (в частности, смесь тетрагидрофурана и метанола или этанола).

Не существует особых ограничений в отношении катализатора для каталитического восстановления при условии, что его, как правило, используют при каталитическом восстановлении. Таким катализатором является, например, палладиевая чернь, палладий-на-угле, гидроксид палладия, гидроксид палладия-на-угле, никель Ренея, родий-оксид алюминия, палладий-сульфат бария, оксид платины или платиновая чернь; предпочтительно - палладий-на-угле.

Температура реакции при каталитическом восстановлении изменяется в зависимости от исходных веществ, используемых реагентов и т.п. Как правило, она находится в интервале от -10 до 100°С и предпочтительно составляет от 0 до 50°С.

Время реакции при каталитическом восстановлении изменяется в зависимости от исходных веществ, используемых реагентов и температуры. Как правило, оно находится в интервале от 10 минут до 10 часов и предпочтительно составляет от 30 минут до 6 часов.

По окончании взаимодействия нужное соединение, полученное каталитическим восстановлением, можно выделить из реакционной смеси обычным способом. Например, реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют и получают нужный продукт. При необходимости полученный таким образом продукт реакции можно очистить дополнительно обычными методами, такими как перекристаллизация, переосаждение или хроматография.

Растворителем, используемым при восстановлении с использованием металлического порошка, является уксусная кислота, соляная кислота, вода, спирт или смесь воды и органического растворителя и предпочтительно - уксусная кислота.

Металлический порошок, используемый при восстановлении, представляет собой, например, цинковую пыль, порошок олова или железный порошок и предпочтительно - цинковую пыль или порошок олова.

Температура реакции восстановления изменяется в зависимости от исходных веществ, используемых реагентов и т.п. Как правило, она находится в интервале от -10 до 100°С и предпочтительно составляет от 0 до 50°С.

Время реакции восстановления изменяется в зависимости от исходных веществ, используемых реагентов и температуры. Как правило, оно находится в интервале от 10 минут до 10 часов и предпочтительно составляет от 30 минут до 3 часов.

По окончании взаимодействия нужное соединение, полученное восстановлением, можно выделить из реакционной смеси обычным способом. Например, реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют и получают нужный продукт. При необходимости полученный таким образом продукт реакции можно очистить дополнительно обычными методами, такими как перекристаллизация, переосаждение или хроматография.

(Стадия 14)

Стадия 14 является способом получения соединения общей формулы (3), который можно осуществить путем взаимодействия соединения формулы (17) с соединением общей формулы R3a-Ха (где R3a имеет значения, указанные ранее, и Ха представляет собой удаляемую группу) в присутствии или в отсутствие основания (предпочтительно, в присутствии основания) в инертном растворителе.

Не существует особых ограничений в отношении растворителя, используемого на стадии 14, при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и растворяет исходные вещества по меньшей мере до некоторой степени. Таким растворителем является, например, алифатический углеводород, такой как гексан, циклогексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; кетон, такой как ацетон или метилэтилкетон; нитросоединение, такое как нитрометан; нитрил, такой как ацетонитрил или изобутиронитрил; амид, такой как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или N-метил-2-пирролидинон; или сульфоксид, такой как диметилсульфоксид или сульфолан; и предпочтительно - галогенированный углеводород (в частности, дихлорметан), простой эфир (в частности, диэтиловый эфир или тетрагидрофуран) или амид (в частности, N,N-диметилформамид).

Основанием, используемым на стадии 14, является, например, карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия, карбонат калия или карбонат лития; гидрокарбонат щелочного металла, такой как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия или гидрокарбонат лития; гидрид щелочного металла, такой как гидрид лития, гидрид натрия или гидрид калия; гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития; алкоксид щелочного металла, такой как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия или метоксид лития; или органическое основание, такое как метиламин, диметиламин, этиламин, триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), предпочтительно - карбонат щелочного металла (в частности, карбонат натрия или карбонат калия), гидрокарбонат щелочного металла (в частности, гидрокарбонат натрия или гидрокарбонат калия) или гидрид щелочного металла (в частности, гидрид лития или гидрид натрия).

Температура реакции на стадии 14 изменяется в зависимости от исходных веществ, используемых реагентов и т.п. Как правило, она находится в интервале от 10 до 100°С и предпочтительно составляет от 0 до 50°С.

Время реакции на стадии 14 изменяется в зависимости от исходных веществ, используемых реагентов и температуры. Как правило, оно находится в интервале от 10 минут до 24 часов и предпочтительно составляет от 1 часа до 12 часов.

По окончании взаимодействия нужное соединение, полученное на стадии 14, можно выделить из реакционной смеси обычным способом. Например, реакционную смесь обрабатывают водой и растворителем, несмешивающимся с водой, таким как бензол, эфир, этилацетат или подобный растворитель. Органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния или подобным веществом и концентрируют и получают нужный продукт. При необходимости полученный таким образом продукт реакции можно очистить дополнительно обычными методами, такими как перекристаллизация, переосаждение или хроматография.

Исходные вещества формул (5), (7), (8) и (12) являются известными соединениями, или их можно легко получить способами, известными специалистам в данной области техники [см., например, Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, 277 (1998); Tetrahedron letters, 37, 6439 (1996), и т.п.].

Наилучшие способы осуществления изобретения

Настоящее изобретение далее будет поясняться примерами и примерами композиций, однако объем по настоящему изобретению не ограничивается приведенными примерами.

Кроме того, определяют спектры ЯМР с использованием тетраметилсилана в качестве внутреннего стандарта. Величины δ приводятся в м.д., и константы взаимодействия представлены в Гц и оценены с приближением 0,5 Гц. В характеристиках взаимодействия использованы следующие аббревиатуры:

д - дублет,

дд - дублет дублетов,

ддд - двойной дублет дублетов,

дт - дублет триплетов,

т - триплет,

к - квартет,

м - мультиплет,

с - синглет,

ушс - уширенный или коллапсированный синглетоподобный наблюдаемый сигнал.

Пример 1

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 1)

Через раствор этил N-[3-хлор-4-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (938 мг), полученного в ссылочном примере 7, в смеси дихлорметана (30 мл) и этанола (15 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (20 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 189 мг вещества в 10 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,35 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 22% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте, и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (841 мг, выход 77%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,22 (3H, т, J=7,0), 1,90-2,08 (2H, м), 2,14-2,26 (2H, м), 2,74 (3H, м), 3,00-3,10 (2H, м), 3,32 (1H, м), 3,40-3,50 (1H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,41 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,62 и 4,87 (всего 1H, каждый м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,31 (1H, т, J=9,0), 7,41 (1H, м), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,60 (1H, м), 7,69 (1H, д, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,89 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1737, 1675, 1352, 1156.

Пример 2

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 505)

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (435 мг), полученный по примеру 1, растворяют в 3 н. соляной кислоте (20 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 6,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 13% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (1,00 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют, и получают указанное в заголовке соединение (243 мг, выход 59%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,94 и 2,03 (всего 2H, каждый м), 2,19 (2H, м), 2,74 (3H, м), 3,00-3,10 (2H, м), 3,30-3,50 (2H, м), 4,28 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,61 и 4,87 (всего 1H, каждый м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,31 (1H, м), 7,41 (1H, м), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,60 (1H, м), 7,69 (1H, д, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,88 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1732, 1676, 1348, 1155.

Пример 3

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-этилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 2)

Через раствор этил N-[3-хлор-4-(1-этилпиперидин-4-илокси)фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (1240 мг), полученного в ссылочном примере 13, в смеси дихлорметана (30 мл) и этанола (15 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 7 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (20 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 243 мг вещества в 10 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,41 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане, и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 22% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (807 мг, выход 56%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,22 (3H, т, J=7,0), 1,26 (3H, т, J=7,0), 1,92-2,08 (2H, м), 2,21 (2H, м), 2,99 (2H, м), 3,09 (2H, м), 3,36 и 3,50 (всего 2H, каждый м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,41 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,64 и 4,90 (всего 1H, каждый м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,31 (1H, м), 7,41 (1H, м), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,60 (1H, м), 7,68 (1H, д, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,88 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1738, 1675, 1353, 1155.

Пример 4

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-этилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 506)

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-этилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (400 мг), полученный по примеру 3, растворяют в 3 н. соляной кислоте (20 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 15% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (1,00 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение

(324 мг, выход 85%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,24 (3H, т, J=7,5), 1,98 (2H, м), 2,18 (2H, м), 3,05 (2H, м), 3,00-3,50 (4H, м), 4,15 (2H, с), 4,48 (2H, д, J=6,0), 4,75 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,57 (1H, д, J=16,0), 7,29 (1H, д, J=9,0), 7,43 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,54 (1H, т, J=8,0), 7,62 (1H, д, J=2,5), 7,68 (1H, д, J=8,0), 7,72 (1H, д, J=8,0), 7,88 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1731, 1676, 1348, 1154.

Пример 5

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 3)

Через раствор этил N-[3-хлор-4-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (1171 мг), полученного в ссылочном примере 17, в смеси дихлорметана (30 мл) и этанола (15 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 7 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (20 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 224 мг вещества в 10 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,42 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack

ODS-A; YMC, элюент 25% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте, и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (904 мг, выход 67%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,28 (6H, м), 2,00-2,12 (2H, м), 2,18-2,36 (2H, м), 3,07 (2H, м), 3,22-3,52 (3H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,42 (2H, м), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,66 и 4,95 (всего 1H, каждый м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,31 (1H, м), 7,41 (1H, м), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,60 (1H, м), 7,68 (1H, д, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,88 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1738, 1675, 1353, 1156.

Пример 6

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 507)

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (615 мг), полученный по примеру 5, растворяют в 3 н. соляной кислоте (20 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 17% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (1,00 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (433 мг, выход 74%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,22 (6H, д, J=6,5), 1,97 (2H, м), 2,18 (2H, м), 2,90-3,40 (5H, м), 3,99 (2H, с), 4,48 (2H, д, J=6,0), 4,75 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,55 (1H, д, J=16,0), 7,27 (1H, д, J=9,0), 7,46 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,54 (1H, т, J=8,0), 7,65 (1H, д, J=2,5), 7,67 (1H, д, J=8,0), 7,71 (1H, д, J=8,0), 7,87 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1677, 1344, 1151.

Пример 7

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(1-бутилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 4)

Через раствор этил N-[4-(1-бутилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (1177 мг), полученного в ссылочном примере 21, в смеси дихлорметана (30 мл) и этанола (15 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (20 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 219 мг вещества в 10 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,41 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 27% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют, и получают указанное в заголовке соединение (742 мг, выход 55%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,93 (3H, т, J=7,5), 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,32 (2H, м), 1,67 (2H, м), 1,90-2,08 (2H, м), 2,15-2,28 (2H, м), 2,95-3,10 (4H, м), 3,35-3,58 (2H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,41 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,63 и 4,88 (всего 1H, каждый м), 6,43 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,31 (1H, м), 7,41 (1H, м), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,60 (1H, м), 7,67 (1H, д, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,87 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1738, 1675, 1353, 1156.

Пример 8

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(1-бутилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 508)

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(1-бутилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]сульфамоилацетата (600 мг), полученный по примеру 7, растворяют в 3 н. соляной кислоте (20 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 4,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 20% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (1,00 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (450 мг, выход 78%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,90 (3H, т, J=7,5), 1,31 (2H, м), 1,61 (2H, м), 1,92 (2H, м), 2,13 (2H, м), 2,87 (2H, м), 2,90-3,20 (4H, м), 4,03 (2H, с), 4,48 (2H, д, J=6,0), 4,70 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,56 (1H, д, J=16,0), 7,27 (1H, д, J=9,0), 7,45 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,54 (1H, т, J=8,0), 7,64 (1H, д, J=2,5), 7,67 (1H, д, J=8,0), 7,71 (1H, д, J=8,0), 7,86 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1676, 1347, 1153.

Пример 9

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(1-бензилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 5)

Через раствор этил N-[4-(1-бензилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (1531 мг), полученного в ссылочном примере 25, в смеси дихлорметана (30 мл) и этанола (15 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (20 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 233 мг вещества в 10 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,40 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 30% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте, и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (931 мг, выход 53%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,22 (3H, т, J=7,0), 1,94-2,05 (2H, м), 2,16-2,28 (2H, м), 3,01 (2H, м), 3,24-3,44 (2H, м), 4,18 (2H, кв., J=7,0), 4,31 (2H, м), 4,40 (2H, с), 4,46 (2H, д, J=6,0), 4,59 и 4,88 (всего 1H, каждый м), 6,42 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,57 (1H, д, J=16,0), 7,27 (1H, д, J=9,0), 7,31 (1H, д, J=9,0), 7,38 (1H, м), 7,43-7,51 (3H, м), 7,52-7,59 (2H, м), 7,60-7,66 (2H, м), 7,67 (1H, д, J=8,0), 7,72 (1H, д, J=8,0), 7,87 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1738, 1675, 1353, 1155.

Пример 10

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(1-бензилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 509)

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(1-бензилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]сульфамоилацетата (731 мг), полученный по примеру 9, растворяют в 3 н. соляной кислоте (30 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 6,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 20% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (1,00 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (547 мг, выход 87%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,90-2,08 (2H, м), 2,12-2,26 (2H, м), 2,92-3,02 (2H, м), 3,20-3,50 (2H, м), 4,20-4,38 (2H, м), 4,25 (2H, с), 4,46 (2H, д, J=6,0), 4,61 и 4,83 (всего 1H, каждый м), 6,42 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,56 (1H, д, J=16,0), 7,27 (1H, д, J=9,0), 7,39 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,40-7,50 (3H, м), 7,54 (1H, т, J=8,0), 7,55-7,65 (3H, м), 7,66 (1H, д, J=8,0), 7,72 (1H, д, J=8,0), 7,85 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1732, 1675, 1349, 1154.

Пример 11

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-фенетилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 6)

Через раствор этил N-[3-хлор-4-(1-фенетилпиперидин-4-илокси)фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (1013 мг), полученного в ссылочном примере 29, в смеси дихлорметана (30 мл) и этанола (15 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (20 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 174 мг вещества в 10 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,33 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 30% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте, и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют, и получают указанное в заголовке соединение (788 мг, выход 68%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,22 (3H, т, J=7,0), 1,96-2,12 (2H, м), 2,19-2,32 (2H, м), 3,02-3,18 (4H, м), 3,24-3,40 (2H, м), 3,49 и 3,62 (всего 2H, каждый м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,42 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,65 и 4,91 (всего 1H, каждый м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,22-7,38 (6H, м), 7,41 (1H, м), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,60 (1H, м), 7,68 (1H, д, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,88 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1738, 1675, 1353, 1156.

Пример 12

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-фенетилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 510)

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-фенетилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (588 мг), полученный по примеру 11, растворяют в 3 н. соляной кислоте (30 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 6,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 25% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (1,00 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (405 мг, выход 72%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,02 (2H, м), 2,18-2,28 (2H, м), 3,07 (4H, м), 3,20-3,50 (4H, м), 4,26 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,84 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,22-7,39 (6H, м), 7,42 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,60 (1H, д, J=2,5), 7,67 (1H, д, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,87 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1732, 1675, 1349, 1154.

Пример 13

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-фенилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 7)

Через раствор этил N-[3-хлор-4-(1-фенилпиперидин-4-илокси)фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (1440 мг), полученного в ссылочном примере 33, в смеси дихлорметана (18 мл) и этанола (18 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (30 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 233 мг вещества в 10 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,49 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 60% ацетонитрил/вода) и получают аморфное твердое вещество (924 мг). Затем к раствору полученного твердого вещества (254 мг) в этаноле (6 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (0,31 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют, и получают указанное в заголовке соединение (278 мг, выход 61%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,93-2,14 (2H, м), 2,16-2,37 (2H, м), 3,17-3,94 (4H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,42 (2H, с), 4,48 (2H, д, J=6,0), 4,85 (1H, м), 6,45 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,59 (1H, д, J=16,0), 7,21 (1H, м), 7,28-7,64 (4H, м), 7,34 (1H, д, J=9,0), 7,42 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,61 (1H, д, J=2,5), 7,69 (1H, д, J=8,0), 7,74 (1H, д, J=8,0), 7,89 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1738, 1675, 1353, 1156.

Пример 14

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-фенилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 511)

Этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-фенилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (676 мг), полученный по примеру 13, растворяют в смеси 3 н. соляной кислоты (9 мл) и диоксана (3 мл) и полученную смесь перемешивают при 80°С в течение 6 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 40% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (10 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (385 мг, выход 53%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,88-2,08 (2H, м), 2,10-2,32 (2H, м), 3,04-3,91 (4H, м), 4,28 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,82 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,11 (1H, м), 7,26-7,49 (4H, м), 7,32 (1H, д, J=9,0), 7,42 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,60 (1H, д, J=2,5), 7,68 (1H, д, J=8,0), 7,74 (1H, д, J=8,0), 7,88 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1733, 1676, 1349, 1155.

Пример 15

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-метоксикарбонилметилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 8)

Через раствор этил N-[3-хлор-4-(1-метоксикарбонилметилпиперидин-4-илокси)фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (1700 мг), полученного в ссылочном примере 37, в смеси дихлорметана (30 мл) и этанола (15 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 7 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (20 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 227 мг вещества в 10 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,42 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 35% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте, и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (950 мг, выход 48%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,22 (3H, т, J=7,0), 1,84-2,32 (4H, м), 2,90-3,68 (4H, м), 3,76 (3H, с), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,30 (2H, м), 4,41 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,63 и 4,84 (всего 1H, каждый м), 6,43 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,30 (1H, м), 7,40 (1H, м), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,59 (1H, м), 7,68 (1H, д, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,87 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1742, 1675, 1353, 1156.

Пример 16

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(1-карбоксиметилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 512)

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-метоксикарбонилметилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (810 мг), полученный по примеру 15, растворяют в 3 н. соляной кислоте (30 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 15 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 15% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (581 мг, выход 76%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,91-2,07 (2H, м), 2,14-2,28 (2H, м), 3,00-3,90 (4H, м), 4,16 (2H, с), 4,28 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,65 и 4,84 (всего 1H, каждый м), 6,45 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,57 (1H, д, J=16,0), 7,32 (1H, м), 7,42 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,54 (1H, т, J=8,0), 7,60 (1H, д, J=2,5), 7,72 (2H, м), 7,91 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1737, 1676, 1348, 1155.

Пример 17

Гидрохлорид этил N-[4-(1-ацетилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]-N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 9)

Через раствор этил N-[4-(1-ацетилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (733 мг), полученного в ссылочном примере 39, в смеси дихлорметана (30 мл) и этанола (15 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (20 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 175 мг вещества в 10 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,22 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 35% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (488 мг, выход 64%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,55 (1H, м), 1,65 (1H, м), 1,84 (1H, м), 1,93 (1H, м), 2,01 (3H, с), 3,28-3,44 (2H, м), 3,56-3,72 (2H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,41 (2H, с), 4,46 (2H, д, J=6,0), 4,75 (1H, м), 6,43 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,29 (1H, д, J=9,0), 7,38 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,57 (1H, д, J=2,5), 7,67 (1H, д, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,86 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1739, 1677, 1354, 1157.

Пример 18

Гидрохлорид N-[4-(1-ацетилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]-N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 513)

Гидрохлорид этил N-[4-(1-ацетилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]-N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (352 мг), полученный по примеру 17, растворяют в 3 н. соляной кислоте (20 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 6 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 25% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (0,50 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (109 мг, выход 32%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,54 (1H, м), 1,65 (1H, м), 1,83 (1H, м), 1,92 (1H, м), 2,00 (3H, с), 3,30-3,70 (4H, м), 3,83 (2H, с), 4,48 (2H, д, J=6,0), 4,71 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,53 (1H, д, J=16,0), 7,26 (1H, д, J=9,0), 7,48 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,52 (1H, т, J=8,0), 7,66 (1H, д, J=8,0), 7,68 (1H, д, J=2,5), 7,71 (1H, д, J=8,0), 7,85 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1682, 1345, 1152.

Пример 19

Гидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(1-карбамоилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 10)

Через раствор этил N-[4-(1-карбамоилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (1015 мг), полученного в ссылочном примере 43, в смеси дихлорметана (30 мл) и этанола (15 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (20 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 194 мг вещества в 10 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,36 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 30% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (737 мг, выход 66%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,46-1,58 (2H, м), 1,80-1,89 (2H, м), 3,15-3,24 (2H, м), 3,49-3,60 (2H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,41 (2H, с), 4,46 (2H, д, J=6,0), 4,68 (1H, м), 6,43 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,28 (1H, д, J=9,0), 7,38 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,57 (1H, д, J=2,5), 7,68 (1H, д, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,87 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1738, 1675, 1352, 1156.

Пример 20

Гидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(1-карбамоилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 514)

Гидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(1-карбамоилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]сульфамоилацетата (600 мг), полученный по примеру 19, растворяют в 3 н. соляной кислоте (20 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 20% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток суспендируют в воде, содержащей диоксан (одна капля) и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (466 мг, выход 81%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,48-1,58 (2H, м), 1,80-1,90 (2H, м), 3,14-3,24 (2H, м), 3,50-3,60 (2H, м), 4,27 (2H, с), 4,46 (2H, д, J=6,0), 4,67 (1H, м), 6,43 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,27 (1H, д, J=9,0), 7,38 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,57 (1H, д, J=2,5), 7,67 (1H, д, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,86 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1676, 1348, 1155.

Пример 21

Гидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 11)

Через раствор этил N-[3-хлор-4-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (835 мг), полученного в ссылочном примере 47, в смеси дихлорметана (30 мл) и этанола (15 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (20 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 150 мг вещества в 10 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,19 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане, и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 40% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (685 мг, выход 75%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,72-1,82 (2H, м), 1,93-2,03 (2H, м), 2,89 (3H, с), 3,12-3,22 (2H, м), 3,24-3,40 (2H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,41 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,70 (1H, м), 6,43 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,28 (1H, д, J=9,0), 7,39 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,58 (1H, д, J=2,5), 7,67 (1H, д, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,85 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1739, 1677, 1346, 1156.

Пример 22

Гидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 515)

Гидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (502 мг), полученный по примеру 21, растворяют в 3 н. соляной кислоте (20 мл) и диоксане (5 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 25~50% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (346 мг, выход 72%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,72-1,82 (2H, м), 1,93-2,03 (2H, м), 2,89 (3H, с), 3,12-3,20 (2H, м), 3,23-3,40 (2H, м), 4,04 (2H, с), 4,48 (2H, д, J=6,0), 4,68 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,56 (1H, д, J=16,0), 7,26 (1H, д, J=9,0), 7,44 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,54 (1H, т, J=8,0), 7,63 (1H, д, J=2,5), 7,67 (1H, д, J=8,0), 7,72 (1H, д, J=8,0), 7,86 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1679, 1344, 1155.

Пример 23

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(2-пиридил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 12)

Через раствор этил N-[3-хлор-4-[1-(2-пиридил)пиперидин-4-илокси]фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (1095 мг), полученного в ссылочном примере 51, в смеси дихлорметана (30 мл) и этанола (15 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (20 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 197 мг вещества в 10 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,37 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 50% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (533 мг, выход 42%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,72-1,84 (2H, м), 2,01-2,13 (2H, м), 3,68-3,79 (2H, м), 3,88-3,99 (2H, м), 4,20 (2H, кв., J=7,0), 4,43 (2H, с), 4,48 (2H, д, J=6,0), 4,85 (1H, м), 6,45 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,59 (1H, д, J=16,0), 6,92 (1H, м), 7,35 (1H, д, J=9,0), 7,32-7,44 (1H, м), 7,41 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,59 (1H, д, J=2,5), 7,70 (1H, д, J=8,0), 7,74 (1H, д, J=8,0), 7,90 (1H, с), 7,96 (1H, м), 8,02 (1H, д, J=4,5);

ИК (KBr, см-1): 1738, 1674, 1353, 1155.

Пример 24

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(2-пиридил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 516)

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(2-пиридил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (533 мг), полученный по примеру 23, растворяют в 3 н. соляной кислоте (30 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 6 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 30~50% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (427 мг, выход 84%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,71-1,82 (2H, м), 2,01-2,12 (2H, м), 3,63-3,75 (2H, м), 3,85-3,97 (2H, м), 4,28 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,84 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 6,89 (1H, м), 7,33 (1H, д, J=9,0), 7,30-7,40 (1H, м), 7,41 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,59 (1H, д, J=2,5), 7,68 (1H, д, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,88 (1H, с), 7,93 (1H, м), 8,02 (1H, J=6,0);

ИК (KBr, см-1): 1733, 1676, 1349, 1155.

Пример 25

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(3-пиридил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 13)

Через раствор этил N-[3-хлор-4-[1-(3-пиридил)пиперидин-4-илокси]фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (490 мг), полученного в ссылочном примере 55, в смеси дихлорметана (15 мл) и этанола (15 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (9 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 79 мг вещества в 3 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,17 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 40% ацетонитрил/вода), и получают аморфное твердое вещество (306 мг). Затем к раствору полученного твердого вещества (44 мг) в этаноле (4 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (0,05 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (47 мг, выход 58%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,69-1,82 (2H, м), 1,96-2,08 (2H, м), 3,42 (2H, м), 3,66 (2H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,43 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,80 (1H, м), 6,45 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,59 (1H, д, J=16,0), 7,33 (1H, д, J=9,0), 7,41 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,59 (1H, д, J=2,5), 7,69 (1H, д, J=8,0), 7,74 (1H, д, J=8,0), 7,75 (1H, дд, J=9,0, 5,0), 7,89 (1H, с), 8,03 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 8,15 (1H, д, J=5,0), 8,48 (1H, д, J=2,5);

ИК (KBr, см-1): 1737, 1675, 1352, 1155.

Пример 26

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(3-пиридил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 517)

Этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(3-пиридил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (247 мг), полученный по примеру 25, растворяют в 3 н. соляной кислоте (12 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 27% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (10 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (427 мг, выход 84%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,69-1,81 (2H, м), 1,97-2,08 (2H, м), 3,42 (2H, м), 3,67 (2H, м), 4,29 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,80 (1H, м), 6,45 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,33 (1H, д, J=9,0), 7,41 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,59 (1H, д, J=2,5), 7,69 (1H, д, J=8,0), 7,74 (1H, д, J=8,0), 7,77 (1H, дд, J=9,0, 5,5), 7,89 (1H, с), 8,04 (1H, дд, J=9,0, 2,0), 8,15 (1H, д, J=5,5), 8,48 (1H, д, J=2,0);

ИК (KBr, см-1): 1731, 1675, 1348, 1154.

Пример 27

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(4-пиридил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 14)

Через раствор этил N-[3-хлор-4-[1-(4-пиридил)пиперидин-4-илокси]фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (637 мг), полученного в ссылочном примере 59, в смеси дихлорметана (30 мл) и этанола (15 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5,5 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (20 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 115 мг вещества в 10 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,21 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 27% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (456 мг, выход 62%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,72-1,82 (2H, м), 2,00-2,10 (2H, м), 3,71 (2H, м), 3,86 (2H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,42 (2H, с), 4,48 (2H, д, J=6,0), 4,87 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,59 (1H, д, J=16,0), 7,23 (2H, J=7,5), 7,34 (1H, д, J=9,0), 7,41 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,59 (1H, д, J=2,5), 7,68 (1H, д, J=8,0), 7,74 (1H, д, J=8,0), 7,88 (1H, с), 8,24 (2H, д, J=7,5);

ИК (KBr, см-1): 1738, 1675, 1352, 1155.

Пример 28

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(4-пиридил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 518)

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(4-пиридил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (315 мг), полученный по примеру 27, растворяют в 3 н. соляной кислоте (20 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 8 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 20% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (0,50 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (286 мг, выход 95%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,70-1,80 (2H, м), 1,99-2,09 (2H, м), 3,69 (2H, м), 3,85 (2H, м), 4,26 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,86 (1H, м), 6,45 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,22 (2H, д, J=7,5), 7,33 (1H, д, J=9,0), 7,42 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,59 (1H, д, J=2,5), 7,69 (1H, д, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,89 (1H, с), 8,24 (2H, д, J=7,5);

ИК (KBr, см-1): 1731, 1675, 1347, 1154.

Пример 29

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(2-пиримидил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 15)

Через раствор этил N-[3-хлор-4-[1-(2-пиримидил)пиперидин-4-илокси]фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (1590 мг), полученного в ссылочном примере 63, в смеси дихлорметана (30 мл) и этанола (15 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 7 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (20 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 285 мг вещества в 10 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,53 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 27% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (1280 мг, выход 70%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,58-1,68 (2H, м), 1,89-1,99 (2H, м), 3,68 (2H, м), 4,04 (2H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,41 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,80 (1H, м), 6,43 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,59 (1H, д, J=16,0), 6,63 (1H, т, J=4,5), 7,31 (1H, д, J=9,0), 7,39 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,57 (1H, д, J=2,5), 7,67 (1H, д, J=8,0), 7,74 (1H, д, J=8,0), 7,86 (1H, с), 8,36 (2H, д, J=4,5);

ИК (KBr, см-1): 1740, 1676, 1348, 1151.

Пример 30

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(2-пиримидил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 519)

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(2-пиримидил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (800 мг), полученный по примеру 29, растворяют в 3 н. соляной кислоте (40 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 9 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 35~50% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (673 мг, выход 88%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,60-1,70 (2H, м), 1,90-2,00 (2H, м), 3,60-3,80 (2H, м), 4,00-4,10 (2H, м), 4,28 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,81 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 6,68 (1H, т, J=5,0), 7,31 (1H, д, J=9,0), 7,40 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,58 (1H, д, J=2,5), 7,69 (1H, д, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,89 (1H, с), 8,40 (2H, J=5,0);

ИК (KBr, см-1): 1732, 1675, 1345, 1154.

Пример 31

Тригидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(3-пиридилметил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 16)

Через раствор этил N-[3-хлор-4-[1-(3-пиридилметил)пиперидин-4-илокси]фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (945 мг), полученного в ссылочном примере 67, в смеси дихлорметана (30 мл) и этанола (15 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6,5 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (20 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 166 мг вещества в 10 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,31 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 25% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (328 мг, выход 29%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,22 (3H, т, J=7,0), 1,96-2,09 (2H, м), 2,18-2,31 (2H, м), 3,07 (2H, м), 3,33 и 3,46 (всего 2H, каждый м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,41 (2H, с), 4,42-4,52 (2H, м), 4,46 (2H, д, J=6,0), 4,62 и 4,89 (всего 1H, каждый м), 6,43 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,57 (1H, д, J=16,0), 7,30 (1H, м), 7,40 (1H, м), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,58 (1H, с), 7,68 (1H, д, J=8,0), 7,72 (1H, д, J=8,0), 7,75 (1H, м), 7,87 (1H, с), 8,36-8,48 (1H, м), 8,79 (1H, д, J=4,5), 8,96 (1H, м);

ИК (KBr, см-1): 1736, 1674, 1350, 1154.

Пример 32

Тригидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(3-пиридилметил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 520)

Тригидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(3-пиридилметил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (175 мг), полученный по примеру 31, растворяют в 3 н. соляной кислоте (10 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 8 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 15~20% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (74 мг, выход 44%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,97-2,12 (2H, м), 2,17-2,34 (2H, м), 3,00-3,17 (2H, м), 3,33 и 3,46 (всего 2H, каждый м), 4,27 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,48-4,56 (2H, м), 4,62 и 4,90 (всего 1H, каждый м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,57 (1H, д, J=16,0), 7,30 (1H, м), 7,36-7,45 (1H, м), 7,54 (1H, т, J=8,0), 7,58 (1H, с), 7,69 (1H, д, J=8,0), 7,72 (1H, д, J=8,0), 7,83-7,93 (2H, м), 8,60 (1H, м), 8,86 (1H, д, J=5,0), 9,06 (1H, м);

ИК (KBr, см-1): 1731, 1675, 1347, 1155.

Пример 33

Тригидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(4-пиридилметил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 17)

Через раствор этил N-[3-хлор-4-[1-(4-пиридилметил)пиперидин-4-илокси]фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (971 мг), полученного в ссылочном примере 72, в смеси дихлорметана (30 мл) и этанола (15 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 7 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (20 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 171 мг вещества в 10 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,32 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 10~35% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (580 мг, выход 49%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,22 (3H, т, J=7,0), 1,98-2,16 (2H, м), 2,16-2,40 (2H, м), 3,07 (2H, м), 3,32 и 3,44 (всего 2H, каждый м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,41 (2H, с), 4,46 (2H, д, J=6,0), 4,44-4,56 (2H, м), 4,62 и 4,90 (всего 1H, каждый м), 6,43 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,57 (1H, д, J=16,0), 7,30 (1H, м), 7,40 (1H, м), 7,54 (1H, т, J=8,0), 7,58 (1H, с), 7,68 (1H, д, J=8,0), 7,72 (1H, д, J=8,0), 7,88 (1H, с), 8,00 (2H, м), 8,82 (2H, м);

ИК (KBr, см-1): 1737, 1675, 1351, 1155.

Пример 34

Тригидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(4-пиридилметил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 521)

Тригидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(4-пиридилметил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (440 мг), полученный по примеру 33, растворяют в 3 н. соляной кислоте (10 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 10~20% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют, и получают указанное в заголовке соединение (155 мг, выход 37%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,97-2,16 (2H, м), 2,16-2,40 (2H, м), 3,10 (2H, м), 3,32 и 3,44 (всего 2H, каждый м), 4,28 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,56 (2H, м), 4,61 и 4,90 (всего 1H, каждый м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,57 (1H, д, J=16,0), 7,31 (1H, м), 7,41 (1H, м), 7,54 (1H, т, J=8,0), 7,59 (1H, с), 7,71 (2H, м), 7,90 (1H, с), 8,18 (2H, м), 8,91 (2H, м);

ИК (KBr, см-1): 1731, 1675, 1347, 1154.

Пример 35

Тригидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-[2-(2-пиридил)этил]пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 18)

Через раствор этил N-[3-хлор-4-[1-[2-(2-пиридил)этил]пиперидин-4-илокси]фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (1727 мг), полученного в ссылочном примере 77, в смеси дихлорметана (30 мл) и этанола (15 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6,5 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (20 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 296 мг вещества в 10 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,72 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 25~30% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (944 мг, выход 45%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 2,00-2,12 (2H, м), 2,21-2,33 (2H, м), 3,10-3,70 (4H, м), 3,48-3,60 (4H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,42 (2H, с), 4,48 (2H, д, J=6,0), 4,82 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,33 (1H, д, J=9,0), 7,42 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,60 (1H, д, J=2,5), 7,67-7,75 (1H, м), 7,70 (1H, д, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,80 (1H, м), 7,90 (1H, с), 8,26 (1H, м), 8,73 (1H, д, J=5,0);

ИК (KBr, см-1): 1736, 1674, 1350, 1154.

Пример 36

Тригидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-[2-(2-пиридил)этил]пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 522)

Тригидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-[2-(2-пиридил)этил]пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (400 мг), полученный по примеру 35, растворяют в 3 н. соляной кислоте (20 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 4,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме.

Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 17% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (201 мг, выход 52%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,00-2,12 (2H, м), 2,20-2,32 (2H, м), 3,20-3,60 (4H, м), 3,39-3,48 (2H, м), 3,50-3,59 (2H, м), 4,28 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,81 (1H, м), 6,45 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,32 (1H, д, J=9,0), 7,42 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,50-7,58 (1H, м), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,58-7,66 (1H, м), 7,60 (1H, д, J=2,5), 7,69 (1H, д, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,89 (1H, с), 8,07 (1H, м), 8,65 (1H, д, J=4,5);

ИК (KBr, см-1): 1730, 1675, 1347, 1154.

Пример 37

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-циклопентилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 19)

Через раствор этил N-[3-хлор-4-(1-циклопентилпиперидин-4-илокси)фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (1,30 г), полученного в ссылочном примере 81, в смеси дихлорметана (30 мл) и этанола (15 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (20 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 0,24 г вещества в 10 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,45 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 25% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (1,20 г, выход 80%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,47-1,60 (2H, м), 1,64-1,76 (2H, м), 1,76-1,90 (2H, м), 1,94-2,12 (4H, м), 2,16-2,36 (2H, м), 3,02 (2H, м), 3,32-3,55 (3H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,42 (2H, с), 4,48 (2H, д, J=6,0), 4,68 и 4,92 (всего 1H, каждый м), 6,45 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,32 (1H, м), 7,42 (1H, м), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,60 (1H, м), 7,68-7,76 (2H, м), 7,92 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1739, 1674, 1354, 1156.

Пример 38

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-циклопентилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 523)

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-циклопентилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (790 мг), полученный по примеру 37, растворяют в 3 н. соляной кислоте (20 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 4,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 20% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (522 мг, выход 69%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,48-1,63 (2H, м), 1,63-1,76 (2H, м), 1,76-1,88 (2H, м), 1,93-2,10 (4H, м), 2,15-2,35 (2H, м), 2,91-3,13 (2H, м), 3,20-3,59 (3H, м), 4,26 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,66 и 4,91 (всего 1H, каждый м), 6,45 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,31 (1H, д, J=9,0), 7,42 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,61 (1H, д, J=2,5), 7,69 (1H, д, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,90 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1732, 1676, 1348, 1155.

Пример 39

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1,2-диметилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 20)

Через раствор этил N-[3-хлор-4-(1,2-диметилпиперидин-4-илокси)фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (1100 мг), полученного в ссылочном примере 89, в смеси дихлорметана (20 мл) и этанола (20 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (25 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 240 мг вещества в 5 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,54 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 25% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (5 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (0,40 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме, и получают указанное в заголовке соединение (420 мг, выход 33%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,33 (3H, д, J=6,5), 1,70-1,85 (1H, м), 1,85-2,00 (1H, м), 2,20-2,35 (2H, м), 2,75 (3H, с), 3,05-3,15 (1H, м), 3,25-3,35 (1H, м), 3,45-3,55 (1H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,41 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,65 (1H, м), 6,43 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,33 (1H, д, J=9,0), 7,40 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,59 (1H, д, J=2,5), 7,68 (1H, д, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,87 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1738, 1675.

Пример 40

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1,2-диметилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 524)

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1,2-диметилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (260 мг), полученный по примеру 39, растворяют в 3 н. соляной кислоте (20 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 15% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (220 мг, выход 89%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,33 (3H, д, J=6,5), 1,70-1,80 (1H, м), 1,85-1,95 (1H, м), 2,20-2,35 (2H, м), 2,76 (3H, с), 3,05-3,15 (1H, м), 3,20-3,35 (1H, м), 3,45-3,60 (1H, м), 4,28 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,64 (1H, м), 6,43 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,33 (1H, д, J=9,0), 7,41 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,59 (1H, д, J=2,5), 7,68 (1H, д, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,86 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1733, 1676.

Пример 41

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(индолизин-7-илокси)фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 21)

Через раствор этил N-[3-хлор-4-(индолизин-7-илокси)фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (600 мг), полученного в ссылочном примере 95, в смеси дихлорметана (20 мл) и этанола (20 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (25 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 130 мг вещества в 5 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,29 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 20% ацетонитрил/вода). К раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (5 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (0,20 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (140 мг, выход 20%) в виде желтого аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,60-2,35 (8H, м), 3,00-3,10 (2H, м), 3,25-3,35 (1H, м), 3,45-3,55 (2H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,41 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,98 (1H, м), 6,43 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,30-7,35 (1H, м), 7,40-7,45 (1H, м), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,55-7,65 (1H, м), 7,68 (1H, д, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,87 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1738, 1675.

Пример 42

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(индолизин-7-илокси)фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 525)

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(индолизин-7-илокси)фенил]сульфамоилацетата (130 мг), полученный по примеру 41, растворяют в 3 н. соляной кислоте (15 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 15% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха, и получают указанное в заголовке соединение (110 мг, выход 88%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,60-2,35 (8H, м), 2,95-3,10 (2H, м), 3,15-3,50 (3H, м), 4,28 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,99 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,30-7,35 (1H, м), 7,40-7,45 (1H, м), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,55-7,65 (1H, м), 7,69 (1H, д, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,89 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1734, 1675.

Пример 43

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 57)

Через раствор этил N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (570 мг), полученного в ссылочном примере 99, в смеси дихлорметана (20 мл) и этанола (20 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (20 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 140 мг вещества в 5 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,31 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 17,5% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (10 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (0,22 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (150 мг, выход 22%) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,85-2,05 (2H, м), 2,05-2,25 (2H, м), 2,73 (3H, с), 3,00-3,15 (2H, м), 3,20-3,30 (1H, м), 3,40-3,50 (1H, м), 4,20 (2H, кв., J=7,0), 4,34 (2H, с), 4,44 (2H, д, J=6,0), 4,50-4,60 и 4,70-4,80 (всего 1H, каждый м), 6,43 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,55 (1H, д, J=16,0), 7,00-7,10 (2H, м), 7,35-7,45 (2H, м), 7,54 (1H, т, J=8,0), 7,68 (1H, д, J=8,0), 7,71 (1H, д, J=8,0), 7,88 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1738, 1674.

Пример 44

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 561)

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (250 мг), полученный по примеру 43, растворяют в 3 н. соляной кислоте (30 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 10% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (160 мг, выход 58%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,80-1,95 (1H, м), 1,95-2,05 (1H, м), 2,05-2,25 (2H, м), 2,70-2,80 (3H, м), 3,00-3,15 (2H, м), 3,20-3,30 (1H, м), 3,40-3,50 (1H, м), 4,20 (2H, с), 4,45 (2H, д, J=6,0), 4,53 и 4,74 (всего 1H, каждый м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,55 (1H, д, J=16,0), 7,02 (1H, д, J=9,0), 7,05 (1H, д, J=9,0), 7,39 (1H, д, J=9,0), 7,41 (1H, д, J=9,0), 7,54 (1H, т, J=8,0), 7,68 (1H, д, J=8,0), 7,71 (1H, д, J=8,0), 7,87 (1H, с);

ИК (KBr, см-1) 1733, 1676.

Пример 45

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметилфенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 85)

Через раствор этил N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметилфенил]сульфамоилацетата (1298 мг), полученного в ссылочном примере 104, в смеси дихлорметана (30 мл) и этанола (15 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6,5 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (20 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 246 мг вещества в 10 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,32 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 25% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (1115 мг, выход 74%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,22 (3H, т, J=7,0), 1,91 и 2,06 (всего 2H, каждый м), 2,17-2,27 (2H, м), 2,73 (3H, м), 2,87 и 3,50 (всего 2H, каждый м), 3,37 и 3,44 (всего 2H, каждый м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,45 (2H, м), 4,50 (2H, д, J=6,0), 4,74 и 5,00 (всего 1H, каждый м), 6,45 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,39 и 7,45 (всего 1H, каждый д, J=10,0), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,65-7,74 (4H, м), 7,89 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1739, 1676, 1353, 1155.

Пример 46

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметилфенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 589)

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметилфенил]сульфамоилацетата (803 мг), полученный по примеру 45, растворяют в 3 н. соляной кислоте (20 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 8 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 17% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (607 мг, выход 79%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ м.д.: 1,93 и 2,17 (всего 2H, каждый м), 2,28 и 2,39 (всего 2H, каждый м), 2,90 (3H, м), 3,10-3,25 (2H, м), 3,47 и 3,60 (всего 2H, каждый м), 4,12 (2H, с), 4,55 (2H, д, J=6,5), 5,00 (1H, м), 6,43 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,57 (1H, д, J=16,0), 7,30 и 7,36 (всего 1H, каждый м), 7,54 (1H, т, J=8,0), 7,65 (1H, д, J=8,0), 7,71 (1H, д, J=8,0), 7,72-7,80 (2H, м), 7,80 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1733, 1676, 1350, 1154.

Пример 47

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-формимидоилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 22)

а) Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата

Через раствор этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (1200 мг), полученного в ссылочном примере 70, в смеси дихлорметана (30 мл) и этанола (20 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (20 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 208 мг вещества в 10 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,40 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 20% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества растворяют в метаноле (20 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (0,50 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (662 мг, выход 56%) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,88 (2H, м), 2,10 (2H, м), 3,08 (2H, м), 3,17 (2H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,41 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,5), 4,78 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,57 (1H, д, J=16,0), 7,30 (1H, д, J=9,5), 7,41 (1H, дд, J=9,5, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,59 (1H, д, J=2,5), 7,69 (1H, д, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,88 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1737, 1675.

(b) Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-формимидоилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата

К раствору дигидрохлорида этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (0,79 г), полученного по примеру 47(а), в этаноле (25 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют гидрохлорид этилформимидата (0,29 г) и триэтиламин (0,72 мл) и полученную смесь оставляют при комнатной температуре на 16 часов. К реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (10 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 20% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (10 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (2 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (0,50 г, выход 61%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,73-1,87 (2H, м), 1,99-2,10 (2H, м), 3,57-3,68 (2H, м), 3,71-3,78 (2H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,42 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,81-4,86 (1H, м), 6,45 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,33 (1H, д, J=9,0), 7,41 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,60 (1H, д, J=2,5), 7,69-7,75 (2H, м), 7,90 (1H, с), 7,99 (1H, дд, J=15,0, 7,0);

ИК (KBr, см-1): 1737, 1702, 1675, 1351, 1155.

Пример 48

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-формимидоилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 526)

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-формимидоилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (0,35 г), полученный по примеру 47(b), растворяют в 3 н. соляной кислоте (15 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 4,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 15% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (3 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (0,17 г, выход 52%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,73-1,87 (2H, м), 1,98-2,11 (2H, м), 3,57-3,79 (4H, м), 4,28 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,79-4,86 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,32 (1H, д, J=9,0), 7,42 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,59 (1H, д, J=2,5), 7,70 (1H, д, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,89 (1H, с), 7,99 (1H, дд, J=15,0, 7,0);

ИК (KBr, см-1): 1731, 1703, 1675, 1347, 1154.

Пример 49

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(1-иминопропил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 23)

К раствору дигидрохлорида этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (0,77 г), полученного по примеру 47(а), в этаноле (25 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют гидрохлорид этилпропионимидата (0,54 г), который получают из пропионитрила согласно способу, описанному в J. Amer. Chem. Soc., 98, 567 (1976), и триэтиламин (0,88 мл) и полученную смесь оставляют при комнатной температуре на 22 часа. Поскольку реакция развивается медленно, еще добавляют последовательно гидрохлорид этилпропионимидата (0,18 г) и триэтиламин (0,35 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4,5 часов. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (10 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 25% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (10 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (2 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (0,57 г, выход 67%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,15 (3H, т, J=7,5), 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,74-1,83 (2H, м), 2,01-2,10 (2H, м), 2,61 (2H, кв., J=7,5), 3,58-3,77 (4H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,42 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=5,5), 4,80-4,89 (1H, м), 6,45 (1H, дт, J=15,5, 5,5), 6,58 (1H, д, J=15,5), 7,33 (1H, д, J=9,0), 7,41 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,59 (1H, д, J=2,5), 7,69-7,74 (2H, м), 7,90 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1738, 1671, 1619, 1352, 1157.

Пример 50

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(1-иминопропил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 527)

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(1-иминопропил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (0,42 г), полученный по примеру 49, растворяют в 3 н. соляной кислоте (15 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 6,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 18% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (3 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют, и получают указанное в заголовке соединение (0,37 г, выход 93%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,15 (3H, т, J=7,5), 1,71-1,87 (2H, м), 2,00-2,12 (2H, м), 2,63 (2H, кв., J=7,5), 3,59-3,81 (4H, м), 4,30 (2H, с), 4,48 (2H, д, J=5,5), 4,81-4,88 (1H, м), 6,46 (1H, дт, J=16,0, 5,5), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,34 (1H, д, J=9,0), 7,43 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,60 (1H, д, J=2,5), 7,70-7,76 (2H, м), 7,94 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1734, 1671, 1620, 1349, 1156.

Пример 51

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(1-иминофенилметилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 24)

К раствору дигидрохлорида этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (0,69 г), полученного по примеру 47(а), в этаноле (20 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют гидрохлорид этилбензимидата (0,63 г) и триэтиламин (0,94 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 2,5 часов и затем оставляют при комнатной температуре на 16,5 часов. Затем полученную смесь еще перемешивают при 60°С в течение 11,5 часов и затем оставляют при комнатной температуре на 60,5 часов. К реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (5 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 25% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (5 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (2 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (0,36 г, выход 45%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,22 (3H, т, J=7,0), 1,73-1,81 (1H, м), 1,90-2,03 (2H, м), 2,17-2,24 (1H, м), 3,30-3,51 (2H, м), 3,78-3,86 (1H, м), 3,89-3,95 (1H, м), 4,18 (2H, кв., J=7,0), 4,41 (2H, с), 4,47 (1H, д, J=6,0), 4,83-4,88 (1H, м), 6,43 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,33 (1H, д, J=9,0), 7,40 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,53-7,73 (9H, м), 7,88 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1738, 1671, 1605, 1353, 1156.

Пример 52

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(1-иминофенилметилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 528)

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(1-иминофенилметилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]сульфамоилацетата (0,25 г), полученный по примеру 51, растворяют в 3 н. соляной кислоте (12 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 20% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (3 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (0,21 г, выход 89%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,70-1,78 (1H, м), 1,88-2,02 (2H, м), 2,14-2,22 (1H, м), 3,28-3,50 (2H, м), 3,83-3,90 (1H, м), 3,91-4,01 (1H, м), 4,27 (2H, с), 4,45 (2H, д, J=5,0), 4,82-4,89 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 5,0), 6,56 (1H, д, J=16,0), 7,32 (1H, д, J=9,0), 7,40 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,51-7,71 (9H, м), 7,90 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1733, 1673, 1605, 1349, 1155.

Пример 53

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 25)

К раствору дигидрохлорида этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (0,75 г), полученного по примеру 47(а), в этаноле (25 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют 5-метокси-3,4-дигидро-2Н-пиррол (0,25 г), который получают из 2-пирролидинона согласно способу, описанному в Org. Prep. Proced. Int., 24, 147 (1992), и триэтиламин (0,69 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 часов и затем оставляют при комнатной температуре на 84 часа. К реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (10 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 25% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (10 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (2 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (0,52 г, выход 62%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,75-1,86 (2H, м), 2,02-2,14 (4H, м), 2,97 (2H, т, J=8,0), 3,50-3,91 (6H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,42 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,81-4,87 (1H, м), 6,45 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,34 (1H, д, J=9,0), 7,41 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,59 (1H, д, J=2,5), 7,70-7,74 (2H, м), 7,91 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1738, 1672, 1352, 1156.

Пример 54

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 529)

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (0,36 г), полученный по примеру 53, растворяют в 3 н. соляной кислоте (15 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 6 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 15~18% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (3 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (0,32 г, выход 90%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,73-1,88 (2H, м), 2,00-2,14 (4H, м), 2,97 (2H, т, J=8,0), 3,50-3,88 (6H, м), 4,30 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=5,5), 4,81-4,88 (1H, м), 6,46 (1H, дт, J=16,0, 5,5), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,34 (1H, д, J=9,0), 7,42 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,59 (1H, д, J=2,5), 7,71-7,76 (2H, м), 7,93 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1734, 1672, 1350, 1155.

Пример 55

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(2,3,4,5-тетрагидропиридин-6-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 26)

К раствору дигидрохлорида этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (0,81 г), полученного по примеру 47(а), в этаноле (20 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют 6-этокси-2,3,4,5-тетрагидропиридин (0,33 г), который получают из пиперидин-2-она согласно способу, описанному в Org. Prep. Proced. Int., 24, 147 (1992), и триэтиламин (0,74 мл) и полученную смесь последовательно перемешивают при 35°С в течение 3,5 часов, оставляют при комнатной температуре на 11 часов и еще перемешивают при 45°С в течение 24 часов. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (5 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 23% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (5 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (1 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (0,21 г, выход 23%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,22 (3H, т, J=7,0), 1,65-1,80 (6H, м), 2,00-2,09 (2H, м), 2,66-2,72 (2H, м), 3,30-3,36 (2H, м), 3,49-3,75 (4H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,42 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=5,5), 4,81-4,87 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 5,5), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,33 (1H, д, J=9,0), 7,41 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,53-7,59 (2H, м), 7,69-7,74 (2H, м), 7,90 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1738, 1674, 1637, 1354, 1155.

Пример 56

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(2,3,4,5-тетрагидропиридин-6-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 530)

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(2,3,4,5-тетрагидропиридин-6-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (0,28 г), полученный по примеру 55, растворяют в 3 н. соляной кислоте (12 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 18% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (3 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (0,19 г, выход 71%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,64-1,81 (6H, м), 1,99-2,08 (2H, м), 2,67-2,72 (2H, м), 3,30-3,37 (2H, м), 3,55-3,78 (4H, м), 4,28 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,80-4,87 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,32 (1H, д, J=9,0), 7,41 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,53-7,59 (2H, м), 7,67-7,74 (2H, м), 7,88 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1734, 1675, 1637, 1352, 1156.

Пример 57

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-азепин-7-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 27)

К раствору дигидрохлорида этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (0,75 г), полученного по примеру 47(а), в этаноле (25 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют 7-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-азепин (0,39 г) и триэтиламин (0,85 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 7 часов и затем оставляют при комнатной температуре на 15 часов. Поскольку реакция развивается медленно, добавляют еще последовательно 7-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-азепин (0,22 г) и триэтиламин (0,51 мл) и полученную смесь перемешивают при 45°С в течение 12 часов, оставляют при комнатной температуре на 11 часов и затем еще перемешивают при 45°С в течение 10 часов. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (5 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 25% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (5 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (2 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (0,30 г, выход 35%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,21 (3H, т, J=7,0), 1,52-1,63 (4H, м), 1,68-1,81 (4H, м), 2,04-2,10 (2H, м), 2,84-2,88 (2H, м), 3,36-3,42 (2H, м), 3,62-3,91 (4H, м), 4,18 (2H, кв., J=7,0), 4,41 (2H, с), 4,46 (2H, д, J=6,0), 4,81-4,87 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,57 (1H, д, J=16,0), 7,32 (1H, д, J=9,0), 7,40 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,52-7,59 (2H, м), 7,66-7,74 (2H, м), 7,88 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1738, 1674, 1628, 1353, 1156.

Пример 58

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-азепин-7-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 531)

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-азепин-7-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (0,24 г), полученный по примеру 57, растворяют в 3 н. соляной кислоте (10 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 6 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 18% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (3 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (0,18 г, выход 76%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,52-1,62 (4H, м), 1,67-1,82 (4H, м), 2,00-2,09 (2H, м), 2,84-2,88 (2H, м), 3,43-3,49 (2H, м), 3,63-3,91 (4H, м), 4,27 (2H, с), 4,46 (2H, д, J=5,5), 4,80-4,86 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 5,5), 6,57 (1H, д, J=16,0), 7,32 (1H, д, J=9,0), 7,40 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,51-7,61 (2H, м), 7,68-7,75 (2H, м), 7,89 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1734, 1675, 1628, 1351, 1156.

Пример 59

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 81)

а) Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата

Через раствор этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (1,46 г), полученного в ссылочном примере 108, в смеси дихлорметана (50 мл) и этанола (25 мл) при охлаждении льдом в течение 1 часа барботируют хлористый водород и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (40 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 0,30 г вещества в 15 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,58 мл) и полученную смесь оставляют при комнатной температуре на 12 часов. К реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 15% ацетонитрил/вода) и получают указанное в заголовке соединение (0,98 г, выход 68%) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,83 (2H, м), 2,10 (2H, м), 3,05 (2H, м), 3,19 (2H, м), 4,20 (2H, кв., J=7,0), 4,34 (2H, с), 4,45 (2H, д, J=6,0), 4,66 (1H, м), 6,45 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,55 (1H, д, J=16,0), 7,04 (2H, д, J=8,5), 7,39 (2H, д, J=8,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,69 (1H, д, J=8,0), 7,72 (1H, д, J=8,0), 7,89 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1737, 1675.

(b) Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата

К раствору дигидрохлорида этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (0,52 г), полученного по примеру 59(а), в этаноле (5 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют 5-метокси-3,4-дигидро-2Н-пиррол (0,26 г), который получают из 2-пирролидинона согласно способу, описанному в Org. Prep. Proced. Int., 24, 147 (1992), и триэтиламин (0,60 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 29 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 25% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (40 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (0,75 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (0,43 г, выход 77%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,68-1,80 (2H, м), 2,00-2,14 (4H, м), 2,96 (2H, т, J=8,0), 3,46-3,87 (6H, м), 4,20 (2H, кв., J=7,0), 4,34 (2H, с), 4,45 (2H, д, J=6,0), 4,67-4,73 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,55 (1H, д, J=16,0), 7,04 (2H, д, J=9,0), 7,39 (2H, д, J=9,0), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,68-7,73 (2H, м), 7,88 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1738, 1671, 1349, 1157.

Пример 60

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 585)

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (0,38 г), полученный по примеру 59(b), растворяют в 3 н. соляной кислоте (10 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 15% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (3 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (0,21 г, выход 59%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,68-1,80 (2H, м), 2,00-2,13 (4H, м), 2,96 (2H, т, J=8,0), 3,46-3,72 (5H, м), 3,83-3,92 (1H, м), 4,20 (2H, с), 4,45 (2H, д, J=5,5), 4,67-4,73 (1H, м), 6,45 (1H, дт, J=16,0, 5,5), 6,54 (1H, д, J=16,0), 7,04 (2H, д, J=9,0), 7,39 (2H, д, J=9,0), 7,54 (1H, т, J=8,0), 7,71(2H, д, J=8,0), 7,90 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1733, 1672, 1347, 1155.

Пример 61

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(2,3,4,5-тетрагидропиридин-6-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 82)

К раствору дигидрохлорида этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (0,50 г), полученного по примеру 59(а), в этаноле (5 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют 6-этокси-2,3,4,5-тетрагидропиридин (0,31 г), который получают из пиперидин-2-она согласно способу, описанному в Org. Prep. Proced. Int., 24, 147 (1992), и триэтиламин (0,60 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 суток и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 25% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (25 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (2 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (0,27 г, выход 47%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,65-1,78 (6H, м), 1,99-2,07 (2H, м), 2,68-2,72 (2H, м), 3,29-3,36 (2H, м), 3,44-3,55 (2H, м), 3,70-3,90 (2H, м), 4,20 (2H, кв., J=7,0), 4,34 (2H, с), 4,44 (2H, д, J=5,5), 4,68-4,74 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 5,5), 6,55 (1H, д, J=16,0), 7,03 (2H, д, J=9,0), 7,39 (2H, д, J=9,0), 7,55 (1H, т, J=7,7), 7,68-7,73 (2H, м), 7,88 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1738, 1674, 1637, 1351, 1157.

Пример 62

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(2,3,4,5-тетрагидропиридин-6-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 586)

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(2,3,4,5-тетрагидропиридин-6-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (0,76 г), полученный по примеру 61, растворяют в 3 н. соляной кислоте (15 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 6 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 20% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (5 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (0,60 г, выход 83%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,65-1,78 (6H, м), 2,00-2,07 (2H, м), 2,68-2,71 (2H, м), 3,30-3,55 (4H, м), 3,70-3,87 (2H, м), 4,21 (2H, с), 4,45 (2H, д, J=5,5), 4,67-4,73 (1H, м), 6,45 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,55 (1H, д, J=16,0), 7,03 (2H, д, J=9,0), 7,39 (2H, д, J=9,0), 7,54 (1H, т, J=8,0), 7,67-7,73 (2H, м), 7,87 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1734, 1674, 1637, 1348, 1156.

Пример 63

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-азепин-7-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 83)

К раствору дигидрохлорида этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (0,51 г), полученного по примеру 59(а), в этаноле (5 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют 7-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-азепин (0,34 г) и триэтиламин (0,60 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 25% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (5 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (1 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (0,14 г, выход 24%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,46-1,76 (8H, м), 2,01-2,10 (2H, м), 2,86-2,89 (2H, м), 3,45-3,50 (2H, м), 3,57-3,70 (2H, м), 3,85-3,97 (2H, м), 4,20 (2H, кв., J=7,0), 4,34 (2H, с), 4,45 (2H, д, J=6,0), 4,70-4,76 (1H, м), 6,45 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,55 (1H, д, J=16,0), 7,39 (2H, д, J=9,0), 7,54 (2H, д, J=9,0), 7,54 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,69-7,73 (2H, м), 7,90 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1737, 1674, 1629, 1351, 1158.

Пример 64

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-азепин-7-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 587)

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-азепин-7-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (0,96 г), полученный по примеру 63, растворяют в 3 н. соляной кислоте (25 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 6 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 20% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (5 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (0,54 г, выход 59%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,53-1,64 (4H, м), 1,68-1,77 (4H, м), 2,02-2,10 (2H, м), 2,86-2,88 (2H, м), 3,45-3,50 (2H, м), 3,56-3,70 (2H, м), 3,78-3,97 (2H, м), 4,21 (2H, с), 4,45 (2H, д, J=6,0), 4,69-4,75 (1H, м), 6,45 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,55 (1H, д, J=16,0), 7,04 (2H, д, J=9,0), 7,40 (2H, д, J=9,0), 7,54 (1H, т, J=7,5), 7,69-7,72 (2H, м), 7,90 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1733, 1677, 1629, 1344, 1154.

Пример 65

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]-3-метилфенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 53)

а) Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-метил-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата

Через раствор этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-метилфенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (1,90 г), полученного в ссылочном примере 112, в смеси дихлорметана (40 мл) и этанола (40 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (45 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 0,34 г вещества в 15 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,64 мл) и полученную смесь оставляют при комнатной температуре на 13 часов. После отстаивания к реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 20% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в метаноле (20 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в этилацетате (1 мл), полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (1,36 г, выход 73%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,87 (2H, м), 2,10 (2H, м), 2,17 (3H, с), 3,07 (2H, м), 3,17 (2H, м), 4,20 (2H, кв., J=7,0), 4,33 (2H, с), 4,44 (2H, д, J=6,0), 4,65 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,56 (1H, д, J=16,0), 7,05 (1H, д, J=9,0), 7,24 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,29 (1H, д, J=2,5), 7,54 (1H, т, J=8,0), 7,71 (2H, м), 7,90 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1738, 1675.

(b) Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]-3-метилфенил]сульфамоилацетата

К раствору этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-метил-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (700 мг), полученного по примеру 65(а), в этаноле (15 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют 5-метокси-3,4-дигидро-2Н-пиррол (405 мг), который получают из 2-пирролидинона согласно способу, описанному в Org. Prep. Proced. Int., 24, 147 (1992), и триэтиламин (0,57 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 22% ацетонитрил/вода) и получают аморфное твердое вещество (565 мг). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества (151 мг) в этаноле (4 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (2 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (157 мг, выход 66%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,72-1,85 (2H, м), 1,98-2,14 (4H, м), 2,16 (3H, с), 2,96 (2H, т, J=8,0), 3,46-3,81 (6H, м), 4,20 (2H, кв., J=7,0), 4,33 (2H, с), 4,44 (2H, д, J=6,0), 4,73 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,57 (1H, д, J=16,0), 7,07 (1H, д, J=9,0), 7,24 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,29 (1H, д, J=2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,69 (1H, д, J=8,0), 7,72 (1H, д, J=8,0), 7,89 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1738, 1671, 1350, 1157.

Пример 66

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]-3-метилфенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 557)

Этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]-3-метилфенил]сульфамоилацетата (409 мг), полученный по примеру 65(b), растворяют в 4 н. соляной кислоте (12 мл) и полученную смесь перемешивают при 70°С в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 17% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (10 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (266 мг, выход 60%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,72-1,86 (2H, м), 1,97-2,14 (4H, м), 2,16 (3H, с), 2,96 (2H, м), 3,47-3,80 (5H, м), 3,72-3,82 (1H, м), 4,19 (2H, с), 4,44 (2H, д, J=6,0), 4,72 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,56 (1H, д, J=16,0), 7,06 (1H, д, J=8,5), 7,25 (1H, дд, J=8,5, 2,5), 7,29 (1H, д, J=2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,69 (1H, д, J=8,0), 7,72 (1H, д, J=8,0), 7,89 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1733, 1672, 1347, 1155.

Пример 67

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-метил-4-[1-(2,3,4,5-тетрагидропиридин-6-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 54)

К раствору этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-метил-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (730 мг), полученного по примеру 65(а), в этаноле (15 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют 6-этокси-2,3,4,5-тетрагидропиридин (482 мг), который получают из пиперидин-2-она согласно способу, описанному в Org. Prep. Proced. Int., 24, 147 (1992), и триэтиламин (0,59 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 суток и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 28% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (6 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (0,39 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (331 мг, выход 36%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,64-1,70 (6H, м), 1,96-2,08 (2H, м), 2,16 (3H, с), 2,70 (2H, т, J=6,0), 3,25-3,37 (2H, м), 3,46-3,83 (4H, м), 4,20 (2H, кв., J=7,0), 4,33 (2H, с), 4,44 (2H, д, J=6,0), 4,73 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,57 (1H, д, J=16,0), 7,06 (1H, д, J=9,0), 7,24 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,29 (1H, д, J=2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,70 (1H, д, J=8,0), 7,72 (1H, д, J=8,0), 7,90 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1738, 1674, 1637, 1351, 1157.

Пример 68

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-метил-4-[1-(2,3,4,5-тетрагидропиридин-6-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 558)

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-метил-4-[1-(2,3,4,5-тетрагидропиридин-6-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (265 мг), полученный по примеру 67, растворяют в 3 н. соляной кислоте (10 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 20% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (8 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (236 мг, выход 93%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,64-1,82 (6H, м), 1,96-2,08 (2H, м), 2,16 (3H, с), 2,70 (2H, м), 3,33 (2H, м), 3,46-3,83 (4H, м), 4,21 (2H, с), 4,44 (2H, д, J=6,0), 4,73 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,56 (1H, д, J=16,0), 7,05 (1H, д, J=8,5), 7,25 (1H, дд, J=8,5, 2,5), 7,29 (1H, д, J=2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,69 (1H, д, J=8,0), 7,72 (1H, д, J=8,0), 7,89 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1733, 1676, 1637, 1347, 1156.

Пример 69

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-метил-4-[1-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-азепин-7-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 55)

К раствору этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-метил-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (640 мг), полученного по примеру 65(а), в этаноле (12 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют 7-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-азепин (348 мг) и триэтиламин (0,26 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 суток и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 20% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (5 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (0,42 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (336 мг, выход 40%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,52-1,64 (4H, м), 1,68-1,82 (4H, м), 1,98-2,09 (2H, м), 2,17 (3H, с), 2,87 (2H, м), 3,48 (2H, м), 3,65-3,75 (2H, м), 3,77-3,88 (2H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,33 (2H, с), 4,44 (2H, д, J=6,0), 4,74 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,57 (1H, д, J=16,0), 7,06 (1H, д, J=8,5), 7,25 (1H, дд, J=8,5, 2,5), 7,28 (1H, д, J=2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,69 (1H, д, J=8,0), 7,72 (1H, д, J=8,0), 7,89 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1738, 1675, 1628, 1351, 1157.

Пример 70

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-метил-4-[1-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-азепин-7-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 559)

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-метил-4-[1-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-азепин-7-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (335 мг), полученный по примеру 69, растворяют в 3 н. соляной кислоте (10 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 20% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (10 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (258 мг, выход 80%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,53-1,65 (4H, м), 1,68-1,84 (4H, м), 1,98-2,10 (2H, м), 2,16 (3H, с), 2,88 (2H, м), 3,44-3,53 (2H, м), 3,62-3,93 (4H, м), 4,19 (2H, с), 4,40 (2H, д, J=6,0), 4,74 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,56 (1H, д, J=16,0), 7,05 (1H, д, J=9,0), 7,26 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,29 (1H, д, J=2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,69 (1H, д, J=8,0), 7,72 (1H, д, J=8,0), 7,89 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1732, 1676, 1628, 1348, 1156.

Пример 71

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 137)

а) Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата

Через раствор этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-карбамоилфенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (2,40 г), полученного в ссылочном примере 119, в смеси дихлорметана (20 мл) и этанола (20 мл) при охлаждении льдом в течение 2,5 часов барботируют хлористый водород, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (20 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 0,50 г вещества в 5 мл воды) и 28% раствор аммиака (1,10 мл) и полученную смесь оставляют при комнатной температуре на 13 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 15% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (20 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в этилацетате (0,90 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (0,60 г, выход 25%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,85-2,00 (2H, м), 2,05-2,20 (2H, м), 3,00-3,10 (2H, м), 3,15-3,25 (2H, м), 4,20 (2H, кв., J=7,0), 4,38 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,80 (1H, м), 6,45 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,57 (1H, д, J=16,0), 7,24 (1H, м), 7,50 (1H, м), 7,54 (1H, м), 7,65-7,75 (3H, м), 7,90 (1H, м);

ИК (KBr, см-1): 1736, 1671, 1658.

(b) Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата

К раствору этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (500 мг), полученного по примеру 71(а), в этаноле (15 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют 5-метокси-3,4-дигидро-2Н-пиррол (340 мг), который получают из 2-пирролидинона согласно способу, описанному в Org. Prep. Proced. Int., 24, 147 (1992), и триэтиламин (0,57 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 15% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (5 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (0,50 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (420 мг, выход 67%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,80-1,95 (2H, м), 2,00-2,15 (4H, м), 2,96 (2H, м), 3,45-3,55 (1H, м), 3,55-3,65 (1H, м), 3,61 (2H, м), 3,65-3,75 (1H, м), 3,75-3,85 (1H, м), 4,20 (2H, кв., J=7,0), 4,37 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,86 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,28 (1H, д, J=9,0), 7,51 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,68 (1H, д, J=8,0), 7,72 (1H, д, J=8,0), 7,77 (1H, д, J=2,5), 7,87 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1737, 1670.

Пример 72

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 641)

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (380 мг), полученный по примеру 71(b), растворяют в 3 н. соляной кислоте (12 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 13% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в смеси 1 н. соляной кислоты (1,2 мл) и воды (5 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (240 мг, выход 65%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,80-1,95 (2H, м), 2,00-2,15 (4H, м), 2,96 (2H, м), 3,45-3,55 (1H, м), 3,55-3,65 (1H, м), 3,61 (2H, м), 3,65-3,75 (1H, м), 3,75-3,85 (1H, м), 4,24 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,85 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,57 (1H, д, J=16,0), 7,28 (1H, д, J=9,0), 7,52 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,67 (1H, д, J=8,0), 7,72 (1H, д, J=8,0), 7,77 (1H, д, J=2,5), 7,86 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1731, 1670.

Пример 73

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(2,3,4,5-тетрагидропиридин-6-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 138)

К раствору этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (500 мг), полученного по примеру 71(а), в этаноле (15 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют 6-этокси-2,3,4,5-тетрагидропиридин (360 мг), который получают из пиперидин-2-она согласно способу, описанному в Org. Prep. Proced. Int., 24, 147 (1992), и триэтиламин (0,77 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Поскольку реакция развивается медленно, добавляют последовательно 6-этокси-2,3,4,5-тетрагидропиридин (630 мг) и триэтиламин (0,77 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одних суток и по окончании указанного времени еще добавляют последовательно 6-этокси-2,3,4,5-тетрагидропиридин (320 мг) и триэтиламин (0,35 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одних суток и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 15% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (6 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (0,25 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха, и получают указанное в заголовке соединение (200 мг, выход 31%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,24 (3H, т, J=7,0), 1,65-1,90 (6H, м), 2,00-2,10 (2H, м), 2,70 (2H, м), 3,34 (2H, м), 3,40-3,60 (2H, м), 3,70-3,85 (2H, м), 4,21 (2H, кв., J=7,0), 4,37 (2H, с), 4,48 (2H, д, J=6,0), 4,87 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,59 (1H, д, J=16,0), 7,28 (1H, д, J=9,0), 7,52 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 7,56 (1H, т, J=8,0), 7,68 (1H, д, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,78 (1H, д, J=3,0), 7,86 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1737, 1673.

Пример 74

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(2,3,4,5-тетрагидропиридин-6-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 642)

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(2,3,4,5-тетрагидропиридин-6-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (200 мг), полученный по примеру 73, растворяют в 3 н. соляной кислоте (20 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 13% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (0,9 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (137 мг, выход 71%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,65-1,90 (6H, м), 2,00-2,10 (2H, м), 2,69 (2H, м), 3,34 (2H, м), 3,40-3,60 (2H, м), 3,70-3,85 (2H, м), 4,24 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,86 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,57 (1H, д, J=16,0), 7,27 (1H, д, J=9,0), 7,52 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,67 (1H, д, J=8,0), 7,72 (1H, д, J=8,0), 7,77 (1H, д, J=3,0), 7,86 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1731, 1674.

Пример 75

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-азепин-7-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 139)

К раствору этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (400 мг), полученного по примеру 71(а), в этаноле (10 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют 7-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-азепин (280 мг) и триэтиламин (0,31 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Поскольку реакция развивается медленно, еще последовательно добавляют 7-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-азепин (280 мг) и триэтиламин (0,31 мл) и полученную смесь перемешивают при 40°С в течение 12 часов и оставляют при комнатной температуре на ночь. Затем реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 20% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (5 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (0,20 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (140 мг, выход 26%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,24 (3H, т, J=7,0), 1,50-1,65 (4H, м), 1,70-1,75 (2H, м), 1,80-1,90 (2H, м), 2,05-2,15 (2H, м), 2,85-2,90 (2H, м), 3,45-3,50 (2H, м), 3,55-3,65 (1H, м), 3,65-3,75 (1H, м), 3,75-3,85 (1H, м), 3,85-3,95 (1H, м), 4,20 (2H, кв., J=7,0), 4,37 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,86 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,28 (1H, д, J=9,0), 7,51 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,67 (1H, д, J=8,0), 7,72 (1H, д, J=8,0), 7,78 (1H, д, J=2,5), 7,86 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1737, 1672.

Пример 76

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-азепин-7-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 643)

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-азепин-7-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (130 мг), полученный по примеру 75, растворяют в 3 н. соляной кислоте (10 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 12% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в смеси 1 н. соляной кислоты (0,25 мл) и воды (5 мл), полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (50 мг, выход 40%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,55-1,65 (4H, м), 1,70-1,75 (2H, м), 1,80-1,90 (2H, м), 2,05-2,15 (2H, м), 2,85-2,90 (2H, м), 3,45-3,50 (2H, м), 3,55-3,65 (1H, м), 3,65-3,75 (1H, м), 3,80-3,90 (1H, м), 3,90-4,00 (1H, м), 4,24 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,86 (1H, м), 6,45 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,57 (1H, д, J=16,0), 7,27 (1H, д, J=9,0), 7,51 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,54 (1H, т, J=8,0), 7,68 (1H, д, J=8,0), 7,72 (1H, д, J=8,0), 7,77 (1H, д, J=2,5), 7,88 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1732, 1674.

Пример 77

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]-3-трифторметилфенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 109)

а) Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(пиперидин-4-илокси)-3-трифторметилфенил]сульфамоилацетата

Через раствор этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметилфенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (2,06 г), полученного в ссылочном примере 122, в смеси дихлорметана (50 мл) и этанола (25 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (45 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 0,34 г вещества в 15 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,63 мл) и полученную смесь оставляют при комнатной температуре на 12 часов. После отстаивания к реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (2,5 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 25% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в метаноле (20 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (0,5 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (1,21 г, выход 60%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,22 (3H, т, J=7,0), 1,87 (2H, м), 2,08 (2H, м), 3,11 (2H, м), 3,33 (2H, м), 4,18 (2H, кв., J=7,0), 4,44 (2H, с), 4,50 (2H, д, J=6,5), 4,89 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,57 (1H, д, J=16,0), 7,39 (1H, д, J=9,0), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,66-7,73 (4H, м), 7,85 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1738, 1676.

(b) Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]-3-трифторметилфенил]сульфамоилацетата

К раствору дигидрохлорида этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(пиперидин-4-илокси)-3-трифторметилфенил]сульфамоилацетата (800 мг), полученного по примеру 77(а), в этаноле (20 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют 5-метокси-3,4-дигидро-2Н-пиррол (370 мг), который получают из 2-пирролидинона согласно способу, описанному в Org. Prep. Proced. Int., 24, 147 (1992), и триэтиламин (0,87 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Поскольку реакция развивается медленно, еще последовательно добавляют 5-метокси-3,4-дигидро-2Н-пиррол (120 мг) и триэтиламин (0,26 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 26% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (622 мг, выход 70%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,22 (3H, т, J=7,0), 1,82 (2H, м), 2,00-2,15 (4H, м), 2,97 (2H, т, J=8,0), 3,53-3,64 (4H, м), 3,72 (2H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,45 (2H, с), 4,50 (2H, д, J=6,0), 4,96 (1H, м), 6,46 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,44 (1H, д, J=10,0), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,67-7,75 (4H, м), 7,90 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1739, 1672, 1353, 1144.

Пример 78

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]-3-трифторметилфенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 613)

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]-3-трифторметилфенил]сульфамоилацетата (471 мг), полученный по примеру 77(b), растворяют в 3 н. соляной кислоте (20 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 5,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 20% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (404 мг, выход 89%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,82 (2H, м), 2,00-2,15 (4H, м), 2,96 (2H, т, J=8,0), 3,49-3,64 (4H, м), 3,70 (2H, м), 4,19 (2H, с), 4,50 (2H, д, J=6,0), 4,95 (1H, м), 6,46 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,57 (1H, д, J=16,0), 7,43 (1H, д, J=9,5), 7,54 (1H, т, J=8,0), 7,66-7,77 (4H, м), 7,89 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1739, 1672, 1353, 1144.

Пример 79

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(2,3,4,5-тетрагидропиридин-6-ил)пиперидин-4-илокси]-3-трифторметилфенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 110)

К раствору дигидрохлорида этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(пиперидин-4-илокси)-3-трифторметилфенил]сульфамоилацетата (900 мг), полученного по примеру 77(а), в этаноле (20 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют 6-метокси-2,3,4,5-тетрагидропиридин (480 мг), который получают из пиперидин-2-она согласно способу, описанному в Org. Prep. Proced. Int., 24, 147 (1992), и триэтиламин (0,98 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Поскольку реакция развивается медленно, еще добавляют последовательно 6-этокси-2,3,4,5-тетрагидропиридин (480 мг) и триэтиламин (0,98 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одних суток и затем при 40°С в течение одних суток. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (2,5 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 25% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (429 мг, выход 42%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,22 (3H, т, J=7,0), 1,64-1,85 (6H, м), 1,99-2,10 (2H, м), 2,70 (2H, м), 3,27-3,39 (2H, м), 3,53-3,73 (4H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,45 (2H, с), 4,50 (2H, д, J=6,0), 4,95 (1H, м), 6,45 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,43 (1H, д, J=10,0), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,65-7,75 (4H, м), 7,88 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1739, 1675, 1355, 1141.

Пример 80

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(2,3,4,5-тетрагидропиридин-6-ил)пиперидин-4-илокси]-3-трифторметилфенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 614)

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(2,3,4,5-тетрагидропиридин-6-ил)пиперидин-4-илокси]-3-трифторметилфенил]сульфамоилацетата (291 мг), полученный по примеру 79, растворяют в 3 н. соляной кислоте (20 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 5,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 22% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (240 мг, выход 86%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,63-1,85 (6H, м), 2,03 (2H, м), 2,70 (2H, м), 3,20-3,48 (2H, м), 3,52-3,76 (4H, м), 4,12 (2H, с), 4,50 (2H, д, J=6,0), 4,94 (1H, м), 6,46 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,56 (1H, д, J=16,0), 7,42 (1H, д, J=9,0), 7,54 (1H, т, J=8,0), 7,69 (1H, д, J=8,0), 7,71 (1H, д, J=8,0), 7,73-7,78 (2H, м), 7,89 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1732, 1675, 1352, 1143.

Пример 81

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-азепин-7-ил)пиперидин-4-илокси]-3-трифторметилфенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 111)

К раствору дигидрохлорида этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(пиперидин-4-илокси)-3-трифторметилфенил]сульфамоилацетата (900 мг), полученного по примеру 77(а), в этаноле (20 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют 7-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-азепин (540 мг) и триэтиламин (0,98 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Поскольку реакция развивается медленно, еще добавляют последовательно 7-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-азепин (540 мг) и триэтиламин (0,98 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов и затем при 40°С в течение одних суток. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 30% ацетонитрил/вода).

Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте, и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (340 мг, выход 33%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,22 (3H, т, J=7,0), 1,52-1,67 (4H, м), 1,67-1,85 (4H, м), 2,06 (2H, м), 2,87 (2H, м), 3,48 (2H, м), 3,67-3,83 (4H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,46 (2H, с), 4,50 (2H, д, J=6,0), 4,97 (1H, м), 6,46 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,44 (1H, д, J=9,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,67-7,75 (4H, м), 7,90 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1739, 1675, 1354, 1142.

Пример 82

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-азепин-7-ил)пиперидин-4-илокси]-3-трифторметилфенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 615)

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-азепин-7-ил)пиперидин-4-илокси]-3-трифторметилфенил]сульфамоилацетата (307 мг), полученный по примеру 81, растворяют в 3 н. соляной кислоте (20 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 6,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 23% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха.

Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (218 мг, выход 74%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,46-1,67 (4H, м), 1,67-1,87 (4H, м), 2,07 (2H, м), 2,87 (2H, м), 3,42-3,52 (2H, м), 3,64-3,85 (4H, м), 4,27 (2H, с), 4,50 (2H, д, J=6,0), 4,96 (1H, м), 6,46 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,43 (1H, д, J=10,0), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,66-7,76 (4H, м), 7,89 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1733, 1676, 1351, 1144.

Пример 83

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(5,6-дигидро-2Н-[1,4]тиазин-3-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 28)

К раствору дигидрохлорида этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (0,25 г), полученного по примеру 47(а), в этаноле (10 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют 5-этокси-3,6-дигидро-2Н-[1,4]тиазин (0,24 г), полученный из 3-тиоморфолина, согласно способу, описанному в Indian J. Chem., 10, 323 (1972), и триэтиламин (0,23 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов и затем при 45°С в течение 3 часов и затем выдерживают при комнатной температуре в течение 11 часов. После выдерживания к реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (2 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 20% ацетонитрил/вода). Затем к полученному раствору аморфного твердого вещества в этаноле (4 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (1 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (0,07 г, выход 24%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,73-1,82 (2H, м), 2,02-2,10 (2H, м), 2,91-2,96 (2H, м), 3,59-3,91 (8H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,42 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,81-4,88 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=15,5, 6,0), 6,58 (1H, д, J=15,5), 7,33 (1H, д, J=9,0), 7,41 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,51- 7,60 (2H, м), 7,64-7,75 (2H, м), 7,87 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1737, 1674, 1633, 1350, 1155.

Пример 84

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(2,3,5,6-тетрафторпиридин-4-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 1045)

К раствору дигидрохлорида этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (930 мг), полученного по примеру 47(а), в этаноле (20 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют 2,3,5,6-тетрафторпиридин (0,16 мл) и триэтиламин (0,64 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 55% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (893 мг, выход 81%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,73-1,84 (2H, м), 2,01-2,12 (2H, м), 3,38-3,48 (2H, м), 3,59-3,69 (2H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,42 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,80 (1H, м), 6,43 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,59 (1H, д, J=16,0), 7,31 (1H, д, J=9,0), 7,40 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,59 (1H, д, J=2,5), 7,66 (1H, д, J=8,0), 7,74 (1H, д, J=8,0), 7,86 (1H, с);

ИК (KBr, см-1); 1739, 1677, 1351, 1147.

Пример 85

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(2,3,5,6-тетрафторпиридин-4-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 1063)

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(2,3,5,6-тетрафторпиридин-4-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (356 мг), полученный по примеру 84, растворяют в смеси 3 н. соляной кислоты (20 мл) и 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане (20 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 8,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 40% ацетонитрил/вода - только ацетонитрил). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (322 мг, выход 94%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,72-1,84 (2H, м), 2,00-2,12 (2H, м), 3,38-3,48 (2H, м), 3,59-3,69 (2H, м), 4,21 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,79 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,31 (1H, д, J=9,0), 7,42 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, т, J=8,0), 7,60 (1H, д, J=2,5), 7,66 (1H, д, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,86 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1678, 1346, 1147.

Пример 86

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(N-этилформимидоил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 1081)

К раствору дигидрохлорида этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (0,38 г), полученного по примеру 47(а), в этаноле (20 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют метил N-этилформимидат (0,09 г), который получают из N-этилформамида согласно способу, описанному в Angew. Chem., 75, 790 (1963), и триэтиламин (0,30 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 46 часов. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (2 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 20% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (5 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (1 мл), полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (0,14 г, выход 35%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,16-1,27 (6H, м), 1,72-1,88 (2H, м), 1,99-2,10 (2H, м), 3,40-3,48 (2H, м), 3,51-3,73 (4H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,5), 4,42 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=5,5), 4,79-4,85 (1H, м), 6,45 (1H, дт, J=16,0, 5,5), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,32 (1H, д, J=9,0), 7,41 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,52- 7,59 (2H, м), 7,65-7,75 (2H, м), 7,87 (1H, с), 8,11 (1H, д, J=13,5);

ИК (KBr, см-1): 1738, 1697, 1675, 1350, 1156.

Пример 87

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(N-этилформимидоил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 1099)

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(N-этилформимидоил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (0,38 г), полученный по примеру 86, растворяют в 3 н. соляной кислоте (14 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 6 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 18% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (2 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (0,25 г, выход 67%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,19 (3H, т, J=7,0), 1,72-1,88 (2H, м), 1,98-2,09 (2H, м), 3,51-3,79 (6H, м), 4,28 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,80-4,87 (1H, м), 6,44(1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,57 (1H, д, J=16,0), 7,32 (1H, д, J=9,0), 7,41 (1H, дд, J=9,0, 2,0), 7,52-7,60 (2H, м), 7,68-7,75 (2H, м), 7,89 (1H, с), 8,13 (1H, д, J=13,5);

ИК (KBr, см-1): 1731, 1698, 1677, 1347, 1155.

Пример 88

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(4,5-дигидрооксазол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 1009)

К раствору дигидрохлорида этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (0,75 г), полученного по примеру 47(а), в этаноле (25 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют 2-этокси-4,5-дигидрооксазол (0,28 г), который получают из 2-оксазолидона согласно способу, описанному в Eur. J. Org. Chem., 10, 2645 (1999), и триэтиламин (0,68 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 22 часов. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (5 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 23% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (10 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (2 мл), полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (0,56 г, выход 67%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,22 (3H, т, J=7,0), 1,75-1,86 (2H, м), 1,98-2,10 (2H, м), 3,51-3,78 (4H, м), 3,85 (2H, т, J=8,5), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,42 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,76-4,85 (3H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,32 (1H, д, J=9,0), 7,40 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,52-7,60 (2H, м), 7,69 (1H, д, J=7,5), 7,73 (1H, д, J=7,5), 7,87 (1H, с);

МС (FAB, M+-2HCl): 604.

Пример 89

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(4,5-дигидрооксазол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 1027)

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(4,5-дигидрооксазол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (0,29 г), полученный по примеру 88, растворяют в 3 н. соляной кислоте (12 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 10 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 17% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (2 мл), полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (0,23 г, выход 82%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,76-1,87 (2H, м), 1,98-2,10 (2H, м), 3,51-3,78 (4H, м), 3,85 (2H, т, J=8,5), 4,28 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=5,5), 4,77-4,84 (3H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 5,5), 6,58 (1H, д, J=16,0), 7,31 (1H, д, J=9,0), 7,41 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,52-7,61 (2H, м), 7,68 (1H, д, J=7,5), 7,73 (1H, д, J=7,5), 7,88 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1733, 1685, 1349, 1155.

Пример 90

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(тропан-3-илокси)фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 1117)

Через раствор этил N-[3-хлор-4-(тропан-3-илокси)фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (1,30 г), полученного в ссылочном примере 126, в смеси дихлорметана (25 мл) и этанола (35 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (25 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 0,40 г вещества в 5 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,90 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 22% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (15 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (1,40 мл), полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (1,07 г, выход 70%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 2,05-2,30 (8H, м), 2,66 (3H, с), 3,94 (2H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,40 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,84 (1H, м), 6,43 (1H, дт, J=6,0, 16,0), 6,57 (1H, д, J=16,0), 7,35-7,45 (2H, м), 7,50-7,60 (2H, м), 7,69 (1H, м), 7,73 (1H, м), 7,88 (1H, м);

ИК (KBr, см-1): 1737, 1675.

Пример 91

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(тропан-3-илокси)фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 1135)

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(тропан-3-илокси)фенил]сульфамоилацетата (700 мг), полученный по примеру 90, растворяют в 3 н. соляной кислоте (20 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 15% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в смеси 1 н. соляной кислоты (3,3 мл) и воды (10 мл), полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (580 мг, выход 86%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 2,05-2,30 (8H, м), 2,66 (3H, с), 3,93 (2H, м), 4,27 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,83 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=6,0, 16,0), 6,57 (1H, д, J=16,0), 7,35-7,45 (2H, м), 7,50-7,60 (2H, м), 7,68 (1H, м), 7,73 (1H, м), 7,87 (1H, м);

ИК (KBr, см-1): 1732, 1675.

Пример 92

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(3,4,5,6,7,8-гексагидро-2Н-азонин-9-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 1171)

К раствору дигидрохлорида этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (0,78 г), полученного по примеру 47(а), в этаноле (20 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют 9-метокси-3,4,5,6,7,8-гексагидро-2Н-азонин (0,80 г), который получают из азонан-2-она согласно способу, описанному в Org. Prep. Proceed. Int., 24, 147 (1992), и триэтиламин (0,71 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Поскольку реакция развивается медленно, еще добавляют последовательно 9-метокси-3,4,5,6,7,8-гексагидро-2Н-азонин (0,29 г) и триэтиламин (0,53 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 72 часов. К реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (5 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 30% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (5 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (2 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают смесь (0,28 г) дигидрохлорида этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(3,4,5,6,7,8-гексагидро-2Н-азонин-9-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата и примесей в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

Затем смесь, полученную выше, растворяют в 3 н. соляной кислоте (10 мл) и полученную смесь перемешивают при 50°С в течение 6 часов, оставляют при комнатной температуре на 61 час и затем еще перемешивают при 50°С в течение 7 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 23% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (2 мл), полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (0,09 г, выход 58%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,38-1,81 (12H, м), 2,00-2,09 (2H, м), 2,78-2,85 (2H, м), 3,48-3,57 (2H, м), 3,59-3,72 (2H, м), 3,73-3,86 (2H, м), 4,27 (2H, с), 4,46 (2H, д, J=5,5), 4,80-4,88 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 5,5), 6,57 (1H, д, J=16,0), 7,31 (1H, д, J=9,0), 7,40 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,51-7,60 (2H, м), 7,64-7,75 (2H, м), 7,87 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1733, 1675, 1627, 1352, 1156.

Пример 93

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидрооксазол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 1011)

К раствору дигидрохлорида этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (533 мг), полученного по примеру 59(а), в этаноле (10 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют 2-этокси-4,5-дигидрооксазол (235 мг), который получают из 2-оксазолидона согласно способу, описанному в Eur. J. Org. Chem., 10, 2645 (1999), и триэтиламин (0,43 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 22% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (5 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (0,36 мл), полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (278 мг, выход 47%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,66-1,80 (2H, м), 1,94-2,10 (2H, м), 3,62-3,82 (4H, м), 3,85 (2H, т, J=8,5), 4,20 (2H, кв., J=7,0), 4,34 (2H, с), 4,44 (2H, д, J=6,0), 4,68 (1H, м), 4,79 (2H, т, J=8,5), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,56 (1H, д, J=16,0), 7,04 (2H, д, J=9,0), 7,39 (2H, д, J=9,0), 7,54 (1H, т, J=8,0), 7,70 (2H, м), 7,88 (1H, с);

МС (FAB, M+-2HCl): 570.

Пример 94

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидрооксазол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 1029)

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидрооксазол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (272 мг), полученный по примеру 93, растворяют в 3 н. соляной кислоте (10 мл) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 15% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (4 мл), полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (209 мг, выход 80%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,65-1,81 (2H, м), 1,97-2,10 (2H, м), 3,43-3,62 (4H, м), 3,85 (2H, т, J=8,5), 4,21 (2H, с), 4,44 (2H, д, J=6,0), 4,68 (1H, м), 4,79 (2H, т, J=8,5), 6,44 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,55 (1H, д, J=16,0), 7,03 (2H, д, J=9,0), 7,39 (2H, д, J=9,0), 7,54 (1H, т, J=8,0), 7,70 (2H, м), 7,88 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1687, 1346, 1156.

Пример 97

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-фтор-2-(Z)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 1462)

а) Этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-фтор-2-(Z)-пропенил]-N-[4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетат

Через раствор этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-фтор-2-(Z)-пропенил]сульфамоилацетата (1,41 г), полученного в ссылочном примере 131, в смеси дихлорметана (25 мл) и этанола (25 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (30 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 0,25 г вещества в 10 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,47 мл) и полученную смесь оставляют при комнатной температуре на 8 часов. После отстаивания к реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (1 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 20% ацетонитрил/вода) и получают указанное в заголовке соединение (1,00 г, выход 75%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,24 (3H, т, J=7,0), 1,81 (2H, м), 2,08 (2H, м), 3,06 (2H, м), 3,22 (2H, м), 4,20 (2H, кв., J=7,0), 4,36 (2H, с), 4,56 (2H, д, J=16,5), 4,65 (1H, м), 5,94 (1H, д, J=39,0), 7,05 (2H, д, J=9,5), 7,40 (2H, д, J=9,5), 7,56 (1H, д, J=8,0), 7,74 (2H, м), 7,81 (1H, с).

(b) Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-фтор-2-(Z)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата

К раствору этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-фтор-2-(Z)-пропенил]-N-[4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (1,27 г), полученного по примеру 97(а), в этаноле (50 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют 5-метокси-3,4-дигидро-2Н-пиррол (0,73 г), который получают из 2-пирролидинона согласно способу, описанному в Org. Prep. Proced. Int., 24, 147 (1992), и триэтиламин (2,10 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. По окончании указанного времени к реакционной смеси еще последовательно добавляют 5-метокси-3,4-дигидро-2Н-пиррол (0,73 г) и триэтиламин (2,10 мл) и полученную смесь оставляют при комнатной температуре на ночь и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 20% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (5 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (0,80 мл), полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (0,60 г, выход 37%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,24 (3H, т, J=7,0), 1,68-1,82 (2H, м), 2,02-2,13 (4H, м), 2,97 (2H, т, J=8,0), 3,47-3,53 (1H, м), 3,58-3,73 (4H, м), 3,85-3,92 (1H, м), 4,21 (2H, кв., J=7,0), 4,37 (2H, с), 4,60 (2H, д, J=16,0), 4,71 (1H, м), 5,95 (1H, д, J=39,0), 7,07 (2H, д, J=9,0), 7,41 (2H, д, J=9,0), 7,59 (1H, т, J=8,0), 7,70 (1H, д, J=8,0), 7,76 (1H, д, J=8,0), 7,82 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1672, 1354, 1161.

Пример 98

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-фтор-2-(Z)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 1484)

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-фтор-2-(Z)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (0,47 г), полученный по примеру 97(b), растворяют в 3 н. соляной кислоте (20 мл) и полученную смесь перемешивают при 70°С в течение 2,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 15% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (2,5 мл), полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (0,39 г, выход 86%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,68-1,81 (2H, м), 2,02-2,14 (4H, м), 2,96 (2H, т, J=8,0), 3,44-3,74 (6H, м), 4,23 (2H, с), 4,59 (2H, д, J=16,0), 4,71 (1H, м), 5,95 (1H, д, J=39,0), 7,06 (2H, д, J=9,0), 7,42 (2H, д, J=9,0), 7,59 (1H, т, J=8,0), 7,68 (1H, д, J=8,0), 7,76 (1H, д, J=8,0), 7,81 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1672, 1352, 1158.

Пример 99

Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-фтор-2-(Z)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (пример соединения № 1472)

а) Этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-фтор-2-(Z)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетат

Через раствор этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-карбамоилфенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-фтор-2-(Z)-пропенил]сульфамоилацетата (4,30 г), полученного в ссылочном примере 132, в смеси дихлорметана (35 мл) и этанола (35 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (30 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 0,80 г вещества в 5 мл воды) и 28% раствор аммиака (1,80 мл) и полученную смесь оставляют при комнатной температуре на ночь и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 15% ацетонитрил/вода) и получают указанное в заголовке соединение (2,20 г, выход 58%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,24 (3H, т, J=7,0), 1,88-1,96 (2H, м), 2,09-2,17 (2H, м), 3,02-3,09 (2H, м), 3,17-3,24 (2H, м), 4,21 (2H, кв., J=7,0), 4,40 (2H, с), 4,62 (2H, д, J=16,0), 4,81 (1H, м), 5,98 (1H, д, J=38,0), 7,26 (1H, д, J=9,0), 7,51 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 7,57-7,71 (2H, м), 7,73-7,78 (2H, м), 7,81 (1H, с).

(b) Дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-фтор-2-(Z)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата

К раствору этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-фтор-2-(Z)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (1,20 г), полученного по примеру 99(а), в этаноле (40 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют 5-метокси-3,4-дигидро-2Н-пиррол (0,64 г), который получают из 2-пирролидинона согласно способу, описанному в Org. Prep. Proced. Int., 24, 147 (1992), и триэтиламин (1,80 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, оставляют при комнатной температуре на ночь и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 15% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (5 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (1,60 мл), полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (0,40 г, выход 26%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,24 (3H, т, J=7,0), 1,81-1,92 (2H, м), 2,02-2,14 (4H, м), 2,96 (2H, т, J=8,0), 3,48-3,88 (6H, м), 4,21 (2H, кв., J=7,0), 4,40 (2H, с), 4,62 (2H, д, J=16,0), 4,87 (1H, м), 5,98 (1H, д, J=39,0), 7,30 (1H, д, J=9,0), 7,49-7,63 (2H, м), 7,68 (1H, д, J=8,0), 7,74-7,82 (3H, м);

ИК (KBr, см-1): 1669, 1354, 1156.

Пример 100

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-фтор-2-(Z)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты (пример соединения № 1494)

Этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-фтор-2-(Z)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (0,27 г), полученный по примеру 99(b), растворяют в 3 н. соляной кислоте (20 мл) и полученную смесь перемешивают при 70°С в течение 2,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 10% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (1,2 мл), полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (0,20 г, выход 77%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,82-1,93 (2H, м), 2,02-2,15 (4H, м), 2,96 (2H, т, J=8,0), 3,48-3,73 (5H, м), 3,78-3,88 (1H, м), 4,27 (2H, с), 4,62 (2H, д, J=16,0), 4,87 (1H, м), 5,98 (1H, д, J=39,0), 7,30 (1H, д, J=9,0), 7,49-7,71 (3H, м), 7,73-7,83 (3H, м);

ИК (KBr, см-1): 1670, 1352, 1156.

Пример 101

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]метансульфонамида (пример соединения № 1384)

а) Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]метансульфонамида

Через раствор N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-карбамоилфенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]метансульфонамида (1,01 г), полученного в ссылочном примере 134, в смеси дихлорметана (7,5 мл) и этанола (7,5 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (15 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 0,24 г вещества в 3 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,43 мл) и полученную смесь оставляют при комнатной температуре на ночь и затем упаривают в вакууме. К полученному остатку последовательно добавляют этанол (10 мл) и 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (2 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 10% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (10 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (2 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (0,95 г, выход 98%) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,87-1,97 (2H, м), 2,08-2,18 (2H, м), 3,06 (3H, с), 3,14-3,25 (2H, м), 3,65-3,74 (2H, м), 4,45 (2H, д, J=6,0), 4,80 (1H, м), 6,46 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,59 (1H, д, J=16,0), 7,23 (1H, д, J=9,0), 7,48-7,59 (2H, м), 7,68-7,75 (3H, м), 7,90 (1H, с);

(b) Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]метансульфонамида

К раствору дигидрохлорида N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]метансульфонамида (0,95 г), полученного по примеру 101(а), в этаноле (15 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют 5-метокси-3,4-дигидро-2Н-пиррол (0,52 г), который получают из 2-пирролидинона согласно способу, описанному в Org. Prep. Proced. Int., 24, 147 (1992), и триэтиламин (1,20 мл), полученную смесь оставляют при комнатной температуре на ночь и по окончании указанного времени еще добавляют последовательно 5-метокси-3,4-дигидро-2Н-пиррол (0,17 г) и триэтиламин (0,24 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов и затем упаривают в вакууме. Затем к полученному остатку последовательно добавляют этанол (10 мл) и 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (4 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 10% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (5 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (0,67 г, выход 63%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,79-1,92 (2H, м), 2,02-2,14 (4H, м), 2,99 (2H, т, J=8,0), 3,37 (3H, с), 3,41-3,58 (4H, м), 3,82-3,90 (2H, м), 4,46 (2H, д, J=6,0), 4,86 (1H, м), 6,47 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,59 (1H, д, J=16,0), 7,26 (1H, д, J=9,0), 7,49-7,58 (2H, м), 7,67-7,77 (3H, м), 7,91 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1669, 1334, 1151.

Пример 102

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил)этансульфонамида (пример соединения № 1406)

а) Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]этансульфонамида

Через раствор N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-карбамоилфенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]этансульфонамида (1,08 г), полученного в ссылочном примере 135, в смеси дихлорметана (8 мл) и этанола (8 мл) при охлаждении льдом барботируют хлористый водород и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов в закрытом реакторе и затем упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в этаноле (16 мл) добавляют последовательно водный раствор хлорида аммония (полученный растворением 0,26 г вещества в 3 мл воды) и 28% раствор аммиака (0,46 мл), полученную смесь оставляют при комнатной температуре на ночь и затем упаривают в вакууме. К полученному остатку последовательно добавляют этанол (10 мл) и 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (2 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 10% ацетонитрил/вода). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (10 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (2 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (0,68 г, выход 64%) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,26 (3H, т, J=7,5), 1,86-1,94 (2H, м), 2,07-2,14 (2H, м), 3,01-3,09 (2H, м), 3,13-3,23 (4H, м), 4,45 (2H, д, J=6,0), 4,77 (1H, м), 6,43 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,55 (1H, д, J=16,0), 7,20 (1H, д, J=9,0), 7,46-7,75 (5H, м), 7,87 (1H, с).

(b) Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]этансульфонамида

К раствору дигидрохлорида N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]этансульфонамида (0,68 г), полученного по примеру 102(а), в этаноле (15 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют 5-метокси-3,4-дигидро-2Н-пиррол (0,36 г), который получают из 2-пирролидинона согласно способу, описанному в Org. Prep. Proced. Int., 24, 147 (1992), и триэтиламин (0,85 мл) и полученную смесь оставляют при комнатной температуре на ночь. По окончании указанного времени к реакционной смеси при комнатной температуре еще добавляют последовательно 5-метокси-3,4-дигидро-2Н-пиррол (0,19 г) и триэтиламин (0,34 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов и затем упаривают в вакууме. Затем к полученному остатку последовательно добавляют этанол (10 мл) и 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (4 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 10% ацетонитрил/вода). К полученному аморфному твердому веществу добавляют 1 н. соляную кислоту (8 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (0,56 г, выход 73%) в виде светло-коричневого аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,27 (3H, т, J=7,5), 1,79-1,91 (2H, м), 2,02-2,14 (4H, м), 2,97 (2H, т, J=7,0), 3,21 (2H, кв., J=7,5), 3,47-3,73 (5H, м), 3,90 (1H, м), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,86 (1H, м), 6,46 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,57 (1H, д, J=16,0), 7,26 (1H, д, J=9,0), 7,49-7,58 (2H, м), 7,69-7,76 (3H, м), 7,92 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1671, 1331, 1146.

Пример 103

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(4,5-дигидрооксазол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]метансульфонамида (пример соединения № 1211)

К раствору N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]метансульфонамида (0,32 г), полученного по примеру 101(а), в метаноле (15 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют 2-этокси-4,5-дигидрооксазол (0,21 г), который получают из 2-оксазолидона согласно способу, описанному в Eur. J. Org. Chem., 10, 2645 (1999), и триэтиламин (0,56 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, оставляют при комнатной температуре на ночь и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 12% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (2,0 мл), полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (0,11 г, выход 26%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,78-1,92 (2H, м), 1,98-2,11 (2H, м), 3,06 (3H, с), 3,47-3,88 (6H, м), 4,45 (2H, д, J=5,5), 4,76-4,85 (3H, м), 6,47 (1H, дт, J=16,0, 5,5), 6,59 (1H, д, J=16,0), 7,25 (1H, д, J=9,0), 7,49-7,58 (2H, м), 7,67-7,76 (3H, м), 7,91 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1686, 1334, 1151.

Пример 104

Дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(4,5-дигидротиазол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]метансульфонамида (пример соединения № 1269)

К раствору N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]метансульфонамида (0,32 г), полученного по примеру 101(а), в смеси тетрагидрофурана (3 мл), 1,4-диоксана (3 мл) и воды (3 мл) при охлаждении льдом последовательно добавляют 2-хлоризотиоцианат (0,05 мл) и триэтиламин (0,07 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов, оставляют при комнатной температуре на ночь и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ (YMC-Pack ODS-A; YMC, элюент 12% ацетонитрил/вода). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в 1 н. соляной кислоте (1,2 мл), полученную смесь упаривают в вакууме досуха и получают указанное в заголовке соединение (0,15 г, выход 59%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,82-1,93 (2H, м), 2,02-2,12 (2H, м), 3,06 (3H, с), 3,52-3,63 (3H, м), 3,68-3,82 (2H, м), 3,91-4,02 (3H, м), 4,45 (2H, д, J=6,0), 4,85 (1H, м), 6,47 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,59 (1H, д, J=16,0), 7,25 (1H, д, J=9,0), 7,49-7,58 (2H, м), 7,68-7,76 (3H, м), 7,91 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1673, 1632, 1333, 1151.

Пример 105

Дигидрохлорид этил N-[3-хлор-4-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]-N-[3-[3-(этоксикарбониламино)(имино)метилфенил]-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата

К раствору 4-нитрофенола (1,00 г) в дихлорметане (20 мл) при охлаждении льдом добавляют по каплям этилхлорформиат (0,70 мл) и пиридин (0,70 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. К полученному остатку добавляют этилацетат и органический слой последовательно промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, насыщенным водным раствором хлорида натрия, насыщенным водным раствором гидрокарбоната калия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученное оставшееся твердое вещество собирают фильтрацией с использованием гексана и получают этил 4-нитрофенилкарбонат (1,44 г, выход 95%) в виде белого твердого вещества. Затем к раствору дигидрохлорида этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (0,42 г), полученного по примеру 1, в воде (5 мл) последовательно добавляют раствор полученного выше этил 4-нитрофенилкарбоната в дихлорметане (полученный растворением 0,14 г вещества в 5 мл дихлорметана) и гидрокарбонат натрия (0,11 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. По окончании перемешивания добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над безводным сульфатом магния и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и этанол (1:1). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (5 мл) добавляют 1 н. соляную кислоту (1,4 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (0,36 г, выход 78%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,33 (3H, т, J=7,0), 1,90-2,07 (2H, м), 2,15-2,25 (2H, м), 2,74 (3H, м), 3,00-3,10 (2H, м), 3,33 (1H, м), 3,40-3,50 (1H, м), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,35 (2H, кв., J=7,0), 4,42 (2H, с), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,62 и 4,87 (всего 1H, каждый м), 6,42 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,59 (1H, д, J=16,0), 7,31 (1H, м), 7,40 (1H, м), 7,54 (1H, т, J=8,0), 7,59 (1H, м), 7,66 (1H, д, J=8,0), 7,75 (1H, д, J=8,0), 7,86 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1742, 1674, 1354, 1157.

Пример 106

Дигидрохлорид этил N-[3-хлор-4-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]-N-[3-[3-(имино)(4-метоксифеноксикарбониламино)метилфенил]-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата

К раствору 4-метоксифенола (1,00 г) в дихлорметане (20 мл) при охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям 4-метоксифенилхлорформиат (1,25 мл) и пиридин (0,72 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток разбавляют этилацетатом и органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме досуха и получают бис(4-метоксифенил)дикарбонат (2,37 г, выход количественный) в виде белого твердого вещества.

Затем к раствору дигидрохлорида этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (0,50 г), полученного по примеру 1, в воде (10 мл) последовательно добавляют раствор полученного выше бис(4-метоксифенил)дикарбоната в дихлорметане (полученный растворением 0,22 г вещества в 10 мл дихлорметана) и гидрокарбонат натрия (0,14 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют воду и гидрокарбонат натрия и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и этанол (5:2). Затем к раствору полученного аморфного твердого вещества в этаноле (5 мл) добавляют 1 н. соляную кислоту (1,6 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (0,42 г, выход 67%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,0), 1,83-1,93 (1H, м), 2,00-2,18 (2H, м), 2,20-2,27 (1H, м), 2,76 (3H, м), 3,00-3,10 (2H, м), 3,30-3,50 (2H, м), 3,77 (3H, с), 4,19 (2H, кв., J=7,0), 4,42 (2H, с), 4,48 (2H, д, J=6,0), 4,60 и 4,85 (всего 1H, каждый м), 6,39 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,59 (1H, д, J=16,0), 6,99 (2H, д, J=9,0), 7,17 (2H, д, J=9,0), 7,31 (1H, м), 7,41 (1H, м), 7,51 (1H, т, J=7,5), 7,60 (1H, м), 7,69 (1H, д, J=7,5), 7,80 (1H, д, J=7,5), 7,97 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1740, 1671, 1354, 1161.

Пример 107

Этил N-[3-[3-(трет-бутоксикарбониламино)(имино)метилфенил]-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетат

К раствору дигидрохлорида этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (0,43 г), полученного по примеру 1, в воде (10 мл) последовательно добавляют раствор ди-трет-бутилдикарбоната в дихлорметане (полученный растворением 0,15 г вещества в 10 мл дихлорметана) и гидрокарбонат натрия (0,12 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и этанол (5:1), и получают указанное в заголовке соединение (0,36 г, выход 81%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,35 (3H, т, J=7,0), 1,54 (9H, с), 1,87-1,96 (2H, м), 1,97-2,06 (2H, м), 2,32 (3H, с), 2,39 (2H, м), 2,68 (2H, м), 3,99 (2H, с), 4,30 (2H, кв., J=7,0), 4,41 (1H, м), 4,44 (2H, д, J=6,5), 6,22 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,42 (1H, д, J=16,0), 6,91 (1H, д, J=9,0), 7,29 (1H, м), 7,34 (1H, т, J=8,0), 7,45 (1H, д, J=8,0), 7,52 (1H, д, J=2,5), 7,66 (1H, д, J=8,0), 7,78 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1740, 1655, 1365, 1163.

Пример 108

Этил N-[3-хлор-4-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]-N-[3-[3-(4-фторфеноксикарбониламино)(имино)метилфенил]-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат

К раствору 4-фторфенола (2,00 г) в дихлорметане (40 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям раствор 4-фторфенилхлорформиата в дихлорметане (полученный растворением 2,35 мл вещества в 5 мл дихлорметана) и пиридин (1,59 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов и затем упаривают в вакууме. К полученному остатку добавляют насыщенный водный раствор хлорида натрия и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученное белое твердое вещество собирают фильтрацией с использованием гексана и получают бис(4-фторфенил)дикарбонат (4,25 г, выход 95%) в виде белого твердого вещества.

Затем к раствору дигидрохлорида этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (0,50 г), полученного по примеру 1, в воде (10 мл) последовательно добавляют раствор полученного выше бис(4-фторфенил)дикарбоната в дихлорметане (полученный растворением 0,20 г вещества в 10 мл дихлорметана) и гидрокарбонат натрия (0,20 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и этанол (1:1), и получают указанное в заголовке соединение (0,47 г, выход 85%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,36 (3H, т, J=7,0), 1,86-1,95 (2H, м), 1,95-2,04 (2H, м), 2,31 (3H, с), 2,35 (2H, м), 2,66 (2H, м), 3,99 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,40 (1H, м), 4,46 (2H, д, J=6,5), 6,26 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,47 (1H, д, J=16,0), 6,91 (1H, д, J=9,0), 7,08 (2H, м), 7,17 (2H, м), 7,31 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,42 (1H, т, J=8,0), 7,53 (1H, д, J=2,5), 7,54 (1H, д, J=8,0), 7,75 (1H, д, J=8,0), 7,86 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1739, 1668, 1355, 1162.

Пример 109

Дигидрохлорид N-[3-карбамоил-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]-N-[3-[3-(этоксикарбониламино)(имино)метилфенил]-2-(Е)-пропенил]метансульфонамида

К раствору дигидрохлорида N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]метансульфонамида (0,23 г), полученного по примеру 101(b), в смеси дихлорметана (4,5 мл) и N,N-диметилформамида (1,5 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют этил 4-нитрофенилкарбонат (0,10 г), полученный по примеру 105, и триэтиламин (0,16 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (50:0~47:3). Затем к раствору полученного маслянистого продукта в этаноле (2 мл) добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (0,5 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме досуха. Полученное аморфное твердое вещество растворяют в дихлорметане, полученную смесь экстрагируют 1 н. соляной кислотой и собранный водный слой упаривают в вакууме. Полученный остаток растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (0,20 г, выход 84%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,33 (3H, т, J=7,0), 1,80-1,92 (2H, м), 2,02-2,14 (4H, м), 2,96 (2H, т, J=7,5), 3,06 (3H, с), 3,47-3,73 (4H, м), 3,83-3,91 (2H, м), 4,35 (2H, кв., J=7,0), 4,46 (2H, д, J=6,0), 4,87 (1H, м), 6,45 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,60 (1H, д, J=16,0), 7,28 (1H, д, J=9,0), 7,49-7,69 (3H, м), 7,73-7,78 (2H, м), 7,88 (1H, с);

ИК (KBr, см-1): 1754, 1667, 1334, 1151.

Пример 110

N-[3-Карбамоил-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]-N-[3-[3-(имино)(пивалоиламино)метилфенил]-2-(Е)-пропенил]метансульфонамид

К раствору дигидрохлорида N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]метансульфонамида (0,20 г), полученного по примеру 101(b), в смеси дихлорметана (2,5 мл) и ацетонитрила (2,5 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют 4-нитрофенилпивалат (0,09 г) и триэтиламин (0,23 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют дихлорметан и органический слой последовательно промывают 1 н. водным раствором гидроксида натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (50:0~47:3) и получают указанное в заголовке соединение (0,17 г, выход 86%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,28 (9H, с), 1,78-1,88 (2H, м), 1,96-2,05 (2H, м), 2,07-2,14 (2H, м), 2,51 (2H, т, J=8,0), 2,96 (3H, с), 3,22-3,31 (2H, м), 3,67-3,76 (4H, м), 4,44 (2H, д, J=6,5), 4,67 (1H, м), 6,23 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,52 (1H, д, J=16,0), 7,01 (1H, д, J=9,0), 7,38 (1H, т, J=8,0), 7,45 (1H, д, J=8,0), 7,52 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,82-7,88 (2H, м), 8,19 (1H, д, J=2,5);

ИК (KBr, см-1): 1670, 1339, 1153.

Пример 111

N-[3-[3-(Бензоиламино)(имино)метилфенил]-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]метансульфонамид

К раствору дигидрохлорида N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]метансульфонамида (0,30 г), полученного по примеру 101(b), в смеси дихлорметана (4 мл) и ацетонитрила (4 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют 4-нитрофенилбензоат (0,15 г) и триэтиламин (0,28 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и органический слой последовательно промывают 0,5 н. водным раствором гидроксида натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (50:0-47:3). Полученное очищенное твердое вещество растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (0,24 г, выход 75%) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,77-1,87 (2H, м), 1,94-2,12 (4H, м), 2,50 (2H, т, J=8,0), 2,97 (3H, с), 3,20-3,28 (2H, м), 3,65-3,74 (4H, м), 4,45 (2H, д, J=6,5), 4,66 (1H, м), 6,27 (1H, дт, J=15,5, 6,5), 6,56 (1H, д, J=15,5), 7,01 (1H, д, J=9,0), 7,42-7,56 (6H, м), 7,94-8,02 (2H, м), 8,20 (1H, д, J=2,5), 8,36 (2H, д, J=7,5);

ИК (KBr, см-1): 1670, 1339, 1153.

Пример 112

N-[3-[3-(Ацетиламино)(имино)метилфенил]-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]метансульфонамид

К раствору дигидрохлорида N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]метансульфонамида (0,29 г), полученного по примеру 101(b), в смеси дихлорметана (3 мл) и ацетонитрила (3 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют 4-нитрофенилацетат (0,09 г) и триэтиламин (0,26 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют дихлорметан и органический слой последовательно промывают 0,5 н. водным раствором гидроксида натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (50:0-47:3). Полученное твердое вещество растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (0,16 г, выход 58%) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,78-1,88 (2H, м), 1,97-2,15 (4H, м), 2,30 (3H, с), 2,52 (2H, т, J=8,0), 2,96 (3H, с), 3,22-3,31 (2H, м), 3,66-3,77 (4H, м), 4,44 (2H, д, J=6,5), 4,68 (1H, м), 6,26 (1H, дт, J=15,5, 6,5), 6,50 (1H, д, J=15,5), 7,01 (1H, д, J=9,0), 7,37-7,53 (3H, м), 7,72-7,78 (2H, м), 8,18 (1H, д, J=3,0);

ИК (KBr, см-1): 1668, 1338, 1152.

Пример 113

N-[3-Карбамоил-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]-N-[3-[3-(имино)(4-метоксифеноксикарбониламино)метилфенил]-2-(Е)-пропенил]метансульфонамид

К раствору 4-нитрофенола (1,00 г) в дихлорметане (30 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям 4-метоксифенилхлорформиат (1,10 мл) и пиридин (0,64 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. К полученному остатку добавляют этилацетат и органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Полученное белое твердое вещество собирают фильтрацией с использованием гексана и получают (4-метоксифенил)(4-нитрофенил)карбонат (1,72 г, выход 83%) в виде белого твердого вещества.

Затем к раствору дигидрохлорида N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]метансульфонамида (0,29 г), полученного по примеру 101(b), в смеси дихлорметана (3,5 мл) и ацетонитрила (3,5 мл) последовательно добавляют (4-метоксифенил)(4-нитрофенил)карбонат (0,15 г), полученный выше, и триэтиламин (0,27 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов. По окончании перемешивания реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и органический слой последовательно промывают 0,5 н. водным раствором гидроксида натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (20:0~19:1). Полученный очищенный продукт реакции растворяют в воде и затем лиофилизуют и получают указанное в заголовке соединение (0,23 г, выход 69%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,77-1,88 (2H, м), 1,94-2,13 (4H, м), 2,51 (2H, т, J=8,0), 2,97 (3H, с), 3,21-3,31 (2H, м), 3,64-3,84 (7H, м), 4,43 (2H, д, J=6,5), 4,68 (1H, м), 6,27 (1H, дт, J=15,5, 6,5), 6,51 (1H, д, J=15,5), 6,91 (2H, д, J=8,5), 7,01 (1H, д, J=9,0), 7,13 (2H, д, J=8,5), 7,40 (1H, т, J=7,5), 7,47-7,54 (2H, м), 7,80-7,90 (2H, м), 8,18 (1H, д, J=2,5);

ИК (KBr, см-1): 1668, 1338, 1152.

Ссылочный пример 1

3-Цианоциннамальдегид

К раствору 3-цианобензальдегида (4,5 г) в толуоле (200 мл) добавляют (трифенилфосфоранилиден)ацетальдегид (13,6 г) и полученную смесь перемешивают при 70°С в течение 4 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием дихлорметана в качестве элюента. Полученный сырой продукт реакции перекристаллизовывают из смеси толуола и гексана и получают указанное в заголовке соединение (3,09 г, выход 57%) в виде бледно-желтых игольчатых кристаллов.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 6,76 (1H, дд, J=16,0, 7,5), 7,46 (1H, д, J=16,0), 7,58 (1H, т, J=8,0), 7,73 (1H, д, J=8,0), 7,80 (1H, д, J=8,0), 7,84 (1H, с), 9,75 (1H, д, J=7,5).

Ссылочный пример 2

3-(3-Цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ол

К раствору 3-цианоциннамальдегида (3,00 г), полученного в ссылочном примере 1, в смеси дихлорметана (30 мл) и этанола (70 мл) при охлаждении льдом последовательно добавляют боргидрид натрия (1,32 г) и хлорид церия (2,49 г) и полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 1,5 часов. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и полученную смесь три раза экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (3:2), и получают указанное в заголовке соединение (3,27 г, выход количественный) в виде бледно-желтого масла.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 4,37 (2H, м), 6,43 (1H, дт, J=16,0, 5,0), 6,62 (1H, д, J=16,0), 7,43 (1H, т, J=8,0), 7,52 (1H, д, J=8,0), 7,60 (1H, д, J=8,0), 7,65 (1H, с).

Ссылочный пример 3

4-(1-трет-Бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-хлорнитробензол

К раствору 1-трет-бутоксикарбонил-4-гидроксипиперидина (3,32 г), 2-хлор-4-нитрофенола (2,36 г) и трифенилфосфина (5,11 г) в дихлорметане (60 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (3,10 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (5:2), и получают указанное в заголовке соединение (3,90 г, выход 76%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,48 (9H, с), 1,84-1,98 (4H, м), 3,54 (2H, м), 3,62 (2H, м), 4,73 (1H, м), 7,00 (1H, д, J=9,0), 8,14 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 8,31 (1H, д, J=3,0).

Ссылочный пример 4

3-Хлор-4-(1-метилпиперидин-4-илокси)нитробензол

К суспензии 4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-хлорнитробензола (1,50 г), полученного в ссылочном примере 3, в 90% муравьиной кислоте (4,00 г) добавляют 37% формальдегид (2,50 г) и полученную смесь перемешивают при 100°С в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь нейтрализуют водным раствором карбоната калия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме и получают указанное в заголовке соединение (1,12 г, выход 98%) в виде желтого твердого вещества.

 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,90-2,10 (4H, м), 2,33 (3H, с), 2,35-2,45 (2H, м), 2,60-2,70 (2H, м), 4,58 (1H, м), 6,98 (1H, д, J=9,0), 8,13 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 8,30 (1H, д, J=3,0).

Ссылочный пример 5

3-Хлор-4-(1-метилпиперидин-4-илокси)анилин

К раствору 3-хлор-4-(1-метилпиперидин-4-илокси)нитробензола (8,48 г), полученного в ссылочном примере 4, в уксусной кислоте (200 мл) при комнатной температуре добавляют порошок олова (18,59 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток нейтрализуют водным раствором карбоната калия и пять раз экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (3:1) и получают указанное в заголовке соединение (6,95 г, выход 92%) в виде красновато-коричневого твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,82-2,02 (4H, м), 2,20-2,30 (2H, м), 2,30 (3H, с), 2,68-2,78 (2H, м), 4,12 (1H, м), 6,51 (1H, дд, J=8,5, 3,0), 6,72 (1H, д, J=3,0), 6,81 (1H, д, J=8,5).

Ссылочный пример 6

Этил N-[3-хлор-4-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-хлор-4-(1-метилпиперидин-4-илокси)анилина (6,95 г), полученного в ссылочном примере 5, в дихлорметане (150 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этилхлорсульфонилацетат (3,88 мл) и пиридин (4,67 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют воду и полученную смесь три раза экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (4:1~1:1), и получают указанное в заголовке соединение (9,12 г, выход 81%) в виде коричневого твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,34 (3H, т, J=7,0), 1,90-2,00 (2H, м), 2,00-2,10 (2H, м), 2,37 (3H, с), 2,40-2,50 (2H, м), 2,70-2,80 (2H, м), 3,92 (2H, с), 4,30 (2H, кв., J=7,0), 4,41 (1H, м), 6,93 (1H, д, J=9,0), 7,21 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,40 (1H, д, J=2,5).

Ссылочный пример 7

Этил N-[3-хлор-4-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (3,30 г), полученного в ссылочном примере 2, этил N-[3-хлор-4-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (7,37 г), полученного в ссылочном примере 6, и трифенилфосфина (5,93 г) в дихлорметане (200 мл) при охлаждении льдом и перемешивании добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (3,49 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего метанол и этилацетат (1:3~2:1), и получают указанное в заголовке соединение (7,29 г, выход 73%) в виде оранжевого аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,36 (3H, т, J=7,0), 1,85-1,95 (2H, м), 1,95-2,05 (2H, м), 2,31 (3H, с), 2,30-2,40 (2H, м), 2,60-2,70 (2H, м), 3,99 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,40 (1H, м), 4,46 (2H, д, J=6,5), 6,22 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,41 (1H, д, J=16,0), 6,92 (1H, д, J=9,0), 7,31 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,40 (1H, т, J=8,0), 7,46-7,58 (4H, м).

Ссылочный пример 8

3-Хлор-4-(пиперидин-4-илокси)нитробензол

К раствору 4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-иолкси)-3-хлорнитробензола (7,91 г), полученного в ссылочном примере 3, в диоксане (80 мл) при комнатной температуре добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (70 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток растворяют в воде и нейтрализуют гидрокарбонатом натрия. Отделившееся твердое кристаллическое вещество собирают фильтрацией и получают указанное в заголовке соединение (8,06 г, выход количественный) в виде бледно-желтых игольчатых кристаллов.

 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,50-1,60 (2H, м), 1,90-2,00 (2H, м), 2,57-2,68 (2H, м), 2,90-3,00 (2H, м), 3,96 (1H, м), 7,45 (1H, д, J=9,0), 8,18 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 8,31 (1H, д, J=3,0).

Ссылочный пример 9

4-(1-Ацетилпиперидин-4-илокси)-3-хлорнитробензол

К раствору 3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)нитробензола (1,00 г), полученного в ссылочном примере 8, в пиридине (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям уксусный ангидрид (0,55 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют воду и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт последовательно промывают водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Органический слой упаривают в вакууме и получают указанное в заголовке соединение (1,05 г, выход 90%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,88-2,03 (4H, м), 2,14 (3H, с), 3,50-3,63 (2H, м), 3,71 (1H, м), 3,94 (1H, м), 4,81 (1H, м), 7,01 (1H, д, J=9,0), 8,15 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 8,32 (1H, д, J=2,5).

Ссылочный пример 10

4-(1-Ацетилпиперидин-4-илокси)-3-хлоранилин

К раствору 4-(1-ацетилпиперидин-4-илокси)-3-хлорнитробензола (1,05 г), полученного в ссылочном примере 9, в уксусной кислоте (30 мл) при комнатной температуре добавляют порошок олова (2,09 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 часов. По окончании перемешивания реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток нейтрализуют водным раствором карбоната калия и пять раз экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего этилацетат и метанол (15:1), и получают указанное в заголовке соединение (0,82 г, выход 86%) в виде оранжевого масла.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,78-1,94 (4H, м), 2,11 (3H, с), 3,33-3,43 (1H, м), 3,60-3,70 (1H, м), 3,70-3,82 (2H, м), 4,35 (1H, м), 6,53 (1H, дд, J=8,5, 3,0), 6,74 (1H, д, J=3,0), 6,81 (1H, д, J=8,5).

Ссылочный пример 11

3-Хлор-4-(1-этилпиперидин-4-илокси)анилин

К суспензии алюмогидрида лития (230 мг) в тетрагидрофуране (5 мл) при перемешивании и охлаждении льдом в атмосфере азота добавляют по каплям раствор 4-(1-ацетилпиперидин-4-илокси)-3-хлоранилина, полученного в ссылочном примере 10, в тетрагидрофуране (10 мл) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3,5 часов. По окончании кипячения к реакционной смеси добавляют еще алюмогидрид лития (115 мг) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником еще в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры к реакционной смеси добавляют декагидрат сульфата натрия и полученную смесь еще перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После удаления фильтрацией нерастворимых веществ фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (3:1~1:2), и получают указанное в заголовке соединение (448 мг, выход 58%) в виде коричневого масла.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,11 (3H, т, J=7,0), 1,82-1,93 (2H, м), 1,93-2,04 (2H, м), 2,29 (2H, м), 2,45 (2H, кв., J=7,0), 2,78 (2H, м), 4,15 (1H, м), 6,51 (1H, дд, J=8,5, 3,0), 6,73 (1H, д, J=3,0), 6,81 (1H, д, J=8,5).

Ссылочный пример 12

Этил N-[3-хлор-4-(1-этилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-хлор-4-(1-этилпиперидин-4-илокси)анилина (853 мг), полученного в ссылочном примере 11, в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этилхлорсульфонилацетат (0,45 мл) и пиридин (0,54 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют воду и полученную смесь дважды экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (3:1~1:1), и получают указанное в заголовке соединение (1113 мг, выход 82%) в виде желтовато-коричневого аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,15 (3H, т, J=7,0), 1,34 (3H, т, J=7,0), 1,87-2,00 (2H, м), 2,00-2,13 (2H, м), 2,40-2,60 (4H, м), 2,70-2,83 (2H, м), 3,92 (2H, с), 4,30 (2H, кв., J=7,0), 4,43 (1H, м), 6,93 (1H, д, J=9,0), 7,21 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,40 (1H, д, J=2,5).

Ссылочный пример 13

Этил N-[3-хлор-4-(1-этилпиперидин-4-илокси)фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (0,48 г), полученного в ссылочном примере 2, этил N-[3-хлор-4-(1-этилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (1,11 г), полученного в ссылочном примере 12, и трифенилфосфина (0,87 г) в дихлорметане (20 мл) при охлаждении льдом и перемешивании добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,51 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего метанол и этилацетат (1:3~1:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,24 г, выход 83%) в виде оранжевого аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,12 (3H, т, J=7,0), 1,36 (3H, т, J=7,0), 1,86-1,98 (2H, м), 1,98-2,10 (2H, м), 2,35-2,50 (2H, м), 2,48 (2H, кв., J=7,0), 2,73 (2H, м), 3,99 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,43 (1H, м), 4,46 (2H, д, J=6,5), 6,22 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,41 (1H, д, J=16,0), 6,93 (1H, д, J=9,0), 7,31 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,40 (1H, т, J=7,5), 7,48-7,58 (4H, м).

Ссылочный пример 14

3-Хлор-4-(изопропилпиперидин-4-илокси)нитробензол

К суспензии 3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)нитробензола (1,50 г), полученного в ссылочном примере 8, в ацетоне (20 мл) при охлаждении льдом последовательно добавляют уксусную кислоту (0,33 мл) и цианоборгидрид натрия (0,18 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4,5 часов. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют цианоборгидрид натрия (0,18 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. По окончании перемешивания к реакционной смеси еще последовательно добавляют уксусную кислоту (0,33 мл) и цианоборгидрид натрия (0,18 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток нейтрализуют водным раствором карбоната калия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме и получают указанное в заголовке соединение (1,36 г, выход 78%) в виде желтого твердого вещества.

 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,09 (6H, д, J=6,5), 1,90-2,00 (2H, м), 2,00-2,15 (2H, м), 2,45-2,60 (2H, м), 2,75-2,90 (3H, м), 4,59 (1H, м), 6,98 (1H, д, J=9,0), 8,13 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 8,30 (1H, д, J=3,0).

Ссылочный пример 15

3-Хлор-4-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)анилин

К раствору 3-хлор-4-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)нитробензола (1,36 г), полученного в ссылочном примере 14, в уксусной кислоте (30 мл) при комнатной температуре добавляют порошок олова (2,70 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток нейтрализуют водным раствором карбоната калия и три раза экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (5:1~1:1), и получают указанное в заголовке соединение (0,99 г, выход 81%) в виде коричневого масла.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,15 (6H, д, J=6,5), 1,80-2,20 (4H, м), 2,66 (2H, м), 2,97 (2H, м), 3,03 (1H, м), 4,27 (1H, м), 6,52 (1H, дд, J=8,5, 3,0), 6,73 (1H, д, J=3,0), 6,80 (1H, д, J=8,5).

Ссылочный пример 16

Этил N-[3-хлор-4-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-хлор-4-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)анилина (985 мг), полученного в ссылочном примере 15, в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этилхлорсульфонилацетат (0,49 мл) и пиридин (0,59 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют воду и полученную смесь дважды экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (10:1~3:1), и получают указанное в заголовке соединение (1094 мг, выход 71%) в виде оранжевого аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,10 (6H, д, J=6,5), 1,33 (3H, т, J=7,0), 1,84-1,98 (2H, м), 1,98-2,12 (2H, м), 2,50 (2H, м), 2,76-2,90 (3H, м), 3,92 (2H, с), 4,29 (2H, кв., J=7,0), 4,39 (1H, м), 6,93 (1H, д, J=9,0), 7,20 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,39 (1H, д, J=2,5).

Ссылочный пример 17

Этил N-[3-хлор-4-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (0,46 г), полученного в ссылочном примере 2, этил N-[3-хлор-4-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (1,09 г), полученного в ссылочном примере 16, и трифенилфосфина (0,82 г) в дихлорметане (30 мл) при охлаждении льдом и перемешивании добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,48 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего метанол и этилацетат (1:2~1:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,17 г, выход 80%) в виде желтого масла.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,08 (6H, д, J=6,5), 1,36 (3H, т, J=7,0), 1,84-1,95 (2H, м), 1,95-2,09 (2H, м), 2,47 (2H, м), 2,72-2,88 (3H, м), 3,99 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,41 (1H, м), 4,46 (2H, д, J=6,5), 6,22 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,41 (1H, д, J=16,0), 6,92 (1H, д, J=9,0), 7,31 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,40 (1H, т, J=8,0), 7,48-7,58 (4H, м).

Ссылочный пример 18

4-(1-Бутилпиперидин-4-илокси)-3-хлорнитробензол

К раствору 3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)нитробензола (1,50 г), полученного в ссылочном примере 8, и бутилальдегида (1,04 мл) в дихлорметане (30 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют уксусную кислоту (0,33 мл) и цианоборгидрид натрия (0,18 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. По окончании указанного времени к реакционной смеси еще добавляют цианоборгидрид натрия (0,18 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток разбавляют этилацетатом и раствор последовательно промывают водой, водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего метанол и дихлорметан (1:20), и получают указанное в заголовке соединение (0,88 г, выход 48%) в виде желтого масла.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,94 (3H, т, J=7,5), 1,35 (2H, м), 1,53 (2H, м), 1,92-2,04 (2H, м), 2,04-2,15 (2H, м), 2,44 (2H, м), 2,53 (2H, м), 2,75 (2H, м), 4,62 (1H, м), 6,99 (1H, д, J=9,0), 8,13 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 8,30 (1H, д, J=2,5).

Ссылочный пример 19

4-(1-Бутилпиперидин-4-илокси)-3-хлоранилин

К раствору 4-(1-бутилпиперидин-4-илокси)-3-хлорнитробензола (1,48 г), полученного в ссылочном примере 18, в уксусной кислоте (30 мл) при комнатной температуре добавляют порошок олова (2,81 г) и полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение ночи. По окончании перемешивания реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток нейтрализуют водным раствором гидрокарбоната натрия и дважды экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (5:1~3:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,09 г, выход 82%) в виде коричневого масла.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,93 (3H, т, J=7,5), 1,34 (2H, м), 1,60 (2H, м), 1,92-2,02 (2H, м), 2,08-2,18 (2H, м), 2,62 (2H, м), 2,79 (2H, м), 2,94 (2H, м), 4,31 (1H, м), 6,52 (1H, дд, J=8,5, 3,0), 6,73 (1H, д, J=3,0), 6,79 (1H, д, J=8,5).

Ссылочный пример 20

Этил N-[4-(1-бутилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]сульфамоилацетат

К раствору 4-(1-бутилпиперидин-4-илокси)-3-хлоранилина (1,09 г), полученного в ссылочном примере 19, в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этилхлорсульфонилацетат (0,52 мл) и пиридин (0,62 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток разбавляют этилацетатом и органический слой промывают водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (20:1~9:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,41 г, выход 84%) в виде коричневого аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,93 (3H, т, J=7,5), 1,34 (3H, т, J=7,0), 1,28-1,38 (2H, м), 1,54 (2H, м), 1,86-1,99 (2H, м), 2,02-2,15 (2H, м), 2,40-2,60 (4H, м), 2,79 (2H, м), 3,92 (2H, с), 4,30 (2H, кв., J=7,0), 4,41 (1H, м), 6,93 (1H, д, J=9,0), 7,21 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,40 (1H, д, J=2,5).

Ссылочный пример 21

Этил N-[4-(1-бутилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (0,57 г), полученного в ссылочном примере 2, этил N-[4-(1-бутилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]сульфамоилацетата (1,41 г), полученного в ссылочном примере 20, и трифенилфосфина (1,02 г) в дихлорметане (30 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,60 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего метанол и этилацетат (1:20~1:10), и получают указанное в заголовке соединение (1,17 г, выход 63%) в виде желтовато-коричневого масла.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,93 (3H, т, J=7,5), 1,36 (3H, т, J=7,0), 1,28-1,40 (2H, м), 1,48-1,60 (2H, м), 1,85-2,00 (2H, м), 2,00-2,15 (2H, м), 2,38-2,58 (4H, м), 2,77 (2H, м), 3,99 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,38-4,52 (1H, м), 4,46 (2H, д, J=6,5), 6,22 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,41 (1H, д, J=16,0), 6,93 (1H, д, J=9,0), 7,31 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,40 (1H, т, J=8,0), 7,48-7,58 (4H, м).

Ссылочный пример 22

4-(1-Бензилпиперидин-4-илокси)-3-хлорнитробензол

К раствору 3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)нитробензола (1,00 г), полученного в ссылочном примере 8, в N,N-диметилформамиде (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют бензилбромид (0,56 мл) и карбонат калия (0,81 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. По окончании перемешивания реакционную смесь разбавляют этилацетатом и органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (2:5~только этилацетат), и получают указанное в заголовке соединение (1,02 г, выход 75%) в виде желтого масла.

 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,88-1,98 (2H, м), 1,98-2,08 (2H, м), 2,42 (2H, м), 2,72 (2H, м), 3,55 (2H, с), 4,58 (1H, м), 6,97 (1H, д, J=9,0), 7,23-7,37 (5H, м), 8,12 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 8,30 (1H, д, J=2,5).

Ссылочный пример 23

4-(1-Бензилпиперидин-4-илокси)-3-хлоранилин

К раствору 4-(1-бензилпиперидин-4-илокси)-3-хлорнитробензола (1,02 г), полученного в ссылочном примере 22, в уксусной кислоте (40 мл) при комнатной температуре добавляют порошок олова (1,75 г) и полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение ночи. По окончании перемешивания реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток нейтрализуют водным раствором гидрокарбоната натрия и дважды экстрагируют этилацетатом. Экстракт последовательно промывают водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего этилацетат и метанол (10:1), и получают указанное в заголовке соединение (0,78 г, выход 84%) в виде коричневого масла.

 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,80-1,90 (2H, м), 1,90-2,00 (2H, м), 2,26 (2H, м), 2,76 (2H, м), 3,52 (2H, с), 4,12 (1H, м), 6,50 (1H, дд, J=8,5, 3,0), 6,72 (1H, д, J=3,0), 6,80 (1H, д, J=8,5), 7,25 (1H, м), 7,28-7,36 (4H, м).

Ссылочный пример 24

Этил N-[4-(1-бензилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]сульфамоилацетат

К раствору 4-(1-бензилпиперидин-4-илокси)-3-хлоранилина (780 мг), полученного в ссылочном примере 23, в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этилхлорсульфонилацетат (0,35 мл) и пиридин (0,40 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток разбавляют этилацетатом и органический слой последовательно промывают водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего этилацетат и метанол (25:2), и получают указанное в заголовке соединение (1018 мг, выход 89%) в виде желтовато-коричневого аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,33 (3H, т, J=7,0), 1,84-1,93 (2H, м), 1,93-2,02 (2H, м), 2,36 (2H, м), 2,73 (2H, м), 3,54 (2H, с), 3,91 (2H, с), 4,29 (2H, кв., J=7,0), 4,37 (1H, м), 6,92 (1H, д, J=9,0), 7,19 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,27 (1H, м), 7,29-7,37 (4H, м), 7,38 (1H, д, J=2,5).

Ссылочный пример 25

Этил N-[4-(1-бензилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (0,36 г), полученного в ссылочном примере 2, этил N-[4-(1-бензилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]сульфамоилацетата (1,02 г), полученного в ссылочном примере 24, и трифенилфосфина (0,69 г) в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,40 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента этилацетата и получают указанное в заголовке соединение (1,53 г, выход количественный) в виде желтовато-коричневого масла.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,35 (3H, т, J=7,0), 1,84-1,93 (2H, м), 1,93-2,02 (2H, м), 2,36 (2H, м), 2,71 (2H, м), 3,53 (2H, с), 3,98 (2H, с), 4,30 (2H, кв., J=7,0), 4,40 (1H, м), 4,46 (2H, д, J=6,5), 6,22 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,41 (1H, д, J=16,0), 6,91 (1H, д, J=9,0), 7,23-7,37 (6H, м), 7,40 (1H, т, J=8,0), 7,44-7,58 (4H, м).

Ссылочный пример 26

3-Хлор-4-(1-фенетилпиперидин-4-илокси)нитробензол

К раствору 3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)нитробензола (957 мг), полученного в ссылочном примере 8, в N,N-диметилформамиде (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют фенетилбромид (0,61 мл) и карбонат калия (770 мг) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания реакционную смесь разбавляют этилацетатом и органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (1:5~только этилацетат), и получают указанное в заголовке соединение (936 мг, выход 70%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,93-2,03 (2H, м), 2,03-2,13 (2H, м), 2,46-2,59 (2H, м), 2,61-2,71 (2H, м), 2,73-2,88 (4H, м), 4,61 (1H, м), 6,99 (1H, д, J=9,0), 7,17-7,24 (3H, м), 7,24-7,34 (2H, м), 8,13 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 8,31 (1H, д, J=3,0).

Ссылочный пример 27

3-Хлор-4-(1-фенетилпиперидин-4-илокси)анилин

К раствору 3-хлор-4-(1-фенетилпиперидин-4-илокси)нитробензола (936 мг), полученного в ссылочном примере 26, в уксусной кислоте (40 мл) при комнатной температуре добавляют порошок олова (1540 мг) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток нейтрализуют водным раствором гидрокарбоната натрия и дважды экстрагируют этилацетатом. Экстракт последовательно промывают водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего этилацетат и метанол (10:1), и получают указанное в заголовке соединение (720 мг, выход 84%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,83-1,95 (2H, м), 1,95-2,06 (2H, м), 2,37 (2H, м), 2,58-2,67 (2H, м), 2,77-2,91 (4H, м), 4,16 (1H, м), 6,52 (1H, дд, J=8,5, 3,0), 6,73 (1H, д, J=3,0), 6,82 (1H, д, J=8,5), 7,17-7,24 (3H, м), 7,24-7,32 (2H, м).

Ссылочный пример 28

Этил N-[3-хлор-4-(1-фенетилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-хлор-4-(1-фенетилпиперидин-4-илокси)анилина (720 мг), полученного в ссылочном примере 27, в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этилхлорсульфонилацетат (0,31 мл) и пиридин (0,35 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток разбавляют этилацетатом и органический слой последовательно промывают водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего этилацетат и метанол (25:2), и получают указанное в заголовке соединение (936 мг, выход 89%) в виде желтого аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,34 (3H, т, J=7,0), 1,88-1,98 (2H, м), 1,98-2,08 (2H, м), 2,48 (2H, м), 2,60-2,70 (2H, м), 2,76-2,89 (4H, м), 3,92 (2H, с), 4,30 (2H, кв., J=7,0), 4,41 (1H, м), 6,93 (1H, д, J=9,0), 7,18-7,24 (4H, м), 7,24-7,33 (2H, м), 7,39 (1H, д, J=2,5).

Ссылочный пример 29

Этил N-[3-хлор-4-(1-фенетилпиперидин-4-илокси)фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (325 мг), полученного в ссылочном примере 2, этил N-[3-хлор-4-(1-фенетилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (936 мг), полученного в ссылочном примере 28, и трифенилфосфина (610 мг) в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,36 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего этилацетат и дихлорметан (1:2~только этилацетат), и получают указанное в заголовке соединение (1013 мг, выход 84%) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,36 (3H, т, J=7,0), 1,87-1,98 (2H, м), 1,98-2,09 (2H, м), 2,47 (2H, м), 2,60-2,68 (2H, м), 2,76-2,87 (4H, м), 3,99 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,43 (1H, м), 4,46 (2H, д, J=6,5), 6,22 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,41 (1H, д, J=16,0), 6,93 (1H, д, J=9,0), 7,17-7,23 (3H, м), 7,23-7,34 (3H, м), 7,40 (1H, т, J=8,0), 7,48-7,58 (4H, м).

Ссылочный пример 30

3-Хлор-4-(1-фенилпиперидин-4-илокси)нитробензол

3-Хлор-4-(пиперидин-4-илокси)нитробензол (2,68 г), полученный в ссылочном примере 8, бромбензол (1,97 г), 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил (0,62 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0,95 г) и трет-бутоксид натрия (1,20 г) суспендируют в толуоле (30 мл) и полученную смесь перемешивают при 80°С в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры нерастворимые вещества отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток разбавляют этилацетатом и органический слой последовательно промывают водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (4:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,86 г, выход 54%) в виде желтого твердого вещества.

 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,00-2,10 (2H, м), 2,11-2,21 (2H, м), 3,24 (2H, м), 3,48 (2H, м), 4,73 (1H, м), 6,88 (1H, т, J=7,5), 6,95-7,00 (2H, м), 7,03 (1H, д, J=9,0), 7,25-7,32 (2H, м), 8,15 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 8,31 (1H, д, J=3,0).

Ссылочный пример 31

3-Хлор-4-(1-фенилпиперидин-4-илокси)анилин

К раствору 3-хлор-4-(1-фенилпиперидин-4-илокси)нитробензола (1,86 г), полученного в ссылочном примере 30, в уксусной кислоте (35 мл) при комнатной температуре добавляют порошок олова (3,32 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. По окончании перемешивания реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток разбавляют этилацетатом и органический слой последовательно промывают водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме и получают указанное в заголовке соединение (1,69 г, выход количественный) в виде бледно-желтого твердого вещества.

 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,90-2,01 (2H, м), 2,03-2,12 (2H, м), 3,07 (2H, м), 3,55 (2H, м), 4,27 (1H, м), 6,53 (1H, дд, J=8,5, 3,0), 6,74 (1H, д, J=3,0), 6,81-6,87 (1H, м), 6,84 (1H, д, J=8,5), 6,96 (2H, д, J=8,0), 7,23-7,29 (2H, м).

Ссылочный пример 32

Этил N-[3-хлор-4-(1-фенилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-хлор-4-(1-фенилпиперидин-4-илокси)анилина (1,69 г), полученного в ссылочном примере 31, в дихлорметане (25 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям раствор этилхлорсульфонилацетата (1,15 г) в дихлорметане (5 мл) и пиридин (0,50 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида натрия и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего этилацетат и гексан (2:3), и получают указанное в заголовке соединение (2,23 г, выход 88%) в виде бесцветного масла.

 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,34 (3H, т, J=7,0), 1,95-2,05 (2H, м), 2,06-2,15 (2H, м), 3,17 (2H, м), 3,50 (2H, м), 3,92 (2H, с), 4,30 (2H, кв., J=7,0), 4,52 (1H, м), 6,86 (1H, т, J=7,5), 6,94-7,00 (2H, м), 6,97 (1H, д, J=9,0), 7,23 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,25-7,30 (2H, м), 7,40 (1H, д, J=2,5).

Ссылочный пример 33

Этил N-[3-хлор-4-(1-фенилпиперидин-4-илокси)фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (0,41 г), полученного в ссылочном примере 2, этил N-[3-хлор-4-(1-фенилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (1,16 г), полученного в ссылочном примере 32, и трифенилфосфина (0,87 г) в дихлорметане (25 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,52 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего этилацетат и дихлорметан (1:12), и получают указанное в заголовке соединение (1,45 г, выход 95%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,36 (3H, т, J=7,0), 1,95-2,05 (2H, м), 2,06-2,16 (2H, м), 3,18 (2H, м), 3,49 (2H, м), 3,99 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,55 (1H, м), 6,23 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,42 (1H, д, J=16,0), 6,86 (1H, т, J=7,5), 6,93-6,99 (2H, м), 6,97 (1H, д, J=9,0), 7,24-7,30 (2H, м), 7,33 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,41 (1H, т, J=7,5), 7,49-7,58 (4H, м).

Ссылочный пример 34

3-Хлор-4-(1-метоксикарбонилметилпиперидин-4-илокси)нитробензол

К раствору 3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)нитробензола (1,00 г), полученного в ссылочном примере 8, в N,N-диметилформамиде (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют метилбромацетат (0,43 мл) и карбонат калия (0,81 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания реакционную смесь разбавляют этилацетатом и органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента этилацетата и получают указанное в заголовке соединение (1,16 г, выход 90%) в виде желтого масла.

 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,93-2,04 (2H, м), 2,04-2,15 (2H, м), 2,59-2,69 (2H, м), 2,73-2,83 (2H, м), 3,29 (2H, с), 3,74 (3H, с), 4,62 (1H, м), 6,98 (1H, д, J=9,0), 8,13 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 8,31 (1H, д, J=2,5).

Ссылочный пример 35

3-Хлор-4-(1-метоксикарбонилметилпиперидин-4-илокси)анилин

К раствору 3-хлор-4-(1-метоксикарбонилметилпиперидин-4-илокси)нитробензола (1,16 г), полученного в ссылочном примере 34, в уксусной кислоте (30 мл) при комнатной температуре добавляют порошок олова (2,09 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток разбавляют этилацетатом и органический слой последовательно промывают водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего этилацетат и метанол (25:1), и получают указанное в заголовке соединение (0,79 г, выход 75%) в виде желтого масла.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,87-1,95 (2H, м), 1,95-2,03 (2H, м), 2,43-2,53 (2H, м), 2,77-2,86 (2H, м), 3,25 (2H, с), 3,73 (3H, с), 4,17 (1H, м), 6,51 (1H, дд, J=8,5, 3,0), 6,73 (1H, д, J=3,0), 6,80 (1H, д, J=8,5).

Ссылочный пример 36

Этил N-[3-хлор-4-(1-метоксикарбонилметилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-хлор-4-(1-метоксикарбонилметилпиперидин-4-илокси)анилина (0,79 г), полученного в ссылочном примере 35, в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этилхлорсульфонилацетат (0,37 мл) и пиридин (0,43 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток разбавляют этилацетатом и органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента этилацетата и получают указанное в заголовке соединение (1,06 г, выход 89%) в виде желтого масла.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,34 (3H, т, J=7,0), 1,90-1,99 (2H, м), 1,99-2,08 (2H, м), 2,53-2,62 (2H, м), 2,75-2,84 (2H, м), 3,27 (2H, с), 3,74 (3H, с), 3,91 (2H, с), 4,30 (2H, кв., J=7,0), 4,41 (1H, м), 6,92 (1H, д, J=9,0), 7,20 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,39 (1H, д, J=2,5).

Ссылочный пример 37

Этил N-[3-хлор-4-(1-метоксикарбонилметилпиперидин-4-илокси)фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (0,39 г), полученного в ссылочном примере 2, этил N-[3-хлор-4-(1-метоксикарбонилметилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (1,06 г), полученного в ссылочном примере 36, и трифенилфосфина (0,74 г) в дихлорметане (30 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,44 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента этилацетата и получают указанное в заголовке соединение (1,70 г, выход количественный) в виде желтого масла.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,36 (3H, т, J=7,0), 1,90-1,99 (2H, м), 1,99-2,08 (2H, м), 2,54-2,63 (2H, м), 2,75-2,84 (2H, м), 3,27 (2H, с), 3,73 (3H, с), 3,98 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,45 (1H, м), 4,46 (2H, д, J=6,5), 6,22 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,41 (1H, д, J=16,0), 6,92 (1H, д, J=9,0), 7,31 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,40 (1H, т, J=8,0), 7,44-7,58 (4H, м).

Ссылочный пример 38

Этил N-[4-(1-ацетилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]сульфамоилацетат

К раствору 4-(1-ацетилпиперидин-4-илокси)-3-хлоранилина (650 мг), полученного в ссылочном примере 10, в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этилхлорсульфонилацетат (0,33 мл) и пиридин (0,39 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток разбавляют этилацетатом и органический слой последовательно промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент только этилацетат ~ смешанный растворитель, содержащий этилацетат и метанол (10:1)), и получают указанное в заголовке соединение (773 мг, выход 76%) в виде оранжевого масла.

 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,34 (3H, т, J=7,0), 1,82-1,98 (4H, м), 2,13 (3H, с), 3,47 (1H, м), 3,63 (1H, м), 3,72 (1H, м), 3,84 (1H, м), 3,92 (2H, с), 4,30 (2H, кв., J=7,0), 4,60 (1H, м), 6,94 (1H, д, J=9,0), 7,23 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,41 (1H, д, J=2,5).

Ссылочный пример 39

Этил N-[4-(1-ацетилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (323 мг), полученного в ссылочном примере 2, этил N-[4-(1-ацетилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]сульфамоилацетата (773 мг), полученного в ссылочном примере 38, и трифенилфосфина (581 мг) в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,34 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент только этилацетат - смешанный растворитель, содержащий этилацетат и метанол (9:1)) и получают указанное в заголовке соединение (733 мг, выход 71%) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,36 (3H, т, J=7,0), 1,82-1,98 (4H, м), 2,12 (3H, с), 3,48 (1H, м), 3,61 (1H, м), 3,70 (1H, м), 3,85 (1H, м), 3,99 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,47 (2H, д, J=6,5), 4,63 (1H, м), 6,22 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,42 (1H, д, J=16,0), 6,94 (1H, д, J=9,0), 7,34 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,41 (1H, т, J=8,0), 7,48-7,58 (4H, м).

Ссылочный пример 40

4-(1-Карбамоилпиперидин-4-илокси)-3-хлорнитробензол

К раствору 3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)нитробензола (500 мг), полученного в ссылочном примере 8, в N,N-диметилформамиде (10 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют цианат калия (790 мг) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании указанного времени к реакционной смеси еще добавляют цианат калия (790 мг) и полученную смесь перемешивают при 40°С в течение ночи. Затем к реакционной смеси добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (1,0 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. По окончании перемешивания реакционную смесь разбавляют этилацетатом и органический слой последовательно промывают водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, упаривают в вакууме и получают указанное в заголовке соединение (523 мг, выход 88%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,53-1,67 (2H, м), 1,86-2,00 (2H, м), 3,18-3,31 (2H, м), 3,51-3,64 (2H, м), 4,92 (1H, м), 7,49 (1H, д, J=9,0), 8,20 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 8,33 (1H, д, J=2,5).

Ссылочный пример 41

4-(1-Карбамоилпиперидин-4-илокси)-3-хлоранилин

К раствору 4-(1-карбамоилпиперидин-4-илокси)-3-хлорнитробензола (1,25 г), полученного в ссылочном примере 40, в уксусной кислоте (30 мл) при комнатной температуре добавляют порошок олова (2,47 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток разбавляют этилацетатом и органический слой промывают водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (20:1), и получают указанное в заголовке соединение (0,91 г, выход 81%) в виде бледно-оранжевого аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,80-1,96 (4H, м), 3,30-3,40 (2H, м), 3,62-3,72 (2H, м), 4,33 (1H, м), 6,52 (1H, дд, J=8,5, 3,0), 6,74 (1H, д, J=3,0), 6,81 (1H, д, J=8,5).

Ссылочный пример 42

Этил N-[4-(1-карбамоилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]сульфамоилацетат

К раствору 4-(1-карбамоилпиперидин-4-илокси)-3-хлоранилина (907 мг), полученного в ссылочном примере 41, в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этилхлорсульфонилацетат (0,45 мл) и диизопропилэтиламин (0,88 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания добавляют еще этилхлорсульфонилацетат (0,05 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток разбавляют этилацетатом и органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (30:1~20:1), и получают указанное в заголовке соединение (809 мг, выход 57%) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,34 (3H, т, J=7,0), 1,83-1,99 (4H, м), 3,47 (2H, м), 3,61 (2H, м), 3,92 (2H, с), 4,30 (2H, кв., J=7,0), 4,58 (1H, м), 6,94 (1H, д, J=9,0), 7,23 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,41 (1H, д, J=2,5).

Ссылочный пример 43

Этил N-[4-(1-карбамоилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (322 мг), полученного в ссылочном примере 2, этил N-[4-(1-карбамоилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]сульфамоилацетата (809 мг), полученного в ссылочном примере 42, и трифенилфосфина (610 мг) в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,36 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего этилацетат и метанол (10:1), и получают указанное в заголовке соединение (1015 мг, выход 94%) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,36 (3H, т, J=7,0), 1,84-1,99 (4H, м), 3,48 (2H, м), 3,59 (2H, м), 3,99 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,47 (2H, д, J=6,5), 4,62 (1H, м), 6,22 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,41 (1H, д, J=16,0), 6,94 (1H, д, J=9,0), 7,33 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,41 (1H, т, J=8,0), 7,49-7,57 (4H, м).

Ссылочный пример 44

3-Хлор-4-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)нитробензол

К суспензии 3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)нитробензола (1,00 г), полученного в ссылочном примере 8, в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют метансульфонилхлорид (0,33 мл) и триэтиламин (1,09 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. По окончании перемешивания реакционную смесь разбавляют этилацетатом и органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего этилацетат и гексан (1:1), и получают указанное в заголовке соединение (0,96 г, выход 73%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,06-2,14 (4H, м), 2,84 (3H, с), 3,29 (2H, м), 3,55 (2H, м), 4,82 (1H, м), 7,00 (1H, д, J=9,0), 8,16 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 8,33 (1H, д, J=2,5).

Ссылочный пример 45

3-Хлор-4-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)анилин

К раствору 3-хлор-4-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)нитробензола (955 мг), полученного в ссылочном примере 44, в уксусной кислоте (30 мл) при комнатной температуре добавляют порошок олова (1690 мг) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток разбавляют этилацетатом и органический слой промывают водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего этилацетат и гексан (5:3), и получают указанное в заголовке соединение (737 мг, выход 85%) в виде желтого аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,92-2,08 (4H, м), 2,81 (3H, с), 3,33-3,45 (4H, м), 4,38 (1H, м), 6,54 (1H, дд, J=8,5, 3,0), 6,74 (1H, д, J=3,0), 6,80 (1H, д, J=8,5).

Ссылочный пример 46

Этил N-[3-хлор-4-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-хлор-4-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)анилина (737 мг), полученного в ссылочном примере 45, в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этилхлорсульфонилацетат (0,33 мл) и пиридин (0,39 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. По окончании перемешивания реакционную смесь разбавляют этилацетатом и органический слой последовательно промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего этилацетат и гексан (3:2) и получают указанное в заголовке соединение (805 мг, выход 73%) в виде розового аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,26 (3H, т, J=7,0), 1,96-2,10 (4H, м), 2,82 (3H, с), 3,31 (2H, м), 3,47 (2H, м), 3,92 (2H, с), 4,30 (2H, кв., J=7,0), 4,62 (1H, м), 6,93 (1H, д, J=9,0), 7,23 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,42 (1H, д, J=2,5).

Ссылочный пример 47

Этил N-[4-(1-карбамоилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (296 мг), полученного в ссылочном примере 2, этил N-[3-хлор-4-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (805 мг), полученного в ссылочном примере 46, и трифенилфосфина (560 мг) в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,33 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и этилацетат (20:1~10:1), и получают указанное в заголовке соединение (835 мг, выход 79%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,36 (3H, т, J=7,0), 1,96-2,09 (4H, м), 2,82 (3H, с), 3,30 (2H, м), 3,48 (2H, м), 3,99 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,47 (2H, д, J=6,5), 4,65 (1H, м), 6,22 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,42 (1H, д, J=16,0), 6,94 (1H, д, J=9,0), 7,35 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,41 (1H, т, J=7,5), 7,50-7,55 (2H, м), 7,56 (1H, с), 7,56 (1H, д, J=2,5).

Ссылочный пример 48

3-Хлор-4-[1-(2-пиридил)пиперидин-4-илокси]нитробензол

К суспензии 3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)нитробензола (3,00 г), полученного в ссылочном примере 8, в пиридине (30 мл) при комнатной температуре добавляют 2-бромпиридин (1,25 мл) и полученную смесь перемешивают при 150°С в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляют этилацетатом и органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего этилацетат и гексан (1:2), и получают указанное в заголовке соединение (0,80 г, выход 20%) в виде желтого твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,93-2,06 (2H, м), 2,06-2,17 (2H, м), 3,60-3,72 (2H, м), 3,79-3,90 (2H, м), 4,79 (1H, м), 6,64 (1H, дд, J=7,0, 5,0), 6,71 (1H, д, J=8,5), 7,04 (1H, д, J=9,0), 7,50 (1H, м), 8,16 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 8,20 (1H, дд, J=5,0, 2,0), 8,32 (1H, д, J=3,0).

Ссылочный пример 49

3-Хлор-4-[1-(2-пиридил)пиперидин-4-илокси]анилин

К раствору 3-хлор-4-[1-(2-пиридил)пиперидин-4-илокси]нитробензола (796 мг), полученного в ссылочном примере 48, в уксусной кислоте (40 мл) при комнатной температуре добавляют порошок олова (1420 мг) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток разбавляют этилацетатом и органический слой промывают водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего этилацетат и гексан (1:1), и получают указанное в заголовке соединение (680 мг, выход 94%) в виде светлого красновато-фиолетового масла.

 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,83-1,95 (2H, м), 1,97-2,07 (2H, м), 3,41 (2H, м), 3,95 (2H, м), 4,34 (1H, м), 6,53 (1H, дд, J=8,5, 3,0), 6,59 (1H, дд, J=7,0, 5,5), 6,69 (1H, д, J=8,5), 6,74 (1H, д, J=3,0), 6,85 (1H, д, J=8,5), 7,47 (1H, м), 8,19 (1H, м).

Ссылочный пример 50

Этил N-[3-хлор-4-[1-(2-пиридил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-хлор-4-[1-(2-пиридил)пиперидин-4-илокси]анилина (680 мг), полученного в ссылочном примере 49, в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этилхлорсульфонилацетат (0,32 мл) и пиридин (0,36 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания реакционную смесь разбавляют этилацетатом и органический слой последовательно промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего этилацетат и гексан (1:1), и получают указанное в заголовке соединение (858 мг, выход 85%) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,34 (3H, т, J=7,0), 1,88-1,98 (2H, м), 1,98-2,08 (2H, м), 3,56 (2H, м), 3,86 (2H, м), 3,92 (2H, с), 4,30 (2H, кв., J=7,0), 4,58 (1H, м), 6,61 (1H, м), 6,70 (1H, д, J=8,5), 6,97 (1H, д, J=9,0), 7,23 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,40 (1H, д, J=2,5), 7,48 (1H, м), 8,19 (1H, м).

Ссылочный пример 51

Этил N-[3-хлор-4-[1-(2-пиридил)пиперидин-4-илокси]фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (316 мг), полученного в ссылочном примере 2, этил N-[3-хлор-4-[1-(2-пиридил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (858 мг), полученного в ссылочном примере 50, и трифенилфосфина (590 мг) в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,35 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и этилацетат (10:1), и получают указанное в заголовке соединение (1100 мг, выход 98%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,36 (3H, т, J=7,0), 1,88-1,98 (2H, м), 1,98-2,08 (2H, м), 3,57 (2H, м), 3,84 (2H, м), 4,00 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,47 (2H, д, J=6,5), 4,61 (1H, м), 6,23 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,42 (1H, д, J=16,0), 6,61 (1H, дд, J=7,0, 5,0), 6,69 (1H, д, J=8,5), 6,97 (1H, д, J=9,0), 7,33 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,41 (1H, т, J=8,0), 7,48 (1H, м), 7,50-7,58 (4H, м), 8,19 (1H, м).

Ссылочный пример 52

3-Хлор-4-[1-(3-пиридил)пиперидин-4-илокси]нитробензол

3-Хлор-4-(пиперидин-4-илокси)нитробензол (2,72 г), полученный в ссылочном примере 8, 3-бромпиридин (2,01 г), 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил (0,32 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0,49 г) и трет-бутоксид натрия (1,22 г) суспендируют в толуоле (30 мл) и перемешивают при 70°С в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры нерастворимые вещества отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток разбавляют этилацетатом и органический слой последовательно промывают водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (9:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,56 г, выход 44%) в виде желтого твердого вещества.

 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,03-2,22 (4H, м), 3,31 (2H, м), 3,49 (2H, м), 4,77 (1H, м), 7,03 (1H, д, J=9,0), 7,18 (1H, дд, J=8,5, 4,5), 7,24 (1H, м), 8,12 (1H, дд, J=4,5, 1,5), 8,16 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 8,32 (1H, д, J=3,0), 8,36 (1H, д, J=3,0).

Ссылочный пример 53

3-Хлор-4-[1-(3-пиридил)пиперидин-4-илокси]анилин

К раствору 3-хлор-4-[1-(3-пиридил)пиперидин-4-илокси]нитробензола (1,54 г), полученного в ссылочном примере 52, в уксусной кислоте (30 мл) при комнатной температуре добавляют порошок олова (2,74 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. По окончании перемешивания реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток разбавляют этилацетатом и органический слой последовательно промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (9:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,39 г, выход 99%) в виде желтого масла.

 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,92-2,11 (4H, м), 3,14 (2H, м), 3,56 (2H, м), 4,31 (1H, м), 6,53 (1H, дд, J=9,0, 2,0), 6,74 (1H, д, J=2,0), 6,84 (1H, д, J=9,0), 7,16 (1H, дд, J=8,5, 4,5), 7,21 (1H, м), 8,08 (1H, д, J=4,5), 8,34 (1H, д, J=2,5).

Ссылочный пример 54

Этил N-[3-хлор-4-[1-(3-пиридил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-хлор-4-[1-(3-пиридил)пиперидин-4-илокси]анилина (1,38 г), полученного в ссылочном примере 53, в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям раствор этилхлорсульфонилацетата (0,93 г) в дихлорметане (5 мл) и пиридин (0,37 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (9:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,61 г, выход 78%) в виде светло-коричневого аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,33 (3H, т, J=7,0), 1,97-2,15 (4H, м), 3,24 (2H, м), 3,51 (2H, м), 3,93 (2H, с), 4,29 (2H, кв., J=7,0), 4,56 (1H, м), 6,97 (1H, д, J=9,0), 7,18 (1H, дд, J=8,5, 4,0), 7,21-7,28 (2H, м), 7,42 (1H, д, J=2,5), 8,10 (1H, д, J=4,0), 8,35 (1H, с).

Ссылочный пример 55

Этил N-[3-хлор-4-[1-(3-пиридил)пиперидин-4-илокси]фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (294 мг), полученного в ссылочном примере 2, этил N-[3-хлор-4-[1-(3-пиридил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (840 мг), полученного в ссылочном примере 54, и трифенилфосфина (630 мг) в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,38 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (97:3), и получают указанное в заголовке соединение (2060 мг, выход количественный) в виде желтого аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,36 (3H, т, J=7,0), 1,97-2,16 (4H, м), 3,25 (2H, м), 3,49 (2H, м), 4,00 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,47 (2H, д, J=6,5), 4,60 (1H, м), 6,23 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,42 (1H, д, J=16,0), 6,97 (1H, д, J=9,0), 7,34 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,41 (1H, т, J=8,0), 7,44-7,71 (6H, м), 8,10 (1H, м), 8,35 (1H, м).

Ссылочный пример 56

3-Хлор-4-[1-(4-пиридил)пиперидин-4-илокси]нитробензол

К раствору 3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)нитробензола (3,00 г), полученного в ссылочном примере 8, в N,N-диметилформамиде (30 мл) при перемешивании при комнатной температуре последовательно добавляют 4-бромпиридин (2,50 г) и N-метилморфолин (5,14 мл) и полученную смесь перемешивают при 150°С в течение 7 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляют этилацетатом и органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (30:1~10:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,27 г, выход 33%) в виде темно-желтого аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,98-2,14 (4H, м), 3,46-3,55 (2H, м), 3,58-3,67 (2H, м), 4,83 (1H, м), 6,72 (2H, д, J=6,5), 7,03 (1H, д, J=9,0), 8,16 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 8,28 (2H, д, J=6,5), 8,32 (1H, д, J=3,0).

Ссылочный пример 57

3-Хлор-4-[1-(4-пиридил)пиперидин-4-илокси]анилин

К раствору 3-хлор-4-[1-(4-пиридил)пиперидин-4-илокси]нитробензола (1,26 г), полученного в ссылочном примере 56, в уксусной кислоте (50 мл) при комнатной температуре добавляют порошок олова (2,24 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток нейтрализуют водным раствором карбоната калия и три раза экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (10:1~1:1), и получают указанное в заголовке соединение (0,85 г, выход 74%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,85-2,05 (4H, м), 3,30-3,38 (2H, м), 3,65-3,73 (2H, м), 4,37 (1H, м), 6,54 (1H, дд, J=8,5, 3,0), 6,69 (2H, дд, J=5,0, 1,5), 6,74 (1H, д, J=3,0), 6,83 (1H, д, J=8,5), 8,25 (2H, дд, J=5,0, 1,5).

Ссылочный пример 58

Этил N-[3-хлор-4-[1-(4-пиридил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-хлор-4-[1-(4-пиридил)пиперидин-4-илокси]анилина (854 мг), полученного в ссылочном примере 57, в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этилхлорсульфонилацетат (0,40 мл) и пиридин (0,45 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток нейтрализуют водным раствором карбоната калия и дважды экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (5:1~2:1), и получают указанное в заголовке соединение (888 мг, выход 70%) в виде желтого аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,33 (3H, т, J=7,0), 1,94-2,07 (4H, м), 3,47 (2H, м), 3,65 (2H, м), 3,93 (2H, с), 4,29 (2H, кв., J=7,0), 4,63 (1H, м), 6,72 (2H, дд, J=5,0, 1,5), 6,96 (1H, д, J=9,0), 7,25 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,43 (1H, д, J=2,5), 8,26 (2H, дд, J=5,0, 1,5).

Ссылочный пример 59

Этил N-[3-хлор-4-[1-(4-пиридил)пиперидин-4-илокси]фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (327 мг), полученного в ссылочном примере 2, этил N-[3-хлор-4-[1-(4-пиридил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (887 мг), полученного в ссылочном примере 58, и трифенилфосфина (620 мг) в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,36 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (20:1~10:1), и получают указанное в заголовке соединение (637 мг, выход 55%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,36 (3H, т, J=7,0), 1,97-2,07 (4H, м), 3,45 (2H, м), 3,62 (2H, м), 4,00 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,47 (2H, д, J=6,0), 4,65 (1H, м), 6,22 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,42 (1H, д, J=16,0), 6,70 (2H, д, J=6,5), 6,96 (1H, д, J=9,0), 7,34 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,41 (1H, т, J=7,5), 7,53 (2H, м), 7,56 (1H, с), 7,56 (1H, д, J=2,5), 8,27 (2H, д, J=6,5).

Ссылочный пример 60

3-Хлор-4-[1-(2-пиримидил)пиперидин-4-илокси]нитробензол

К раствору 3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)нитробензола (2,50 г), полученного в ссылочном примере 8, в этаноле (30 мл) при комнатной температуре добавляют 2-хлорпиримидин (1,12 г) и полученную смесь перемешивают при 30°С в течение 8 часов. После охлаждения до комнатной температуры выделившееся кристаллическое вещество собирают фильтрацией и получают смесь названного в заголовке соединения и 2-хлорпиримидина. Затем к этой смеси добавляют дихлорметан и нерастворимые вещества отфильтровывают. Фильтрат упаривают в вакууме и получают указанное в заголовке соединение (1,29 г, выход 39%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,90-2,00 (2H, м), 2,00-2,10 (2H, м), 3,92-4,00 (2H, м), 4,00-4,08 (2H, м), 4,82 (1H, м), 6,51 (1H, т, J=5,0), 7,04 (1H, д, J=9,0), 8,16 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 8,32 (1H, д, J=3,0), 8,33 (2H, д, J=5,0).

Ссылочный пример 61

3-Хлор-4-[1-(2-пиримидил)пиперидин-4-илокси]анилин

К раствору 3-хлор-4-[1-(2-пиримидил)пиперидин-4-илокси]нитробензола (1,29 г), полученного в ссылочном примере 60, в уксусной кислоте (40 мл) при комнатной температуре добавляют порошок олова (2,28 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток нейтрализуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и три раза экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего этилацетат и гексан (2:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,01 г, выход 86%) в виде коричневого масла.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,80-1,90 (2H, м), 1,92-2,02 (2H, м), 3,67 (2H, м), 4,20 (2H, м), 4,37 (1H, м), 6,46 (1H, т, J=4,5), 6,53 (1H, дд, J=8,5, 3,0), 6,74 (1H, д, J=3,0), 6,85 (1H, д, J=8,5), 8,30 (2H, д, J=4,5).

Ссылочный пример 62

Этил N-[3-хлор-4-[1-(2-пиримидил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-хлор-4-[1-(2-пиримидил)пиперидин-4-илокси]анилина (1,01 г), полученного в ссылочном примере 61, в дихлорметане (30 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этилхлорсульфонилацетат (0,47 мл) и пиридин (0,53 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток нейтрализуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (2:1~1:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,29 г, выход 85%) в виде светло-коричневого аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,34 (3H, т, J=7,0), 1,85-1,95 (2H, м), 1,95-2,05 (2H, м), 3,85 (2H, м), 3,93 (2H, с), 4,09 (2H, м), 4,30 (2H, кв., J=7,0), 4,61 (1H, м), 6,48 (1H, т, J=4,5), 6,98 (1H, д, J=9,0), 7,23 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,41 (1H, д, J=2,5), 8,32 (2H, д, J=4,5).

Ссылочный пример 63

Этил N-[3-хлор-4-[1-(2-пиримидил)пиперидин-4-илокси]фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (0,47 г), полученного в ссылочном примере 2, этил N-[3-хлор-4-[1-(2-пиримидил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (1,29 г), полученного в ссылочном примере 62, и трифенилфосфина (0,89 г) в дихлорметане (30 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,52 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и этилацетат (9:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,59 г, выход 94%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,36 (3H, т, J=7,0), 1,85-1,95 (2H, м), 1,95-2,05 (2H, м), 3,87 (2H, м), 4,00 (2H, с), 4,06 (2H, м), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,47 (2H, д, J=6,5), 4,64 (1H, м), 6,23 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,43 (1H, д, J=16,0), 6,48 (1H, т, J=4,5), 6,98 (1H, д, J=9,0), 7,34 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,41 (1H, т, J=8,0), 7,50-7,55 (2H, м), 7,55 (1H, д, J=2,5), 7,57 (1H, с), 8,31 (2H, д, J=4,5).

Ссылочный пример 64

3-Хлор-4-[1-(3-пиридилметил)пиперидин-4-илокси]нитробензол

К раствору 3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)нитробензола (1,00 г), полученного в ссылочном примере 8, в N,N-диметилформамиде (20 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют гидробромид 3-(бромметил)пиридина (1,08 г) и карбонат калия (1,08 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. По окончании перемешивания реакционную смесь разбавляют этилацетатом и органический слой последовательно промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (25:1), и получают указанное в заголовке соединение (0,98 г, выход 72%) в виде желтого масла.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,88-1,98 (2H, м), 1,98-2,08 (2H, м), 2,39-2,49 (2H, м), 2,65-2,75 (2H, м), 3,56 (2H, с), 4,60 (1H, м), 6,97 (1H, д, J=9,0), 7,27 (1H, дд, J=8,0, 5,0), 7,68 (1H, д, J=8,0), 8,12 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 8,30 (1H, д, J=3,0), 8,52 (1H, дд, J=5,0, 1,5), 8,56 (1H, д, J=1,5).

Ссылочный пример 65

3-Хлор-4-[1-(3-пиридилметил)пиперидин-4-илокси]анилин

К раствору 3-хлор-4-[1-(3-пиридилметил)пиперидин-4-илокси]нитробензола (980 мг), полученного в ссылочном примере 64, в уксусной кислоте (50 мл) при комнатной температуре добавляют порошок олова (1670 мг) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток нейтрализуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и три раза экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (10:1~5:1), и получают указанное в заголовке соединение (874 мг, выход 98%) в виде бледно-желтого масла.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,80-1,90 (2H, м), 1,90-2,00 (2H, м), 2,32 (2H, м), 2,76 (2H, м), 3,55 (2H, с), 4,16 (1H, м), 6,51 (1H, дд, J=8,5, 3,0), 6,72 (1H, д, J=3,0), 6,80 (1H, д, J=8,5), 7,27 (1H, м), 7,70 (1H, д, J=7,5), 8,51 (1H, д, J=6,5), 8,55 (1H, с).

Ссылочный пример 66

Этил N-[3-хлор-4-[1-(3-пиридилметил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-хлор-4-[1-(3-пиридилметил)пиперидин-4-илокси]анилина (874 мг), полученного в ссылочном примере 65, в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этилхлорсульфонилацетат (0,39 мл) и пиридин (0,44 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов и упаривают в вакууме. Полученный остаток нейтрализуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (20:1~10:1), и получают указанное в заголовке соединение (770 мг, выход 60%) в виде желтого аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,33 (3H, т, J=7,0), 1,84-1,93 (2H, м), 1,93-2,02 (2H, м), 2,38 (2H, м), 2,72 (2H, м), 3,55 (2H, с), 3,91 (2H, с), 4,29 (2H, кв., J=7,0), 4,39 (1H, м), 6,92 (1H, д, J=9,0), 7,20 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,27 (1H, м), 7,39 (1H, д, J=2,5), 7,69 (1H, д, J=7,5), 8,51 (1H, д, J=3,5), 8,56 (1H, с).

Ссылочный пример 67

Этил N-[3-хлор-4-[1-(3-пиридилметил)пиперидин-4-илокси]фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (275 мг), полученного в ссылочном примере 2, этил N-[3-хлор-4-[1-(3-пиридилметил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (770 мг), полученного в ссылочном примере 66, и трифенилфосфина (520 мг) в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,30 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего этилацетат и метанол (10:1~5:1), и получают указанное в заголовке соединение (949 мг, выход 95%) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,36 (3H, т, J=7,0), 1,84-1,93 (2H, м), 1,93-2,02 (2H, м), 2,38 (2H, м), 2,70 (2H, м), 3,54 (2H, с), 3,98 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,42 (1H, м), 4,46 (2H, д, J=6,5), 6,22 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,41 (1H, д, J=16,0), 6,92 (1H, д, J=9,0), 7,26 (1H, дд, J=7,5, 5,0), 7,30 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,40 (1H, т, J=7,5), 7,48-7,54 (3H, м), 7,55 (1H, с), 7,68 (1H, д, J=7,5), 8,51 (1H, дд, J=5,0, 1,5), 8,55 (1H, д, J=1,5).

Ссылочный пример 68

4-(1-трет-Бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-хлоранилин

К раствору 4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-хлорнитробензола (2,40 г), полученного в ссылочном примере 3, в уксусной кислоте (50 мл) при перемешивании при комнатной температуре добавляют в четыре приема цинковую пыль (5,60 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. По окончании перемешивания реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (1:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,99 г, выход 87%) в виде оранжевого масла.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,47 (9H, с), 1,77 (2H, м), 1,87 (2H, м), 3,31 (2H, м), 3,72 (2H, м), 4,26 (1H, м), 6,52 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 6,73 (1H, д, J=3,0), 6,80 (1H, д, J=9,0).

Ссылочный пример 69

Этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]сульфамоилацетат

К раствору 4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-хлоранилина (1,50 г), полученного в ссылочном примере 68, в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этилхлорсульфонилацетат (0,74 мл) и пиридин (0,56 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (3:2), и получают указанное в заголовке соединение (1,19 г, выход 54%) в виде желтого светло-красного масла.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,34 (3H, т, J=7,0), 1,47 (9H, с), 1,79-1,92 (4H, м), 3,46 (2H, м), 3,64 (2H, м), 3,92 (2H, с), 4,30 (2H, кв., J=7,0), 4,52 (1H, м), 6,94 (1H, д, J=9,0), 7,22 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,40 (1H, д, J=2,5).

Ссылочный пример 70

Этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (0,40 г), полученного в ссылочном примере 2, этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]сульфамоилацетата (1,19 г), полученного в ссылочном примере 69, и трифенилфосфина (0,79 г) в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,50 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и этилацетат (10:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,20 г, выход 78%) в виде светло-красного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,36 (3H, т, J=7,0), 1,47 (9H, с), 1,79-1,92 (4H, м), 3,47 (2H, м), 3,62 (2H, м), 3,99 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,47 (2H, д, J=6,5), 4,55 (1H, м), 6,23 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,41 (1H, д, J=16,0), 6,94 (1H, д, J=9,0), 7,32 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 7,41 (1H, т, J=7,5), 7,50-7,58 (4H, м).

Ссылочный пример 71

Этил N-[4-(пиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат

К раствору этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (1,25 г), полученного в ссылочном примере 70, в этаноле (15 мл) при комнатной температуре добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (15 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов и затем упаривают в вакууме. Затем полученный остаток разбавляют этилацетатом и органический слой последовательно промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме и получают указанное в заголовке соединение (1,10 г, выход количественный) в виде бледно-желтого масла.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,36 (3H, т, J=7,0), 1,76-1,88 (2H, м), 2,00-2,10 (2H, м), 2,85 (2H, м), 3,20 (2H, м), 3,99 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,46 (2H, д, J=6,5), 4,50 (1H, м), 6,22 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,41 (1H, д, J=16,0), 6,93 (1H, д, J=9,0), 7,32 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,40 (1H, т, J=8,0), 7,49-7,59 (4H, м).

Ссылочный пример 72

Этил N-[3-хлор-4-[1-(4-пиридилметил)пиперидин-4-илокси]фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат

К раствору этил N-[4-(пиперидин-4-илокси)-3-хлорфенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (1,10 г), полученного в ссылочном примере 71, в N,N-диметилформамиде (30 мл) при перемешивании при комнатной температуре последовательно добавляют гидробромид 4-(бромметил)пиридина (0,59 г) и карбонат калия (0,59 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания реакционную смесь разбавляют этилацетатом и органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего этилацетат и метанол (10:1), и получают указанное в заголовке соединение (0,97 г, выход 75%) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,36 (3H, т, J=7,0), 1,86-1,95 (2H, м), 1,95-2,04 (2H, м), 2,38 (2H, м), 2,70 (2H, м), 3,53 (2H, с), 3,98 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,43 (1H, м), 4,46 (2H, д, J=6,5), 6,22 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,41 (1H, д, J=16,0), 6,92 (1H, д, J=9,0), 7,28 (2H, д, J=6,0), 7,31 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,40 (1H, т, J=8,0), 7,49-7,54 (2H, м), 7,53 (1H, д, J=2,5), 7,55 (1H, с), 8,54 (2H, д, J=6,0).

Ссылочный пример 73

2-(2-Бромэтил)пиридин

К раствору 2-пиридинэтанола (1,00 мл) в тетрагидрофуране (20 мл) при перемешивании при комнатной температуре последовательно добавляют трифенилфосфин (3,51 г) и четырехбромистый углерод (4,44 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют диэтиловый эфир, нерастворимые вещества отфильтровывают и органический слой последовательно промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (1:3), и получают указанное в заголовке соединение (1,30 г, выход 78%) в виде желтого масла.

 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 3,34 (2H, т, J=7,0), 3,78 (2H, т, J=7,0), 7,15-7,23 (2H, м), 7,64 (1H, м), 8,57 (1H, м).

Ссылочный пример 74

3-Хлор-4-[1-[2-(2-пиридил)этил]пиперидин-4-илокси]нитробензол

К раствору 3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)нитробензола (1,50 г), полученного в ссылочном примере 8, в N,N-диметилформамиде (30 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют 2-(2-бромэтил)пиридин (1,30 г), полученный в ссылочном примере 73, и карбонат калия (1,21 г) и полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение ночи. По окончании перемешивания реакционную смесь разбавляют этилацетатом и органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (10:1~5:1) и получают указанное в заголовке соединение (1,57 г, выход 74%) в виде желтого твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,89-2,00 (2H, м), 2,00-2,11 (2H, м), 2,52 (2H, м), 2,75-2,85 (2H, м), 2,83 (2H, м), 3,01 (2H, м), 4,59 (1H, м), 6,99 (1H, д, J=9,0), 7,13 (1H, дд, J=7,5, 5,0), 7,20 (1H, д, J=8,0), 7,61 (1H, м), 8,13 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 8,30 (1H, д, J=3,0), 8,53 (1H, д, J=5,0).

Ссылочный пример 75

3-Хлор-4-[1-[2-(2-пиридил)этил]пиперидин-4-илокси]анилин

К раствору 3-хлор-4-[1-[2-(2-пиридил)этил]пиперидин-4-илокси]нитробензола (1,57 г), полученного в ссылочном примере 74, в уксусной кислоте (50 мл) при комнатной температуре добавляют порошок олова (2,58 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток нейтрализуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и три раза экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (5:1~1:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,26 г, выход 87%) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,82-1,94 (2H, м), 1,94-2,06 (2H, м), 2,40 (2H, м), 2,81 (2H, м), 2,89 (2H, м), 3,02 (2H, м), 4,15 (1H, м), 6,51 (1H, дд, J=8,5, 3,0), 6,73 (1H, д, J=3,0), 6,81 (1H, д, J=8,5), 7,12 (1H, дд, J=7,5, 5,0), 7,20 (1H, д, J=8,0), 7,60 (1H, м), 8,52 (1H, д, J=5,0).

Ссылочный пример 76

Этил N-[3-хлор-4-[1-[2-(2-пиридил)этил]пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-хлор-4-[1-[2-(2-пиридил)этил]пиперидин-4-илокси]анилина (1,26 г), полученного в ссылочном примере 75, в дихлорметане (30 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этилхлорсульфонилацетат (0,54 мл) и пиридин (0,61 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и упаривают в вакууме. Полученный остаток нейтрализуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, три раза экстрагируют этилацетатом и экстракт сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (10:1~5:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,50 г, выход 82%) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,33 (3H, т, J=7,0), 1,86-1,97 (2H, м), 1,97-2,08 (2H, м), 2,50 (2H, м), 2,77-2,92 (4H, м), 3,03 (2H, м), 3,92 (2H, с), 4,29 (2H, кв., J=7,0), 4,40 (1H, м), 6,93 (1H, д, J=9,0), 7,13 (1H, м), 7,21 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,17-7,24 (1H, м), 7,40 (1H, д, J=2,5), 7,61 (1H, м), 8,53

(1H, д, J=5,0).

Ссылочный пример 77

Этил N-[3-хлор-4-[1-[2-(2-пиридил)этил]пиперидин-4-илокси]фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (0,52 г), полученного в ссылочном примере 2, этил N-[3-хлор-4-[1-[2-(2-пиридил)этил]пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата (1,50 г), полученного в ссылочном примере 76, и трифенилфосфина (0,98 г) в дихлорметане (40 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,57 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (30:1~10:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,73 г, выход 89%) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,36 (3H, т, J=7,0), 1,86-1,98 (2H, м), 1,98-2,10 (2H, м), 2,51 (2H, м), 2,78-2,92 (4H, м), 3,03 (2H, м), 3,99 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,43 (1H, м), 4,46 (2H, д, J=6,5), 6,22 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,41 (1H, д, J=16,0), 6,93 (1H, д, J=9,0), 7,12 (1H, м), 7,20 (1H, д, J=8,0), 7,31 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,40 (1H, т, J=8,0), 7,49-7,55 (3H, м), 7,56 (1H, с), 7,60 (1H, м), 8,53 (1H, д, J=4,5).

Ссылочный пример 78

3-Хлор-4-(1-циклопентилпиперидин-4-илокси)нитробензол

К раствору 3-хлор-4-(пиперидин-4-илокси)нитробензола (4,00 г), полученного в ссылочном примере 8, в N,N-диметилформамиде (70 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют циклопентилбромид (1,96 мл) и карбонат калия (3,23 г) и полученную смесь перемешивают при 100°С в течение 7 часов. Поскольку реакция развивается медленно, добавляют циклопентилбромид (0,70 мл) и полученную смесь перемешивают еще при 100°С в течение 2 часов и затем при 120°С в течение 5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляют этилацетатом и органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (30:1~10:1), и получают указанное в заголовке соединение (2,35 г, выход 46%) в виде коричневого масла.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,37-1,48 (2H, м), 1,50-1,61 (2H, м), 1,65-1,76 (2H, м), 1,85-2,00 (4H, м), 2,00-2,10 (2H, м), 2,50 (2H, м), 2,57 (1H, м), 2,75 (2H, м), 4,59 (1H, м), 6,98 (1H, д, J=9,0), 8,13 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 8,30 (1H, д, J=3,0).

Ссылочный пример 79

3-Хлор-4-(1-циклопентилпиперидин-4-илокси)анилин

К раствору 3-хлор-4-(1-циклопентилпиперидин-4-илокси)нитробензола (2,35 г), полученного в ссылочном примере 78, в уксусной кислоте (50 мл) при комнатной температуре добавляют порошок олова (4,29 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Затем к полученному остатку добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и полученную смесь пять раз экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (5:1~1:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,97 г, выход 92%) в виде светло-коричневого аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,48-1,61 (2H, м), 1,61-1,78 (4H, м), 1,86-2,02 (4H, м), 2,06-2,19 (2H, м), 2,76 (2H, м), 2,85 (1H, м), 2,94 (2H, м), 4,29 (1H, м), 6,52 (1H, дд, J=8,5, 2,5), 6,73 (1H, д, J=2,5), 6,79 (1H, д, J=8,5).

Ссылочный пример 80

Этил N-[3-хлор-4-(1-циклопентилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-хлор-4-(1-циклопентилпиперидин-4-илокси)анилина (1,97 г), полученного в ссылочном примере 79, в дихлорметане (40 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этилхлорсульфонилацетат (0,94 мл) и пиридин (1,08 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов и упаривают в вакууме. Полученный остаток разбавляют этилацетатом и органический слой последовательно промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (25:1~10:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,09 г, выход 37%) в виде светло-коричневого аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,33 (3H, т, J=7,0), 1,38-1,62 (4H, м), 1,62-1,77 (2H, м), 1,80-1,96 (4H, м), 1,96-2,09 (2H, м), 2,47 (2H, м), 2,59 (1H, м), 2,79 (2H, м), 3,92 (2H, с), 4,29 (2H, кв., J=7,0), 4,39 (1H, м), 6,92 (1H, д, J=9,0), 7,20 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,39 (1H, д, J=2,5).

Ссылочный пример 81

Этил N-[3-хлор-4-(1-циклопентилпиперидин-4-илокси)фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (0,39 г), полученного в ссылочном примере 2, этил N-[3-хлор-4-(1-циклопентилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (1,09 г), полученного в ссылочном примере 80, и трифенилфосфина (0,77 г) в дихлорметане (30 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,45 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего этилацетат и метанол (10:1~5:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,30 г, выход 91%) в виде желтовато-коричневого аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,36 (3H, т, J=7,0), 1,40-1,61 (4H, м), 1,64-1,80 (2H, м), 1,83-1,99 (4H, м), 1,99-2,14 (2H, м), 2,40-2,68 (3H, м), 2,68-2,87 (2H, м), 3,99 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,46 (1H, м), 4,46 (2H, д, J=6,5), 6,22 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,41 (1H, д, J=16,0), 6,92 (1H, д, J=9,0), 7,31 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,40 (1H, т, J=8,0), 7,48-7,55 (3H, м), 7,56 (1H, с).

Ссылочный пример 82

1-трет-Бутоксикарбонил-2-метил-4-пиперидонэтиленкеталь

К раствору 4-пиперидонэтиленкеталя (9,6 г) в ацетоне (100 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (16,0 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток разбавляют этилацетатом и органический слой последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме и получают 1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидонэтиленкеталь (17,4 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.

Затем к раствору полученного выше 1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидонэтиленкеталя в диэтиловом эфире (200 мл) при перемешивании при -78°С последовательно добавляют по каплям N,N,N’,N’-тетраметилендиамин (13,0 мл) и 1 н. раствор втор-бутиллития в смеси циклогексана и гексана (88,0 мл) и полученную смесь перемешивают при -30°С в течение 30 минут. После охлаждения снова до -78°С к реакционной смеси при перемешивании добавляют метилйодид и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. По окончании перемешивания в реакционную смесь постепенно вливают воду и полученную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (9:1), и получают указанное в заголовке соединение (6,0 г, выход 34%) в виде бесцветного масла.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,23 (3H, д, J=7,0), 1,46 (9H, с), 1,55-1,70 (4H, м), 1,85-1,90 (1H, м), 3,05-3,15 (1H, м), 3,90-4,05 (4H, м), 4,47 (1H, м).

Ссылочный пример 83

1-трет-Бутоксикарбонил-2-метил-4-пиперидон

К раствору 1-трет-бутоксикарбонил-2-метил-4-пиперидонэтиленкеталя (6,00 г), полученного в ссылочном примере 82, в ацетоне (150 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (4,40 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания полученную смесь разбавляют этилацетатом и органический слой последовательно промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме и получают указанное в заголовке соединение (2,40 г, выход 48%) в виде желтого масла.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,18 (3H, д, J=7,0), 1,49 (9H, с), 2,20-2,30 (1H, м), 2,30-2,40 (1H, м), 2,45-2,55 (1H, м), 2,65-2,70 (1H, м), 3,25-3,35 (1H, м), 3,90-4,05 (1H, м), 4,20-4,30 (1H, м).

Ссылочный пример 84

1-трет-Бутоксикарбонил-4-гидрокси-2-метилпиперидин

К суспензии алюмогидрида лития (1,30 г) в тетрагидрофуране (50 мл) при перемешивании и охлаждении льдом в атмосфере азота добавляют по каплям 1-трет-бутоксикарбонил-2-метил-4-пиперидон (2,40 г), полученный в ссылочном примере 83, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа в атмосфере азота. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют декагидрат сульфата натрия и полученную смесь перемешивают еще при комнатной температуре в течение 1 часа. После удаления фильтрацией нерастворимых веществ фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (1:1), и получают, по отдельности, слабополярное соединение (0,95 г, выход 39%) и высокополярное соединение (1,02 г, выход 42%) названного в заголовке соединения в виде желтых маслообразных продуктов.

Высокополярное соединение: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,14 (3H, д, J=7,0), 1,30-1,40 (1H, м), 1,45-1,55 (1H, м), 1,46 (9H, с), 1,80-1,85 (1H, м), 1,90-1,95 (1H, м), 2,85-2,95 (1H, м), 3,90-4,00 (1H, м), 4,00-4,10 (1H, м), 4,45-4,55 (1H, м).

Слабополярное соединение: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,33 (3H, д, J=7,0), 1,46 (9H, с), 1,60-1,75 (3H, м), 1,80-1,90 (1H, м), 3,20-3,30 (1H, м), 3,80-3,85 (1H, м), 4,15-4,20 (1H, м), 4,25-4,35 (1H, м).

Ссылочный пример 85

4-(1-трет-Бутоксикарбонил-2-метилпиперидин-4-илокси)-3-хлорнитробензол

К раствору высокополярного 1-трет-бутоксикарбонил-4-гидрокси-2-метилпиперидина (1,02 г), полученного в ссылочном примере 84, 2-хлор-4-нитрофенола (0,83 г) и трифенилфосфина (1,62 г) в дихлорметане (60 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,97 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 часов. Поскольку реакция развивается медленно, к реакционной смеси последовательно добавляют трифенилфосфин (1,62 г) и диэтилазодикарбоксилат (0,97 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (4:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,15 г, выход 76%) в виде желтого масла.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,35 (3H, д, J=7,0), 1,48 (9H, с), 1,75-1,85 (1H, м), 1,95-2,05 (3H, м), 3,25-3,35 (1H, м), 3,90-4,00 (1H, м), 4,35-4,45 (1H, м), 4,87 (1H, м), 6,97 (1H, д, J=9,0), 8,15 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 8,32 (1H, д, J=2,5).

Ссылочный пример 86

3-Хлор-4-(1,2-диметилпиперидин-4-илокси)нитробензол

К суспензии 4-(1-трет-бутоксикарбонил-2-метилпиперидин-4-илокси)-3-хлорнитробензола (1,15 г), полученного в ссылочном примере 85, в 90% муравьиной кислоте (3,10 г) добавляют 37% формальдегид (2,50 г) и полученную смесь перемешивают при 100°С в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь нейтрализуют водным раствором карбоната калия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (9:1), и получают указанное в заголовке соединение (0,80 г, выход 90%) в виде желтого масла.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,18 (3H, д, J=6,0), 1,64 (1H, м), 1,85-1,95 (1H, м), 2,05-2,25 (4H, м), 2,32 (3H, с), 3,00 (1H, м), 4,39 (1H, м), 6,99 (1H, д, J=9,0), 8,12 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 8,30 (1H, д, J=2,5).

Ссылочный пример 87

3-Хлор-4-(1,2-диметилпиперидин-4-илокси)анилин

К раствору 3-хлор-4-(1,2-диметилпиперидин-4-илокси)нитробензола (800 мг), полученного в ссылочном примере 86, в уксусной кислоте (20 мл) при перемешивании при комнатной температуре добавляют порошок олова (1700 мг) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. По окончании перемешивания реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Затем к полученному остатку добавляют насыщенный водный раствор карбоната калия и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме и получают указанное в заголовке соединение (690 мг, выход 96%) в виде красновато-коричневого масла.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,13 (3H, д, J=6,0), 1,52 (1H, м), 1,75-1,85 (1H, м), 1,90-2,15 (4H, м), 2,27 (3H, с), 2,93 (1H, м), 3,95 (1H, м), 6,50 (1H, дд, J=8,5, 3,0), 6,72 (1H, д, J=3,0), 6,83 (1H, д, J=8,5).

Ссылочный пример 88

Этил N-[3-хлор-4-(1,2-диметилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-хлор-4-(1,2-диметилпиперидин-4-илокси)анилина (690 мг), полученного в ссылочном примере 87, в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этилхлорсульфонилацетат (0,40 мл) и пиридин (0,25 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (9:1~3:1), и получают указанное в заголовке соединение (800 мг, выход 73%) в виде желтого аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,18 (3H, т, J=7,0), 1,26 (3H, м), 1,55-1,70 (1H, м), 1,75-1,90 (1H, м), 2,15-2,30 (2H, м), 2,55-2,75 (3H, м), 2,80-3,30 (3H, м), 4,11 (2H, кв., J=7,0), 4,20 (2H, с), 4,45-4,55 (1H, м), 7,17 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,27 (1H, д, J=9,0), 7,29 (1H, д, J=2,5).

Ссылочный пример 89

Этил N-[3-хлор-4-(1,2-диметилпиперидин-4-илокси)фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (320 мг), полученного в ссылочном примере 2, этил N-[3-хлор-4-(1,2-диметилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (800 мг), полученного в ссылочном примере 88, и трифенилфосфина (680 мг) в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,40 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент смешанный растворитель, содержащий дихлорметан и этилацетат (4:1) - смешанный растворитель, содержащий дихлорметан и метанол (9:1)), и получают указанное в заголовке соединение (1100 мг, выход количественный) в виде желтого аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,14 (3H, д, J=6,0), 1,36 (3H, т, J=7,0), 1,50-1,65 (1H, м), 1,75-1,90 (1H, м), 1,95-2,20 (4H, м), 2,29 (3H, с), 2,95 (1H, м), 3,98 (2H, с), 4,21 (1H, м), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,46 (2H, д, J=6,5), 6,22 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,41 (1H, д, J=16,0), 6,94 (1H, м), 7,31 (1H, м), 7,40 (1H, м), 7,45-7,50 (1H, м), 7,50-7,60 (2H, м), 7,65-7,70 (1H, м).

Ссылочный пример 90

Индолизин-7-ол

К суспензии алюмогидрида лития (2,30 г) в тетрагидрофуране (50 мл) при перемешивании и охлаждении льдом в атмосфере азота добавляют по каплям индолизин-7-он (2,80 г), который получают из 4,4-диэтоксибутиламина и диэтил 1,3-диацетондикарбоксилата согласно способу, описанному в Heterocycles, 43, 1391 (1996), и полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 часа. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют декагидрат сульфата натрия и полученную смесь перемешивают еще при комнатной температуре в течение 1 часа. После удаления фильтрацией нерастворимых веществ фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (4:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,70 г, выход 59%) в виде желтого масла.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,24 (1H, м), 1,40-1,50 (1H, м), 1,55-1,80 (2H, м), 1,80-2,00 (4H, м), 2,00-2,15 (3H, м), 3,00-3,15 (2H, м), 3,65 (1H, м).

Ссылочный пример 91

3-Хлор-4-метоксиметоксианилин

К раствору 2-хлор-4-нитрофенола (5,2 г) в N,N-диметилформамиде (50 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют метоксиметоксихлорид (2,7 мл) и триэтиламин (5,0 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. По окончании перемешивания к реакционную смеси добавляют воду и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме и получают 3-хлор-4-метоксиметоксинитробензол (8,1) в виде желтого масла.

Затем к раствору полученного выше 3-хлор-4-метоксиметоксинитробензола в смешанном растворителе, содержащем ацетон (100 мл) и воду (100 мл), при перемешивании при комнатной температуре последовательно добавляют цинковую пыль (9,8 г) и хлорид аммония (8,0 г) и полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 40 минут. По окончании перемешивания реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме и затем полученный остаток экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме и получают указанное в заголовке соединение (5,4 г, выход 96%) в виде желтого масла.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 3,53 (3H, с), 5,11 (2H, с), 6,52 (1H, дд, J=8,5, 3,0), 6,73 (1H, д, J=3,0), 6,98 (1H, д, J=8,5).

Ссылочный пример 92

Этил N-(3-хлор-4-метоксиметоксифенил)сульфамоилацетат

К раствору 3-хлор-4-метоксиметоксианилина (5,4 г), полученного в ссылочном примере 91, в дихлорметане (50 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этилхлорсульфонилацетат (4,7 мл) и пиридин (2,9 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют воду и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (19:1), и получают указанное в заголовке соединение (8,0 г, выход 82%) в виде красновато-коричневого масла.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,34 (3H, т, J=7,0), 3,52 (3H, с), 3,92 (2H, с), 4,30 (2H, кв., J=7,0), 5,24 (2H, с), 7,15-7,25 (2H, м), 7,41 (1H, м).

Ссылочный пример 93

Этил N-[3-хлор-4-метоксиметоксифенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (1,6 г), полученного в ссылочном примере 2, этил N-(3-хлор-4-метоксиметоксифенил)сульфамоилацетата (3,4 г), полученного в ссылочном примере 92, и трифенилфосфина (3,2 г) в дихлорметане (50 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (1,9 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 минут и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и этилацетат (19:1), и получают указанное в заголовке соединение (3,9 г, выход 81%) в виде желтого масла.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,36 (3H, т, J=7,0), 3,51 (3H, с), 3,99 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,47 (2H, д, J=6,5), 5,25 (2H, с), 6,22 (1H, дт, J=15,5, 6,5), 6,42 (1H, д, J=15,5), 7,20 (1H, м), 7,34 (1H, м), 7,41 (1H, м), 7,50-7,60 (4H, м).

Ссылочный пример 94

Этил N-[3-хлор-4-гидроксифенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат

К раствору этил N-[3-хлор-4-метоксиметоксифенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (3,9 г), полученного в ссылочном примере 93, в смешанном растворителе, содержащем этилацетат (50 мл) и диоксан (50 мл), при перемешивании и охлаждении льдом добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане (25 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания реакционную смесь нейтрализуют водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме и получают указанное в заголовке соединение (3,6 г, выход количественный) в виде желтого масла.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,36 (3H, т, J=7,0), 3,98 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,46 (2H, д, J=6,5), 6,22 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,40 (1H, д, J=16,0), 7,03 (1H, м), 7,32 (1H, м), 7,41 (1H, м), 7,50-7,60 (4H, м).

Ссылочный пример 95

Этил N-[3-хлор-4-(индолизин-7-илокси)фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат

К раствору этил N-[3-хлор-4-гидроксифенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетата (2,0 г), полученного в ссылочном примере 94, индолизин-7-ола (1,7 г), полученного в ссылочном примере 90, и трифенилфосфина (3,2 г) в дихлорметане (60 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (1,9 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов. Поскольку реакция развивается медленно, к реакционной смеси еще последовательно добавляют трифенилфосфин (3,2 г) и диэтилазодикарбоксилат (1,9 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего этилацетат и метанол (2:1), и получают содержащее примеси названное в заголовке соединение (0,6 г) в виде оранжевого масла.

Ссылочный пример 96

Этил N-(4-метоксиметоксифенил)сульфамоилацетат

К раствору 4-метоксиметоксианилина (20,9 г) в дихлорметане (400 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этилхлорсульфонилацетат (18,0 мл) и пиридин (33 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют воду и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (3:2), и получают указанное в заголовке соединение (28,0 г, выход 67%) в виде коричневого масла.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,33 (3H, т, J=7,0), 3,48 (3H, с), 3,90 (2H, с), 4,29 (2H, кв., J=7,0), 5,16 (2H, с), 7,03 (2H, д, J=9,0), 7,28 (2H, д, J=9,0).

Ссылочный пример 97

Этил N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-(4-метоксиметоксифенил)сульфамоилацетат

К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (0,53 г), полученного в ссылочном примере 2, этил N-(4-метоксиметоксифенил)сульфамоилацетата (1,00 г), полученного в ссылочном примере 96, и трифенилфосфина (1,12 г) в дихлорметане (30 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,66 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (3:2), и получают указанное в заголовке соединение (1,38 г, выход 94%) в виде желтого масла.

 1H ЯМР (270 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,37 (3H, т, J=7,0), 3,48 (3H, с), 3,99 (2H, с), 4,32 (2H, кв., J=7,0), 4,49 (2H, д, J=6,0), 5,18 (2H, с), 6,25 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,42 (1H, д, J=16,0), 7,06 (2H, д, J=9,0), 7,40 (1H, т, J=7,0), 7,41 (2H, д, J=9,0), 7,52 (1H, д, J=7,0), 7,54 (1H, д, J=7,0), 7,56 (1H, с).

Ссылочный пример 98

Этил N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-(4-гидроксифенил)сульфамоилацетат

К раствору этил N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-(4-метоксиметоксифенил)сульфамоилацетата (10,7 г), полученного в ссылочном примере 97, в этилацетате (120 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют 4 н. раствор хлористого водорода в этилацетате (80 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток разбавляют этилацетатом и органический слой последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (1:1), и получают указанное в заголовке соединение (9,1 г, выход 95%) в виде желтого масла.

 1H ЯМР (270 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,35 (3H, т, J=7,0), 3,98 (2H, с), 4,30 (2H, кв., J=7,0), 4,46 (2H, д, J=6,0), 6,23 (1H, дт, J=16,0, 6,0), 6,39 (1H, д, J=16,0), 6,84 (2H, д, J=9,0), 7,34 (2H, д, J=9,0), 7,39 (1H, т, J=7,5), 7,50 (2H, м), 7,54 (1H, с).

Ссылочный пример 99

Этил N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетат

К раствору этил N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-гидроксифенил]сульфамоилацетата (700 мг), полученного в ссылочном примере 98, 4-гидрокси-1-метилпиперидина (410 мг) и трифенилфосфина (920 мг) в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,55 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Поскольку реакция развивается медленно, добавляют еще 4-гидрокси-1-метилпиперидин (410 мг), трифенилфосфин (920 мг) и диэтилазодикарбоксилат (0,55 мл) и полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 4 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего этилацетат и метанол (2:1~1:1), и получают указанное в заголовке соединение (690 мг, выход 79%) в виде желтого масла.

 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,35 (3H, т, J=7,0), 1,70-1,90 (2H, м), 1,95-2,05 (2H, м), 2,31 (3H, с), 2,65-2,75 (2H, м), 2,85-2,95 (2H, м), 3,98 (2H, с), 4,25-4,35 (1H, м), 4,30 (2H, кв., J=7,0), 4,47 (2H, д, J=6,5), 6,23 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,40 (1H, д, J=16,0), 6,90 (2H, д, J=9,0), 7,35-7,45 (1H, м), 7,38 (2H, д, J=9,0), 7,45-7,55 (3H, м).

Ссылочный пример 100

4-(1-трет-Бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметилнитробензол

К раствору 1-трет-бутоксикарбонил-4-гидроксипиперидина (1,45 г), 2-трифторметил-4-нитрофенола (1,38 г), который получают из 3-трифторметилнитробензола согласно способу, описанному в J. Org. Chem., 63, 4199 (1998), и трифенилфосфина (2,27 г) в дихлорметане (65 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (1,4 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента дихлорметана и получают указанное в заголовке соединение (2,28 г, выход 88%) в виде бледно-желтого масла.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,49 (9H, с), 1,88-1,99 (4H, м), 3,51 (2H, м), 3,64 (2H, м), 4,83 (1H, м), 7,09 (1H, д, J=9,0), 8,41 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 8,53 (1H, д, J=3,0).

Ссылочный пример 101

4-(1-Метилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметилнитробензол

К суспензии 4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметилнитробензола (2,45 г), полученного в ссылочном примере 100, в 90% муравьиной кислоте (8,80 г) добавляют 37% формальдегид (5,50 г) и полученную смесь перемешивают при 100°С в течение 6 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь нейтрализуют водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (10:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,82 г, выход 95%) в виде желтого масла.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,94-2,02 (2H, м), 2,02-2,10 (2H, м), 2,33 (3H, с), 2,40-2,53 (2H, м), 2,53-2,65 (2H, м), 4,68 (1H, м), 7,07 (1H, д, J=9,0), 8,39 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 8,51 (1H, д, J=3,0).

Ссылочный пример 102

4-(1-Метилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметиланилин

К раствору 4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметилнитробензола (1,82 г), полученного в ссылочном примере 101, в этаноле (30 мл) добавляют палладий-на-угле (0,18 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 4,5 часов. По окончании указанного времени реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (10:1~1:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,55 г, выход 95%) в виде светло-коричневого твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,85-2,00 (4H, м), 2,29 (3H, с), 2,25-2,40 (2H, м), 2,55-2,70 (2H, м), 4,31 (1H, м), 6,78 (1H, дд, J=8,5, 3,0), 6,83 (1H, д, J=8,5), 6,91 (1H, д, J=3,0).

Ссылочный пример 103

Этил N-[4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметилфенил]сульфамоилацетат

К раствору 4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметиланилина (1,55 г), полученного в ссылочном примере 102, в дихлорметане (30 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этилхлорсульфонилацетат (0,76 мл) и пиридин (0,91 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют воду и полученную смесь три раза экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (10:1~5:1), и получают указанное в заголовке соединение (2,39 г, выход количественный) в виде светло-коричневого аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,34 (3H, т, J=7,0), 2,00-2,15 (2H, м), 2,35-2,50 (2H, м), 2,62 (3H, с), 2,80-3,15 (4H, м), 3,92 (2H, с), 4,30 (2H, кв., J=7,0), 4,72 (1H, м), 6,98 (1H, д, J=9,0), 7,55 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,62 (1H, д, J=2,5).

Ссылочный пример 104

Этил N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметилфенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (500 мг), полученного в ссылочном примере 2, этил N-[4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметилфенил]сульфамоилацетата (1333 мг), полученного в ссылочном примере 103, и трифенилфосфина (990 мг) в дихлорметане (30 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,58 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (15:1), и получают указанное в заголовке соединение (755 мг, выход 43%) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,35 (3H, т, J=7,0), 1,90-2,10 (4H, м), 2,33 (3H, м), 2,40-2,50 (2H, м), 2,55-2,65 (2H, м), 3,98 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,47 (2H, д, J=6,5), 4,53 (1H, м), 6,23 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,41 (1H, д, J=16,0), 6,98 (1H, д, J=9,0), 7,41 (1H, т, J=7,5), 7,50-7,60 (4H, м), 7,71 (1H, д, J=2,5).

Ссылочный пример 105

4-(1-трет-Бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)нитробензол

К раствору 1-трет-бутоксикарбонил-4-гидроксипиперидина (50,1 г) в N,N-диметилацетамиде (550 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют гидрид натрия (10,5 г) и полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 минут. По окончании указанного времени к реакционной смеси при перемешивании при той же температуре добавляют по каплям раствор 4-фторнитробезола (42,2 г) в N,N-диметилацетамиде (100 мл) и полученную смесь перемешивают еще при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют воду и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (13:7), и получают указанное в заголовке соединение (75,1 г, выход 93%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,43 (9H, с), 1,76 (2H, м), 1,91 (2H, м), 3,34 (2H, м), 3,65 (2H, м), 4,56 (1H, м), 6,91 (2H, д, J=9,0), 8,15 (2H, д, J=9,0).

Ссылочный пример 106

4-(1-трет-Бутилкарбонилпиперидин-4-илокси)анилин

К раствору 4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)нитробензола (11,9 г), полученного в ссылочном примере 105, в метаноле (100 мл) добавляют палладий-на-угле (1,9 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 4 часов. По окончании указанного времени реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (1:1), и получают указанное в заголовке соединение (10,7 г, выход 99%) в виде светло-красного твердого вещества.

 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,46 (9H, с), 1,71 (2H, м), 1,87 (2H, м), 3,27 (2H, м), 3,71 (2H, м), 4,26 (1H, м), 6,63 (2H, д, J=8,5), 6,76 (2H, д, J=8,5).

Ссылочный пример 107

Этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетат

К раствору 4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)анилина (4,39 г), полученного в ссылочном примере 106, в дихлорметане (30 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этилхлорсульфонилацетат (2,4 мл) и пиридин (2,4 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (3:2), и получают указанное в заголовке соединение (4,96 г, выход 75%) в виде светло-красного масла.

 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,33 (3H, т, J=7,0), 1,47 (9H, с), 1,75 (2H, м), 1,90 (2H, м), 3,34 (2H, м), 3,69 (2H, м), 3,89 (2H, с), 4,29 (2H, кв., J=7,0), 4,44 (1H, м), 6,89 (2H, д, J=8,5), 7,27 (2H, д, J=8,5).

Ссылочный пример 108

Этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (0,80 г), полученного в ссылочном примере 2, этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (2,21 г), полученного в ссылочном примере 107, и трифенилфосфина (1,70 г) в дихлорметане (40 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (1,0 мл) и полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 2 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и этилацетат (10:1), и получают указанное в заголовке соединение (2,15 г, выход 74%) в виде бесцветного масла.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,35 (3H, т, J=7,0), 1,47 (9H, с), 1,75 (2H, м), 1,90 (2H, м), 3,34 (2H, м), 3,68 (2H, м), 3,98 (2H, с), 4,30 (2H, кв., J=7,0), 4,45 (1H, м), 4,47 (2H, д, J=6,0), 6,24 (1H, дт, J=15,5, 6,0), 6,40 (1H, д, J=15,5), 6,90 (2H, д, J=8,5), 7,39 (3H, м), 7,51 (2H, м), 7,55 (1H, с).

Ссылочный пример 109

4-(1-трет-Бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-метилнитробензол

К раствору 1-трет-бутоксикарбонил-4-гидроксипиперидина (3,62 г), 2-метил-4-нитрофенола (2,55 г) и трифенилфосфина (5,25 г) в дихлорметане (100 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют диэтилазодикарбоксилат (3,2 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента дихлорметана и получают содержащее примеси названное в заголовке соединение (4,07 г) в виде бледно-желтого масла.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,48 (9H, с), 1,84 (2H, м), 1,95 (2H, м), 2,29 (3H, с), 3,49 (2H, м), 3,62 (2H, м), 4,66 (1H, м), 6,86 (1H, д, J=8,5), 8,07 (2H, м).

Ссылочный пример 110

4-(1-трет-Бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-метиланилин

К раствору 4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-метилнитробензола (4,07 г), полученного в ссылочном примере 109, в метаноле (40 мл) добавляют палладий-на-угле (0,41 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 4 часов. По окончании указанного времени реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (3:2), и получают указанное в заголовке соединение (2,73 г, общий выход в двух стадиях - ссылочном примере 109 и ссылочном примере 110 53%) в виде светло-красного масла.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,47 (9H, с), 1,74 (2H, м), 1,87 (2H, м), 2,17 (3H, с), 3,30 (2H, м), 3,68 (2H, м), 4,25 (1H, м), 6,47 (1H, дд, J=8,5, 2,5), 6,53 (1H, д, J=2,5), 6,68 (1H, д, J=8,5).

Ссылочный пример 111

Этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-метилфенил]сульфамоилацетат

К раствору 4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-метиланилина (1,63 г), полученного в ссылочном примере 110, в дихлорметане (30 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этилхлорсульфонилацетат (0,86 мл) и пиридин (0,81 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (3:2) и получают указанное в заголовке соединение (1,84 г, выход 76%) в виде светло-коричневого аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,34 (3H, т, J=7,0), 1,47 (9H, с), 1,78 (2H, м), 1,89 (2H, м), 2,22 (3H, с), 3,43 (2H, м), 3,62 (2H, м), 3,90 (2H, с), 4,29 (2H, кв., J=7,0), 4,48 (1H, м), 6,79 (1H, д, J=8,0), 7,12 (2H, м).

Ссылочный пример 112

Этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-метилфенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (0,64 г), полученного в ссылочном примере 2, этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-метилфенил]сульфамоилацетата (1,84 г), полученного в ссылочном примере 111, и трифенилфосфина (1,26 г) в дихлорметане (40 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,76 мл) и полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 часа и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и этилацетат (12:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,90 г, выход 79%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,36 (3H, т, J=7,0), 1,47 (9H, с), 1,78 (2H, м), 1,89 (2H, м), 2,21 (3H, с), 3,44 (2H, м), 3,60 (2H, м), 3,99 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,46 (2H, д, J=6,5), 4,50 (1H, м), 6,24 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,41 (1H, д, J=16,0), 6,80 (1H, д, J=8,0), 7,24 (2H, м), 7,40 (1H, т, J=8,0), 7,50 (1H, д, J=7,5), 7,52 (1H, д, J=8,0), 7,56 (1H, с).

Ссылочный пример 113

Этил 5-нитросалицилат

К раствору 5-нитросалициловой кислоты (10,8 г) в этаноле (100 мл) при перемешивании при комнатной температуре добавляют концентрированную серную кислоту (92,0 г) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 7,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь нейтрализуют водным раствором гидроксида натрия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт последовательно промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, 0,5 н. соляной кислотой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме и получают указанное в заголовке соединение (10,7 г, выход 85%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,47 (3H, т, J=7,0), 4,49 (2H, кв., J=7,0), 7,09 (1H, д, J=9,0), 8,33 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 8,79 (1H, д, J=3,0).

Ссылочный пример 114

4-(1-трет-Бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-этоксикарбонилнитробензол

К раствору 1-трет-бутоксикарбонил-4-гидроксипиперидина (10,2 г), этил 5-нитросалицилата (10,7 г), полученного в ссылочном примере 113, и трифенилфосфина (17,3 г) в дихлорметане (200 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (10,4 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (3:1), полученное желтое твердое вещество собирают фильтрацией с использованием гексана и получают указанное в заголовке соединение (12,3 г, выход 61%) в виде белого твердого вещества.

 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,40 (3H, т, J=7,0), 1,47 (9H, с), 1,91 (4H, м), 3,58 (4H, м), 4,39 (2H, кв., J=7,0), 4,79 (1H, м), 7,04 (1H, д, J=9,0), 8,32 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 8,69 (1H, д, J=3,0).

Ссылочный пример 115

4-(1-трет-Бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-карбоксинитробензол

К раствору 4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-этоксикарбонилнитробензола (1,0 г), полученного в ссылочном примере 114, в этаноле (10 мл) при комнатной температуре добавляют водный раствор гидроксида калия (полученный растворением 0,2 г вещества в 0,5 мл воды) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь нейтрализуют 1 н. соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме и получают указанное в заголовке соединение (0,9 г, выход 96%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,48 (9H, с), 1,85-1,95 (2H, м), 2,00-2,10 (2H, м), 3,45-3,55 (2H, м), 3,65-3,75 (2H, м), 4,87 (1H, м), 7,13 (1H, д, J=9,0), 8,39 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 8,93 (1H, д, J=3,0).

Ссылочный пример 116

4-(1-трет-Бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-карбамоилнитробензол

К раствору 4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-карбоксинитробензола (0,9 г), полученного в ссылочном примере 115, в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют изобутилхлорформиат (0,3 мл) и триэтиламин (0,4 мл) и полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляют 28% раствор аммиака (0,2 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (19:1), и получают указанное в заголовке соединение (0,9 г, выход 98%) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,48 (9H, с), 1,80-1,90 (2H, м), 2,05-2,20 (2H, м), 3,30-3,40 (2H, м), 3,75-3,90 (2H, м), 4,81 (1H, м), 7,11 (1H, д, J=9,0), 8,33 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 9,09 (1H, д, J=3,0).

Ссылочный пример 117

4-(1-трет-Бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-карбамоиланилин

К раствору 4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-карбамоилнитробензола (5,7 г), полученного в ссылочном примере 116, в метаноле (80 мл) добавляют палладий-на-угле (0,6 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 2,5 часов. По окончании указанного времени реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (19:1), и получают указанное в заголовке соединение (4,8 г, выход 91%) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,47 (9H, с), 1,65-1,80 (2H, м), 1,95-2,05 (2H, м), 3,19 (2H, м), 3,75-3,85 (2H, м), 4,44 (1H, м), 6,78 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 6,84 (1H, д, J=9,0), 7,50 (1H, д, J=3,0).

Ссылочный пример 118

Этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-карбамоилфенил]сульфамоилацетат

К раствору 4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-карбамоиланилина (4,8 г), полученного в ссылочном примере 117, в дихлорметане (80 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этилхлорсульфонилацетат (2,5 мл) и пиридин (2,3 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (19:1). Полученное оранжевое твердое вещество собирают фильтрацией с использованием диэтилового эфира, и получают указанное в заголовке соединение (3,7 г, выход 53%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,32 (3H, т, J=7,0), 1,47 (9H, с), 1,70-1,85 (2H, м), 2,00-2,15 (2H, м), 3,27 (2H, м), 3,75-3,85 (2H, м), 3,94 (2H, с), 4,28 (2H, кв., J=7,0), 4,65 (1H, м), 7,02 (1H, д, J=9,0), 7,59 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 8,12 (1H, д, J=3,0).

Ссылочный пример 119

Этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-карбамоилфенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (0,7 г), полученного в ссылочном примере 2, этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-карбамоилфенил]сульфамоилацетата (2,0 г), полученного в ссылочном примере 118, и трифенилфосфина (1,5 г) в дихлорметане (30 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,9 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (1:2), и получают указанное в заголовке соединение (2,5 г, выход 94%) в виде желтого аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,36 (3H, т, J=7,0), 1,47 (9H, с), 1,75-1,85 (2H, м), 2,00-2,10 (2H, м), 3,27 (2H, м), 3,75-3,85 (2H, м), 3,99 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,53 (2H, д, J=7,0), 4,66 (1H, м), 6,22 (1H, дт, J=16,0, 7,0), 6,42 (1H, д, J=16,0), 7,01 (1H, м), 7,39 (1H, м), 7,45-7,60 (2H, м), 7,65-7,75 (2H, м), 8,32 (1H, м).

Ссылочный пример 120

4-(1-трет-Бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметиланилин

К раствору 4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметилнитробензола (2,28 г), полученного в ссылочном примере 100, в метаноле (50 мл) добавляют палладий-на-угле (0,20 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 5 часов. По окончании указанного времени реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (3:2), и получают указанное в заголовке соединение (1,69 г, выход 80%) в виде бледно-красного масла.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,47 (9H, с), 1,76-1,88 (4H, м), 3,43 (2H, м), 3,59 (2H, м), 4,46 (1H, м), 6,78 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 6,83 (1H, д, J=9,0), 6,91 (1H, д, J=3,0).

Ссылочный пример 121

Этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметилфенил]сульфамоилацетат

К раствору 4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметиланилина (1,69 г), полученного в ссылочном примере 120, в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этилхлорсульфонилацетат (0,76 мл) и пиридин (0,49 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (3:2), и получают указанное в заголовке соединение (1,74 г, выход 73%) в виде бледно-красного масла.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,34 (3H, т, J=7,0), 1,48 (9H, с), 1,83-1,94 (4H, м), 3,48-3,60 (4H, м), 3,91 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,65 (1H, м), 6,99 (1H, д, J=9,0), 7,52 (1H, дд, J=9,0, 2,5), 7,56 (1H, д, J=2,5).

Ссылочный пример 122

Этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметилфенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (0,57 г), полученного в ссылочном примере 2, этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметилфенил]сульфамоилацетата (1,74 г), полученного в ссылочном примере 121, и трифенилфосфина (1,07 г) в дихлорметане (27 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,65 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и этилацетат (12:1), и получают указанное в заголовке соединение (2,06 г, выход 93%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,35 (3H, т, J=7,0), 1,47 (9H, с), 1,82-1,92 (4H, м), 3,46-3,62 (4H, м), 3,98 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,48 (2H, д, J=6,5), 4,66 (1H, м), 6,22 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,41 (1H, д, J=16,0), 6,98 (1H, д, J=7,5), 7,41 (1H, дд, J=8,0, 7,5), 7,52 (2H, м), 7,57 (1H, с), 7,58 (1H, дд, J=9,0, 2,0), 7,72 (1H, д, J=2,0).

Ссылочный пример 123

3-Хлор-4-(тропан-3-илокси)нитробензол

К раствору 3-тропанола (6,7 г), 2-хлор-4-нитрофенола (8,2 г) и трифенилфосфина (16,1 г) в смеси дихлорметана (200 мл) и тетрагидрофурана (50 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (9,7 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (19:1), и получают указанное в заголовке соединение (8,5 г, выход 60%) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,65-1,75 (2H, м), 2,00-2,10 (4H, м), 2,15-2,25 (2H, м), 2,46 (3H, с), 3,35-3,45 (2H, м), 4,68 (1H, м), 6,98 (1H, д, J=9,0), 8,11 (1H, дд, J=3,0, 9,0), 8,28 (1H, д, J=3,0).

Ссылочный пример 124

3-Хлор-4-(тропан-3-илокси)анилин

К раствору 3-хлор-4-(тропан-3-илокси)нитробензола (8,5 г), полученного в ссылочном примере 123, в уксусной кислоте (500 мл) при комнатной температуре добавляют порошок олова (17,0 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания реакционную смесь фильтруют и фильтрат нейтрализуют водным раствором карбоната калия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (3:1), и получают указанное в заголовке соединение (2,5 г, выход 32%) в виде бесцветного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,50-1,60 (2H, м), 1,85-1,95 (4H, м), 2,00-2,10 (2H, м), 2,38 (3H, с), 3,20-3,30 (2H, м), 4,23 (1H, м), 6,49 (1H, дд, J=3,0, 8,5), 6,71 (1H, д, J=3,0) 6,81 (1H, д, J=8,5).

Ссылочный пример 125

Этил N-[3-хлор-4-(тропан-3-илокси)фенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-хлор-4-(тропан-3-илокси)анилина (2,5 г), полученного в ссылочном примере 124, в дихлорметане (50 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этилхлорсульфонилацетат (1,5 мл) и пиридин (0,9 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (4:1), и получают указанное в заголовке соединение (3,5 г, выход 89%) в виде бледно-коричневого аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,32 (3H, т, J=7,0), 1,95-2,05 (2H, м), 2,20-2,25 (2H, м), 2,30-2,75 (4H, м), 2,84 (3H, с), 3,89 (2H, м), 3,98 (2H, с), 4,28 (2H, кв., J=7,0), 4,49 (1H, м), 6,95 (1H, д, J=8,5), 7,25 (1H, дд, J=2,5, 8,5), 7,45 (1H, д, J=2,5).

Ссылочный пример 126

Этил N-[3-хлор-4-(тропан-3-илокси)фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропен-1-ола (1,4 г), полученного в ссылочном примере 2, этил N-[3-хлор-4-(тропан-3-илокси)фенил]сульфамоилацетата (3,5 г), полученного в ссылочном примере 125, и трифенилфосфина (2,9 г) в дихлорметане (50 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (1,8 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (19:1~9:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,3 г, выход 27%) в виде желтого аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,36 (3H, т, J=7,0), 1,55-1,65 (2H, м), 1,90-2,00 (4H, м), 2,05-2,15 (2H, м), 2,37 (3H, с), 3,27 (2H, м), 3,98 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,46 (2H, д, J=6,5), 4,50 (1H, м), 6,21 (1H, дт, J=6,5, 16,0), 6,41 (1H, д, J=16,0), 6,94 (1H, м), 7,29 (1H, м), 7,40 (1H, м), 7,50-7,60 (4H, м).

Ссылочный пример 130

3-(3-Цианофенил)-2-фтор-2-(Z)-пропен-1-ол

К раствору 2-диэтилфосфоно-2-фторуксусной кислоты (4,35 г), которую получают согласно способу, описанному в J. Organomet. Chem., 332, 1 (1987), в тетрагидрофуране (90 мл) при перемешивании при -78°С добавляют по каплям 1,6 н. раствор бутиллития в гексане (28 мл) и полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 часа. По окончании перемешивания к реакционной смеси в течение 10 минут добавляют по каплям раствор 3-цианобензальдегида (2,66 г) в тетрагидрофуране (10 мл) и полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 3 часов. Затем температуру реакционной смеси поднимают до 0°С и после добавления воды водный слой отделяют, разделяя части. Органический слой после разделения дважды экстрагируют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Полученные экстракты объединяют с водным слоем, отделенным ранее, доводят их рН до 4 с помощью концентрированной соляной кислоты и затем пять раз экстрагируют трет-бутилметиловым эфиром. Экстракт сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме и получают промежуточное соединение (3,47 г) в виде белого твердого вещества.

Затем к раствору полученного выше промежуточного соединения (1,15 г) и триэтиламина (0,92 мл) в дихлорметане (10 мл) при охлаждении льдом добавляют этилхлоркарбонат (0,63 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут и упаривают в вакууме. К полученному остатку добавляют этилацетат, нерастворимые вещества отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме. Затем к раствору полученного остатка в тетрагидрофуране (10 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют водный раствор боргидрида натрия (полученный растворением 0,45 г вещества в 5 мл воды) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют насыщенный раствор хлорида аммония и полученную смесь три раза экстрагируют трет-бутилметиловым эфиром. Экстракт промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (3:2), и получают указанное в заголовке соединение (0,33 г, выход 31%) в виде бесцветного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 4,32 (2H, дд, J=12,5, 5,5), 5,82 (1H, д, J=37,5), 7,45 (1H, т, J=8,0), 7,53 (1H, д, J=8,0), 7,70 (1H, д, J=8,0), 7,81 (1H, с).

Ссылочный пример 131

Этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)фенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-фтор-2-(Z)-пропенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-(3-цианофенил)-2-фтор-2-(Z)-пропен-1-ола (0,45 г), полученного в ссылочном примере 130, этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата (1,12 г), полученного в ссылочном примере 107, и трифенилфосфина (0,80 г) в дихлорметане (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,48 мл) и полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 2 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и этилацетат (15:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,40 г, выход 92%) в виде бесцветного масла.

 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,35 (3H, т, J=7,0), 1,47 (9H, с), 1,74 (2H, м), 1,90 (2H, м), 3,34 (2H, м), 3,68 (2H, м), 4,00 (2H, с), 4,30 (2H, кв., J=7,0), 4,46 (1H, м), 4,54 (2H, д, J=15,0), 5,62 (1H, д, J=36,5), 6,92 (2H, д, J=9,5), 7,42 (3H, м), 7,51 (1H, д, J=7,0), 7,63 (1H, д, J=8,0), 7,71 (1H, с).

Ссылочный пример 132

Этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-карбамоилфенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-фтор-2-(Z)-пропенил]сульфамоилацетат

К раствору 3-(3-цианофенил)-2-фтор-2-(Z)-пропен-1-ола (0,80 г), полученного в ссылочном примере 130, этил N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-карбамоилфенил]сульфамоилацетата (2,20 г), полученного в ссылочном примере 118, и трифенилфосфина (1,50 г) в дихлорметане (50 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,86 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часов и затем упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (1:4~1:2), и получают указанное в заголовке соединение (3,40 г, выход количественный) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,36 (3H, т, J=7,0), 1,47 (9H, с), 1,75-1,84 (2H, м), 2,02-2,10 (2H, м), 3,23-3,30 (2H, м), 3,76-3,84 (2H, м), 4,01 (2H, с), 4,31 (2H, кв., J=7,0), 4,57-4,70 (3H, м), 5,65 (1H, д, J=36,5), 7,03 (1H, д, J=9,0), 7,38-7,74 (5H, м), 8,35 (1H, д, J=3,0).

Ссылочный пример 133

3-[3-[N-[4-(1-трет-Бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-карбамоилфенил]амино]-1-(Е)-пропенил]бензонитрил

3-Цианоциннамальдегид (0,64 г), полученный в ссылочном примере 1, 4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-карбамоиланилин (1,36 г), полученный в ссылочном примере 117, и измельченные молекулярные сита 5,06 г) суспендируют в толуоле (30 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтруют через целит, и фильтрат упаривают в вакууме и получают иминопроизводное.

Затем к суспензии полученного выше иминопроизводного в этаноле (30 мл) при охлаждении льдом последовательно добавляют боргидрид натрия (0,31 г) и хлорид цезия (0,32 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют еще боргидрид натрия (0,16 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего гексан и этилацетат (7:3~0:10), и получают указанное в заголовке соединение (1,77 г, выход 92%) в виде бесцветного масла.

 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,47 (9H, с), 1,68-1,79 (2H, м), 1,98-2,17 (2H, м), 3,14-3,22 (2H, м), 3,78-3,88 (2H, м), 3,99 (2H, д, J=5,5), 4,45 (1H, м), 6,38 (1H, дт, J=16,0, 5,5), 6,60 (1H, д, J=16,0), 6,75 (1H, дд, J=9,0, 3,0), 6,89 (1H, д, J=9,0), 7,41 (1H, т, J=8,0), 7,49-7,53 (2H, м), 7,58 (1H, д, J=8,0), 7,63 (1H, с).

Ссылочный пример 134

N-[4-(1-трет-Бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-карбамоилфенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]метансульфонамид

К раствору 3-[3-[N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-карбамоилфенил]амино]-1-(Е)-пропенил]бензонитрила (0,85 г), полученного в ссылочном примере 133, в дихлорметане (15 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям метансульфонилхлорид (0,17 мл) и пиридин (0,29 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют метанол (3 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (10:0~9:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,01 г, выход количественный) в виде бесцветного масла.

 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,48 (9H, с), 1,74-1,85 (2H, м), 2,03-2,12 (2H, м), 2,96 (3H, с), 3,23-3,32 (2H, м), 3,75-3,85 (2H, м), 4,46 (2H, д, J=6,5), 4,68 (1H, м), 6,24 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,48 (1H, д, J=16,0), 7,02 (1H, д, J=9,0), 7,41 (1H, т, J=7,5), 7,49-7,57 (4H, м), 8,18 (1H, д, J=3,0).

Ссылочный пример 135

N-[4-(1-трет-Бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-карбамоилфенил]-N-[3-(3-цианофенил)-2-(Е)-пропенил]этансульфонамид

К суспензии 3-[3-[N-[4-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-3-карбамоилфенил]амино]-1-(Е)-пропенил]бензонитрила (0,92 г), полученного в ссылочном примере 133, в дихлорметане (15 мл) при перемешивании и охлаждении льдом последовательно добавляют по каплям этансульфонилхлорид (0,22 мл) и пиридин (0,31 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании указанного времени к реакционной смеси при перемешивании и охлаждении льдом еще добавляют по каплям этансульфонилхлорид (0,04 мл) и пиридин (0,16 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. По окончании перемешивания к реакционной смеси добавляют метанол (3 мл) и полученную смесь упаривают в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смешанного растворителя, содержащего дихлорметан и метанол (10:0~9:1), и получают указанное в заголовке соединение (1,08 г, выход 90%) в виде желтого масла.

 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,42 (3H, т, J=7,5), 1,47 (9H, с), 1,72-1,82 (2H, м), 2,03-2,10 (2H, м), 3,08 (2H, кв., J=7,5), 3,22-3,31 (2H, м), 3,74-3,83 (2H, м), 4,48 (2H, д, J = 6,5), 4,66 (1H, м), 6,24 (1H, дт, J=16,0, 6,5), 6,44 (1H, д, J=16,0), 7,00 (1H, д, J=9,0), 7,39 (1H, т, J=7,5), 7,48-7,55 (4H, м), 8,16 (1H, д, J=3,0).

Пример испытаний 1

Определение активности против фактора Ха

Активность против фактора Ха определяют согласно способам, описанным Hara et al. [Thrombo. Haemost., 71, 314 (1994)], которые несколько модифицируют. Окрашивающий субстрат S-2222 (0,4 мМ, Daiichi Pure Chemicals Co., Ltd.) и испытываемые соединения смешивают в растворе, забуференном трис-гидрохлоридом (50 мМ, рН 8,4), содержащем NaCl (0,9%). К полученному раствору добавляют человеческий фактор Ха (25 ед/мл, Cosmobio Co., Ltd.) и начинают реакцию. В контрольной группе к трис-забуференному раствору вместо испытываемого соединения добавляют дистиллированную воду. Реакционную смесь (в целом 0,1 мл) инкубируют при комнатной температуре в течение 5 мин. Непрерывно определяют оптическое поглощение реакционной смеси при 405 нм с помощью аппарата для прочтения 96-луночных планшетов (модель 550, Biorad) и вычисляют повышение поглощения в течение 5 минут как показатель активности фактора Ха. Для того, чтобы оценить активность испытываемых соединений против фактора Ха, вычисляют концентрации испытываемых соединений, ингибирующие активность фактора Ха на 50% (IC50).

В результате производные бензамидина общей формулы (1) проявляют превосходное ингибирующее действие против активности активированного фактора свертывания крови Х. Соединения с величинами IC50 менее 15 нМ приводятся в таблице 2. В данной таблице как соединение А обозначен дигидрохлорид N-[4-[1-ацетимидоил-4-пиперидилокси]фенил]-N-[2-(3-амидинофенокси)этил]сульфамоилуксусной кислоты, описанный в WO 98/31661 (ЕР 976722).

Таблица 2
Испытываемые соединенияИнгибирующее действие против активности фактора Ха (IC50, нМ)
Соединение примера 410
Соединение примера 1015
Соединение примера 1213
Соединение примера 277,9
Соединение примера 286,4
Соединение примера 3613
Соединение примера 3812
Соединение примера 4211
Соединение примера 457,9
Соединение примера 4611
Соединение примера 476,1
Соединение примера 485,8
Соединение примера 496,8
Соединение примера 506,3
Соединение примера 516,9
Соединение примера 527,8
Соединение примера 536,8
Соединение примера 547
Соединение примера 5610
Соединение примера 6014
Соединение примера 6512
Соединение примера 668,3
Соединение примера 6715
Соединение примера 6815
Соединение примера 729,8
Соединение примера 7712
Соединение примера 7811
Соединение примера 7915
Соединение примера 8011
Соединение примера 8313
Соединение примера 8615
Соединение примера 8713
Соединение примера 8911
Соединение А130

Пример испытания 2

Определение антитрипсиновой активности

Антитрипсиновую активность определяют согласно способам, описанным Taniuchi et al. [Thromb. Haemost., 79, 543 (1998)], которые частично модифицируют. Окрашивающий субстрат S-2222 (5 мкл, конечная концентрация 0,4 мМ, Daiichi Pure Chemicals Co., Ltd.) и испытываемое соединение (5 мкл) смешивают с раствором, забуференным трис-гидрохлоридом (50 мМ, 85 мкл, рН 8,4), содержащим NaCl (0,9%). К полученному раствору добавляют бычий трипсин (5 мкл, конечная концентрация 0,25 мкг белка/мл, Sigma) и начинают реакцию. В контрольной группе к трис-забуференному раствору вместо испытываемого соединения добавляют дистиллированную воду. Реакционную смесь (в целом 0,1 мл) инкубируют при комнатной температуре. Непрерывно определяют оптическое поглощение реакционной смеси при 405 нм с помощью аппарата для прочтения 96-луночных планшетов (модель 550, Biorad) и вычисляют повышение поглощения в течение 5 минут как показатель активности трипсина. Для того чтобы оценить антитрипсиновую активность испытываемых соединений, вычисляют концентрации испытываемых соединений, ингибирующие активность трипсина на 50% (IC50). Результаты приводятся в таблице 3.

Таблица 3
Испытываемые соединенияИнгибирующее действие против активности трипсина (IC50, нМ)
Соединение примера 27540
Соединение примера 28650
Соединение примера 427300
Соединение примера 47790
Соединение примера 481200
Соединение примера 49860
Соединение примера 501200
Соединение примера 532100
Соединение примера 542200
Соединение примера 603100
Соединение примера 652300
Соединение примера 665600
Соединение примера 724400
Соединение примера 773700
Соединение примера 785300
Соединение примера 873500
Соединение примера 892000

Пример композиции 1

Твердые капсулы

Тщательно смешивают 50 мг измельченного соединения примера 27, 128,7 мг лактозы, 70 мг целлюлозы и 1,3 мг стеарата магния и просеивают через сито 60 меш. Каждую капсулу получают, добавляя 250 мг просеянного порошка в твердую желатиновую капсулу (№ 3).

Пример композиции 2

Таблетки

Тщательно смешивают 50 мг измельченного соединения примера 27, 124 мг лактозы, 25 мг кристаллической целлюлозы и 1 мг стеарата магния и с использованием таблетирующей машины получают таблетки массой 200 мг. При необходимости на таблетки можно нанести покрытие.

Пример композиции 3

Инъекции

Соединение по примеру 27, 1,5 мас.%, смешивают с пропиленгликолем, 10 об.%, и доводят объем стерилизованной дистиллированной водой для инъекций так, чтобы иметь постоянный объем. Раствор стерилизуют и выпускают как инъекции.

Промышленная применимость

Соединения общей формулы (1) и их фармакологически приемлемые соли и пролекарства по настоящему изобретению обнаруживают превосходную ингибирующую активность против активированного фактора свертывания крови Х при низкой токсичности, и они могут использоваться в качестве лекарственных средств [в частности, как профилактические или лечебные средства (в частности, как лечебные средства) в случае заболеваний, связанных со свертыванием крови (например, тромбозов, таких как церебральный инфаркт, инфаркт миокарда и расстройства периферического кровообращения)].

В случаях когда соединения общей формулы (1) или их фармакологически приемлемые соли по настоящему изобретению используют как профилактические или лечебные средства при расстройствах, указанных выше, сами соединения, отображаемые описанной выше формулой (I), или их фармакологически приемлемые соли можно вводить перорально в виде таких композиций, как таблетки, капсулы, гранулы, порошки или сиропы, или их можно вводить непероральным способом в виде таких композиций, как инъекции или суппозитории, смешивая, при необходимости, с фармакологически приемлемым разбавителем или эксципиентом и т.п.

Препараты получают обычными известными способами с использованием добавок, таких как эксципиенты (например, органические эксципиенты, в том числе, производные сахаров, такие как лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и сорбит; производные крахмалов, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, α-крахмал и декстрин; производные целлюлозы, такие как кристаллическая целлюлоза; аравийская камедь; декстран; пуллулан; и неорганические эксципиенты, в том числе, силикатные производные, такие как стеклообразная безводная кремниевая кислота, синтетический силикат алюминия, силикат кальция и алюмометасиликат магния; фосфаты, такие как гидрофосфат кальция; карбонаты, такие как карбонат кальция; сульфаты, такие как сульфат кальция), смазывающие вещества (например, стеариновая кислота, соли металлов стеариновой кислоты, такие как стеарат кальция и стеарат магния; тальк; коллоидный диоксид кремния; воски, такие как пчелиный воск и спермацет; борная кислота; адипиновая кислота; сульфаты, такие как сульфат натрия; гликоль; фумаровая кислота; бензоат натрия; DL-лейцин; лаурилсульфаты, такие как лаурилсульфат натрия и лаурилсульфат магния; силикаты, такие как кремневый ангидрид и кремневая кислота; и производные крахмалов, описанные выше), связующие вещества (например, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, макрогол и подобные эксципиенты, описанные выше), вещества, способствующие рассыпанию (например, производные целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения, карбоксиметилцеллюлоза и натрийкарбоксиметилцеллюлоза с внутримолекулярными поперечными связями; химически модифицированный крахмал/производные целлюлозы, такие как карбоксиметилкрахмал, натрийкарбоксиметилкрахмал, сшитый поливинилпирролидон), эмульгаторы (например, коллоидальная глина, такая как бентонит и вигум; гидроксиды металлов, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; анионные поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат кальция; катионные поверхностно-активные вещества, такие как хлорид бензалкония; и неионные поверхностно-активные вещества, такие как простые полиоксиэтиленалкилэфиры, полиоксиэтиленсорбитановые эфиры жирных кислот и эфиры сахарозы и жирных кислот), стабилизаторы (например, пара-оксибензоаты, такие как метил-пара-оксибензоат и пропил-пара-оксибензоат; спирты, такие как хлорбутанол, бензиловый спирт и фенилэтиловый спирт; хлорид бензалкония; фенолы, такие как фенол и крезол; тимеросал; дегидрацетовая кислота и сорбиновая кислота), корригенты (например, обычно используемые подслащиватели, подкислители и отдушки) и разбавители, и т.п.

Подходящее количество изменяется в зависимости от симптомов, возраста и других особенностей пациента. Например, в случае перорального введения желательно вводить 1 мг (предпочтительно, 10 мг) как нижний предел и 1000 мг (предпочтительно, 500 мг) как верхний предел за один раз для взрослого человека и от одного до шести раз в день в зависимости от симптомов. В случае внутривенного введения желательно вводить 0,5 мг (предпочтительно, 5 мг) как нижний предел и 500 мг (предпочтительно, 250 мг) как верхний предел за один раз для взрослого человека и от одного до шести раз в день в зависимости от симптомов.

1. Соединение общей формулы (1)

где

R1 представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу с 1-6 атомами углерода или гидроксильную группу;

R2 представляет собой атом водорода или атом галогена;

R3 представляет собой алкильную группу с 1-6 атомами углерода, замещенную гидроксильной группой, алкоксикарбонилалкилсульфонильную группу с 3-13 атомами углерода или карбоксиалкилсульфонильную группу с 2-7 атомами углерода;

R4 и R5 являются одинаковыми или разными, каждый из R4 и R5 представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу с 1-6 атомами углерода, алкильную группу с 1-6 атомами углерода, замещенную атомом галогена, алкоксигруппу с 1-6 атомами углерода, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу с 2-7 атомами углерода, карбамоильную группу, моноалкилкарбамоильную группу с 2-7 атомами углерода или диалкилкарбамоильную группу с 3-13 атомами углерода;

R6 представляет собой атом водорода, алкильную группу с 1-6 атомами углерода, циклоалкильную группу с 3-8 атомами углерода, алкильную группу с 1-6 атомами углерода, замещенную фенильной группой, алкильную группу с 1-6 атомами углерода, замещенную фенильной группой, алкильную группу с 1-6 атомами углерода, замещенную 5-10-членным гетероциклом, который необязательно может быть замещен 1 - 5 группами, выбранными из алкильных групп с 1-6 атомами углерода и атомов галогена (указанный гетероцикл является монокольцом или конденсированной кольцевой системой, ароматической или неароматической, и содержащей от 1 до 3 атомов серы, кислорода и/или азота), карбоксиалкильную группу с 2-7 атомами углерода, алкоксикарбонилалкильную группу с 3-13 атомами углерода, алифатическую ацильную группу с 2-7 атомами углерода, ароматическую ацильную группу с 7-11 атомами углерода, карбамоильную группу, алкилсульфонильную группу с 1-6 атомами углерода, арильную группу с 6-10 атомами углерода, 5-10-членный гетероцикл, который необязательно может быть замещен от 1 до 5 группами, выбранными из алкильных групп с 1-6 атомами углерода и атомов галогена (указанный гетероцикл является монокольцом или конденсированной кольцевой системой, ароматической или неароматической, и содержащей от 1 до 3 атомов серы, кислорода и/или азота), формимидоильную группу, 1-иминоалкильную группу с 3-7 атомами углерода, N-алкилформимидоильную группу с 2-7 атомами углерода или иминоарилметильную группу с 7-11 атомами углерода;

каждый из R7 и R8 представляет собой атом водорода или алкильную группу с 1-6 атомами углерода; или

R6 и R7, взятые вместе, или R7 и R8, взятые вместе, образуют алкиленовую группу с 2-5 атомами углерода; n равно 0, 1 или 2, или его фармакологически приемлемая соль, сложный эфир или амид.

2. Соединение по п.1, где R1 представляет собой атом водорода или гидроксильную группу, или его фармакологически приемлемая соль, сложный эфир или амид.

3. Соединение по п.1 или 2, где R2 представляет собой атом водорода, или его фармакологически приемлемая соль, сложный эфир или амид.

4. Соединение по любому из пп.1-3, где R3 представляет собой алкоксикарбонилалкилсульфонильную группу с 3-13 атомами углерода или карбоксиалкилсульфонильную группу с 2-7 атомами углерода, или его фармакологически приемлемая соль, сложный эфир или амид.

5. Соединение по любому из пп.1-3, где R3 представляет собой этоксикарбонилметансульфонильную группу или карбоксиметансульфонильную группу, или его фармакологически приемлемая соль, сложный эфир или амид.

6. Соединение по любому из пп.1-5, где R4 и R5 являются одинаковыми или разными, каждый из R4 и R5 представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу с 1-6 атомами углерода, алкильную группу с 1-6 атомами углерода, замещенную атомом галогена, или карбамоильную группу, или его фармакологически приемлемая соль, сложный эфир или амид.

7. Соединение по любому из пп.1-5, где R4 и R5 являются одинаковыми или разными, каждый из R4 и R5 представляет собой атом водорода, атом хлора, метильную группу, трифторметильную группу или карбамоильную группу, или его фармакологически приемлемая соль, сложный эфир или амид.

8. Соединение по любому из пп.1-7, где R6 представляет собой алкильную группу с 1-6 атомами углерода, циклоалкильную группу с 3-8 атомами углерода, алкильную группу с 1-6 атомами углерода, замещенную фенильной группой, алкильную группу с 1-6 атомами углерода, замещенную 5-10-членным гетероциклом, который необязательно может быть замещен 1 - 5 группами, выбранными из алкильных групп с 1-6 атомами углерода и атомов галогена (указанный гетероцикл является монокольцом или конденсированной кольцевой системой, ароматической или неароматической, и содержащей от 1 до 3 атомов серы, кислорода и/или азота), арильную группу с 6-10 атомами углерода, 5-10-членный гетероцикл, который необязательно может быть замещен 1 - 5 группами, выбранными из алкильных групп с 1-6 атомами углерода и атомов галогена (указанный гетероцикл является монокольцом или конденсированной кольцевой системой, ароматической или неароматической, и содержащей от 1 до 3 атомов серы, кислорода и/или азота), формимидоильную группу, 1-иминоалкильную группу с 3-7 атомами углерода, иминоарилметильную группу с 7-11 атомами углерода или N-алкилформимидоильную группу с 2-7 атомами углерода, или его фармакологически приемлемая соль, сложный эфир или амид.

9. Соединение по любому из пп.1-7, где R6 представляет собой метильную, этильную или изопропильную группу, циклопентильную группу, бензильную или фенетильную группу, 2-пиридилметильную, 3-пиридилметильную, 4-пиридилметильную, 2-(2-пиридил)этильную, 2-(3-пиридил)этильную или 2-(4-пиридил)этильную группу, фенильную группу, 4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ильную, 2,3,4,5-тетрагидропиридин-6-ильную, 4,5-дигидроксооксазол-2-ильную, 5,6-дигидро-2Н-[1,4]тиазин-3-ильную или 4-пиридильную группу, формимидоильную группу, 1-иминопропильную группу, иминофенилметильную группу или N-этилформимидоильную группу, или его фармакологически приемлемая соль, сложный эфир или амид.

10. Соединение по любому из пп.1-9, где каждый из R7 и R8 представляет собой атом водорода или алкильную группу с 1-6 атомами углерода, или его фармакологически приемлемая соль, сложный эфир или амид.

11. Соединение по любому из пп.1-9, где R6 и R7, взятые вместе, или R7 и R8, взятые вместе, образуют алкиленовую группу с 2-5 атомами углерода, или его фармакологически приемлемая соль, сложный эфир или амид.

12. Соединение по любому из пп.1-9, где R6 и R7, взятые вместе, или R7 и R8, взятые вместе, образуют этиленовую или триметиленовую группу, или его фармакологически приемлемая соль, сложный эфир или амид.

13. Соединение по любому из пп.1-12, где n равно 1, или его фармакологически приемлемая соль, сложный эфир или амид.

14. Соединение по п.1, где указанное соединение выбрано из группы, включающей следующие соединения:

дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(4-пиридил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата,

дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-формимидоилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилацетата,

дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(1-иминопропил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата,

дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилацетата,

дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]-3-метилфенил]сульфамоилацетата,

дигидрохлорид этил N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]-3-трифторметилфенил]сульфамоилацетата,

дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилуксусной кислоты,

дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(4-пиридил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты,

дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-циклопентилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилуксусной кислоты,

дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(индолизин-7-илокси)фенил]сульфамоилуксусной кислоты,

дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-(1-формимидоилпиперидин-4-илокси)фенил]сульфамоилуксусной кислоты,

дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(1-иминопропил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты,

дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты,

дигидрохлорид N-[3-(3-aмидинoфeнил)-2-(E)-пpoпeнил]-N-[4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]-3-метилфенил]сульфамоилуксусной кислоты,

дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N[4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты,

дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-(1-метилпиперидин-4-илокси)-3-трифторметилфенил]сульфамоилуксусной кислоты,

дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]-3-трифторметилфенил]сульфамоилуксусной кислоты,

дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-карбамоил-4-[1-(4,5-дигидро-3Н-пиррол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты,

дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(4,5-дигидрооксазол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты,

дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[4-[1-(4,5-дигидрооксазол-2-ил)пиперидин-4-илокси]фенил]сульфамоилуксусной кислоты и

дигидрохлорид N-[3-(3-амидинофенил)-2-(Е)-пропенил]-N-[3-хлор-4-[1-(N-этилфopмимидoил)пипepидин-4-илoкcи]фeнил]cyльфaмoилyкcycнoй кислоты, или его фармакологически приемлемая соль, сложный эфир или амид.

15. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения заболевания, связанного со свертыванием крови, содержащая соединение по любому из пп.1-14 или его фармакологически приемлемую соль, сложный эфир или амид.

16. Фармацевтическая композиция по п.15, где заболеванием является церебральная эмболия.

17. Фармацевтическая композиция по п.15, где заболеванием является инфаркт миокарда.

18. Фармацевтическая композиция по п.15, где заболевание протекает с нарушением периферического кровообращения.

19. Применение соединения по любому из пп.1-14 или его фармакологически приемлемой соли, сложного эфира или амида для получения лечебного средства для предупреждения или лечения заболевания, связанного со свертыванием крови.

20. Применение по п.19, где заболеванием является церебральная эмболия.

21. Применение по п.19, где заболеванием является инфаркт миокарда.

22. Применение по п.19, где заболевание протекает с расстройством периферического кровообращения.

23. Способ предупреждения или лечения заболевания, связанного со свертыванием крови, включающий введение теплокровному животному, нуждающемуся в таком предупреждении или лечении, фармакологически эффективного количества соединения по любому из пп.1-14 или его фармакологически приемлемой соли, сложного эфира или амида.

24. Способ по п.23, где заболеванием является церебральная эмболия.

25. Способ по п.23, где заболеванием является инфаркт миокарда.

26. Способ по п.23, где заболевание протекает с нарушением периферического кровообращения.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к органической химии, в частности, к необязательно N-окисленным соединениям, представленным формулой: в которой R1 представляет атом водорода, C1-6алкильную группу, фенильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, C1-6алкилтио или C1-6алкилсульфонилом, или аминогруппу, необязательно замещенную (i) C1-6алкильной группой или (ii) ацильной группой -(C=O)-R5, где R5 представляет C1-6алкильную группу, фенил или пиридил; R2 представляет С6-14 арильную группу, необязательно замещенную атомом галогена или C1-6алкокси, или 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую один атом серы или один атом азота; R3 представляет фенильную группу, необязательно замещенную одной или двумя C1-6алкильными группами или C1-6алкокси; Х представляет атом серы; Y представляет О, S, SO2 или NR4, где R4 представляет атом водорода или C1-6алкильную группу; и Z представляет связь, C1-6алкиленовую группу, необязательно замешенную оксо или C1-6алкильной группой.

Изобретение относится к полициклическим тиазолидин-2- илиденовым аминам, а также к их физиологически приемлемым солям и физиологически функциональным производным.

Изобретение относится к производным фталазина общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, или гидратам, где R1 и R2 являются одинаковыми или отличаются друг от друга и каждый представляет атом галогена, С1-С4алкильную группу, которая может быть замещена атомом галогена, гидроксильную группу или С1-С4алкоксигруппу, которая может быть замещена атомом галогена, или цианогруппу; Х представляет цианогруппу, атом галогена, гидроксииминогруппу, необязательно О-замещенную С1-С4алкильной группой, или гетероарильную группу, выбранную из тиазолильной, тиенильной, пиразолильной, триазолилильной и тетразолильной групп, которые могут быть замещены С1-С4алкильной группой; Y представляет циклические аминогруппы i)- v), охарактеризованные в п.1 формулы изобретения; vi) этинильную или этильную группу, замещенную С1-С4алкильной группой, которая, в свою очередь, замещена рядом заместителей, указанных в п.1 формулы изобретения; vii) необязательно замещенную фенильную группу; viii) пиридильную или тиазолильную группу.

Изобретение относится к 4-гидрокси-3-хинолинкарбоксамидам и гидразидам общей формулы (I), где А представляет собой -СН2- или -NH-, a R1, R2, R3 и R4 такие, как определено в формуле изобретения.

Изобретение относится к новым полициклическим дигидротиазолам общей формулы (I), где Y - простая связь; Х - СН2; R1 - Н, F, Cl, NO2, CN, СООН, (C1-С6)-алкил, (С2-С6)-алкинил, O-(С1-С6)-алкил, причем в алкильных остатках один, несколько или все атомы водорода могут быть замещены фтором; (СН2)n-фенил, SO2-(С1-С6)-алкил, причем n = 0 и фенильный остаток вплоть до двукратно может быть замещен F, Cl, CF3, OCF3, O-(С1-С6)-алкилом, (С1-С6)-алкилом; O-(СН2)n-фенил, причем n = 0 и фенильный цикл может быть одно- до двукратно замещен Cl, (С1-С6)-алкилом; 1- или 2-нафтил, 2- или 3-тиенил; R1' - водород; R2 - Н, (С1-С6)-алкил, R3 - водород; R4 - (С1-С8)-алкил, (С3-С7)-циклоалкил, (СН2)n-арил, причем n = 0-1 и арил может представлять собой фенил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2- или 3-тиенил, 2- или 3-фурил, индол-3-ил, индол-5-ил, причем арильный или гетероарильный остаток вплоть до двукратно может быть замещен F, Cl, ОН, OCF3, O-(С1-С6)-алкилом, (С1-С6)-алкилом, 2-, 3-, 4-пиридилом, пиррол-1-илом, при этом пиридильное кольцо может быть замещено CF3; а также их физиологически приемлемым солям.

Изобретение относится к биарильным соединениям или замещенным пиридинам формулы (I), где Х обозначает N или CR8, где R8 обозначает водород, галоген, фенил, алкил, алкокси, алкоксикарбонил, карбокси, формил или -NR4R5, где R4 и R5 обозначают водород, алкил, алкенил, циклоалкил, фенил, нафтил; R1a и R1в обозначают трифторметил, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, алканоил; R2 обозначает алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил; R3 обозначает гидрокси, трифторацетил, алканоил, алкенил; Аr обозначает ароматическое или гетероароматическое кольцо, например фенил, нафтил, пиридил, фуранил, тиофенил.

Изобретение относится к новым нестероидным соединениям, которые представляют собой высокоаффинные модуляторы стероидных рецепторов. .

Изобретение относится к новому способу получения фениламида 5-(4-фторфенил)-1-[2-((2R,4R)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил]-2-изопропил-4-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты, который заключается в превращении метилцианоацетата в целевой продукт в восемь или менее стадий.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса оксазинов, которые проявляют флуоресцентные свойства и могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем, а также в качестве веществ для маркировки образцов и добавок для светоотражающих красок.

Изобретение относится к химии и сельскому хозяйству, конкретно к замещенным 1,3,5-триазинам в качестве стимуляторов проростания семян. .

Изобретение относится к новым алкил-пиперазинил бензоксазолоновым и алкил-пиперидинил бензоксазолоновым производным формулы (I), где S1 представляет водород; Z представляет =С или N; R1, R2 и R4 независимо представляют водород, Q представляет метил, этил или циклопропилметил, и их соли и пролекарства.

Изобретение относится к 4-гидрокси-3-хинолинкарбоксамидам и гидразидам общей формулы (I), где А представляет собой -СН2- или -NH-, a R1, R2, R3 и R4 такие, как определено в формуле изобретения.

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям - замещенным 3-метил-4,5-дигидро-1,2-бензизоксазолам формулы I, где I. .

Изобретение относится к новым производным индола формулы I в которой R1 - водород, (низш. .

Изобретение относится к замещенным 3-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинам общей формулы 1, являющимися высокоэффективными ингибиторами каспазы-3, которые могут быть использованы для получения фармацевтической композиции, для лечения заболеваний, связанных с повышенной активацией апоптоза, и для экспериментального (in vitro, in vivo) исследования процессов апоптоза в качестве “фармакологических инструментов”.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2001-04-05 2013-03-23T05:17:49
Наверх