Способ дифференциальной диагностики ранних стадий диабетической ретинопатии

Изобретение относится к области медицины, в частности к внутренним болезням. Способ обеспечивает повышение эффективности дифференциации ранних стадий диабетической ретинопатии за счет цифрового анализа сосудов глазного дна и исследования эндотелиальных факторов. По цифровым изображениям глазного дна производят расчет неравномерности толщины артериол, определяемой как неравномерность толщины сосуда на измеряемом участке, измеряемой в процентах; амплитуды колебаний толщины, характеризующей степень отклонения хода стенок сосуда от прямой линии, измеряемой в пикселях, и частоты колебаний толщины артериол, характеризующей количество изменений направлений стенки сосуда за единицу его длины, измеряемой в обратных пикселях; амплитуды колебаний трассы венул, определяющей степень отклонения хода трассы от прямолинейного, измеряемой в пикселях; частоты колебаний трассы венул, определяющей количество изменений направлений трассы за единицу длины сосуда, измеряемой в обратных пикселях, исследование эндотелиальных факторов в сыворотке крови - оксида азота, измеряемого в моль/л; поверхностной адгезивной молекулы (sVCAM), измеряемой в нг/мл; эндотелина, измеряемого в фмоль/л; фактора Виллебранда, измеряемого в % и тканевого активатора плазминогена (t-PA), измеряемого в нг/мл, и по определенным изменениям этих показателей диагностируют либо функциональную, либо субклиническую, либо манифестную стадии ДР. 2 з.п. ф-лы, 1 ил.

 

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для дифференциальной диагностики ранних стадий диабетической ретинопатии (ДР).

Одним из наиболее чистые и прогностически неблагоприятных проявлений сахарного диабета (СД) остается ДР, приводящая к значительному снижению зрения, слепоте и инвалидности. В связи с тем что эффективность лечения ДР значительно снижается по мере ее прогрессирования, проведение диагностических и лечебно-профилактических мероприятий целесообразно начинать с самых ранних стадий ее развития.

Дифференцированный диагностический и лечебно-профилактический подход позволит не только выявлять доклинические стадии ДР, но и обеспечить своевременность проведения дифференцированных патогенетически направленных лечебно-профилактических мероприятий и повысить их эффективность.

Наиболее эффективным способом ранней доклинической диагностики диабетической ретинопатии в настоящее время является способ, основанный на определении наличие в слезной жидкости больных сахарным диабетом антител к S-антигену сетчатки (Дудникова Л.К., Зайцева Н.С., Смирнова Н.Б., Слепова О.С., Зуева М.В. Критерий диагностики диабетической ретинопатии. - Офтальмохирургия. - №2. - 1994. - С.25-28).

Однако данный способ не получил широкого распространения, не позволяет выявлять наличие патологических изменений сосудов глазного дна, характерных для сахарного диабета, и проводить дифференциальную диагностику ранних стадий.

Задачей изобретения является создание метода диагностики ранних стадий ДР и их дифференциальной диагностики.

Для решения поставленной задачи были разработаны три варианта изобретения.

Техническим результатом, достигаемым при использовании всех вариантов изобретения, является выявление ранних стадий ДР и их дифференциальная диагностика за счет цифрового объективного анализа состояния сосудов глазного дна и определения содержания в крови эндотелиальных факторов.

Технический результат по первому варианту достигается тем, что в способе диагностики ранней стадии ДР по цифровым изображениям глазного дна производят расчет неравномерности толщины артериол, определяемой как неравномерность толщины сосуда на измеряемом участке, измеряемой в процентах; амплитуды колебаний толщины, характеризующей степень отклонения хода стенок сосуда от прямой линии, измеряемой в пикселях, и частоты колебаний толщины артериол, характеризующей количество изменений направлений стенки сосуда за единицу его длины, измеряемой в обратных пикселях; исследование эндотелиальных факторов в сыворотке крови - оксида азота, измеряемого в моль/л, и поверхностной адгезивной молекулы (sVCAM), измеряемой в нг/мл, и если артериолы 2 порядка имеют неравномерность толщины > 7,2; амплитуду колебаний толщины > 1,6; частоту колебаний толщины > 0,06; а содержание в крови оксида азота > 14,7 и sVCAM > 1342, то диагностируют функциональную стадию ДР.

Технический результат по второму варианту достигается тем, что по цифровым изображениям глазного дна производят расчет среднего диаметра сосудов в пикселях; неравномерности толщины артериол, измеряемой в процентах; амплитуды колебаний толщины, измеряемой в пикселях, и частоты колебаний толщины артериол, измеряемой в обратных пикселях; амплитуды колебаний трассы венул, определяющей степень отклонения хода трассы от прямолинейного, измеряемой в пикселях; частоты колебаний трассы венул, определяющей количество изменений направлений трассы за единицу длины сосуда, измеряемой в обратных пикселях, и исследование эндотелиальных факторов в сыворотке крови - эндотелина, измеряемого в фмоль/л; оксида азота, измеряемого в моль/л; поверхностной адгезивной молекулы (sYCAM), измеряемой в нг/мл, и фактора Виллебранда, измеряемого в %, и если артериолы 1 порядка имеют средний диаметр < 9,6; неравномерность толщины > 7,6; амплитуду колебаний толщины > 2,9; частоту колебаний толщины > 0,09; венулы 1 порядка имеют средний диаметр > 17,4; амплитуду колебаний трассы > 21,3; частоту колебаний трассы > 0,028; а содержание в крови sVCAM > 1720, фактора Виллебранда > 180, оксида азота > 16,6 и эндотелина > 0,73, то диагностируют субклиническую стадию ДР.

Технический результат по третьему варианту достигается тем, что по цифровым изображениям глазного дна производят расчет среднего диаметра сосудов в пикселях; неравномерности толщины артериол, измеряемой в процентах: амплитуды колебаний толщины, измеряемой в пикселях, и частоты колебаний толщины артериол, измеряемой в обратных пикселях; амплитуды колебаний трассы, измеряемой в пикселях, и частоты колебаний трассы венул, измеряемой в обратных пикселях; исследование эндотелиальных факторов в сыворотке крови - эндотелина, измеряемого в фмоль/л, оксида азота, измеряемого в моль/л, поверхностной адгезивной молекулы (sVCAM), измеряемой в нг/мл; фактора Виллебранда, измеряемого в %, и тканевого активатора плазминогена (t-PA), измеряемого в нг/мл, и если артериолы 1 порядка имеют средний диаметр < 9,1; неравномерность толщины > 7,0; амплитуду колебаний толщины > 2,4; частоту колебаний толщины > 0,07; венулы 1 порядка имеют средний диаметр > 22,4; амплитуду колебаний трассы > 31; частоту колебаний трассы > 0,028; а содержание в крови эндотелина > 0,73; sVCAM > 1775; фактора Виллебранда > 230; оксида азота < 6,9 и t-PA < 1,75, то диагностируют манифестную стадию ДР.

Каждый из вариантов изобретения позволяет произвести точную и достоверную диагностику различных ранних стадий ДР.

Диагностические сосудистые параметры разработаны на основе математической модели фрагмента сосуда (чертеж), которая определяется следующими функциями: x(t), y(t) - дифференцируемые функции, описывающие линию центров - трасса; r(t) - функция толщины ветви - расстояние от трассы до границы ветви, отсчитываемое по перпендикуляру к трассе; t - расстояние от начала трассы, измеренное по трассе; L_v - длина трассы. Данные характеристики определяют функцию направления трассы в каждой точке ϕ(t); функцию локальной высоты f(t), определяемую расстоянием от текущей точки трассы до ее проекции на отрезок L, и конфигурацию стенок сосуда. Данные признаки являются локальными характеристиками, рассчитываемыми непосредственно по изображению сосудистой системы в процессе трассировки (алгоритм отслеживания движения русла). На основе дальнейшего анализа полученной последовательности локальных параметров, накапливаемых на каждом шаге трассировки сосуда, производится оценка глобальных характеристик, используемых как диагностические:

1. Средний диаметр сосуда на выделенном фрагменте, измеряется в пикселях, вычисляется по формуле:

2. Неравномерность толщины определяется как отношение среднеквадратичного отклонения радиуса сосуда к его среднему значению, измеряется в процентах, определяется по формуле:

где - средний радиус сосуда, - средний квадрат радиуса.

3. Амплитуда колебаний толщины сосуда характеризует отклонения стенок сосуда от прямой линии, измеряется в пикселях и определяется по формуле:

где - средний радиус сосуда, - средний квадрат радиуса.

4. Частота колебаний толщины сосуда характеризует изменение направления стенок сосуда на единицу его длины, измеряется в обратных пикселях и определяется по формуле:

где m'- номер наибольшего из двух значений Фурье спектра, соседних с максимальным отсчетом, arg - аргумент вещественной функции f(x): argf(x)=x, r(t) - функция толщины сосуда, R(m) - модуль спектральной дискретной последовательности локальных радиусов сосуда, N - количество отсчетов исходной последовательности.

5. Амплитуда колебаний трассы характеризует степень отклонения хода трассы от прямолинейного, измеряется в пикселях и определяется по формуле:

где - средняя высота сосуда:

где f(t) - функция высоты сосуда, I₁ - извилистость трассы.

6. Частота колебаний трассы характеризует число изменений направления трассы на единицу длины сосуда, измеряется в обратных пикселях и определяется по формуле:

Указанные диагностические критерии отмечены в диссертации к.т.н. Ильясовой Н.Ю. "Методы и алгоритмы оценивания геометрических параметров диагностических изображений" 1997. - Самара. - С.65-92.

Способ осуществляется проведением цифрового анализа состояния сосудов глазного дна и анализа функционального состояния эндотелия.

Методика проведения цифрового анализа состояния сосудов глазного дна.

С помощью ретинофота и адаптированной к нему цифровой фотокамеры получается цифровое изображение глазного дна, производится его ввод в компьютерную систему, предварительная обработка и расчет диагностических признаков с помощью специальной компьютерной программы следующим образом: сосуды разбиваются на группы, на увеличенном фрагменте изображения глазного дна с исследуемым сосудом производится трассировка сосуда - отмечаются начальная, конечная и промежуточные (при необходимости) точки измеряемого участка в порядке их прохождения. Степень достоверности трассировки должна приближаться к 100%. В процессе трассировки формируется совокупность локальных характеристик сосуда. На основе дальнейшего анализа полученной последовательности локальных параметров, накапливаемых на каждом шаге трассировки, производится оценка диагностических параметров сосудистой системы: средний диаметр в пикселях, неравномерность толщины в %, амплитуда колебаний толщины в пикселях, частота колебаний толщины в обратных пикселях, амплитуда колебаний трассы в пикселях, частота колебаний трассы в обратных пикселях.

Для оценки функционального состояния эндотелия проводится определение уровня эндотелиальных факторов - эндотелина, оксида азота, фактора Виллебранда, тканевого активатора плазминогена (t-PA), поверхностной адгезивной молекулы (sVCAM) в сыворотке или плазме крови с помощью стандартных наборов.

Для изучения особенностей формирования сосудистых нарушений проведен цифровой анализ сосудов глазного дна и исследование функционального состояния эндотелия сосудистой стенки у 98 пациентов с ДР.

В соответствии с классификацией Л.К.Дудниковой (Ранние стадии диабетической ретинопатии: Автореф. дис.... канд. мед. наук. - М., 1982) на основании результатов офтальмоскопии, ФАГ и электрофизиологических методов исследования пациенты были разделены на 3 группы.

Первую группу составили пациенты с функциональной стадией ДР - наличие незначительных электрофизиологических изменений и увеличения продолжительности венозной фазы ФАГ. Во вторую группу вошли пациенты с субклинической стадией, у которых по результатам ФАГ было выявлено наличие участков облитерации микрососудов и микроаневризм, по данным ЭРГ отмечалось умеренное нарушение функциональной активности наружных слоев сетчатки. Пациенты с манифестной стадией диабетической ретинопатии составили третью группу, которая характеризовалась умеренным нарушением функций сетчатки и наличием офтальмоскопически видимых микроаневризм, точечного экссудата и единичных геморрагий.

По результатам цифрового анализа сосудов глазного дна в группе пациентов с функциональной стадией ДР было выявлено увеличение показателей артериол 2 порядка - неравномерность толщины составляла > 7,1%, амплитуда колебаний толщины > 1,6 пикселей, частота колебаний толщины > 0,06 обратных пикселей. Анализ результатов исследования эндотелиальных факторов у пациентов с функциональной стадией показал наличие увеличения активности эндотелия. Содержание в крови оксида составляло > 14,7 ммоль/л, sVCAM > 1342 нг/мл.

В субклинической стадии выявлено наличие более выраженной деформации сосудистой стенки артериол, происходящей на фоне уменьшения их диаметра, и изменение венул. Средний диаметр артериол составлял < 9,6 пикселей, неравномерность толщины > 7,6%, амплитуда колебаний толщины > 2,9 пикселей, частота колебаний толщины > 0,09 обратных пикселей. Средний диаметр венул составлял > 17,4 пикселей, амплитуда колебаний трассы > 21,3 пикселей, частота колебаний трассы > 0,028 обратных пикселей. У пациентов с субклинической стадией ДР увеличивается активность эндотелия. Выявлено увеличение содержания sVCAM > 1720 нг/мл, фактора Виллебранда > 180%, оксида азота > 16,6 ммоль/л и эндотелина > 0,73 фмоль/л.

В манифестной стадии выявлено дальнейшее уменьшение среднего диаметра артериол и уменьшение по сравнению с субклинической стадией других сосудистых показателей артериол, дальнейшее увеличение показателей венул. Средний диаметр артериол составлял < 9,1 пикселей, неравномерность толщины > 7,0%, амплитуда колебаний толщины > 2,4 пикселей, частота колебаний толщины > 0,07 обратных пикселей. Средний диаметр венул составлял - 22,4 пикселей, амплитуда колебаний трассы > 31 пикселей, частота колебаний трассы > 0,028 пикселей. В манифестной стадии развивается эндотелиальная дисфункция, отмечается снижение уровня t-PA < 1,75 нг/мл и оксида азота < 6,9 ммоль/л на фоне дальнейшего повышения содержания эндотелина > 0,73 фмоль/л, sVCAM > 1775 нг/мл и фактора Виллебранда > 230%.

Выявленные сосудистые структурно-функциональные особенности ранних стадий ДР использованы нами в дальнейшем в качестве критериев при разработке нового метода диагностики, включающего цифровой анализ сосудов глазного дна и исследование эндотелиальных факторов.

Для определения диагностической ценности указанного метода нами проведено обследование 30 пациентов с СД без офтальмоскопических изменений на глазном дне. На основании проведения цифрового анализа сосудов глазного дна и исследования эндотелиальных факторов функциональная, субклиническая и манифестная стадии были выявлены соответственно у шести, пяти и шести пациентов соответственно. Для подтверждения полученных результатов исследования всем пациентам были проведены ангиографическое и электрофизиологическое исследования.

У всех пациентов был подтвержден диагноз.

Клинический пример 1. Пациент Г., 23 года (Вариант 1)

Инсулинзависимый сахарный диабет 3 года.

Пациенту был произведен цифровой анализ состояния сосудов глазного дна.

Получены следующие результаты - артериолы 2 порядка: неравномерность толщины составляла 7,23%, амплитуда колебаний толщины - 1,6 пикселей, частоты колебаний толщины - 0,06 обратных пикселей.

Проведено исследование эндотелиальных факторов и получены следующие результаты - содержание в крови оксида азота составляло 15,1 ммоль/л, поверхностной адгезивной молекулы - 1358 нг/мл.

На основании полученных данных была диагностирована функциональная стадия ДР. Для подтверждения диагноза были проведены флюоресцентная ангиография, которая показала увеличение продолжительности венозной фазы, и электроретинография, которая свидетельствовала о наличии незначительных нарушения функциональной активности наружных слоев сетчатки у пациента. Диагноз - функциональная стадия ДР - был подтвержден.

Клинический пример 2. Пациент Б., 25 лет (Вариант 2).

Инсулинзависимый сахарный диабет 2 года.

Пациенту был произведен цифровой анализ состояния сосудов глазного дна.

Получены следующие результаты - артериолы 1 порядка: диаметр - 9,8 пикселей, неравномерность толщины - 7,7%, амплитуда колебаний толщины - 2,9 пикселей, частота колебаний толщины - 0,09 обратных пикселей. Венулы 1 порядка: диаметр 17,7 пикселей, амплитуда колебаний трассы - 23 пикселей, частота колебаний трассы - 0,028 пикселей.

Исследование эндотелиальных факторов - содержание в крови оксида азота - 16,6 ммоль/л, sVCAM - 1780 нг/мл, фактора Виллебранда - 185,6%, эндотелина - 0,67 фмоль/л

На основании полученных данных была диагностирована субклиническая стадия ДР. Для подтверждения диагноза были проведены флюоресцентная ангиография, которая показала наличие увеличения продолжительности венозной фазы, участков облитерации микрососудов, микроаневризм, и электроретинография, которая свидетельствовала о наличии умеренного нарушения функциональной активности наружных слоев сетчатки у пациента. Диагноз - субклиническая стадия ДР - был подтвержден.

Клинический пример 3. Пациент У. (Вариант 3.).

Инсулинзависимый сахарный диабет 5 лет, 24 года.

Пациенту был произведен цифровой анализ состояния сосудов глазного дна.

Получены следующие результаты - артериолы 1 порядка: диаметр - 9,1 пикселей, неравномерность - 7,0%, амплитуда колебаний толщины - 2,3 пикселей, частота колебаний толщины - 0,07 обратных пикселей. Венулы 1 порядка: диаметр 22,6 пикселей, амплитуда колебаний трассы - 28 пикселей, частота колебаний трассы - 0,028 обратных пикселей.

Исследование эндотелиальных факторов - содержание в крови оксида азота - 6,7 ммоль/л, sVCAM - 2020 нг/мл, фактора Виллебранда - 224,6%, эндотелина - 0,73 фмоль/л

На основании полученных данных была диагностирована манифестная стадия ДР. Для подтверждения диагноза была проведена офтальмоскопия - выявлено наличие точечного экссудата, единичных точечных геморрагии и электроретинография, которая свидетельствовала о наличии умеренного нарушения функциональной активности наружных слоев сетчатки у пациента. Диагноз - манифестная стадия ДР - был подтвержден.

Таким образом, диагностический метод, состоящий из цифрового анализа сосудов глазного дна и исследования эндотелиальных факторов, является эффективным диагностическим методом ранних стадий ДР, выявление которых позволяет своевременно проводить комплекс лечебно-профилактических мероприятий и предотвратить дальнейшее развитие этой тяжелой патологии.

1. Способ диагностики ранней стадии диабетической ретинопатии (ДР), отличающийся тем, что по цифровым изображениям глазного дна производят расчет неравномерности толщины артериол, определяемой как неравномерность толщины сосуда на измеряемом участке, измеряемой в процентах; амплитуды колебаний толщины, характеризующей степень отклонения хода стенок сосуда от прямой линии, измеряемой в пикселях, и частоты колебаний толщины артериол, характеризующей количество изменений направлений стенки сосуда за единицу его длины, измеряемой в обратных пикселях; исследование эндотелиальных факторов в сыворотке крови - оксида азота, измеряемого в моль/л, и поверхностной адгезивной молекулы (sVCAM), измеряемой в нг/мл, и если артериолы 2 порядка имеют неравномерность толщины > 7,2; амплитуду колебаний толщины > 1,6; частоту колебаний толщины > 0,06, а содержание оксида азота > 14,7 и sVCAM > 1342, то диагностируют функциональную стадию ДР.

2. Способ диагностики ранней стадии диабетической ретинопатии (ДР), отличающийся тем, что по цифровым изображениям глазного дна производят расчет среднего диаметра сосудов в пикселях; неравномерности толщины артериол, измеряемой в процентах; амплитуды колебаний толщины, измеряемой в пикселях, и частоты колебаний толщины артериол, измеряемой в обратных пикселях; амплитуды колебаний трассы венул, определяющей степень отклонения хода трассы от прямолинейного, измеряемой в пикселях; частоты колебаний трассы венул, определяющей количество изменений направлений трассы за единицу длины сосуда, измеряемой в обратных пикселях, и исследование эндотелиальных факторов в сыворотке крови - эндотелина, измеряемого в фмоль/л; оксида азота, измеряемого в моль/л; поверхностной адгезивной молекулы (sVCAM), измеряемой в нг/мл, и фактора Виллебранда, измеряемого в %, и если артериолы 1 порядка имеют средний диаметр < 9,6; неравномерность толщины > 7,6; амплитуду колебаний толщины > 2,9; частоту колебаний толщины > 0,09; венулы первого порядка имеют средний диаметр > 17,4; амплитуду колебаний трассы > 21,3; частоту колебаний трассы > 0,028, а содержание в крови sVCAM > 1720, фактора Виллебранда > 180, оксида азота > 16,6 и эндотелина > 0,73, то диагностируют субклиническую стадию ДР.

3. Способ диагностики ранней стадии диабетической ретинопатии (ДР), отличающийся тем, что по цифровым изображениям глазного дна производят расчет среднего диаметра сосудов в пикселях; неравномерности толщины артериол, измеряемой в процентах; амплитуды колебаний толщины, измеряемой в пикселях, и частоты колебаний толщины артериол, измеряемой в обратных пикселях; амплитуды колебаний трассы, измеряемой в пикселях, и частоты колебаний трассы венул, измеряемой в обратных пикселях; исследование эндотелиальных факторов в сыворотке крови - эндотелина, измеряемого в фмоль/л; оксида азота, измеряемого в моль/л; поверхностной адгезивной молекулы (sVCAM), измеряемой в нг/мл; фактора Виллебранда, измеряемого в %, и тканевого активатора плазминогена (t-PA), измеряемого в нг/мл; и если артериолы 1 порядка имеют средний диаметр < 9,1; неравномерность толщины > 7,0; амплитуду колебаний толщины > 2,4; частоту колебаний толщины > 0,07; венулы 1 порядка имеют средний диаметр > 22,4; амплитуду колебаний трассы > 31; частоту колебаний трассы > 0,028; а содержание в крови эндотелина > 0,73; sVCAM > 1775, фактора Виллебранда > 230, оксида азота < 6,9 и t-PA < 1,75, то диагностируют манифестную стадию ДР.