Средство для лечения болезни паркинсона, включающее в качестве активного ингредиента соединение, улучшающее астроцитную функцию
Изобретение относится к фармакологии и касается средства для профилактики и/или лечения болезни Паркинсона или синдрома Паркинсона, включающего в качестве активного ингредиента соединение, улучшающее астроцитную функцию, а именно (R)-2-пропилоктановую кислоту, ее нетоксичную соль или гидрат, и применения (R)-2-пропилоктановой кислоты для получения лекарственного средства для лечения болезни Паркинсона или синдрома Паркинсона. Средство обеспечивает высокую эффективность лечения. 3 н.п. ф-лы, 1 табл.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Техническая область изобретения
Данное изобретение относится к лекарственным средствам для лечения болезни Паркинсона.
Точнее, данное изобретение относится к средству для лечения и/или профилактики болезни Паркинсона или синдрома Паркинсона, которое включает в качестве активного ингредиента соединение формулы (I), улучшающее астроцитную функцию, его нетоксичную соль или гидрат.
где значения каждого символа будет определено ниже.
2. Обсуждение предпосылок изобретения
Болезнь Паркинсона представляет собой нейродегенеративное заболевание, которое было охарактеризовано Министерством здравоохранения и благотворительности (Ministry of Health and Welfare) в Японии как одно из специфических заболеваний. Что касается клинических симптом болезни Паркинсона, то наблюдается три основных признака, а именно: 1) тремор; 2) акинезия и 3) ригидность. Поскольку было установлено, что содержание допамина в мозгу пациентов с болезнью Паркинсона снижено, считается, что снижение содержания допамина в мозгу вызывает болезнь Паркинсона. Поэтому лечение болезни Паркинсона проводится назначением допамина с формой прекурсора, регулирующего метаболизм допамина, или используя агонист допамина.
Известно несколько лекарственных средств для лечения болезни Паркинсона, типичные примеры которых включают L-допу (прекурсор допамина), агонисты допамина, антихолинергические лекарственные средства, промоторы высвобождения допамина (амантадин и т.д.) и ингибиторы моноаминоксидазы В (селегилин и т.д.). Однако эти лекарственные средства имеют некоторые недостатки, такие как снижение эффективности после длительного введения, побочные эффекты, несостоятельность в профилактике развития болезни и т.п., поэтому полезное терапевтическое действие, достигаемое с помощью лекарственных средств, доступных в настоящее время для лечения болезни Паркинсона, является недостаточным.
Термин "синдром Паркинсона" относится к группе заболеваний нервной системы, включающей болезнь Паркинсона и болезни, при которых возникают состояния, аналогичные состояниям при болезни Паркинсона (то есть три описанных выше симптома).
С другой стороны, в публикации JP-A-316092 (термин "JP-А", используемый в описании, относится к опубликованной заявке на патент Японии, не рассмотренной экспертизой (выкладке)) заявлено, что соединения формулы (I) обладают активностью в отношении улучшения функций мозга (в частности, астроцитной функции) и, следовательно, полезны для лечения и профилактики болезни Альцгеймера, бокового амиотрофического склероза, прогрессирующего надъядерного паралича, олигопонтоцеребеллярной атрофии, нейронной дисфункции вследствие удара или травматического повреждения, рассеянного склероза, астроцитомы, менингита, мозгового абсцесса, болезни Крейтцфельда-Якоба, слабоумия, вызванного СПИДом и т.д.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Предметом данного изобретения является средство для лечения болезни Паркинсона.
Этот и другие объекты данного изобретения были достигнуты с помощью средства для профилактики и/или лечения болезни Паркинсона или синдрома Паркинсона, включающего в качестве активного ингредиента соединение, улучшающее астроцитную функцию.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Средство, улучшающее астроцитную функцию, предпочтительно представляет собой соединение формулы (I), его нетоксичную соль или гидрат:
где R6 представляет собой гидроксильную группу, С1-4 алкоксигруппу, С1-4 алкоксигруппу, замещенную одним фенилом, или -NR9R10,
где R9 и R10 каждый независимо представляет собой:
(i) водород,
(ii) C1-4 алкил,
(iii) фенил,
(iv) фенил, замещенный C1-4 алкоксигруппой или карбоксилом;
(v) 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом азота, или
(vi) C1-4 алкил, замещенный фенилом,
C1-4 алкил, замещенный C1-4 алкокси- или карбоксилзамещенным фенилом,
C1-4 алкил, замещенный 4-7-членным гетероциклическим кольцом, содержащим один атом азота,
(vii) 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 атома азота, или 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом азота и один атом кислорода, вместе с атомом азота, к которому они присоединены,
(viii) остаток аминокислоты вместе с атомом азота, к которому они присоединены;
(1) n равно 1;
R11 представляет собой водород; и
R5 представляет собой (С1-10 алкил, в котором один из атомов углерода замещен 1-3 атомами фтора)-CH2-,
при условии, что R5 не является F-(CH2)5-, F-(СН2)6-, F-(CH2)7- и F3С-(СН2)2-; или
(2) n равно 0 или 1;
R11 представляет собой водород или хлор; и
R5 представляет собой:
С3-10 алкил,
С3-10 алкенил,
С2-10 алкоксигруппу,
С2-10 алкилтиогруппу,
С3-7 циклоалкил,
фенил,
феноксигруппу,
F-(CH2)m, где m принимает целые значения от 5 до 7,
F3С-(СН2)2-,
(С2-10 алкил, замещенный 1 или 2 атомами хлора) -CH2 или
(С1-5 алкил, замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-4 алкоксигруппы, С3-7 циклоалкила, фенила или феноксигруппы)-СН2-; или
R5 и R11, взятые вместе, образуют С3-10 алкилдиен.
В публикации JP-A-7-316092 показано, что соединения формулы (I) обладают активностью улучшения астроцитной функции и, следовательно, являются эффективными для лечения болезни Альцгеймера и т.д. Однако в описании нет указания на то, что эти соединения эффективны для лечения болезни Паркинсона и синдрома Паркинсона. Несмотря на то, что было подтверждено присутствие неактивных астроцитов в болезни Паркинсона (Greenfield's Neuropathology, 6th edition, Graham DL, Lantos PL (eds), Arnold, London, 1997), до сих пор не определено, являются ли эти неактивные астроциты причиной, вызывающей болезнь Паркинсона, или они образуются в результате этого заболевания. Настоящим изобретением впервые подтверждено, что соединения формулы (I) эффективны в опыте in vivo (модель болезни Паркинсона).
В предпочтительном варианте воплощения изобретения соединения, улучшающие астроцитную функцию, для применения в данном изобретении представляют собой соединение формулы (I), где n равно 1, R11 представляет собой водород, R5 представляет собой С3-10 алкил и R6 представляет собой гидроксильную группу, и его нетоксичные соли.
В более предпочтительном варианте воплощения соединения, улучшающие астроцитную функцию, для применения в данном изобретении представляют собой (R)-2-пропилоктановую кислоту и ее нетоксичные соли. Однако ожидается, что не только пропилоктановая кислота, которая служит типичным примером соединений согласно данному изобретению, но и другие соединения формулы (I) являются эффективными для лечения болезни Паркинсона, поскольку они обладают действием по улучшению астроцитной функции.
Соединения формулы (I) являются широко известными соединениями или могут быть получены способом, описанным в JP-A-7-316092 или в РСТ 00/48982.
Соединения для применения в данном изобретении могут быть превращены в соответствующие соли известными способами. Нетоксичные и водорастворимые соли являются предпочтительными. Примеры подходящих солей включают соли щелочных металлов (калия, натрия и т.д.), соли щелочноземельных металлов (кальция, магния и т.д.) и соли фармацевтически приемлемых аминов (тетраметиламмоний, триэтиламин, метиламин, диметиламин, циклопентиламин, бензиламин, фенэтиламин, пиперидин, моноэтаноламин, диэтаноламин, трис(гидроксиметил)амин, лизин, аргинин, N-метил-D-глюкамин и т.д.). Натриевые соли являются особенно предпочтительными.
Соединения, предназначенные для применения в данном изобретении, могут быть превращены в соответствующие кислотно-аддитивные соли известными способами. Нетоксичные и водорастворимые кислотно-аддитивные соли являются предпочтительными. Примеры соответствующих кислотно-аддитивных солей включают соли неорганических кислот, такие как гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды, сульфаты, фосфаты и нитраты, и соли органических кислот, такие как ацетаты, лактаты, тартраты, оксалаты, фумараты, малеаты, цитраты, бензоаты, метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, толуолсульфонаты, изэтионаты, глюкуронаты и глюконаты.
Соединения согласно данному изобретению или их соли могут быть превращены в гидраты известными способами.
Фармакологическая активность:
Поскольку соединения формулы (I) данного изобретения обладают активностью улучшения астроцитной функции, они являются эффективными в опыте на модели болезни Паркинсона, как будет описано ниже. Следовательно, ожидается, что эти соединения являются эффективными для лечения болезни Паркинсона и синдрома Паркинсона.
Токсичность:
Было подтверждено, что соединения формулы (I) данного изобретения обладают такой низкой токсичностью, которая делает их достаточно безопасными для применения в качестве лекарственных средств. Когда (R)-2-пропилоктановая кислота вводилась внутривенно собакам в однократной дозе, например 100 мг/кг, случаев гибели животных не наблюдалось.
Применение для лекарственных средств:
Соединения, улучшающие астроцитную функцию, для применения в данном изобретении, их соли или гидраты являются полезными для лечения и/или профилактики болезни Паркинсона или синдрома Паркинсона.
Для описанной выше цели соединения, улучшающие астроцитную функцию, их соли или гидраты обычно могут назначаться человеку или животному для системного или местного применения и перорально или парентерально.
Назначаемые дозы определяются в зависимости от возраста, массы тела, симптома, желаемого терапевтического действия, способа введения, продолжительности лечения и т.д. Для взрослого человека дозировка из расчета дозы на человека обычно составляет от 1 мг до 1000 мг при пероральном введении до нескольких раз в день и от 0,1 мг до 100 мг при подкожном, внутривенном или назальном введении до нескольких раз в день или при непрерывном введении в вену в течение от 1 до 24 часов в день.
Как указано выше, применяемые дозы зависят от различных условий. Поэтому в некоторых случаях могут использоваться более низкие или более высокие дозы, чем дозы указанных выше интервалов.
Соединения данного изобретения могут вводиться в виде твердых композиций внутреннего применения или в виде жидких композиций внутреннего применения для перорального введения или в виде препаратов для инъекций, линиментов или свечей и т.д. для парентерального введения.
Твердые композиции внутреннего применения для перорального введения включают прессованные таблетки, пилюли, капсулы, диспергируемые порошки, гранулы и т.п. Кроме того, они также включают средства для полоскания и средства для сублингвального применения при внутриротовом (intraoral) введении и абсорбции. Капсулы включают твердые и мягкие капсулы.
В таких твердых композициях внутреннего применения одно или несколько активных соединений готовят как фармацевтические средства известными способами, например, сами по себе или смешиванием с инертным разбавителем (лактоза, маннит, глюкоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал и т.д.), связующими добавками (гидроксипропилцеллюлоза, поливинилпирролидон, алюминат метакремнекислого магния и т.д.), дезинтегрирующими добавками (целлюлоза кальций гликолят и т.д.), смазками (стеарат магния и т.д.), стабилизаторами, вспомогательными средствами для растворения (глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота и т.д.). Если необходимо, фармацевтические средства могут быть покрыты оболочкой (сахар, желатин, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза фталат и т.д.) или могут быть покрыты двумя или несколькими пленками. Кроме того, капсулы из абсорбируемых материалов, таких как желатин, также могут включаться в перечень твердых композиций для внутреннего применения.
Жидкие композиции внутреннего применения для перорального введения включают фармацевтически приемлемые водные средства, суспензии, эмульсии, сиропы, эликсиры и т.д. В таких жидких композициях одно или несколько активных соединений растворены, суспендированы или эмульгированы в обычно применяемом(ых) инертном(ых) разбавителе(ях) (очищенная вода, этанол, их смеси и т.д.) Кроме того, жидкие композиции могут также содержать смачивающие агенты, суспендирующие добавки, эмульгаторы, подслащивающие средства, вкусовые добавки, отдушки, консерванты, буферные добавки и т.д.
Препараты для инъекций для парентерального введения включают растворы, суспензии, эмульсии и твердые препараты для инъекций, которые растворяют или суспендируют в растворителе(лях) при применении. Одно или несколько активных соединений растворяется(ются), суспендируется(ются) или эмульгируется(ются) в растворителе(лях), когда применяются такие композиции. Примеры растворителей включают дистиллированную воду для инъекций и физиологический солевой раствор, растительное масло, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и спирт, такой как этанол и т.д., и их смеси. Такие композиции могут содержать стабилизатор, вспомогательные добавки для растворения (глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота, POLYSOLBATE80 (загеристрированная торговая марка) и т.д.), суспендирующие добавки, эмульгаторы, диспергирующие добавки, буферные агенты, консерванты и т.д. Их производят и получают стерилизацией на конечной стадии или асептической обработкой. Они также могут быть получены в форме стерильных твердых композиций, таких как продукты, полученные сушкой вымораживанием, и они могут растворяться перед применением в стерилизованной или стерильной дистиллированной воде для инъекций или другом растворителе.
Далее изобретение будет описано более подробно со ссылкой на следующие примеры. Однако следует понимать, что они не ограничивают объема данного изобретения.
Пример 1
Улучшающее действие соединения данного изобретения в экспериментальной модели болезни Паркинсона, индуцированной введением МРТР.
Самцов мыши C57BL/6 (масса тела: от 20 до 28 г) делили на группы по 6-12 животных в каждой. Без анестезии каждой мыши 4 раза с интервалами в 1 час интраперитонеально вводили МРТР (10 мг/кг; 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин гидрохлорид) (Brain Res., 824: 224-231 (1999)). Моделям, подготовленным таким образом, спустя 1, 6, 24 и 48 часов вводили соединение А данного изобретения ((R)-2-пропилоктановая кислота). Через три дня после последнего введения полоски кожи мышей собирали (strata of mice). После взвешивания полоски немедленно замораживали и оставляли на хранение. Затем стандартным способом с помощью ВЭЖХ определяли содержание допамина и DOPAC (3,4-дигидроксипиенилацетат) и производили математическую обработку данных. Результаты представлены в таблице 1.
На основании данных группы с введением одного МРТР проводили тест множественного сравнения Даннета (Dunnett's multiple comparison test) (двухстороннее сравнение).
В таблице 1 приведены средние значения±стандартное отклонение.
По сравнению с группой, которой вводили одно МРТР, группы, которым вводили МРТР + соединение данного изобретения, показали в значительной степени повышенное содержание допамина и DOPAC в зависимости от дозы. Данные, полученные с группами, которым вводили только соединение данного изобретения, почти идентичны данным контрольной группы, что говорит об отсутствии побочного эффекта при применении одного вещества на нормальных животных.
Кроме того, соединения данного изобретения являются эффективными даже при длительном лечебном введении (post treatment administration), что делает их "лекарствами века" (epoch-making drugs) в отличие от существующих лекарственных средств.
Пример лекарственного препарата 1
Получение капсул:
(R)-2-пропилоктановую кислоту (1 г) инкапсулировали в желатиновые капсулы для получения 10 капсул, каждая из которых содержит 100 мг активного ингредиента.
Данная заявка базируется на заявке Японии №2000-216763, поданной 18 июля 2000 года, которая полностью введена в описание в виде ссылки.
Хотя изобретение было описано подробно со ссылкой на конкретные варианты воплощения, квалифицированному специалисту в данной области понятно, что различные изменения и модификации могут быть внесены в пределах объема данного изобретения. Все публикации, приведенные в данном описании, включены в описание во всей их полноте в виде ссылок.
1. Средство для профилактики и/или лечения болезни Паркинсона или синдрома Паркинсона, включающее в качестве активного ингредиента (R)-2-пропилоктановую кислоту, ее нетоксичную соль или гидрат.
2. Применение (R)-2-пропилоктановой кислоты, ее нетоксичной соли или гидрата, для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения болезни Паркинсона или синдрома Паркисона.
3. Применение (R)-2-пропилоктановой кислоты, ее нетоксичной соли или гидрата, для получения лекарственного средства для повышения содержания допамина.
