Способ создания однородных высушенных распылением твердых аморфных лекарственных дисперсных систем с использованием распыляющих напорных форсунок (варианты) и продукт

Авторы патента:

РЭЙ Родерик Джэк (US)

БЕЙЕРИНК Роналд Артур (US)

ДОБРИ Дэниел Элмонт (US)

СЕТТЕЛЛ Дана Мари (US)

A61K9/16 - агломераты; грануляты; микрошарики

Владельцы патента RU 2288703:

ПФАЙЗЕР ПРОДАКТС ИНК. (US)

Изобретение относится к способам получения однородных высушенных распылением твердых аморфных лекарственных дисперсных систем с использованием распыляющих напорных форсунок. Способ получения включает стадии: (а) приготовления раствора исходного сырья, содержащего лекарственное средство и увеличивающий концентрацию полимер, растворенные в растворителе; (b) направления указанного раствора исходного сырья в аппарат сушки распылением, включающий сушильную камеру, распыляющее устройство, предназначенное для распыления указанного раствора исходного сырья на капельки в указанной сушильной камере, источник нагреваемого сушильного газа для высушивания указанных капелек и устройство для сбора высушенного продукта; (с) распыления указанного раствора исходного сырья на капельки в указанной сушильной камере с помощью указанного распыляющего устройства, причем указанные капельки имеют средний диаметр, по меньшей мере, 50 мкм и D₁₀, по меньшей мере, 10 мкм; (d) приведения указанных капелек в контакт с указанным нагреваемым сушильным газом с образованием частиц твердой аморфной дисперсной системы из указанного лекарственного средства и указанного увеличивающего концентрацию полимера, где фракция лекарственного средства, представленная в относительно чистой аморфной зоне в дисперсной системе, составляет менее чем 20% от общего количества лекарственного средства и где указанный увеличивающий концентрацию полимер присутствует в указанном растворе в достаточном количестве, (е) сбор указанных частиц. Твердая аморфная дисперсная система обеспечивает (i) максимальную концентрацию указанного лекарственного средства в указанной среде применения, которая представляет собой, по меньшей мере, 1,25-кратную концентрацию указанного лекарственного средства по сравнению с концентрацией контрольной композиции; или (ii) площадь под кривой концентрации по отношению к кривой времени в указанной среде применения в течение любого 90-минутного периода со времени введения в указанную среду применения до около 270 минут после введения в указанную среду применения, которая, по меньшей мере, почти 1,25-кратно превышает этот показатель указанной контрольной композиции; причем указанная контрольная композиция практически состоит только из эквивалентного количества указанного лекарственного средства. Продукт получен вышеуказанным способом. Вариант получения дисперсных систем включает включает аналогичные стадии (а), (b) и (е). Стадии (с) и (d) содержат: распыление указанного раствора исходного сырья на капельки в указанной сушильной камере с помощью указанного распыляющего устройства; и (d) приведения указанных капелек в контакт с указанным нагреваемым сушильным газом с образованием частиц твердой аморфной дисперсной системы из указанного лекарственного средства и указанного увеличивающего концентрацию полимера, причем фракция лекарственного средства, представленная в относительно чистой аморфной зоне в дисперсной системе, составляет менее чем 20% от общего количества лекарственного средства; причем указанные частицы имеют средний диаметр 40 мкм или более, и менее 10 об.% указанных частиц имеют диаметр менее чем около 8 мкм. Полимер присутствует в указанном растворе в достаточном количестве, так что указанная твердая аморфная дисперсная система создает увеличивающую концентрацию указанного лекарственного средства в среде применения относительно контрольной композиции, практически состоящей лишь из эквивалентного количества указанного лекарственного средства. Изобретение позволяет получить системы с улучшенными реологическими характеристиками и улучшенным выходом собираемого продукта. 3 н. и 11 з.п. ф-лы., 13 табл., 7 ил.

Использование сушки распылением для получения порошков из жидкого исходного сырья хорошо известно в различных областях, начиная от получения порошкового молока до получения большого количества химикатов и фармацевтических препаратов. Смотрите патент США №4187617 и Mujumbar et al., 91 Drying, стр.56-73 (1991). Известно также и об использовании сушки распылением для получения твердых аморфных дисперсных систем лекарственных средств и увеличивающих концентрацию полимеров. Смотрите принадлежащие заявителю Европейские патентные заявки №№0901786, 1027886, 1027887, 1027888 и публикации РСТ-заявок №№WO 00/168092 и WO 00/168055.

Обычный аппарат сушки распылением включает сушильную камеру, распылительные устройства для распыления жидкого сырья, содержащего растворитель, в сушильную камеру, источник нагреваемого сушильного газа, направляемого в данную сушильную камеру, и устройство для сбора высушенного продукта для отделения высушенного продукта от охлажденного сушильного газа и от потока паров растворителя после его выхода из сушильной камеры. Примеры такого аппарата включают модели Niro PSD-1, PSD-2 и PSD-4 (Niro A/S, Soeborg, Дания). При использовании сушки распылением для получения твердых аморфных дисперсных систем, согласно общепринятой точке зрения, предполагается, что для осуществления быстрого удаления растворителя необходимо получить однородную твердую аморфную дисперсную систему, причем капельки распыленного исходного сырья, содержащего растворитель, должны быть мелкими. Поэтому раньше в данной области техники использовали аппарат сушки распылением, оснащенный двухпоточной форсункой для распыления содержащего растворитель исходного сырья, который производит капельки содержащего растворитель исходного сырья с диаметром около 50 мкм или меньше, образующие высушенный распылением продукт со средним диаметром частиц около 30 мкм или меньше. Сообщается, что в некоторых случаях такой аппарат сушки распылением эффективен для образования практически аморфных и по существу однородных твердых аморфных дисперсных систем лекарственного средства и полимера, который увеличивает концентрацию при введении в среду применения. В других случаях достигнуты менее чем удовлетворительные результаты, в связи с чем необходимо проведение дополнительных экспериментов для определения подходящих условия опыта. Однако, даже при успешном получении твердых аморфных дисперсных частиц высушенные распылением частицы, производимые в таком аппарате, часто обладают небольшим средним размером (менее, чем приблизительно 30 мкм) и большим количеством мелких частиц (частиц с диаметром менее, чем приблизительно 10 мкм). Кроме того, такие частицы часто обладают высокими удельными объемами, то есть объемом высушенного распылением порошка, деленным на его массу, которые обычно представляются в единицах - см³/г. Как правило, чем выше удельный объем порошка, тем ниже его реологические характеристики. В результате этого, твердые аморфные дисперсные системы, производимые с использованием аппарата сушки распылением, оснащенного двухпоточной форсункой, имеют относительно низкие реологические характеристики и низкий выход собираемого продукта. Кроме того, часто затруднены движение жидкости в нагнетательной линии, идущей от насоса, и обработка продукта с высоким удельным объемом, имеющего такой малый диаметр частиц.

Поэтому в данной области техники существует необходимость в усовершенствовании способа сушки распылением, чтобы получить твердые аморфные дисперсные системы с улучшенными реологическими характеристиками и улучшенным выходом собираемого продукта.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩЕСТВА ИЗОБРЕТЕНИЯ

В соответствии с настоящим изобретением формируют однородные высушенные распылением твердые аморфные дисперсные системы лекарственных средств в увеличивающем концентрацию полимере, чтобы получить частицы более крупного размера и резко снизить долю тонкоизмельченных частиц, при сохранении такой же степени повышения концентрации, которая достигается с помощью традиционных методов сушки распылением. Такие улучшенные лекарственные дисперсные системы формируются благодаря использованию распыляющих устройств, которые производят капельки со средним диаметром 50 мкм или больше у примерно около 10% объема капелек, имеющих диаметр менее чем 10 мкм, распыляя раствор полимера и лекарственного средства. Такие устройства распыления в данном описании определяются как "напорная форсунка". Данную напорную форсунку можно использовать в целом ряде моделей устройств сушки распылением, в том числе в традиционных сушилках и в устройствах, изготовленных на заказ.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ НЕСКОЛЬКИХ ВИДОВ ЧЕРТЕЖЕЙ

На Фиг.1 схематически представлено поперечное сечение аппарата сушки распылением предшествующего уровня техники.

На Фиг.2 схематически изображена типичная двухпоточная форсунка, демонстрирующая распыление содержащего растворитель сырья.

На Фиг.3 схематически изображено распыляющее напорное сопло, показывающее распыление содержащего растворитель сырья.

На Фиг.4-7 представлены графики, на которых показано сравнение средних размеров частиц и распределение частиц по размеру в высушенных распылением лекарственных дисперсных системах, полученных с использованием двухпоточной форсунки и с использованием различных напорных форсунок.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Обратившись к чертежам, на которых одни и те же ссылочные номера относятся к аналогичным элементам, можно видеть, что на Фиг.1 показан типичный аппарат сушки распылением 10, включающий сушильную камеру 20, крышку 21 сушильной камеры, конусный коллектор 22, соединительный трубопровод 26, соединяющий дистальный конец 23 конусного коллектора с циклоном 28 и сборным резервуаром 29. Показано, что распылитель 30 распыляет содержащее растворитель сырье 32. Стрелки на Фиг.1 показывают направление и поток сушильного газа из резервуара с сушильным газом (не показан). Поскольку сушильный газ контактирует с содержащим растворитель сырьем 32, растворитель испаряется из данного сырья, в результате чего образуются частицы исходного сырья, которые увлекаются сушильным газом через конусный коллектор в соединительный трубопровод 26, а затем в циклон 28. В данном циклоне указанные частицы отделяются от сушильного газа и испаряемого растворителя, что позволяет отделившимся частицам собираться в сборный резервуар 29. В альтернативном варианте для отделения и сбора частиц от сушильного газа и испаряемого растворителя вместо циклона можно применять фильтр.

Практически сушильный газ может быть любым газом, но для обеспечения минимального риска воспламенения или взрыва из-за огнеопасных паров, а также для минимизации нежелательного окисления лекарственного средства, увеличивающего концентрацию полимера, или иных материалов для диспергирования, используется инертный газ, такой как азот, обогащенный азотом воздух, или аргон. Температура данного сушильного газа на входе газа в аппарат 10 составляет, как правило, от около 60° до около 300°С. Температура производимых частиц, сушильного газа и испаряемого растворителя на выходе или на дистальном конце 23 конусного коллектора 22 обычно колеблется от около 0° до около 100°С.

Как указано выше, общепринятая точка зрения состоит в том, что образование однородной твердой аморфной дисперсной системы, включающей низкорастворимое лекарственное средство и увеличивающий концентрацию полимер, требуют использования двухпоточной форсунки, вид которого показан на Фиг.2, для производства распыляемого содержащего растворитель сырья с относительно небольшими капельками. В двухпоточных форсунках содержащее растворитель сырье 32 смешивается с распыляемым газом 36, таким как воздух или азот, что приводит к распылению содержащего растворитель сырья на мелкие капельки. Эти распыляемые капельки содержащего растворитель сырья, производимые с помощью двухпоточной форсунки, обычно имеют диаметр 50 мкм или меньше. Часто большинство капелек имеют диаметр 30 мкм или меньше. В результате такой малый размер капельки увеличивает общую площадь поверхности, облегчая быстрое испарение растворителя из капелек. Общепринятая точка зрения предполагает, что такое быстрое высушивание необходимо для получения твердых дисперсных систем, которые являются однородными. Однако, получающиеся высушенные дисперсные частицы, как правило, имеют средний диаметр 30 мкм или меньше, обычно, средний диаметр 10-20 мкм. Такой малый размер частиц приводит к получению относительно низких реологических характеристик для данных дисперсных частиц. Кроме того, использование двухпоточной форсунки приводит, как указано выше, к образованию очень большой доли тонкоизмельченных частиц. Эти тонкоизмельченные частицы, как правило, не только ухудшают реологические характеристики получаемого продукта, но является достаточно мелкими, так, что статический электрический заряд, который они часто принимают на себя, является большим по отношению к их массе из-за их большого соотношения поверхности и массы. Это вызывает слипание данных частиц друг с другом или их прилипание к поверхностям распылительной сушилки. Такие мелкие заряженные частицы имеют низкую степень улавливания в коллекторных схемах как с циклоном, так и с фильтром.

Напорные форсунки, вид которых показан на Фиг.3, как известно, по сравнению с двухпоточными форсунками производят капельки большего размера, обычно имеющие диаметр от 100 до 250 мкм. Время, необходимое для удаления растворителя из таких капелек увеличенного размера, оказывается более продолжительным, нежели из капелек меньшего размера, производимых с помощью двухпоточной форсунки. Несмотря на данное увеличение времени по удалению растворителя, авторы настоящего изобретения обнаружили, что при надлежащем выборе состава раствора и условий технологического процесса, однородные высушенные распылением дисперсные системы могут, тем не менее, образоваться и при использовании напорной форсунки. Кроме того, дисперсные системы, полученные при использовании напорной форсунки, обладают существенно бульшим средним размером с минимальным присутствием тонкоизмельченных частиц. Предпочтительно, по меньшей мере, 80 об.% дисперсных частиц и более предпочтительно, по меньшей мере, 90 об.% дисперсных частиц имеют диаметр бульший, чем 10 мкм. По этой причине получающиеся дисперсные системы обладают улучшенными реологическими характеристиками и улучшенной эффективностью улавливания, и при этом достигают той же степени увеличения концентрации лекарственного средства, что и традиционные двухпоточные форсунки.

ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО

Настоящее изобретение используется для формирования твердых аморфных дисперсных систем лекарственного средства и увеличивающего концентрацию полимера. Термин "лекарственное средство" является общепринятым, означающим соединение, обладающее положительными профилактическими и/или терапевтическими свойствами, при введении животному, в частности человеку. Данное лекарственное средство не обязательно должно быть низкорастворимым лекарственным средством в целях оказания положительного воздействия в соответствии с настоящим изобретением, хотя низкорастворимые лекарственные средства и составляют предпочтительный класс для использования в соответствии с настоящим изобретением. Даже лекарственное средство, тем не менее, проявляющее существенную растворимость в желаемой среде применения, может при использовании данного изобретения оказать положительное действие при повышенной растворимости/биодоступности, когда добавление увеличивающего концентрацию полимера может уменьшить величину дозы, необходимой для терапевтической эффективности, или увеличить скорость абсорбции лекарственного средства в случаях, когда требуется быстрое появление симптомов лекарственной эффективности.

Настоящее изобретение особенно пригодно для получения твердой дисперсной системы и увеличения растворимости "низкорастворимого лекарственного средства", что означает, что указанное лекарственное средство может быть либо "практически нерастворимым в воде" в том плане, что данное лекарственное средство обладает минимальной растворимостью в воде с физиологически подходящим рН (например, рН 1,0-8,0) на уровне менее 0,01 мг/мл, либо "умеренно растворимым в воде", то есть, обладает растворимостью в воде до около 1-2 мг/мл, или даже более низкой средней растворимостью в воде, но с помощью изобретения может быть приведено к средней растворимости в воде от 1 мг/мл до столь высокой, как около 20-40 мг/мл. Настоящее изобретение находит более полезным, если растворимость лекарственного средства уменьшается. Поэтому, композиции настоящего изобретения предпочтительны для низкорастворимых лекарственных средств, обладающих растворимостью менее 10 мг/мл, более предпочтительно менее 1 мг/мл, и еще более предпочтительно менее 0,1 мг/мл. Вообще, можно сказать, что данное лекарственное средство обладает соотношением дозы и растворимости в воде выше 10 мл, но чаще - выше 100 мл, в тех случаях, когда растворимость лекарственного средства (мг/мл) составляет минимальную величину, наблюдаемую в любом физиологически подходящем водном растворе (растворах со значениями рН между 1,0 и 8,0), включая искусственные буферные растворы для желудка и кишечника согласно USP (Фармакопея США), а доза выражается в мг. Таким образом, соотношение дозы и растворимости в воде можно рассчитать путем деления величины дозы (в мг) на ее растворимость в воде (в мг/мл).

Предпочтительные категории лекарственных средств включают, но не ограничиваются только ими, гипотензивные средства, седативные средства, антикоагулянты, противосудорожное средство, снижающие концентрацию глюкозы в крови средства, противозастойные, антигистаминные, противокашлевые средства, противоопухолевые, бета-блокаторные, противовоспалительные, антипсихотические средства, когнитивные усилители, антиатеросклеротические средства, снижающие содержание холестерина средства, средства против ожирения; средства для лечения аутоиммунных расстройств; средства против импотенции; антибактериальные и противогрибковые средства, снотворные средства, средства против болезни Паркинсона, средства против болезни Альцгеймера, антибиотики, антидепрессанты, противовирусные агенты, ингибиторы гликогенфосфорилазы и ингибиторы транспортного белка эфира холестерина (CETP).

Следует иметь в виду, что каждое названное лекарственное средство включает нейтральную форму данного лекарственного средства, его фармацевтически приемлемые соли и его пролекарства. Конкретные примеры гипотензивных средств включают празозин, нифедипин, амлодипин безилат, тримазозин и доксазозин; конкретные примеры средств, понижающих концентрацию глюкозы в крови, представляют собой глипизид и хлорпропамид; конкретный пример средства против импотенции представляет собой силденафил и силденафилцитрат; конкретные примеры противоопухолевых средств включают хлорамбуцил, ломустин и эхиномицин; конкретный пример противоопухолевого средства имидазольного типа представляет собой тубулазол; конкретный пример средства против повышенного содержания холестерина представляет собой аторвастатин кальций; конкретные примеры анксиолитиков включают гидроксизингидрохлорид и доксепингидрохлорид; конкретные примеры противовоспалительных средств включают бетаметазон, преднизолон, аспирин, пироксикам, вальдекоксиб, карпрофен, целекоксиб, флурбипрофен и (+)-N-{4-[3-(4-фторфенокси)фенокси]-2-циклопентен-1-ил}-N-гидроксимочевина; конкретный пример барбитурата представляет собой фенобарбитал; конкретные примеры противовирусных средств включают ацикловир, нельфинавир и виразол; конкретные примеры витаминов/пищевых добавок включают ретинол и витамин Е; конкретные примеры бета-блокаторов включают тимолол и надолол; конкретный пример рвотного средства представляет собой апоморфин; конкретные примеры диуретиков включают хлорталидон и спиронолактон; конкретный пример антикоагулянта представляет собой дикумарол; конкретные примеры кардиотоников включают дигоксин и дигитоксин; конкретные примеры андрогенов включают 17-метилтестостерон и тестостерон; конкретный пример минерального кортикоида представляет собой дезоксикортикостерон; конкретный пример снотворного/анестезирующего средства представляет собой альфаксалон; конкретные примеры анаболических средств включают флуоксиместерон и метанстенолон; конкретные примеры антидепрессантов включают сульпирид, [3,6-диметил-2-(2,4,6-триметил-фенокси)-пиридин-4-ил)]-(1-этилпропил)-амин, 3,5-диметил-4-(3'-фенокси)-2-(2',4',6'-триметилфенокси)пиридин, пироксидин, флуоксетин, пароксетин, венлафаксин и сертралин; конкретные примеры антибиотиков включают карбенициллининданилнатрий, бакампициллингидрохлорид, тролеандомицин, доксилингиклат, ампициллин и пенициллин G; конкретные примеры противоинфекционных средств включают бензалконийхлорид и хлоргексидин; конкретные примеры коронарных вазодилаторов включают нитроглицерин и миофлазин; конкретный пример снотворного представляет собой этомидат; конкретные примеры ингибиторов угольной ангидразы включают ацетазоламид и хлорзоламид; конкретные примеры противогрибковых средств включают эконазол, терконазол, флуконазол, вориконазол и гризеофулвин; конкретный пример противопротозойного средства представляет собой метронидазол; конкретные примеры антигельминтиков включают тиабендазол и оксфендазол, а также морантел; конкретные примеры антигистаминов включают астемизол, левокабастин, цетиризин, декарбоэтоксилоратадин, а также циннаризин; конкретные примеры антипсихотических средств включают зипразидон, оланзепин, тиотиксенгидрохлорид, флуспирилен, рисперидон и пенфлуридол; конкретные примеры желудочно-кишечных средств включают лоперамид и цисаприд; конкретные примеры антагонистов серотонина включают кетансерин и миансерин; конкретный пример анестетика представляет собой лидокаин; конкретный пример гипогликемического средства представляет собой ацетогексамид; конкретный пример противорвотного средства представляет собой дименгидринат; конкретный пример антибактериального средства представляет собой котримоксазол; конкретный пример дофаминэргического средства представляет собой L-DOPA; конкретные примеры средств против болезни Альцгеймера представляют собой THA и донепезил; конкретный пример противоязвенного средства/Н2-антагониста представляет собой фамотидин; конкретные примеры седативных/снотворных средств включают хлордиазепоксид и триазолам; конкретный пример вазодилатора представляет собой алпростадил; конкретный пример ингибитора тромбоцитов представляет собой простациклин; конкретные примеры ингибиторных/гипотензивных средств включают эналаприловую кислоту, квинаприл и лизиноприл; конкретные примеры тетрациклиновых антибиотиков включают окситетрациклин и миноциклин; конкретные примеры макролидных антибиотиков включают эритромицин, кларитромицин, а также спирамицин; конкретный пример азалидных антибиотиков представляет собой азитромицин; конкретные примеры ингибиторов гликогенфосфорилазы включают [R-(R^*S^*)]-5-хлоро-N-[2-гидрокси-3-{метоксиметиламино}-3-оксо-1-(фенилметил)пропил-1Н-индол-2-карбоксамид и 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты [(1S)-бензил-(2R)-гидрокси-3-((3R,4S)-дигидрокси-пирролидин-1-ил)-3-оксипропил]амид; конкретные примеры ингибиторов CETP включают изопропиловый эфир [2R,4S]-4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметил-бензил)-амино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты, этиловый эфир [2R,4S]4-[(3,5-бис-трифторметил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты и изопропиловый эфир [2R,4S]4-[(3,5-бис-трифторметил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты.

СОДЕРЖАЩИЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ТВЕРДЫЕ ДИСПЕРСНЫЕ СИСТЕМЫ

Композиции, производимые с помощью способа данного изобретения, включают дисперсные системы лекарственного средства и, по меньшей мере, один увеличивающий концентрацию полимер. По меньшей мере, основная часть данного лекарственного средства в данной дисперсной системе является аморфной. Используемый здесь термин "основная часть" для данного лекарственного средства означает, что, по меньшей мере, 60% лекарственного средства в данной дисперсной системе являются аморфными, в противоположность кристаллической форме. Термин "аморфный" попросту подразумевает то, что данное лекарственное средство находится в некристаллическом состоянии. Предпочтительно, лекарственное средство в данной дисперсной системе является "по существу аморфным" и это означает, что количество данного лекарственного средства в кристаллической форме не превышает приблизительно 25%. Более предпочтительно, лекарственное средство в данной дисперсной системе является "почти полностью аморфным" и это означает, что количество лекарственного средства в данной кристаллической форме не превышает приблизительно 10%. Количество кристаллического лекарственного средства можно измерить с помощью порошковой рентгеновской дифракции (PXRD), аналитического сканирующего электронного микроскопа (SEM), дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) или с помощью любого иного стандартного количественного измерения.

Указанная композиция может содержать от около 1 до около 80 масс.% лекарственного средства, в зависимости от дозы данного лекарственного средства и эффективности увеличивающего концентрацию полимера. Увеличение водных концентраций лекарственного средства и относительная биодоступность становятся, как правило, лучше при низком уровне лекарственного средства, обычно менее чем около 25-40 масс.%. Однако, вследствие ограничения на практике размера лекарственной формы, более высокий уровень лекарственного средства часто предпочтителен и во многих случаях хорошо себя зарекомендовал.

Аморфное лекарственное средство может существовать в твердой аморфной дисперсной системе в виде чистой [беспримесной] фазы, в виде твердого раствора лекарственного средства, гомогенно распределенного в данном полимере, или в виде любого сочетания этих состояний или промежуточных между ними состояний. Данная дисперсная система является предпочтительно однородной, так, что данное аморфное лекарственное средство диспергируется как можно более гомогенно в данном полимере. Используемое здесь выражение "по существу однородный" означает, что фракция лекарственного средства, представленная в относительно чистой аморфной зоне в рамках данной твердой дисперсной системы, относительно невелика, порядка менее чем 20%, и предпочтительно, менее чем 10% от общего количества лекарственного средства.

Несмотря на то, что данная дисперсная система может иметь некоторые зоны, богатые лекарственным средством, предпочтительно, чтобы сама данная дисперсная система обладала единой температурой стеклования (Т_g), которая бы подтверждала, что данная дисперсная система является практически однородной. Это отличается от простой физической смеси чистых (беспримесных) аморфных частиц лекарственного средства и чистых аморфных полимерных частиц, которые, как правило, обладают двумя разными T_g, одна из которых существует у лекарственного препарата, а другая - у данного полимера. Используемая здесь T_g является характеристической температурой, при которой стекловидный материал, при постепенном нагревании, подвергается относительно быстрому (т.е., за 10-100 секунд) физическому изменению от стекловидного состояния до эластичного состояния. T_g аморфного материала, такого как полимер, лекарственное средство или дисперсная система, можно измерить с помощью нескольких методов, в том числе с помощью динамического механического анализатора (DMA), с помощью дилатометра, с помощью диэлектрического анализатора или с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC). Точные величины, измеряемые с помощью каждого метода, могут несколько варьироваться, но, как правило, находятся в пределах 10°-30° друг от друга. Независимо от используемого метода, когда аморфная дисперсная система обладает единой T_g, это свидетельствует о том, что данная дисперсная система является практически однородной. Дисперсные системы настоящего изобретения, которые являются практически однородными, как правило, физически более устойчивы и обладают лучшими усиливающими концентрацию свойствами и, в свою очередь, лучшей биодоступностью в сравнении с неоднородными дисперсными системами.

УВЕЛИЧИВАЮЩИЕ КОНЦЕНТРАЦИЮ ПОЛИМЕРЫ

Увеличивающие концентрацию полимеры, пригодные для использования в композициях настоящего изобретения, должны быть инертными в том смысле, что они не должны нежелательным образом взаимодействовать химически с данным лекарственным средством. Указанный полимер может быть нейтральным или ионизируемым и должен иметь растворимость в воде, по меньшей мере, 0,1 мг/мл и, по меньшей мере, в диапазоне рН 1,0-8,0.

Увеличивающий концентрацию полимер должен удовлетворять, по меньшей мере, одному, но более предпочтительно - двум следующим условиям. Первое условие заключается в том, что данный увеличивающий концентрацию полимер повышает максимальную концентрацию лекарственного средства (MDC) в среде применения, относительно контрольной композиции, состоящей из эквивалентного количества недиспергированного лекарственного средства, без увеличения концентрации полимера. То есть, поскольку данная композиция вводится в среду применения, то полимер увеличивает концентрацию лекарственного средства в воде по сравнению с контрольной композицией. Предпочтительно, полимер повышает MDC лекарственного средства в водном растворе, по меньшей мере, в 1,25 раза относительно контрольной композиции, более предпочтительно, по меньшей мере, в 2 раза, и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, в 3 раза. Второе условие состоит в том, что увеличивающий концентрацию полимер увеличивает площадь под кривой концентрации лекарственного средства в среде применения, в отличие от кривой времени (AUC) данного лекарственного средства в этой среде применения, относительно контрольной композиции, состоящей из недиспергированного лекарственного средства, но без полимера, как описано выше. То есть, в данной среде применения композиция, включающая лекарственное средство и увеличивающий концентрацию полимер, после ее введения в среду применения, в течение любого 90-минутного периода, в интервале между временем введения в среду применения и почти 270-минутного периода после введения в среду применения, создает AUC, которая, по меньшей мере, является 1,25-кратной по сравнению с контрольной композицией, включающей эквивалентное количество лекарственного средства, но без полимера. Более предпочтительно, AUC, обеспечиваемый данной композицией, увеличен, по меньшей мере, в 2 раза, и более предпочтительно, по меньшей мере, в 3 раза, чем в контрольной композиции.

Используемое здесь выражение "среда применения" может означать либо in vivo-среду желудочно-кишечного тракта млекопитающего, в частности человека, или in vitro-среду тестируемого раствора, такого как фосфатно-солевой буфер (PBS) или раствор Model Fasted Duodenal (MFD).

Увеличивающие концентрацию полимеры, пригодные для использования в настоящем изобретении, могут представлять собой целлюлозные или нецеллюлозные полимеры. Данные полимеры могут быть нейтральными или ионизируемыми в водном растворе. Из них ионизируемые и целлюлозные полимеры являются предпочтительными, причем ионизируемые целлюлозные полимеры являются более предпочтительными.

Предпочтительно, чтобы усиливающий концентрацию полимер был амфифильным по своей природе, в том смысле, что данный полимер обладает гидрофобной и гидрофильной частями. Амфифильные полимеры предпочтительны, поскольку считается, что такие полимеры обнаруживают относительно сильное взаимодействие с данным лекарственным средством и могут способствовать образованию в растворе различных видов агрегатов полимер/лекарственное средство. Особенно предпочтительным классом амфифильных полимеров являются ионизируемые полимеры, причем ионизируемая часть таких полимеров при ионизации составляет, по меньшей мере, гидрофильную часть таких полимеров. Например, без необходимости обращения к специальной теории, такие агрегаты полимер/лекарственное средство могут включать группы гидрофобных лекарственных средств, окруженные усиливающим концентрацию полимером с гидрофобными областями полимера, обращенными внутрь в направлении к данному лекарственному средству, а гидрофильными областями данного полимера, обращенными наружу в направлении к данной водной среде. Альтернативно, в зависимости от определенной химической природы данного лекарственного средства, ионизируемые функциональные группы полимера могут объединяться, например, с помощью ионных пар или водородных связей, с ионными или полярными группами данного лекарственного средства. В случае ионизируемых полимеров гидрофильные области данного полимера будут включать ионизируемые функциональные группы. Кроме того, отталкивание одноименных зарядов указанных ионизируемых групп в таких полимерах (если данный полимер является ионизируемым) может служить для ограничения размера агрегатов полимер/лекарственное средство в масштабе нанометра или субмикрона. Такие агрегаты лекарственное средство/увеличивающий концентрацию полимер в растворе могут очень напоминать заряженные полимерные мицелло-подобные структуры. В любом случае, независимо от механизма действия, авторы настоящего изобретения отмечают, что такие амфифильные полимеры, в особенности ионизируемые целлюлозные полимеры, такие как перечисленные ниже, демонстрируют взаимодействие с лекарственным средством, чтобы поддерживать повышенную концентрацию лекарственного средства в используемой водной среде.

Один из классов полимеров, пригодный для использования в настоящем изобретении, включает неионизируемые (нейтральные) целлюлозные полимеры. Типичные полимеры включают: виниловые полимеры и сополимеры, имеющие, по меньшей мере, один заместитель, выбранный из группы, состоящей из гидроксила, алкилацилокси, и циклоамидо; поливиниловые спирты, у которых, по меньшей мере, часть структурных единиц находится в негидролизованной (винилацетатной) форме; поливинилспиртовые поливинилацетатные сополимеры; поливинилпирролидон; а также сополимеры полиэтиленполивинилового спирта; и полиоксиэтилен-полиоксипропиленовые сополимеры.

Предпочтительный класс нейтральных нецеллюлозных полимеров включает виниловые сополимеры, по меньшей мере, одну гидрофильную, гидроксилсодержащую структурную единицу и, по меньшей мере, одну гидрофобную, алкил- или арилсодержащую структурную единицу. Такие нейтральные виниловые сополимеры называют "амфифильные гидроксил-функциональные виниловые сополимеры". Полагают, что амфифильные гидроксил-функциональные виниловые сополимеры, которые обеспечивают высокое усиление концентрации, благодаря амфифильности данных сополимеров, которые обеспечивают как достаточное количество гидрофобных групп для взаимодействия с гидрофобными, низкорастворимыми лекарственными средствами, так и достаточное количество гидрофильных групп, которые обладают достаточной растворимостью в воде для хорошего растворения. Сополимерная структура указанных амфифильных гидроксил-функциональных виниловых сополимеров делает также возможным регулирование их гидрофильности и гидрофобности для максимального действия конкретного низкорастворимого лекарственного средства.

Предпочтительные сополимеры обладают общей структурой:

где А и В представляют, соответственно, "гидрофильный, гидроксил-содержащий" и "гидрофобный" заместители, а n и m представляют, соответственно, среднее число гидрофильных виниловых структурных единиц и среднее число гидрофобных виниловых структурных единиц на молекулу полимера. Сополимеры могут представлять собой блок-сополимеры, статистические сополимеры, либо они могут обладать промежуточными структурами между этими двумя вариантами. Сумма n и m составляет, как правило, от около 50 до около 20000, и поэтому данные полимеры обладают молекулярными массами от около 2500 до около 1000000 дальтон.

Гидрофильные, гидроксил-содержащие структурные единицы "А" могут представлять собой просто гидроксил (-ОН) или же они могут представлять собой короткоцепочечный, c 1-6 атомами углерода, алкил с присоединенными к нему одним или несколькими гидроксилами. Данный гидроксил-замещенный алкил может быть присоединен к виниловой основной цепи полимера через углерод-углеродную или эфирную связь. Таким образом, типичные "А"-структуры включают помимо самого гидроксила, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксиметокси, гидроксиэтокси и гидроксипропокси.

Гидрофобный заместитель "В" может представлять собой: водород (-Н), в этом случае данная гидрофобная структурная единица представляет собой этилен; алкильный или арильный заместитель, с вплоть до 12 углеродных атомов, присоединенный через углерод-углеродную связь, такую как метил, этил или фенил; алкильный или арильный заместитель с вплоть до 12 углеродных атомов, присоединенный через эфирную связь, такую как метокси, этокси или фенокси; алкильный или арильный заместитель с вплоть до 12 углеродных атомов, присоединенный через сложноэфирную связь, такую как ацетатную, пропионатную, бутиратную или бензоатную. Амфифильные гидроксил-функциональные виниловые сополимеры настоящего изобретения можно синтезировать с помощью любого традиционного способа, используемого для получения замещенных виниловых сополимеров. Некоторые замещенные виниловые сополимеры, такие как поливиниловый спирт/поливинилацетат, хорошо известны и коммерчески доступны.

Особенно пригодным для синтеза подклассом амфифильных гидроксил-функциональных виниловых сополимеров являются сополимеры, в которых гидрофобный заместитель "В" включает гидрофильный заместитель "А", к которому алкилатная или арилатная группа присоединена через сложноэфирную связь с одним или несколькими гидроксилами из А. Такие сополимеры можно синтезировать в результате первоначального образования гомополимера с гидрофильной виниловой структурной единицей, имеющей заместитель В, с последующим гидролизом участка из сложноэфирных групп для преобразования части гидрофобных структурных единиц в гидрофильные, гидроксилсодержащие структурные единицы, имеющие заместитель А. Например, частичный гидролиз данного гомополимера, поливинилбутирата, дает определенный сополимер, виниловый спирт/винилбутиратный сополимер, в котором А представляет собой гидроксил (-ОН), а В представляет собой бутират (-ООС-СН₂-СН₂-СН₃).

У всех видов сополимеров значение n должно быть достаточно большим по сравнению со значением m, чтобы полученный сополимер являлся, по меньшей мере, частично водорастворимым. Несмотря на то, что величина соотношения n/m варьируется в зависимости от идентичности А и В, она обычно равна, по меньшей мере, около 1, но чаще - около 2 или больше. Соотношение n/m может достигать значения 200. Если данный сополимер образуется в результате гидролиза гидрофобного гомополимера, относительные величины n и m обычно выражают в виде "процента гидролиза", который представляет собой долю (выраженную в процентах) от общего количества структурных единиц данного сополимера, который представлен в гидролизованной или гидроксильной форме. Процент гидролиза, Н, представляется как

Таким образом, сополимер винилбутират/виниловый спирт (полученный в результате гидролиза части бутиратных групп) с процентом гидролиза, равным 75%, имеет соотношение n/m, равное 3.

Особенно предпочтительным семейством амфифильных гидроксил-функциональных виниловых сополимеров являются сополимеры, в которых А представляет собой гидроксил, а В представляет собой ацетат. Такие сополимеры называются сополимерами винилацетат/виниловый спирт. Некоторые коммерческие виды таких сополимеров иногда просто именуют как поливиниловый спирт. Однако, истинный гомополимер поливиниловый спирт не является амфифильным и почти полностью водонерастворим. Предпочтительные сополимеры винилацетат/виниловый спирт представляют собой сополимеры, в которых Н составляет от около 67% до 99,5%, либо соотношение n/m имеет значение приблизительно между 2 и 200. Предпочтительная средняя молекулярная масса составляет приблизительно от 2500 до 1000000 дальтон и, более предпочтительно, от около 3000 до около 100000 дальтон.

Другой класс полимеров, пригодных для использования в настоящем изобретении, включает ионизируемые нецеллюлозные полимеры. Типичные полимеры включают: функционализированные карбоновой кислотой виниловые полимеры, такие как функционализированные карбоновой кислотой полиметакрилаты и функционализированные карбоновой кислотой полиакрилаты, такие как ряд EUDRAGIT^®, производимый Rohm Tech Inc., в Malden, Massachusetts; функционализированные амином полиакрилаты и полиметакрилаты; белки, такие как желатин и альбумин; а также функционализированные карбоновой кислотой крахмалы, такие как гликолят крахмала.

Нецеллюлозные полимеры, которые являются амфифильными, представляют собой сополимеры с относительно гидрофильным и относительно гидрофобным мономером. Примеры включают акрилатные и метакрилатные сополимеры. Типичные коммерческие виды таких сополимеров включают ряд EUDRAGIT^®, сополимеры которого представляют собой метакрилаты и акрилаты.

Предпочтительный класс полимеров включает ионизируемые и нейтральные (или неионизируемые) целлюлозные полимеры, соединенные, по меньшей мере, с одним сложноэфирным и/или эфирным заместителем, причем данный полимер обладает степенью замещения, по меньшей мере, 0,05 по каждому заместителю. Следует отметить, что в используемой здесь номенклатуре полимеров заместители, соединенные с простым эфиром, перечисляют перед "целлюлозой" в качестве составляющей, присоединенной к эфирной группе; например, "этилбензоат целлюлозы" обладает заместителями этоксибензойной кислоты. Аналогично, заместители, соединенные со сложным эфиром, перечисляют после "целлюлозы" в качестве карбоксилсодержащего; например, "целлюлозы фталат" обладает одной карбоновой кислотой у каждой фталатной сложноэфирной составляющей, присоединенной к данному полимеру, и другой непрореагировавшей карбоновой кислотой.

Следует также отметить, что название полимера, такое как "целлюлозы ацетатфталат" (CAP) относится к любому из семейства целлюлозных полимеров, который обладает ацетатной и фталатной группами, присоединенными с помощью сложноэфирных связей к значительной доле гидроксильных групп целлюлозного полимера. Как правило, степень замещения каждой замещающей группы может колебаться от 0,05 до 2,9 при условии соответствия другим критериям данного полимера. "Степень замещения" относится к среднему числу из трех гидроксилов на повторяющуюся сахаридную структурную единицу в данной целлюлозной цепи, которая замещается. Например, когда все гидроксилы в данной целлюлозной цепи замещаются фталатом, степень фталатного замещения равна 3. Целлюлозные полимеры, включенные также в каждый вид полимерного семейства, имеют дополнительные заместители, присоединяемые в относительно небольших количествах, которые практически не изменяют характеристики данного полимера.

Амфифильные производные целлюлозы включают полимеры, в которых исходный целлюлозный полимер замещается по любой или по всем 3 гидроксильным группам, присутствующим в каждой сахаридной повторяющейся структурной единице, по меньшей мере, одним относительно гидрофобным заместителем. Гидрофобные заместители могут, в сущности, представлять собой любой заместитель, который при замещении с достаточно высоким уровнем или степенью замещения, может придать данному целлюлозному полимеру, по существу, свойство водонерастворимости. Примеры гидрофобных заместителей включают соединенные с простым эфиром алкильные группы, такие как метильная, этильная, пропильная, бутильная, и т.д.; либо соединенные со сложным эфиром алкильные группы, такие как ацетатная, пропионатная, бутиратная и т.д.; а также соединенные с простым эфиром и/или со сложным эфиром арильные группы, такие как фенильная, бензоатная, или фенилатная. Гидрофильные области данного полимера могут представлять собой любые части гидрофильных областей, которые относительно незамещены, так как незамещенные гидроксилы сами относительно гидрофильны, либо могут представлять те области, которые замещены гидрофильными заместителями. Гидрофильные заместители включают присоединенные к простому эфиру или к сложному эфиру неионизируемые группы, такие как гидроксиалкильные заместители гидроксиэтильных, гидроксипропильных, а также алкильных эфирных групп, такие как этоксиэтокси или метоксиэтокси. Особенно предпочтительными гидрофильными заместителями являются те из них, которые представляют собой ионизируемые группы, присоединенные к простому или к сложному эфиру, такие как карбоновые кислоты, тиокарбоновые кислоты, замещенные феноксигруппы, амины, фосфаты или сульфонаты.

Один из классов целлюлозных полимеров включает нейтральные полимеры, что означает, что данные полимеры практически не ионизируются в водном растворе. Такие полимеры содержат неионизируемые заместители, которые могут соединяться либо с простым эфиром, либо со сложным эфиром. Типичные, соединенные с простым эфиром неионизируемые заместители включают: алкильные группы, такие как метильная, этильная, пропильная, бутильная, и т.п.; гидроксиалкильные группы, такие как гидроксиметильная, гидроксиэтильная, гидроксипропильная, и т.п.; и арильные группы, такие как фенильная. Типичные, соединенные со сложным эфиром неионизируемые заместители включают: алкильные группы, такие как ацетатная, пропионатная, бутиратная и т.п.; и арильные группы, такие как фенилсодержащая. Однако если включены арильные группы, то данный полимер может нуждаться во включении достаточного количества гидрофильного заместителя с тем, чтобы данный полимер обладал, по меньшей мере, некоторой растворимостью в воде с любым физиологически подходящим значением рН от 1 до 8.

Типичные неионизируемые целлюлозные полимеры, которые можно использовать в качестве данного полимера, включают: ацетат гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксиэтилметилцеллюлозу, ацетат гидроксиэтилцеллюлозы, и гидроксиэтил-этилцеллюлозу.

Предпочтительной группой нейтральных целлюлозных полимеров являются те из них, которые являются амфифильными. Типичные полимеры включают гидроксипропилметилцеллюлозу и ацетат гидроксипропилцеллюлозы, где целлюлозные структурные единицы, которые обладают относительно высокими числами метильных и ацетатных заместителей по сравнению с незамещенными гидроксильными или гидроксипропильными заместителями, являются гидрофобными областями по сравнению с другими структурными единицами данного полимера.

Предпочтительный класс целлюлозных полимеров включает полимеры, которые, по меньшей мере, являются частично ионизируемыми при физиологически подходящем значении рН и включают, по меньшей мере, один ионизируемый заместитель, который может быть соединен либо с простым эфиром, либо со сложным эфиром. Типичные ионизируемые заместители, соединенные с простым эфиром, включают: карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота, пропионовая кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, алкоксибензойные кислоты, такие как этоксибензойная кислота или пропоксибензойная кислота, различные изомеры алкоксифталевой кислоты, такие как этоксифталевая кислота и этоксиизофталевая кислота, различные изомеры алкоксиникотиновой кислоты, такие как этоксиникотиновая кислота, и различные изомеры пиколиновой кислоты, такие как этоксипиколиновая кислота, и т.п.; тиокарбоновые кислоты, такие как тиоуксусная кислота; замещенные феноксигруппы, такие как гидроксифенокси, и т.п.; амины, такие как аминоэтокси, диэтиламиноэтокси, триметиламиноэтокси, и т.п.; фосфаты, такие как этоксифосфат; и сульфонаты, такие как этоксисульфонат.Типичные ионизируемые заместители, соединенные со сложным эфиром, включают: карбоновые кислоты, такие как сукцинат, цитрат, фталат, терефталат, изофталат, тримеллитат, и различные изомеры пиридиндикарбоновых кислот, и т.п.; тиокарбоновые кислоты, такие как тиосукцинат; замещенные феноксигруппы, такие как аминосалициловая кислота; амины, такие как природные и синтетические аминокислоты, такие как аланин или фенилаланин; фосфаты, такие как ацетилфосфат; и сульфонаты, такие как ацетилсульфонат. Что касается ароматически замещенных полимеров, которые также обладают необходимой растворимостью в воде, желательно также, чтобы к данному полимеру было присоединено достаточное количество гидрофильных групп, таких как гидроксипропильные или функциональные группы карбоновой кислоты, для придания данному полимеру водорастворимости, по меньшей мере, со значениями рН, при которых любые ионизируемые группы ионизируются. В некоторых случаях ароматический заместитель, такой как фталатный или тримеллитатный заместитель, может сам быть ионизируемым.

Типичные целлюлозные полимеры, которые, по меньшей мере, частично ионизированы при физиологически подходящем значении рН, включают: гидроксипропилметилцеллюлозы ацетосукцинат, гидроксипропилметилцеллюлозы сукцинат, гидроксипропилцеллюлозы ацетосукцинат, гидроксиэтилметилцеллюлозы сукцинат, гидроксиэтилцеллюлозы ацетосукцинат, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, гидроксиэтилметилцеллюлозы ацетосукцинат, гидроксиэтилметилцеллюлозы ацетофталат, карбоксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилэтилцеллюлозу, этилкарбоксиметилцеллюлозу, целлюлозы ацетофталат, метилцеллюлозы ацетофталат, этилцеллюлозы ацетофталат, гидроксипропилцеллюлозы ацетофталат, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетофталат, гидроксипропилцеллюлозы ацетофталосукцинат, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетосукцинофталат, гидроксипропилметилцеллюлозы сукцинофталат, целлюлозы пропионофталат, гидроксипропилцеллюлозы бутирофталат, целлюлозы ацетотримеллитат, метилцеллюлозы ацетотримеллитат, этилцеллюлозы ацетотримеллитат, гидроксипропилцеллюлозы ацетотримеллитат, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетотримеллитат, гидроксипропилцеллюлозы ацетотримеллитосукцинат, целлюлозы пропионотримеллитат, целлюлозы бутиротримеллитат, целлюлозы ацетотерефталат, целлюлозы ацетоизофталат, целлюлозы ацетопиридиндикарбоксилат, целлюлозы ацетатосалицилат, гидроксипропилсалицилатцеллюлозы ацетат, этилбензоатцеллюлозы ацетат, гидроксипропилэтилбензоатцеллюлозы ацетат, этилфталатцеллюлозы ацетат, этилникониатцеллюлозы ацетат и этилпиколиниатцеллюлозы ацетат.

Типичные целлюлозные полимеры, которые удовлетворяют определению амфифильных, обладающие гидрофильной и гидрофобной областями, включают такие полимеры, как целлюлозы ацетофталат и целлюлозы ацетотримеллитат, где целлюлозные структурные единицы, которые имеют один или несколько ацетатных заместителей, являются гидрофобными по сравнению с теми, которые не имеют ацетатных заместителей или имеют один или несколько ионизированных фталатных или тримеллитатных заместителей.

Особенно желательной подгруппой целлюлозных ионизируемых полимеров являются те, которые обладают и функциональным ароматическим заместителем карбоновой кислоты и алкилатным заместителем и поэтому являются амфифильными. Типичные полимеры включают целлюлозы ацетофталат, метилцеллюлозы ацетофталат, этилцеллюлозы ацетофталат, гидроксипропилцеллюлозы ацетофталат, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетофталат, гидроксипропилцеллюлозы ацетофталосукцинат, целлюлозы пропионофталат, гидроксипропилцеллюлозы бутирофталат, целлюлозы ацетотримеллитат, метилцеллюлозы ацетотримеллитат, этилцеллюлозы ацетотримеллитат, гидроксипропилцеллюлозы ацетотримеллитат, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетотримеллитат, гидроксипропилцеллюлозы ацетотримеллитосукцинат, целлюлозы пропионотримеллитат, целлюлозы бутиротримеллитат, целлюлозы ацетотерефталат, целлюлозы ацетоизофталат, целлюлозы ацетопиридиндикарбоксилат, целлюлозы ацетатосалицилат, гидроксипропилсалицилатцеллюлозы ацетат, этилбензоатцеллюлозы ацетат, гидроксипропилэтилбензоатцеллюлозы ацетат, этилфталатцеллюлозы ацетат, этилникотиниатцеллюлозы ацетат и этилпиколиниатцеллюлозы ацетат.

Другой чрезвычайно желательный подкласс целлюлозных ионизируемых полимеров представляет собой полимеры, которые имеют неароматический карбоксилсодержащий заместитель. Типичные полимеры включают гидроксипропилметилцеллюлозы ацетосукцинат, гидроксипропилметилцеллюлозы сукцинат, гидроксипропилцеллюлозы ацетосукцинат, гидроксиэтилметилцеллюлозы ацетосукцинат, гидроксиэтилметилцеллюлозы сукцинат, гидроксиэтилцеллюлозы ацетосукцинат и карбоксиметилэтилцеллюлозу. Среди этих целлюлозных полимеров, которые являются, по меньшей мере, частично ионизированными при физиологически значимых величинах рН, авторы настоящего изобретения нашли более всего предпочтительными следующие полимеры: гидроксипропилметилцеллюлозы ацетосукцинат, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, целлюлозы ацетофталат, целлюлозы ацетотримеллитат и карбоксиметилцеллюлозу. Более всего предпочтительным является гидроксипропилметилцеллюлозы ацетосукцинат (HPMCAS).

Другой предпочтительный класс полимеров состоит из нейтрализованных кислотных полимеров. Под "нейтрализованным кислотным полимером" подразумевают любой кислотный полимер, у которого существенная фракция "кислотных составляющих" или "кислотных заместителей" оказалась "нейтрализованной"; то есть, существует в их депротонированной форме. Под "нейтрализованными кислотными целлюлозными полимерами" подразумевается любой целлюлозный "кислотный полимер", в котором существенная фракция "кислотных составляющих" или "кислотных заместителей" оказывается нейтрализованной. Под "кислотным полимером" подразумевается любой полимер, который обладает значимым числом кислотных составляющих. Обычно, значимое число кислотных составляющих предполагается большим или равным около 0,1 миллиэквивалентов кислотных составляющих на грамм полимера. "Кислотные составляющие" включают любые функциональные группы, которые являются достаточно кислыми, чтобы при контакте с водой или растворенные в ней, могли, по меньшей мере, частично отдавать водородный катион в воду и, таким образом, увеличивать концентрацию водородного иона. Данное определение включает любую функциональную группу или "заместитель", так выражаются, когда данная функциональная группа ковалентно присоединяется к полимеру, который имеет значение pK_a менее 10. Типичные классы функциональных групп, которые включены в вышеприведенное описание, имеют в своем составе карбоновые кислоты, тиокарбоновые кислоты, фосфаты, фенольные группы, а также сульфонаты. Такие функциональные группы могут составлять первичную структуру такого полимера, как полиакриловая кислота, но чаще ковалентно присоединяются к основной цепи исходного полимера и поэтому называются "заместителями". Нейтрализуемые кислотные полимеры более подробно описаны в принадлежащей заявителю патентной заявке США, порядковый №60/300255, поданной 22 июня 2001 г., суть которого включена в данное описание путем ссылки.

Хотя конкретные полимеры считаются подходящими для использования в дисперсных системах, создаваемых с помощью настоящего изобретения, подходящими могут также оказаться и смеси таких полимеров. Таким образом, термин "усиливающий концентрацию полимер" предназначен для включения смесей полимеров в дополнение к одиночным видам полимера.

Количество увеличивающего концентрацию полимера относительно количества лекарственного средства, присутствующего в высушиваемых распылением дисперсных системах, созданных с помощью настоящего изобретения, зависит от данного лекарственного средства и увеличивающего концентрацию полимера и может широко варьироваться по соотношению массы лекарственного средства и полимера от 0,01 до 5. Однако в большинстве случаев, исключая случаи, когда доза лекарственного средства чрезвычайно низкая, например, 25 мг или меньше, предпочтительно, чтобы соотношение лекарственного средства и полимера превышало 0,05 и было меньше, чем 2,5, и часто увеличение концентрации лекарственного средства или относительной биодоступности наблюдается при соотношениях лекарственного средства и полимера, равных 1 или меньше, а для некоторых лекарственных средств даже 0,2 или меньше. В тех случаях, когда доза лекарственного средства составляет около 25 мг или меньше, соотношение массы лекарственного средства и полимера может оказаться существенно меньше, чем 0,05. Обычно, независимо от данной дозы, увеличение концентрации лекарственного средства или повышение относительной биодоступности происходит при уменьшении соотношения масс лекарственного средства и полимера. Но из-за практических ограничений, предъявляемых к общей массе таблетки, капсулы или суспензии, часто желательно использовать относительно высокое соотношение лекарственного средства и полимера до тех пор, пока могут быть получены удовлетворительные результаты. Максимальное соотношение между лекарственным средством и полимером, которое дает удовлетворительные результаты, изменяется от лекарственного средства к лекарственному средству и лучше всего определяется в описанных ниже in vitro- и/или in vivo-тестах на растворимость.

Обычно, чтобы максимально увеличить концентрацию данного лекарственного средства или относительную биодоступность данного лекарственного средства, предпочтительно использовать более низкие соотношения лекарственного средства и полимера. При низких соотношениях лекарственного средства и полимера в растворе имеется вполне достаточное количество полимера, увеличивающего концентрацию, чтобы воспрепятствовать осаждению или кристаллизации лекарственного средства в растворе и, таким образом, поддержать среднюю концентрацию лекарственного средства на гораздо более высоком уровне. При высоких соотношениях лекарственное средство/полимер в растворе может не хватить присутствующего полимера, увеличивающего концентрацию, и осаждение лекарственного средства или кристаллизация может легко произойти. Однако, количество увеличивающего концентрацию полимера, используемое в лекарственной форме, часто ограничено максимальной общей массой данной лекарственной формы, которая является приемлемой. Например, если требуется пероральное дозирование человеку, то при низких соотношениях лекарственное средство/полимер общая масса лекарственного средства и полимера может оказаться неудовлетворительно большой для доставки требуемой дозы в одной таблетке или капсуле. Поэтому, часто необходимо использовать такие соотношения лекарственное средство/полимер, которые меньше соотношения, дающего максимальную концентрацию лекарственного средства или относительную биодоступность в конкретных лекарственных формах, что необходимо для создания достаточной лекарственной дозы в лекарственной форме, приемлемо небольшой для легкой доставки в среде применения.

УВЕЛИЧЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ

Увеличивающий концентрацию полимер, присутствующий в высушиваемых распылением дисперсных системах, создают с помощью настоящего изобретения в достаточном количестве с тем, чтобы увеличить концентрацию данного лекарственного средства в среде применения по сравнению с контрольной композицией. При минимальном количестве, данные композиции, создаваемые с помощью настоящего изобретения, обеспечивают увеличенную концентрацию по сравнению с контролем, состоящим из одного только недиспергированного лекарственного средства. Таким образом, увеличивающий концентрацию полимер присутствует в достаточном количестве, так что при введении данной композиции в среду применения она создаст увеличенную концентрацию лекарственного средства по сравнению с контрольной композицией, состоящей из эквивалентного количества кристаллического лекарственного средства, но без увеличивающего концентрацию полимера.

Композиции, включающие данное лекарственное средство и увеличивающий концентрацию полимер, создают увеличенную концентрацию растворяемого лекарственного средства в in vitro-тестах на растворимость. Установлено, что увеличиваемая концентрация лекарственного средства в in vitro-тестах на растворимость в растворе MFD или в PBS является хорошим in vivo-индикатором эффективности и биодоступности. Соответствующий PBS-раствор представляет собой водный раствор, включающий 20 мМ Na₂HPO₄, 47 мМ KH₂PO₄, 87 мМ NaCl и 0,2 мМ KCl, доведенный до рН 6.5 с помощью NaOH. Соответствующий MFD-раствор представляет собой тот же PBS-раствор с добавлением 7,3 мМ натриевой соли таурохолевой кислоты и 1,4 мМ 1-пальмитоил-2-олеил-sn-глицеро-3-фосфохолина. В частности, композицию настоящего изобретения можно протестировать растворением путем добавления ее к раствору MFD или PBS и перемешивания для усиления растворения. Как правило, количество композиции, добавляемой к указанному раствору в таком испытании, равно количеству, при котором, если все это лекарственное средство в данной композиции растворится, будет создана концентрация лекарственного средства, составляющая, по меньшей мере, почти 2-кратную, предпочтительно, по меньшей мере, 10-кратную равновесную растворимость данного лекарственного средства в тестируемом растворе. Чтобы продемонстрировать еще более высокий уровень концентрации растворяемого лекарственного средства, добавляют даже большее количество данной композиции к тестируемому раствору.

В первом аспекте, композиция, создаваемая с помощью настоящего изобретения, обеспечивает MDC, которая, по меньшей мере, составляет 1,25-кратную равновесную концентрацию от контрольной композиции из эквивалентного количества недиспергированного лекарственного средства, но свободную от полимера. Другими словами, когда данная равновесная концентрация, создаваемая с помощью контрольной композиции, составляет 1 мкг/мл, то композиция настоящего изобретения обеспечивает MDC, по меньшей мере, почти 1,25 мкг/мл. Сравниваемая композиция обычно представляет собой только недиспергированное лекарственное средство (как правило, только кристаллическое лекарственное средство в его наиболее термодинамически стабильной кристаллической форме, или в случаях, если кристаллическая форма данного лекарственного средства неизвестна, то в контроле может быть представлено только лишь одно аморфное лекарственное средство) или указанное лекарственное средство плюс количество инертного разбавителя, эквивалентное массе полимера в данной тестируемой композиции. Предпочтительно, MDC лекарственного средства, достигаемая с помощью композиций настоящего изобретения, является увеличенной по отношению к равновесной концентрации данной контрольной композиции по меньшей мере, почти в два раза, и более предпочтительно, по меньшей мере, почти в три раза.

Альтернативно, композиции, получаемые с помощью настоящего изобретения, обеспечивают AUC в водной среде применения в течение любого, по меньшей мере, 90-минутного периода в интервале времени между указанным временем введения в данную среду применения и, приблизительно, 270-минутным периодом после введения, то есть создают, по меньшей мере, 1,25-кратную AUC по сравнению с контрольной композицией, состоящей из эквивалентного количества недиспергированного лекарственного средства. Предпочтительно, композиции настоящего изобретения обеспечивают создание AUC в используемой водной среде в течение того же периода, который составляет, по меньшей мере, почти 2-кратный период, и более предпочтительно, по меньшей мере, почти 3-кратный период по сравнению с контрольной композицией, как указано выше.

Обычный in vitro-тест для оценки увеличенной концентрации лекарственного средства в водном растворе осуществляют путем 1) добавления при перемешивании достаточного количества контрольной композиции, как правило, только одного данного лекарственного средства (в in vitro-тестовой среде это обычно раствор MFD или PBS) для достижения равновесной концентрации этого лекарственного средства; 2) добавления при перемешивании достаточного количества тестируемой композиции (например, данного лекарственного средства и полимера) в эквивалентной тест-среде таким образом, что если растворить все лекарство, теоретическая концентрация лекарственного средства будет превышать равновесную концентрацию этого лекарственного средства, по меньшей мере в 2 раза, и предпочтительно, по меньшей мере, в 10 раз; и 3) сравнением измеряемой MDC и/или AUC водной концентрации данной тестируемой композиции в данной тестовой среде с AUC равновесной концентрации и/или водной концентрации данной контрольной композиции. Для осуществления таких тестов на растворение используют такое количество тестируемой композиции или контрольной композиции, что при полном растворении данного лекарственного средства его концентрация достигнет, по меньшей мере, 2-кратного и, предпочтительно, по меньшей мере, 10-кратного увеличения по отношению к равновесной концентрации. В действительности, для некоторых в высшей степени нерастворимых лекарственных средств, в целях идентификации достигаемой MDC, необходимо использовать такое количество тестируемой композиции, при котором, если полностью растворить данное лекарственное средство, концентрация последнего составит 100-кратную или даже большую величину от равновесной концентрации данного лекарственного средства.

Концентрацию растворяемого лекарственного средства, как правило, измеряют как функцию от времени путем отбора тестируемой среды, и для определения MDC строят график зависимости от времени растворения концентрации лекарственного средства в данной тестируемой среде. MDC выбирают как максимальное значение растворенного лекарственного средства, измеряемого в течение всего времени тестирования. AUC водной концентрации вычисляют путем интегрирования данной концентрации по кривой времени в течение любого 90-минутного периода между введением данной композиции в водную среду применения (время равно нулю) и последующего 270-минутного периода после введения в среду применения (время равно 270 минутам). Обычно, если данная композиция достигает своего значения MDC быстро, т.е., менее чем за 30 минут, то используемый для вычисления AUC интервал времени выбирают от нуля до 90 минут. Но если AUC превышает 90-минутный период времени описанной выше композиции, удовлетворяющей критерию настоящего изобретения, тогда данная композиция, созданная с помощью способа настоящего изобретения, рассматривается в рамках настоящего изобретения.

Для исключения большого числа частиц лекарственного средства, которые станут причиной ошибочного определения, тестируемый раствор фильтруют или центрифугируют."Растворяемое лекарственное средство" обычно выбирают таким, чтобы оно проходило через шприцевой 0,45 мкм-ый фильтр или, альтернативно, тем, которое остается в супернатанте после центрифугирования. Фильтрацию можно осуществить с использованием 13 мм-го, 0,45 мкм-го поливинилидиндифторидного шприцевого фильтра, поставляемого Scientific Resources of Eatontown, New Jersey под торговой маркой TITAN^*. Центрифугирование обычно осуществляют в полипропиленовых микроцентрифужных пробирках при 13000 G в течение 60 секунд. Можно использовать и другие аналогичные методы фильтрации или центрифугирования и получить пригодные результаты. Например, использование других видов микрофильтров может дать величины чуть выше или чуть ниже (±10-40%), чем те, которые получают с помощью указанного выше фильтра, но все же позволят идентифицировать предпочтительные дисперсные системы. Признано, что данное определение "растворенное лекарственное средство" включает не только мономерные растворяемые молекулы лекарственного средства, но также и целый ряд таких видов агрегированных молекул, как ансамбли частиц полимер/лекарственное средство, которые обладают такими субмикронными размерами, как агрегаты лекарственных средств, агрегаты смесей полимера и лекарственного средства, мицеллы, полимерные мицеллы, коллоидные частицы или нанокристаллы, комплексы полимер/лекарственное средство, и другие такие же содержащие лекарственное средство виды молекул, которые присутствуют в фильтрате или супернатанте в указанном тесте на растворимость.

Альтернативно, композиции, созданные с помощью настоящего изобретения, при пероральной дозировке человеку или иному животному, обеспечивают AUC концентрацию лекарственного средства в крови, превышающую, по меньшей мере, почти в 1,25 раза концентрацию, обнаруживаемую при дозировании контрольной композиции, состоящей из эквивалентного количества недиспергированного лекарственного средства. Отмечено, что такие композиции, можно считать, обладают относительной биодоступностью почти 1,25. Для облегчения дозирования можно использовать для введения дозированные формы растворителя. Дозированный растворитель представляет собой предпочтительно воду, но, кроме того, может содержать вещества для суспендирования тестируемой или контрольной композиции, при условии, что эти вещества не растворяют данную композицию или не изменяют растворимость лекарственного средства in vivo. Предпочтительно, данные композиции при пероральном дозировании человеку или иному животному создают AUC концентрацию лекарственного средства в крови, которая является, по меньшей мере, почти 2-кратной, более предпочтительно, по меньшей мере, почти 3-кратной, что наблюдается при условии дозирования контрольной композиции, включающей эквивалентное количество не диспергированного лекарственного средства. Таким образом, композиции, создаваемые с помощью настоящего изобретения, можно оценивать в in vitro- и/или in vivo-тестах.

Относительную биодоступность лекарственных средств в дисперсных системах настоящего изобретения можно тестировать in vivo у животных или людей с использованием традиционных способов, известных для получения данных такого рода. In vivo-тест, такой как перекрестное исследование, можно использовать, чтобы определить, действительно ли композиция лекарственного средства и увеличивающий концентрацию полимер создают увеличенную относительную биодоступность по сравнению с контрольной композицией лекарственного средства, но без полимера, как описано выше. В перекрестном исследовании in vivo тестируемая композиция лекарственного средства и полимер дозируют для половины группы испытуемых пациентов и, после соответствующего периода отмены (например, одной недели), тем же пациентам дозируют контрольную композицию эквивалентного количества лекарственного средства данной тестируемой композиции, но при отсутствии полимера. Другой половине группы дозируют вначале контрольную композицию, а затем дозируют исследуемую композицию. Относительную биодоступность измеряют в виде отношения концентрации в крови (сыворотке или плазме) к времени AUC, определяемого для данной тестируемой группы, которая разделена по AUC в крови с помощью контрольной композиции. Предпочтительно, данное соотношение тест/контроль определяют для каждого пациента, после чего полученные соотношения усредняют для всех пациентов, участвующих в данном исследовании. In vivo определения AUC можно осуществить путем построения графика, откладывая по оси ординат (ось y) концентрацию лекарственного средства в сыворотке или в плазме, а по оси абсцисс (ось x) время. Определение AUC представляет собой хорошо известный метод, который описан, например, у Welling, "Pharmacokinetics Processes and Mathematics", ACS Monograph 185 (1986).

ПОЛУЧЕНИЕ КОМПОЗИЦИЙ

Дисперсные системы данного лекарственного средства и увеличивающего концентрацию полимера создают с помощью способа сушки распылением, что приводит к получению, по крайней мере, бульшей части, а именно, как минимум, 60% данного лекарственного средства в аморфном состоянии. Способы сушки распылением и оборудование для сушки распылением описаны, в общем виде, в Perry's Chemical Engineers' Handbook (Sixth Edition 1984), страницы с 20-54 по 20-57. Более подробно способы сушки распылением и оборудование рассмотрены у Marshall, "Atomization and Spray-Drying", 50 Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954), и у Masters, Spray Drying Handbook (Fourth Edition 1985).

Как правило, дисперсные системы обладают максимальной биодоступностью и стабильностью, когда лекарственное средство диспергировано в полимере таким образом, что оно находится практически в аморфном состоянии и практически однородно распределено в данном полимере. Обычно, поскольку степень гомогенности данной дисперсной системы повышают, увеличивается также концентрация данного лекарственного средства в воде и повышается относительная биодоступность. Таким образом, наиболее предпочтительными являются дисперсные системы, имеющие единую температуру стеклования, которая свидетельствует о высокой степени гомогенности.

Для осуществления способа сушки распылением лекарственное средство и один или несколько увеличивающих концентрацию полимеров растворяют в общем растворителе. Здесь "общий" означает, что растворитель, который может представлять собой смесь соединений, будет растворять данное лекарственное средство и данный полимер(ы). После растворения как лекарственного средства, так и полимера растворитель быстро удаляют выпариванием в аппарате для сушки распылением, что приводит к образованию практически однородной, твердой аморфной дисперсной системы. В таких практически гомогенных дисперсных системах лекарственное средство равномерно распределено в данном полимере настолько, насколько это возможно, и, можно считать его твердым раствором лекарственного средства, диспергированного в данном полимере. Для этого обычно требуется, чтобы распыляемые капельки были быстро высушены для получения таких дисперсных систем. Необходимость быстрого высушивания заставляет обычно использовать распыляющие средства, которые создают чрезвычайно маленькие капельки, которые получают из двухпоточных форсунок или роторным распылителем. Хотя твердые аморфные дисперсные системы можно получать с использованием таких распылителей, авторы настоящего изобретения обнаружили, что распыление раствора полимера и лекарственного средства с использованием напорных форсунок, которые, хотя и производят капельки со средним диаметром около 50 мкм или несколько больше, и содержат менее 10 об.% капель с диаметром менее 10 мкм, имеет множество преимуществ, обеспечивающих достаточно быстрое высушивание, чтобы получить твердые дисперсные системы, которые являются практически аморфными и практически однородными. Если получающаяся дисперсная система представляет собой твердый раствор лекарственного средства в полимере, то данная дисперсная система может быть термодинамически стабильной, и это означает, что концентрация лекарственного средства в данном полимере равна или ниже ее равновесного значения, либо ее можно считать супернасыщенным твердым раствором, где концентрация данного лекарственного средства в дисперсном полимере(ах) выше ее равновесного значения.

Используемый растворитель удаляют с помощью способа сушки распылением. Обычно используемый термин сушки распылением в широком смысле относится к способам, подразумевающим диспергирование жидких смесей на небольшие капельки (распыление) и быстрое удаление растворителя из данной смеси в аппарате сушки распылением, где существует мощная движущая сила, вынуждающая растворитель выпариваться из указанных капелек. Такая мощная движущая сила, вынуждающая растворитель испаряться, обычно создается парциальным давлением растворителя в аппарате сушки распылением, которое гораздо ниже давления паров растворителя при температуре высушивания капелек. Это достигается либо (1) поддержанием давления в аппарате сушки распылением при частичном вакууме (например, 0,01-0,50 атм.); (2) смешиванием жидких капелек с очень теплым сушильным газом; либо (3) и тем (1) и другим (2). Кроме того, по меньшей мере, часть тепла, необходимого для выпаривания растворителя, можно создать путем нагревания данного распыляемого раствора.

Растворители, подходящие для сушки распылением, могут представлять собой любое органическое соединение, в котором данное лекарственное средство и полимер совместно растворимы. Предпочтительно также, если растворитель является летучим с точкой кипения 150°С или меньше. Кроме того, растворитель должен обладать относительно низкой токсичностью и удаляться из данной дисперсной системы до уровня, который является приемлемым в соответствии с требованиями International Committee on Harmonization (ICH) (Международного Комитета по Гармонизации). Удаление растворителя до этого уровня может потребовать осуществления дополнительных стадий, таких как сушка на поддоне (лотке) с последующей сушкой распылением. Предпочтительные растворители включают спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изо-пропанол, а также бутанол; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон и метиловый изо-бутилкетон; сложные эфиры, такие как этилацетат и пропилацетат; и различные другие растворители, такие как ацетонитрил, метиленхлорид, толуол, а также 1,1,1-трихлорэтан. Можно также использовать растворители с более низкой летучестью, такие как диметилацетамид или диметилсульфоксид. И можно также использовать смеси растворителей, такие как 50% метанола с 50% ацетона, а также содержащие воду смеси, поскольку данный полимер и лекарственное средство достаточно растворимы для осуществления способа сушки распылением.

Состав композиции, состоящей из исходного сырья, содержащего растворитель, зависит от требуемого соотношения лекарственного средства и полимера в данной дисперсной системе и растворимости данного лекарственного средства и полимера в указанном растворителе. Вообще, желательно использовать, насколько возможно, высокосочетаемые концентрации лекарственного средства и полимера в исходном сырье, содержащем растворитель, при условии, что данное лекарственное средство и полимер растворяются в данном растворителе, чтобы уменьшить общее количество растворителя, которое следует удалить и чтобы создать твердую аморфную дисперсную систему. Поэтому, содержащее растворитель исходное сырье, как правило, сочетает концентрацию лекарственного средства и полимера, равную, по меньшей мере, около 0,1 масс.%, предпочтительно, по меньшей мере, около 1 масс.%, и более предпочтительно, по меньшей мере, около 10 масс.%. Однако для создания подходящих твердых аморфных дисперсных систем можно использовать содержащее растворитель исходное сырье с пониженными концентрациями объединяемых лекарственного средства и полимера.

Содержащее растворитель исходное сырье, включающее лекарственное средство и полимер, распыляют с помощью напорной форсунки. Под "напорной форсункой" подразумевают средство распыления, которое производит капельки со средним диаметром капельки 50 мкм или больше и которое производит менее чем 10 об.% капель, имеющих размер менее чем около 10 мкм. Как правило, создаваемая напорная форсунка соответствующего размера представляет собой форсунку, которая производит капельки в пределах данного размерного ряда, когда распыляемый раствор нагнетается через форсунку с требуемой скоростью. Поэтому, например, если нужно подать 400 г/мин распыляемого раствора в сушилку PSD-1, то форсунку следует выбрать такую, чтобы согласовать ее с вязкостью и скоростью потока данного раствора для получения требуемого среднего размера капель. Слишком большая форсунка будет подавать капли слишком большого размера при работе с требуемой скоростью потока. Это, в частности, справедливо для распыляемого раствора повышенной вязкости. Слишком большие капли имеют своим результатом слишком низкую скорость высушивания, что может привести к получению неоднородной дисперсной системы или, если все же жидкость достигает стенки распылительной сушилки, то капли могут прилипать к стенке сушилки или даже покрывать ее, что приведет к уменьшению количества или к отсутствию требуемого продукта. В таких случаях высоту камеры сушки распылением можно увеличить, чтобы создать увеличенное минимальное расстояние, которое капелька преодолевает перед столкновением со стенками сушильной камеры или конусного коллектора. Такой модифицированный аппарат сушки распылением позволяет использовать средства распыления, которые производят увеличенные капельки. Подробности относительно такого модифицированного аппарата сушки распылением представлены в принадлежащей заявителю предварительной заявке США №60/354080 (ссылочный номер поверенного РС23195), поданной 1 февраля 2002 г. и включенной в данное описание путем ссылки. Использование слишком маленькой форсунки может привести к получению капель, которые нежелательно малы, или капель, для получения которых понадобится неприемлемо высокое нагнетаемое давление для достижения требуемой скорости потока, особенно для высоковязких растворов исходного сырья.

Огромное большинство распылителей распыляют подаваемую жидкость на капельки с распределением по размеру. Размер распределяемых капелек, производимых с помощью средств распыления, можно измерить несколькими методами, в том числе и механическими методами, такими как метод расплавленного воска (molten-wax) и метод капельного замораживания (frozen-drop); электрическими методами, такими как зарядный и тепловой методы; и оптическими методами, такими как методы фотографирования и светорассеивания. Один из обычных способов определения распределения размера капелек, производимых распылением, осуществляют с использованием Malvern Particle Size Analyzer (анализатор размера частиц), доступного от Malvern Instruments Ltd. of Framingham, Massachusetts. Дополнительные подробности об используемых принципах определения размера капельки и распределения капелек по размеру с использованием таких приборов можно найти у Lefebvre, Atomization and Sprays (1989).

Данные, полученные с использованием анализатора размера капелек, можно использовать для определения типичных диаметров имеющихся капель. Один из них представляет собой D₁₀- диаметр, соответствующий диаметру капель, которые составляют до 10% от общего жидкого объема, содержащего капли такого или меньшего диаметра. Иными словами, если D₁₀ равен 10 мкм, то 10 об.% полученных капель имеют диаметр, меньший или равный 10 мкм. Поэтому предпочтительно, чтобы средства распыления производили такие капельки, чтобы D₁₀ превышал размер 10 мкм, и это означает, что 90 об.% капелек имеют диаметр, превышающий 10 мкм. Данное обязательное условие гарантирует наличие минимального количества мелких частиц в отвержденном продукте (т.е., частиц с диаметром менее 10 мкм). Предпочтительно, D₁₀ превышает размер 15 мкм, более предпочтительно превышает размер 20 мкм.

Другой типичный диаметр используемых капелек, получаемый средствами распыления, составляет D₉₀- диаметр, соответствующий диаметру капелек, которые составляют до 90% от общего жидкого объема, содержащего капельки такого же или меньшего диаметра. Иными словами, если D₉₀ равен 100 мкм, то 90 об.% капелек имеют диаметр, меньший или равный 100 мкм. Для получения практически однородных, по существу аморфных дисперсных систем с использованием метода настоящего изобретения, авторы настоящего изобретения обнаружили, что D₉₀ должен составлять менее, чем около 300 мкм, предпочтительно менее, чем 250 мкм. Если доля D₉₀ слишком высока, тогда скорость сушки наибольших капель может оказаться чересчур медленной, что может привести к получению неоднородных дисперсных систем или, в случае, если жидкость неподвижна, когда они достигают стенки сушилки, наибольшие капельки могут прилипнуть к стенке сушилки или покрыть ее, как отмечено выше.

Другой используемый параметр представляет собой "Span", определяемый как

где D₅₀ соответствует диаметру, соответствующему диаметру капель, которые составляют до 50% от общего жидкого объема, содержащего капельки такого же или наименьшего диаметра, а D₉₀ и D₁₀ определены, как указано выше. Span, иногда именуемый в данной области техники как Коэффициент Относительного Объема или RSF, представляет собой безразмерный параметр, свидетельствующий об однородности распределения размера капелек. Как правило, пониженный Span свидетельствует об узком распределение размера капелек, производящихся данным средством распыления, который, в свою очередь, приводит к распределению частиц более узкого диапазона размеров (это касается высушенных частиц, получаемых с лучшими реологическими характеристиками). Предпочтительно, Span капелек, производимых средствами распыления настоящего изобретения, равен менее чем 3, более предпочтительно - менее чем 2, и, наиболее предпочтительно - менее чем 1,5.

Размер твердых частиц дисперсной системы, получаемых в распылительной сушилке, в большинстве случаев несколько меньше, чем размер капель, производимых с помощью распыляющих средств. Как правило, обычный диаметр дисперсных частиц составляет около 80% от обычного диаметра указанных капель. Таким образом, в первом аспекте способ настоящего изобретения производит частицы твердой аморфной дисперсной системы со средним диаметром около 40 мкм или больше, и менее 10 об.% частиц, имеющих размер менее, чем около 8 мкм.

При выборе средств распыления, используемых для получения однородной твердой аморфной дисперсной системы, следует учитывать несколько факторов, в том числе, нужную скорость потока, максимально допустимое давление жидкости, а также вязкость и поверхностное натяжение исходного сырья, содержащего растворитель. Взаимосвязь между этими факторами и их влияние на размер капель, а также на распределение размера капель, хорошо известны в данной области техники.

Как указано выше, выбор средств распыления зависит от размера используемого устройства для сушки распылением. Для устройств небольшого размера, таких как Niro PSD-1, которые могут распылять около 10-400 г/мин исходного сырья, содержащего растворитель, примеры подходящих распылителей включают распылительные форсунки серии SK и TX от Spraying Systems of Wheaton, Illinois; серии WG от Delavan LTV of Widnes, Cheshire, Англия; и сопло Model 121 от Dusen SCHlick GmbH of Untersiemau, Германия. Для устройств большого размера, таких как Niro PSD-4, которые могут распылять около 25-600 кг/ч исходного сырья, содержащего растворитель, типичные распылители включают форсунки SDX и SDX III от Delavan LTV.

Во многих случаях исходное сырье, содержащее растворитель, подается в средства распыления под давлением. Необходимое давление определяется конструкцией распылителя, размером жерла сопла, вязкостью или другими характеристиками исходного сырья, содержащего растворитель, а также требуемым размером капель и распределением размеров. Как правило, давление для подачи исходного сырья должно колебаться от 2 до 200 атм или более, а давление от 4 до 150 атм является более типичным.

Температуру и скорость потока сушильного газа подбирают так, чтобы подать в сушильную камеру достаточно нагретый газ для сушки исходного сырья, содержащего растворитель, пока время пребывания капелек в сушильной камере не окажется достаточным для их затвердения прежде, чем они прилипнут к стенкам устройства сушки распылением. Вообще, при более высокой скорости подачи исходного сырья, содержащего растворитель, температуру и/или скорость потока сушильного газа также повышают.Обычно температура сушильного газа на входе в распылительную сушилку должна составлять, по меньшей мере, около 60°С и меньше чем около 300°С.

Большое соотношение поверхности и объема капелек и большая движущая сила выпаривания растворителя приводит к быстрому отверждению этих капелек. Время отверждения должно составлять менее чем около 20 секунд, предпочтительно, менее чем 10 секунд и, более предпочтительно, менее чем 1 секунда. Зачастую процесс быстрого отверждения является решающим для образования частиц, обладающих равномерной, однородной дисперсностью, а не разделенных на фазу, богатую лекарственным средством, и фазу, богатую полимером. Как указано выше, добиться большого увеличения концентрации и биодоступности часто необходимо для получения, насколько возможно, однородной дисперсной системы.

После отверждения твердый порошок обычно оставляют в камере сушки распылением приблизительно на 5-60 секунд для дальнейшего выпаривания растворителя из данного твердого порошка. Окончательное содержание растворителя в данной твердой дисперсной системе фактически на выходе из сушилки должно быть низким, так как растворитель в данной дисперсной системе понижает температуру стеклования дисперсной системы, делая ее кинетически нестабильной. Это может привести к отделению фазы или даже к кристаллизации лекарственного средства в данной дисперсной системе, что может резко уменьшить полученную увеличенную концентрацию по сравнению с однородной твердой аморфной дисперсной системой. Как правило, содержание растворителя в дисперсной системе, которую оставили в камере сушки распылением, должно составлять приблизительно менее чем 10 масс.%, предпочтительно, менее чем 3 масс.% и, наиболее предпочтительно, приблизительно менее чем 1 масс.%. Как указано выше, последующую стадию обработки, такую как высушивание в лотке, можно использовать для дальнейшего удаления растворителя до этого уровня.

НАПОЛНИТЕЛИ И ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

Хотя ключевые ингредиенты представлены в данной твердой аморфной дисперсной системе лекарственным средством и увеличивающим концентрацию полимером, для улучшения эффективности, регулирования, или обработки в данную дисперсную систему могут быть включены другие наполнители. После образования данную дисперсную систему можно смешать, хотя и необязательно, с другими наполнителями для того, чтобы создать композицию в таблетках, капсулах, суппозиториях, суспензиях, порошках для суспензии, кремах, чрезкожных пэтчах, депо и т.п. Данную дисперсную систему можно добавить к другим ингредиентам лекарственной формы, по существу, любым способом, который практически не изменяет лекарственное средство. Указанные наполнители могут быть представлены либо отдельно от данной дисперсной системы и/или включены в эту дисперсную систему.

Как правило, такие наполнители как поверхностно-активные вещества, модификаторы рН, добавки, образующие матрицу вещества, комплексообразующие реагенты, солюбилизаторы, пигменты, смазки, уменьшающие трение вещества, корригенты, и так далее, можно использовать для обычных целей и в обычных количествах без риска повлиять на свойства данной композиции. Смотрите например, Remington's Pharmaceutical Sciences (18^th ed. 1990).

Один из наиболее используемых классов наполнителей представляет собой поверхностно-активные вещества, предпочтительно присутствующие в количестве от 0 до 10 масс.%. Подходящие поверхностно-активные вещества включают жирнокислотные и алкильные сульфонаты; коммерческие поверхностно-активные вещества, такие как бензалконийхлорид (HYAMINE^®) 1622, доступный от Lonza, Inc., Fairlawn, New Jersey); диоктилсульфосукцинат натрия (DOCUSATE SODIUM, доступный от Mallinckrodt Spec. Chem., St. Louis, Missouri); полиоксиэтиленовый эфир сорбита и жирной кислоты (TWEEN^®, доступный от ICI Americas Inc., Wilmington, Delaware; LIPOSORB^® O-20, доступный от Lipochem Inc., Patterson New Jersey; CAPMUL^® POE-0, доступный от Abitec Corp., Janesville, Wisconsin); и природные поверхностно-активные вещества, такие как натриевая соль таурохолевой кислоты, 1-пальмитоил-2-олеоил-sn-глицеро-3-фосфохолин, лецитин, и другие фосфолипиды, а также моно- и диглицериды. Такие вещества можно преимущественно использовать для увеличения скорости растворения, например, способствуя смачиванию или иным образом увеличивая скорость высвобождения лекарственного средства из данной лекарственной формы.

Дополнительные модификаторы рН, такие как кислоты, основания, или буферы, могут положительно влиять, замедляя растворение данной композиции (например, такие кислоты как лимонная кислота или янтарная кислота, если увеличивающий концентрацию полимер представляет собой анионный полимер) или, напротив, увеличивать скорость растворения данной композиции (например, такие основания, как ацетат натрия или амины, если данный полимер является катионным полимером).

Обычные образующие матрицу вещества, комплексообразующие реагенты, солюбилизаторы, добавки, дезинтеграторы (разрыхлители), или связующие вещества можно также добавлять как часть самой данной композиции или добавлять путем гранулирования с помощью влажного или механического или иного средства. Данные вещества могут включать до 90 масс.% от данной композиции.

Примеры образующих матрицу веществ, добавок, или разбавителей включают лактозу, манит, ксилит, микрокристаллическую целлюлозу, двухосновной кальцийфосфат (безводный или дигидрат) и крахмал.

Примеры дезинтеграторов включают натрийгликолятное производное крахмала, натрийальгинат, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозу и кроскармелозу натрия, а также поперечносшитые формы поливинилпирролидона, такие, которые продают под торговым наименованием CROSPOVIDONE (доступные от BASF Corporation).

Примеры связующих веществ включают метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал и камеди, такие как гуаровую камедь, и трагакант.

Примеры смазок включают магнийстеарат, кальцийстеарат и стеариновую килоту.

Примеры консервантов включают сульфиты (антиоксидант), бензалконийхлорид, метилпарабен, пропилпарабен, бензиловый спирт и натрийбензоат.

Примеры суспендирующих веществ или загустителей включают ксантановую камедь, крахмал, гуаровую камедь, натрийальгинат, карбоксиметилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, полиакриловую кислоту, силикагель, алюмосиликат, магнийсиликат и диоксид титана.

Примеры агентов против спекания или наполнителей включают диоксид кремния и лактозу.

Примеры солюбилизаторов включают этанол, пропиленгликоль или полиэтиленгликоль.

Другие традиционные наполнители можно использовать в композициях настоящего изобретения, в том числе наполнители, хорошо известные в данной области техники. В большинстве случаев, такие наполнители как пигменты, смазки, корригенты, и так далее можно использовать для обычных целей и в обычных количествах без риска повлиять на свойства данных композиций.

Композиции настоящего изобретения можно доставлять с помощью целого ряда способов, включая, но не ограничивающихся только ими, пероральный, назальный, ректальный, вагинальный, подкожный, внутривенный и пульмональный. В большинстве случаев пероральный способ предпочтителен.

Композиции настоящего изобретения можно также использовать в виде целого ряда лекарственных форм для введения лекарственных средств. Типичные лекарственные формы представляют собой порошки или гранулы, которые можно принять перорально сухими или перерастворенными в результате добавления воды или иных жидкостей для образования пасты, кашицы, суспензии или раствора; таблеток; капсул; отдельных частиц; и пилюлей. Различные добавки можно смешивать, размельчать или гранулировать с композициями настоящего изобретения с образованием вещества, подходящего для таких лекарственных форм.

Композиции настоящего изобретения можно составлять в различные формы с тем, чтобы они доставлялись в виде суспензии частиц в жидком носителе. Такие суспензии можно составлять в виде жидкости или пасты во время их производства, или же их можно составить в виде сухого порошка с жидкостью, обычно с водой, добавляемой в последний момент перед пероральным введением. Такие порошки, которые составляются в суспензии, часто именуются как саше или составленный пероральный порошок. Такие лекарственные формы можно составлять и воспроизводить (перерастворять) с помощью любого известного метода. Простейший метод заключается в приготовлении лекарственной формы в виде сухого порошка, который перерастворяют в результате простого добавления воды и встряхивания. Альтернативно, данную лекарственную форму можно составить в виде жидкости и сухого порошка, которые объединяют и встряхивают с образованием пероральной суспензии.

В еще одном варианте воплощения дозированная форма может быть приготовлена как два порошка, которые затем преобразуют путем добавления воды к одному из них для формирования раствора, к которому затем добавляют второй порошок при встряхивании с образованием суспензии.

Вообще, предпочтительно составлять дисперсную систему лекарственного средства для длительного хранения в сухом состоянии так, чтобы это способствовало химической и физической стабильности данного лекарственного средства.

Композиции настоящего изобретения можно использовать для лечения любого состояния, которое подвергают лечению путем введения лекарственного средства.

Пример 1

Множество частиц твердой аморфной дисперсной системы плохо растворимого в воде лекарственного средства, этиловый эфир 4-[(3,5-бис-трифторметил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (лекарственное средство 1) и амфифильный полимер гидроксипропилметилцеллюлозы ацетосукцинат (HPMCAS), получают методом сушки распылением с использованием распылительной форсунки следующим образом. Лекарственное средство 1 смешивают в ацетоновом растворителе вместе со среднего размера гранулами тонкозернистого HPMCAS (AQUOT-ME, производимый Shin Etsu) с образованием раствора исходного сырья, включающего 2,5 масс.% лекарственного средства 1, 7,5 масс.% HPMCAS и 90 масс.% ацетона. Полученный раствор исходного сырья нагнетают с помощью шестеренчатого насоса высокого давления (Z-Drive 2000 от Zenith, Inc. of Sanford, North Carolina) в распылительную сушилку Niro PSD-1 с емкостью для жидкого раствора исходного сырья и напорной форсункой, тип которой показан на Фиг.3 (Model SK 71-16 от Spraying Systems, Inc.). Размер капельки, производимый с помощью данной напорной форсунки, определяют с использованием анализатора размера частиц Malvern со следующими результатами: средний диаметр капельки равен 125 мкм, D₁₀ равен 64 мкм, D₅₀ равен 110 мкм, а D₉₀ равен 206 мкм, что дает Span=1,3.

Данная сушилка оснащена также 9-дюймовой сушильной камерой, используемой для увеличения длины и объема сушильной камеры данной сушилки. Прибавление длины увеличивает время пребывания частицы в сушилке. Кроме того, данная сушилка оснащена устройством, диспергирующим газ для введения сушильного газа в сушильную камеру. Диспергирующее газ устройство состоит из пластины, одинаковой по протяженности с внутренней частью сушильной камеры (диаметр около 0,8 м) и несущей множество отверстий с размером 1,7 мм, занимающих около 1% поверхности данной пластины. Отверстия равномерно распределены по данной пластине, за тем исключением, что плотность отверстий в центре распылительной диффузорной пластины составляет около 25% от плотности отверстий внешней части этой пластины. Использование данной распылительной пластины приводит к блокированию потока сушильного газа через сушильную камеру и резко снижает рециркуляцию продукта в распылительной сушилке. Во время работы напорную форсунку располагают вровень с пластиной, диспергирующей газ. Распыляемый раствор нагнетают в распылительную сушилку со скоростью 180 г/мин под давлением 19 атм (262 psig (избыточное давление в фунтах на квадратный дюйм)). Сушильный газ азот поставляют к диспергирующей газ пластине с температурой на входе 103°С. Выпариваемый растворитель и сушильный газ выходят из сушилки с температурой 51±4°С. Дисперсную систему, создаваемую с помощью данного процесса, собирают в циклон, а затем сушат в лотковой сушилке для растворителя путем рассеивания высушенных распылением частиц в выложенный полиэтиленом лоток на глубину не более 1 см, после чего сушат их при 40°С в течение 25 часов. После высушивания твердая аморфная дисперсная система содержит 25 масс.% лекарственного средства 1.

Контроль 1 (С1) состоит из твердой аморфной дисперсной системы лекарственного средства 1 с HPMCAS-MF, но полученной путем высушивания распылением в той же сушилке Niro PSD-1, оснащенной двухпоточной для внешнего перемешивания форсункой, представленной на Фиг.2. Условия сушки распылением и состав сырья в Примере 1 и в Контроле 1 суммированы в Таблице 1.

Таблица 1
№ при мера	Масса лекар ствен ного сред ства (г)	Масса поли мера (г)	Масса раство рителя (г)	Тип форсун ки	Давление в форсунке (psi/ атм)	Скорость Подачи (г/мин)	T_{на входе} (°C)	T_{на выходе} (°С)
1	138	416	991	SK79-16	262/19	180	103	51
С1	24	72	855	Niro 2-Поточная	42/4	190	135	50

Образцы из Примера 1 анализируют для определения степени кристалличности полученной дисперсной системы. Вначале анализируют результаты порошковой рентгеновской дифракции, полученные в Примере 1 с использованием измерительного устройства AXS D8 Advance PXRD (Bruker, Inc. of Madison, Wisconsin). Данный анализ показывает отсутствие на дифрактограмме пиков кристалличности, свидетельствующее о том, что лекарственное средство в данной дисперсной системе оказалось почти полностью аморфным.

Степень увеличения концентрации в данной дисперсной системе с помощью способа из Примера 1 исследуют в тесте на растворимость. В данном тесте образцы, содержащие 7,2 мг дисперсной системы Примера 1, вносят в микроцентрифужные пробирки, в двух повторах. Заполненные пробирки помещают в камеру с контролируемой температурой 37°С и добавляют 1,8 мл PBS с рН 6,5, имеющим осмотическое давление 290 mOsm/кг. Образцы перемешивают с использованием встряхивающего смесителя в течение примерно 60 секунд. После встряхивания образцы центрифугируют при 13000 G и 37°С в течение 1 минуты. Затем отбирают образцы супернатантных растворов и разбавляют их метанолом по объему 1:6, и затем анализируют с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) при УФ длине поглощения 256 нм с использованием колонки С8 Waters Symmetry и подвижной фазы, содержащей 15% (0,2% H₃PO₄)/85% метанола. Содержимое данных пробирок перемешивают на встряхивающем смесителе и оставляют при 37°С до получения следующей партии пробирок.

Сбор образцов осуществляют через 4, 10, 20, 40, 90 и 1200 минут, а затем рассчитывают AUC для каждого истекшего периода времени. С использованием такого же метода осуществляют тестирование по отдельности контроля 1 и кристаллического лекарственного средства 1. Полученные результаты представлены в Таблице 2.

Таблица 2
Образец	Время (мин)	Концентрация лекарственного средства 1 (мкг/мл)	AUC (мин·мкг/мл)
Пример 1	0	0	0
	4	259	500
	10	671	3300
	20	704	10200
	40	717	24400
	90	666	59000
	1200	161	518000
Контроль С1	0	0	0
	4	223	400
	10	513	2600
	20	657	8500
	40	675	21800
	90	711	56500
	1200	387	665900
Кристаллическое лекарственное средство 1	0	0	0
	4	<1	<2
	10	<1	<8
	20	<1	<18
	40	<1	<38
	90	<1	<88
	1200	<1	<1200

Концентрации лекарственного средства, получаемые в данных образцах, используют для определения значений максимальной концентрации лекарственного средства в первые девяносто минут (С_max90) и площади под данной кривой концентрации лекарственного средства по отношению ко времени в первые девяносто минут (AUC₉₀). Полученные результаты представлены в Таблице 3. Эти данные показывают, что дисперсная система из Примера 1 создает C_max90, которая в 717 раз превышает значение в кристаллическом контроле, хотя значение AUC₉₀ оказалось в 670 раз выше значения кристаллического контроля. Полученные данные свидетельствуют также, что степень увеличенной концентрации дисперсной системы из Примера 1, достигнутой с использованием напорной форсунки, практически эквивалентна степени увеличенной концентрации дисперсной системы Контроля 1, достигнутой с использованием двухпоточной форсунки.

Таблица 3
Образец	C_max90, мкг/мл	AUC₉₀ (мин•мкг/мл)
Пример 1	717	59000
Контроль С1	711	56500
Кристаллическое лекарственное средство 1	<1	<88

Распределение размера частиц в дисперсной системе из Примера 1 определяют с помощью анализа светорассеивания в каждой сухой твердой дисперсной системе с использованием LA-910 анализатора размера частиц (Horiba Co. of Irvine, California), как в дисперсной системе из Контроля С1. На Фиг.4 представлен график частоты объема (%) в сравнении с диаметром частиц (мкм) для Примера 1 и Контроля С1. Для этих данных рассчитывают средний диаметр частиц (пик на кривой) и процент зернистости (площадь под кривой менее 10 мкм диаметра, деленная на общую площадь под данной кривой) и суммируют в Таблице 4. Эти данные свидетельствуют о том, что средний диаметр частиц данной дисперсной системы, полученной с помощью напорной форсунки (Пример 1), оказывается более чем в три раза больше, чем этот показатель для частиц дисперсной системы, полученной с помощью двухпоточной напорной форсунки (Контроль С1). Кроме того, величина мелкозернистости в дисперсной системе из Примера 1 снижена более чем на 90% по сравнению с этой величиной в Контроле С1.

Таблица 4
Образец	Средний диаметр частицы (мкм)	Частицы, обладающие диаметром менее 10 мкм (%)
Пример 1	53	2,9
Контроль С1	15	42

Насыпной и наливной удельный объем дисперсной системы Примера 1 определяют с использованием следующего метода. Образец дисперсной системы из Примера 1 наливают в 100 мл-ый градуированный цилиндр, у которого измеряют тарную массу, и записывают объем и массу данного образца. Полученный объем делят на массу, производимую данным насыпным удельным объемом в 4,8 мл/г. Затем цилиндр, содержащий дисперсную систему, калибруют 1000 раз с использованием прибора VanKel для измерения плотности, модель 50-1200. Данный наливной объем делят на ту же массу дисперсной системы, производимую наливным удельным объемом в 3,1 мл/г. Аналогичное тестирование осуществляют для дисперсной системы из Контроля С1. Результаты, приведенные в Таблице 5, свидетельствуют, что данная дисперсная система, полученная с помощью напорной форсунки (Пример 1), обладает меньшим удельным объемом (насыпным и наливным) по сравнению с дисперсной системой, полученной с использованием двухпоточной напорной форсунки (Контроль С1). Более низкий удельный объем улучшает реологические характеристики данной дисперсной системы.

Таблица 5
Образец	Насыпной удельный объем (мл/г)	Наливной удельный объем (мл/г)
Пример 1	4,8	3,1
Контроль С1	5,7	3,3

Примеры 2-3

Высушенные распылением дисперсные системы, включающие 25 масс.% лекарственного средства 1 и HPMCAS, получают, как описано в Примере 1 за тем исключением, что используют альтернативные напорные форсунки от Spray Systems, Inc. и условия сушки распылением, которые указаны в Таблице 6.

Таблица 6
№ примера	Масса лекарст венного средства (г)	Масса полимера (г)	Масса растворителя (г)	Тип фор сунки	Давление в форсунке (psi/атм)	Скорость подачи (г/мин)	Т_{на входе} (°С)	Т_{на выходе} (°С)
2	150	450	5400	SK 76-16	190/14	204	105	45
3	150	450	5400	SK 71-16	97/7,6	205	107	44

Свойства дисперсных систем из Примеров 2 и 3 определяют так же как и в Примере 1. Полученные результаты, вместе с результатами для Примера 1 и Контроля С1, суммированные в Таблице 7 и графически представленные на Фиг.4, показывают, что дисперсные системы, полученные с использованием напорных форсунок (Примеры 1-3), обладают гораздо большим диаметром частиц и в действительности не содержат тонкоизмельченных частиц, по сравнению с дисперсными системами, полученными с использованием двухпоточной форсунки (Контроль С1), хотя создают существенно эффективную эквивалентную растворимость. Кроме того, дисперсные системы Примеров 1-3 обладают меньшими удельными объемами по сравнению с объемом Контроля С1, что улучшает реологические характеристики.

Таблица 7
№ примера	C_max90 (мкг/мл)	AUC₉₀ (мин•мкг/мл)	Средний диаметр частицы (мкм)	Частицы с диаметром <10 мкм (%)	Удельный объем (мл/г)
Насыпной	Наливной
1	717	59000	53	2,9	4,8	3,1
2	470	60200	63	3,5	5,1	3,1
3	730	57300	89	1,5	5,1	3,2
С1	711	56500	15	42	5,7	3,3

Пример 4

Твердую аморфную дисперсную систему, включающую плохо растворимое лекарственное средство 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты [(1S)-бензил-3-((3R,4S)-дигидроксипирролидин-1-ил-)-(2R)-гидрокси-3-оксипропил]амид (Лекарственное средство 2) с HPMCAS, готовят с помощью напорной форсунки SK 80-16 (Spraying Systems, Inc.), как и в Примере 1, но со смесью растворителей, включающей 5 масс.% воды в ацетоне, и в условиях, приведенных в Таблице 8. Дисперсная система Примера 4 содержит 50 масс.% Лекарственного средства 2.

Контроль С2 (С2) состоит из твердой дисперсной системы Лекарственного средства 2 и HPMCAS, содержащей 50 масс.% лекарственного средства и высушенной распылением с использованием двухпоточной распылительной форсунки Niro с внешним перемешиванием, вид которой представлен на Фиг.2. Условия распыления и состав сырья приведены в Таблице 8.

Таблица 8
№ при мера	Масса лекар ствен ного сред ства (г)	Масса поли мера (г)	Масса раство рителя (г)	Тип форсунки	Давление в форсунке (psi/атм)	Скорость подачи (г/мин)	Т_{на входе} (°С)	Т_{на выходе}(°С)
4	200	200	2263	SK 80-16	145/11	165	110	44
С2	250	250	2831	Niro 2-поточная	39/3,7	180	113	43

Растворимость и физические свойства дисперсных систем Примера 4 и Контроля С2 определяют как и в Примере 1 со следующими исключениями. Для измерения увеличения концентрации в микроцентрифужные пробирки вносят достаточное количество данной дисперсной системы, чтобы концентрация при полном растворении данного лекарственного средства составляла 2000 мкг/мл. Образцы анализирует с помощью ВЭЖХ и поглощением при 297 нм (Hewlett Packard 1100 HPLC, колонка С18 Zorbax SB, 35% ацетонитрила/65% Н₂О). Эти же свойства также определяют отдельно в контроле кристаллического Лекарственного средства 2 (CD2).

Результаты данных тестов, суммированные в Таблице 9 и графически представленные на Фиг.5, показывают, что дисперсная система, созданная с использованием напорной форсунки (Пример 4), обладает частицами с бульшим средним диаметром и меньшим количеством мелких частиц, чем дисперсная система, созданная с использованием двухпоточной форсунки (Контроль С2). На Фиг.5 представлен график объемной частоты в сравнении с диаметром частиц в дисперсных системах Примера 4 и Контроля С2. Фактическая растворимость дисперсной системы Примера 4 оказывается несколько лучше, в сравнении с дисперсной системой С2, созданной с использованием двухпоточной форсунки. Дисперсная система Примера 4 создает C_max90, которая в 4,9 раза превосходит данный показатель кристаллического контроля, а AUC₉₀ в 4,1 раза превосходит AUC в указанном кристаллическом контроле. Кроме того, дисперсная система Примера 4 обладает меньшим удельным объемом, чем удельный объем кристаллического контроля.

Таблица 9
Образец	C_max90 (мкг/мл)	AUC₉₀(мин•мкг/мл)	Средний диаметр частицы (мкм)	Частицы с диаметром <10 мкм (%)	Удельный объем (мл/г)
Насыпной	Наливной
Пример 4	730	52200	70	2,4	4,2	3,0
С2	580	49600	20	17	5,0	3,2
CD2	149	12800	- -	- -	- -	- -

Пример 5

Твердую аморфную дисперсную систему, включающую 50 масс.% Лекарственного средства 2 и HPMCAS, получают с использованием напорной форсунки Model WG-256 (Delavan LTV) как и в Примере 4 с условиями, приведенными в Таблице 10, за тем исключением, что распылительная сушилка представляет собой стандартную распылительную сушилку Niro PSD-1, которая не имеет увеличенного размера камеры или не оснащена пластинчатым диспергатором газа.

Контроль С3 (С3) состоит из множества частиц твердой дисперсной системы, содержащей 50 масс.% Лекарственного средства 2 и HPMCAS, высушенной распылением с помощью двухпоточной с наружным смешиванием распылительной форсунки Niro в такой же сушилке, что и в Примере 5, и теми же условиями распыления и составом сырья, приведенными в Таблице 10.

Таблица 10
№ при мера	Масса лекар ствен ного средства (г)	Масса поли мера (г)	Масса раство рителя (г)	Тип форсунки	Давление в форсунке (psi/атм)	Скорость подачи (г/мин)	Т_{на входе} (°С)	Т_{на выходе} (°С)
5	75	75	850	WG-256	100/7,8	195	108	28
С3	250	250	2231	Niro 2-поточная	30/3	180	113	43

Растворимость и физические свойства дисперсных систем Примера 5 и Контроля С3 определяют так же как и в Примере 4. Результаты этих тестов, суммированные в Таблице 11 и графически изображенные на Фиг.6, показывают, что данная дисперсная система, полученная с использованием напорной форсунки (Пример 5), обладает гораздо большим средним диаметром частиц и гораздо меньшим количеством мелких частиц, чем дисперсная система, созданная с использованием двухпоточной форсунки (Контроль С3). На Фиг.3 представлен график объемной частоты в сравнении с диаметром частиц для дисперсной системы из Примера 5 и Контроля С3. Характеристика растворимости дисперсной системы из Примера 5 практически такая же, что и у дисперсной системы, созданной с использованием двухпоточной форсунки. Дисперсная система из Примера 5 имеет C_max90, которая в 4,2 раза превышает этот показатель для кристаллического контроля (CD2), а AUC 4,0-кратно превосходит AUC кристаллического контроля.

Таблица 11
Образец	C_max90 (мкг/мл)	AUC₉₀ (мин•мкг/мл)	Средний диаметр частицы (мкм)	Частицы с диаметром <10 мкм (%)
Пример 5	620	51600	152	1,2
С3	610	52000	38	18
CD2	149	12800	-	-

Пример 6

Твердую аморфную дисперсную систему, включающую 25 масс.% Лекарственного средства 1 и HPMCAS, получают с использованием напорной форсунки Model WG-256 так же, как и в Примере 1 и в условиях, представленных в Таблице 12, за исключением того, что данная распылительная сушилка представляет собой стандартную распылительную сушилку Niro PSD-1, которая не обладает удлиненной камерой и не оснащена газодиспергирующей пластиной.

Контроль С4 (С4) состоит из твердой дисперсной системы, содержащей 25 масс.% Лекарственного средства 1 и HPMCAS, высушенной распылением с использованием двухпоточной с наружным смешиванием распылительной форсунки Niro в такой же сушилке, что и в Примере 6. Условия распыления и состав исходного сырья приведены в Таблице 12.

Таблица 12
№ при мера	Масса лекар ствен ного средства (г)	Масса поли мера (г)	Масса раство рителя (г)	Тип форсунки	Давление в форсунке (psi/атм)	Скорость подачи (г/мин)	Т_{на входе} (°С)	Т_{на выходе} (°С)
6	10	30	360	WG-256	58/4,9	115	135	50
С4	8	24	288	Niro 2-поточная	35/3,4	150	135	50

Растворимость и физические свойства дисперсных систем из Примера 6 и Контроля С4 определяют так же как и в Примере 1. Результаты данных тестов, суммированные в Таблице 13 и графически изображенные на Фиг.7, показывают, что данная дисперсная система, полученная с использованием напорной форсунки (Пример 6), обладает бульшим средним диаметром частицы и резко сниженной долей мелких частиц, в сравнении с дисперсной системой, полученной с использованием двухпоточной форсунки (Контроль С4). На Фиг.7 представлен график объемной частоты в сравнении с диаметром частиц для Примера 6 и Контроля С4. Характеристика растворимости дисперсной системы Примера 6 является, приблизительно, такой же, что и у дисперсной системы, созданной с использованием двухпоточной форсунки, но имеющей C_max90, которая в 709 раз больше C_max90 кристаллического контроля одного лишь Лекарственного средства 1 (CD1), а AUC₉₀ в 611 раз превышает AUC₉₀ кристаллического контроля.

Таблица 13
Образец	C_max90 (мкг/мл)	AUC₉₀ (мин•мкг/мл)	Средний диаметр частицы (мкм)	Частицы с диаметром <10 мкм (%)
Пример 6	709	53800	107	1,5
С4	625	55400	15	34
CD1	<1	<88	-	-

Термины и выражения, которые используются в вышеприведенном описании, используются здесь в качестве описательных, но не ограничивающих, терминов и не предусматривается использование таких терминов и выражений для исключения эквивалентов представленных и описываемых характерных особенностей или их частей, так как считается, что рамки настоящего изобретения определены и ограничены только пунктами нижеприведенной формулы изобретения.

1. Способ получения однородных твердых аморфных лекарственных дисперсных систем, включающий стадии

(a) приготовления раствора исходного сырья, содержащего лекарственное средство и увеличивающий концентрацию полимер, растворенные в растворителе;

(b) направления указанного раствора исходного сырья в аппарат сушки распылением, включающий сушильную камеру, распыляющее устройство, предназначенное для распыления указанного раствора исходного сырья на капельки в указанной сушильной камере, источник нагреваемого сушильного газа для высушивания указанных капелек и устройство для сбора высушенного продукта;

(c) распыления указанного раствора исходного сырья на капельки в указанной сушильной камере с помощью указанного распыляющего устройства, причем указанные капельки имеют средний диаметр, по меньшей мере, 50 мкм и D₁₀, по меньшей мере, 10 мкм;

(d) приведения указанных капелек в контакт с указанным нагреваемым сушильным газом с образованием частиц однородной твердой аморфной дисперсной системы из указанного лекарственного средства и указанного увеличивающего концентрацию полимера, где фракция лекарственного средства, представленная в относительно чистой аморфной зоне в дисперсной системе, составляет менее чем 20% от общего количества лекарственного средства и где указанный увеличивающий концентрацию полимер присутствует в указанном растворе в достаточном количестве, так что указанная твердая аморфная дисперсная система обеспечивает

(i) максимальную концентрацию указанного лекарственного средства в указанной среде применения, которая представляет собой, по меньшей мере, 1,25-кратную концентрацию указанного лекарственного средства по сравнению с концентрацией контрольной композиции; или

(ii) площадь под кривой концентрации по отношению к кривой времени в указанной среде применения в течение любого 90-минутного периода со времени введения в указанную среду применения до около 270 мин после введения в указанную среду применения, которая, по меньшей мере, почти 1,25-кратно превышает этот показатель указанной контрольной композиции, причем указанная контрольная композиция практически состоит только из эквивалентного количества указанного лекарственного средства; и

(е) сбор указанных частиц.

2. Способ по п.1, в котором указанный раствор исходного сырья на стадии (с) распыляют на указанные капельки, причем указанные капельки имеют значение Span (коэффициент относительного объема), определяемый как Span=(D₉₀-D₁₀)/D₅₀, менее чем 3, где D₅₀ - диаметр капель, которые составляют до 50% от общего жидкого объема, содержащего капли такого же или меньшего диаметра, D₉₀ - диаметр капель, которые составляют до 90% от общего жидкого объема, содержащего капли такого же или меньшего диаметра, D₁₀ - диаметр капель, которые составляют до 10% от общего жидкого объема, содержащего капли такого же или меньшего диаметра.

3. Способ по п.1, где указанная композиция при пероральном дозировании человеку или другому животному обеспечивает относительную биодоступность указанного лекарственного средства, которая, по меньшей мере, 1,25-кратно превышает биодоступность указанной контрольной композиции.

4. Способ по п.1, где указанный увеличивающий концентрацию полимер выбирают из группы, состоящей из ионизируемых целлюлозных полимеров, неионизируемых целлюлозных полимеров, ионизируемых нецеллюлозных полимеров, неионизируемых нецеллюлозных полимеров, нейтрализованных кислотных полимеров и их смесей.

5. Способ по п.4, в котором указанный полимер выбирают из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлозы, ацетосукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетофталата целлюлозы, ацетотримеллитата целлюлозы, поливиниловых спиртов, которые имеют, по меньшей мере, часть своих структурных единиц в гидролизованной форме, поливинилпирролидона, полиоксиэтилен-полиоксипропиленовых сополимеров и их смесей.

6. Способ по п.1, где указанное лекарственное средство выбрано из группы, состоящей из гипотензивных, седативных средств, антикоагулянтов, противосудорожных средств, снижающих концентрацию глюкозы в крови средств, противозастойных средств, антигистаминов, противокашлевых средств, противоопухолевых средств, бета-блокаторов, противовоспалительных средств, антипсихотических средств, когнитивных усилителей, антиатеросклеротических средств, средств, снижающих содержание холестерина, средств против ожирения, средств для лечения аутоиммунных расстройств, средств против импотенции, антибактериальных средств, противогрибковых средств, снотворных средств, средств против болезни Паркинсона, средств против болезни Альцгеймера, антибиотиков, антидепрессантов, противовирусных средств, ингибиторов гликогенфосфорилазы и ингибиторов транспортного белка эфира холестерина.

7. Способ по п.1, где указанное лекарственное средство выбирают из группы, состоящей из [R-(R^*S^*)]-5-хлоро-N-[2-гидрокси-3-{метоксиметиламино}-3-оксо-1-(фенилметил)пропил-1Н-индол-2-карбоксамида, 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты [(1S)-бензил-(2R)-гидрокси-3-((3R,4S)-дигидрокси-пирролидин-1-ил-)-3-оксипропил]амида, изопропилового эфира [2R,4S]-4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметил-бензил)-амино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты, этилового эфира [2R,4S]-4-[3,5-бис-трифторметил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты и изопропилового эфира [2R,4S] 4-[(3,5-бис-трифторметил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты.

8. Способ по п.1, где указанное распыляющее устройство представляет собой напорную форсунку, которая распыляет указанный раствор исходного сырья под давлением от около 2 до около 200 атм.

9. Способ по п.1, где температура указанного сушильного газа на входе в указанный аппарат составляет от около 60 до около 300°С.

10. Способ по п.1, где температура указанного сушильного газа на выходе из указанного аппарата составляет от около 0 до около 100°С.

11. Способ по п.1, где указанные частицы имеют средний диаметр, по меньшей мере, 40 мкм и менее 10 об.% указанных частиц имеют диаметр менее чем около 8 мкм.

12. Способ по п.1, где, по меньшей мере, 80 об.% указанных частиц имеют диаметр более чем 10 мкм.

13. Продукт, полученный способами по любому из пп.1-12.

14. Способ получения однородных твердых аморфных лекарственных дисперсных систем, включающий стадии

(c) распыления указанного раствора исходного сырья на капельки в указанной сушильной камере с помощью указанного распыляющего устройства;

(d) приведения указанных капелек в контакт с указанным нагреваемым сушильным газом с образованием частиц твердой аморфной дисперсной системы из указанного лекарственного средства и указанного увеличивающего концентрацию полимера, причем фракция лекарственного средства, представленная в относительно чистой аморфной зоне в дисперсной системе составляет менее чем 20% от общего количества лекарственного средства, причем указанные частицы имеют средний диаметр 40 мкм или более, и менее 10 об.% указанных частиц имеют диаметр менее чем около 8 мкм;

(e) сбора указанных частиц,

где указанный увеличивающий концентрацию полимер присутствует в указанном растворе в достаточном количестве, так что указанная твердая аморфная дисперсная система создает увеличивающую концентрацию указанного лекарственного средства в среде применения относительно контрольной композиции, практически состоящей лишь из эквивалентного количества указанного лекарственного средства.

Изобретение относится к пищевой и химико-фармацевтической промышленности и касается получения быстрорастворимых порошков, гранул и таблеток лекарственных средств, биологически активных пищевых добавок и сухих концентратов напитков.

Применение модафинила и способ получения фармацевтической композиции // 2287987

Изобретение относится к области медицины и фармакологии и касается способа получения фармацевтической композиции, пригодной для уменьшения или устранения патологической сонливости, путем объединения эффективного количества нелиофилизированного модафинила, имеющего диаметр частиц от 2 до 200 мкм, со средством доставки или фармакологически приемлемым носителем, что улучшает биодоступность модафинила.

Способ приготовления фармацевтической композиции, включающей в себя 5-аминосалициловую кислоту, для применения в лечении неспецифического язвенного колита и болезни крона // 2286156

Гранулы на основе крахмала и лактозы, способ их получения и таблетка, содержащая их // 2286142

Изобретение относится к фармацевтической и пищевой промышленности, к композиции гранул на основе крахмала и лактозы, к способу их получения и таблетке, получаемой из этих гранул.

Способы мокрой грануляции азитромицина // 2283651

Применение пористого носителя // 2283140

Изобретение относится к медицине, а именно к пористому керамическому носителю, включающему состоящий из несущих слоев и поперечных элементов-распорок связный каркас, имеющий поры, размер большинства которых находится в диапазоне от около 20 до около 1000 микрон и обладающий плотностью менее чем 40% от теоретической.

Сухие гранулированные композиции азитромицина // 2283092

Фармацевтическая композиция // 2281757

Способ получения гомогенных, высушенных распылением твердых аморфных дисперсий лекарственного средства с использованием модифицированной установки сушки распылением // 2278659

Изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, представляющей собой твердую аморфную гомогенную дисперсию лекарственного средства и повышающего концентрацию полимера путем включения форсунки высокого давления и рассеивающей пластины для улучшения потока осушающего газа и увеличения размеров сушильной камеры для продления времени сушки, а также к продукту и композиции.

Рецептура на основе гепарина // 2278658

Изобретение относится к фармакологии и медицине и касается рецептур, содержащих в качестве активного компонента гепарин и основы рецептуры, состоящей из липидного и полимерного компонентов, для орального применения.

Грануляты, содержащие жирорастворимые субстанции, и способ их получения // 2288704

Изобретение относится к способу получения гранулята, который проявляет быструю и превосходную диспергируемость в воде и который содержит жирорастворимые и гидрофобные вещества, предпочтительно стероидные вещества, которые имеют растворимость при 20°С менее 20 мкг/мл

Микрочастицы с улучшенным профилем высвобождения и способ их изготовления // 2291686

Изобретение относится к медицине и представляет собой способ изготовления микрочастиц для замедленного высвобождения активного вещества, причем а) состав, содержащий активное вещество, добавляют в органический раствор полимера и диспергируют в нем, б) эмульсию или дисперсию, образующуюся на стадии а), добавляют во внешнюю фазу и диспергируют в ней, при этом внешняя фаза в момент добавления имеет температуру от 0°С до 20°С, причем в качестве внешней фазы может быть использована внешняя фаза в виде водного раствора или в виде «масляной» фазы, содержащая эмульгатор и/или защитный коллоид, и в) удаляют органический растворитель, подвергая образующуюся на стадии б) дисперсию или эмульсию воздействию давления менее 1000 мбар или вводя в образующуюся на стадии б) дисперсию или эмульсию инертный газ

Фармацевтический компонент на основе паратиреоидного гормона человека и содержащая его фармацевтическая композиция для интраназального применения // 2292219

Изобретение относится к области медицины и касается высокостабильного фармацевтического компонента, включающего пептид паратиреоидного гормона человека или его производное и уксусную кислоту, содержащуюся в количестве, меньшем ее химического эквивалента по отношению к пептиду паратиреоидного гормона человека или его производному

Способ приготовления микрочастиц, содержащих метопролол // 2292878

Аторвастатин кальций в фармацевтической форме, его композиция и фармацевтическая рецептура, содержащая аторвастатин кальций // 2293555

Изобретение относится к медицине и лекарственным средствам, а именно к фармацевтической композиции для лечения гиперхолестеринемии и гиперлипидемии, содержащей микронизированный аторвастатин кальций и вещество, корректирующее рН, в количестве, обеспечивающем, при растворении данной композиции в 900 мл водной среды с рН 3, повышение рН указанной среды до значения, равного или превышающего рКа+1 аторвастатина кальция, а также к способу получения указанной фармацевтической композиции и ее применению для лечения гиперхолестеринемии и гиперлипидемии

Твердые оральные дозирумые формы на основе вальсартана // 2294743

Изобретение относится к области фармации и касается твердой лекарственной формы на основе вальсартана

Перекрывающее кровоток твердофазное средство с покрытием из иммобилизованного связывающего средства // 2295329

Изобретение относится к медицине, к способам и композициям для направленной доставки твердофазных связывающих тромбоциты средств, перекрывающих кровоток, для лечения васкуляризированной опухоли или гиперплазированной ткани

Микрошарики, содержащие производное плевромутилина // 2296004

Изобретение относится к микрошарикам, содержащим производное плевромутилина, и способу их получения, а также к кормовым гранулам для животных, содержащих микрошарики, и способу их получения

Содержащие флувастатин фармацевтические композиции // 2297223

Препарат nsaid, содержащий гранулированную композицию и внегранулярную композицию // 2298404