Препарат nsaid, содержащий гранулированную композицию и внегранулярную композицию

Препарат содержит гранулированную композицию и внегранулированную композицию. Гранулированная композиция включает множество затвердевших гранул из расплава, содержащих непрерывную фазу нестероидного противовоспалительного лекарственного средства (NSAID). NSAID выбирают из рацемического напроксена, рацемического флурбипрофена, рацемического ибупрофена и рацемического кетопрофена. Гранулы получают путем полного расплавления NSAID. Внегранулярная композиция включает впитывающее средство, которое нерастворимо в воде. Впитывающее средство представляет собой, по меньшей мере, одно неорганическое вещество, стеариновую кислоту или ее нерастворимую соль, вещество крахмала, вещество целлюлозы или их смеси, порошок политетрафторэтилена. Препарат не содержит диоксид кремния. Препарат применяется для лечения боли, и/или воспаления, и/или лихорадки. Препарат обладает улучшенными свойствами для таблетирования, в частности хорошей текучестью, и позволяет получать мелкие таблетки. Препарат в виде единичной дозированной формы высвобождает высокий процент NSAID в течение относительно короткого времени. 3 н. и 34 з.п. ф-лы.

 

Данное изобретение относится к композициям, содержащим нестероидный противовоспалительный лекарственный препарат, способам их получения и к их применению.

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID) представляют собой широко используемый класс медикаментов. Они представляют собой четко определенную группу соединений и включают фенилпропионовые кислоты, такие как ибупрофен, напроксен, кетопрофен и флурбипрофен. Главным образом их используют для лечения одного или нескольких из следующих состояний: боль, воспаление и лихорадка, например, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, остеоартрит, послеоперационная боль, послеродовая боль и повреждения мягких тканей. Одним из примеров является ибупрофен, который доступен в Великобритании по рецептам (например, бруфен (RTM)), как правило, в дозах до 3200 мг в сутки. Ибупрофен также доступен в Великобритании как препарат, отпускаемый без рецепта (например, нурофен (RTM)), главным образом для лечения симптомов боли и лихорадки, включая головную боль, мигрень, ревматическую боль, мышечную боль, боль в спине, невралгию, дисменорею, зубную боль, простуды и грипп, как правило, в дозах до 1200 мг в сутки.

Ибупрофен и другие NSAID, как правило, представляют собой кислотные и, в основном, нерастворимые лекарственные средства. Их удобно вводить в виде пероральной фармацевтической композиции в форме таблеток. Таким образом, фармацевтически приемлемые наполнители для объединения с NSAID необходимо выбирать из тех, с которыми NSAID совместимо и с которыми оно может формоваться в таблетки, обладающие достаточной прочностью, а также быстро высвобождающие лекарственное средство в организм для того, чтобы оно было доступным для всасывания.

Главная проблема в связи с нарушениями, определенными выше, состоит в том, чтобы усилить начало действия NSAID, в частности, при лечении боли. Полагают, что быстрая дезинтеграция препарата быстро высвобождает лекарственное средство в организм, что быстро ведет к более активному началу терапевтического действия по сравнению со стандартными дозированными формами. Следовательно, желательно производить твердые дозированные формы для перорального введения, адаптированные для быстрой дезинтеграции в желудочно-кишечном тракте. Большинство из NSAID представляют собой кислотные лекарственные средства, следовательно, всасывание может представлять собой проблему в кислых условиях, встречающихся в желудке. Кроме того, хотя в литературе предложено множество препаратов, подходящих для быстрой дезинтеграции, главная проблема имеет место с ибупрофеном и другими NSAID, поскольку их можно вводить в относительно высоких дозах, например до 800 мг на единицу дозирования. Таким образом существует проблема обеспечения дозированной формы, которая включает NSAID вместе с наполнителями, пригодными для составления таблетки в дозированную форму, а также наполнителей, пригодных для обеспечения быстрой дезинтеграции, но при этом таблетка не должна быть слишком большой для приема пациентом или быть такой, которую нельзя произвести в соответствии со стандартными крупномасштабными промышленными способами. Кроме того, твердая дозированная форма должна быть достаточно прочной, чтобы выдерживать суровые условия промышленного способа (например, как происходит на стадии покрытия пленкой в перфорированном вращающемся барабане, при упаковке и т.д.), но должна обладать подходящими характеристиками для дезинтеграции для обеспечения быстрого высвобождения лекарственного средства из препарата, а также подходящими характеристиками растворимости. Другая важная проблема, которую необходимо преодолеть, состоит в том, чтобы гарантировать то, что композиция допускает прессование без прилипания к пуансонам таблетировочной машины.

Как альтернатива основному пути выбора конкретных наполнителей и условий таблетирования или изменения формы единицы дозирования, одним из путей для исследования является рассмотрение модификации кристаллической формы NSAID для того, чтобы попытаться оптимизировать его характеристику.

Предшествующие патентные заявки рассматривали нагревание ибупрофена, относительно слабо плавящегося лекарственного средства, до расплавления и охлаждение для формирования гранулированной композиции, объединение с необязательными наполнителями для таблетирования и прессование в таблетку. Японская патентная публикация 81/120616 (1981) описывает способ получения гранул ибупрофена, который позволяет формировать меньшие дозированные формы, вместе с гранулированным материалом с лучшими реологическими свойствами до таблетирования. В примерах для иллюстрации из JP 81/120616 ибупрофен расплавляют посредством нагревания и добавляют наполнители, такие как тонкодисперсные кристаллическая целлюлоза и стеарат кальция (необязательно с гидроксипропилкрахмалом), для формирования дисперсной системы нерастворимых ингредиентов в расплавленном ибупрофене. Затем смесь охлаждают и размельчают для формирования гранул. Гранулы или непосредственно прессуют в таблетки без добавления дополнительных наполнителей, или смешивают с Aerosil (коллоидный диоксид кремния) и насыпают в капсулы. Однако посредством измерения концентраций в крови показано, что хотя достигнуты меньшие формы дозирования и лучшая текучесть, значимой разницы в биодоступности между таблетками, полученными, как описано в JPA 81/120616, и таблетками, доступными в данной области до 1981 года, не обнаружено.

Европейская патентная заявка 362728 (1990) относится к легкотекучей гранулированной композиции ибупрофена, которая хорошо хранится и обладает улучшенными свойствами препарата для прямого таблетирования. Расплавленный ибупрофен затвердевает на контактном охлаждающем устройстве с применением способа высевания и затем растирается в твердое тело. Сформированные гранулы целиком состоят из ибупрофена. Описанный способ требует, чтобы расплавленный ибупрофен быстро отвердевал при конкретных условиях и затем высевался, когда затвердевает расплавленный ибупрофен, конечные пласты подлежат измельчению при конкретных условиях перемалывания. Иллюстративные примеры описывают взятие гранул, сформированных посредством данного способа, и объединение их со значительным количеством наполнителя, необходимого для таблетирования, такого как микрокристаллическая целлюлоза, крахмалгликолят натрия, коллоидный диоксид кремния и стеарат магния, и прессование в таблетки. Для уменьшения размера таблетки желательно уменьшить количество внегранулярных наполнителей, необходимых для объединения с гранулами ибупрофена до таблетирования.

Патент США 5240712 (1993) раскрывает, что расплавленный ибупрофен можно залить в капсулы, и дает примеры инкапсулированных дозированных форм, содержащих ибупрофен, необязательно содержащих наполнители, в виде твердого раствора или дисперсии в нем. Композицией расплавленного ибупрофена заполняют капсулы, а далее позволяют затвердеть. Дозированные формы, изготовленные таким образом, не нуждаются в дальнейшей обработке и их можно непосредственно вводить пациенту. Однако капсулы имеют значительные размеры, а необходимо производить твердые дозированные формы относительно малого размера.

Патент США 5667807 (1997) также относится к нагреванию ибупрофена до расплавления и производству таблеток из гранулированной композиции, полученной из расплавленного ибупрофена. Он включает иллюстративные примеры таблеток, полученных, во-первых, посредством формирования смеси ибупрофена с наполнителями (включая микрокристаллическую целлюлозу, кукурузный крахмал, стеарат магния и, необязательно, коллоидный диоксид кремния и кроскармеллозу натрия) и последующего нагревания и экструдирования указанной смеси в плавящем экструдере для получения экструдата, в котором части активного средства расплавлены. Известно, что активное средство с низкой точкой плавления выполняет функцию связующего вещества или твердого растворителя. Во второй части способа охлажденные раздробленные гранулы, полученные из экструдата, прессуют в таблетки после необязательного добавления смазочного материала. Однако желательно уменьшить число наполнителей, необходимых для включения в композицию, и улучшить эксплуатационные качества таблетки.

Таким образом, для составления дозированной формы с гранулами, полученными посредством отвердевания расплавленного ибупрофена, ранее предлагали, что либо (а) к расплавленному ибупрофену добавляют значительное число наполнителей и гранулы используют для прямого прессования в таблетки, либо (b) гранулы, содержащие только ибупрофен, объединяют со значительным количеством добавочных наполнителей для таблетирования, а затем прессуют в таблетки.

Находящаяся на одновременном рассмотрении РСТ заявка РСТ/ЕР 00/12193 описывает, что свойства, ценные для таблетки, можно получить посредством включения диоксида кремния в композицию, спрессованную в виде таблетки, содержащую гранулированный компонент, содержащий множество отвердевших гранул из расплава низкоплавкого NSAID, включающих однородно диспергированное там дезинтегрирующее средство.

В настоящее время было обнаружено, что свойства, ценные для таблетирования, можно получить без ограничения одним ключевым ингредиентом, то есть диоксидом кремния. Это может иметь преимущества в части поставки сырья, обработки материалов и стоимости. Было обнаружено, что если гранулированная композиция, содержащая множество отвердевших гранул из расплава низкоплавкого NSAID, предпочтительно включающих однородно распределенное там дезинтегрирующее средство, объединена с гранулированной композицией, содержащей нерастворимое впитывающее средство, содержащее неорганическое вещество и/или вещество крахмал, где впитывающее средство не является диоксидом кремния, получают таблетки NSAID без диоксида кремния с полноценными таблетировочными свойствами.

Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает препарат в виде спрессованных таблеток, содержащий гранулированную композицию, содержащую множество отвердевших гранул из расплава, содержащих непрерывную фазу низкоплавкого нестероидного противовоспалительного лекарственного средства, необязательно включающую однородно распределенное там дезинтегрирующее средство, характеризующийся тем, что препарат содержит внегранулярную композицию, содержащую нерастворимое впитывающее средство, выбираемое из неорганического вещества и вещества крахмала или их смеси, при условии, что препарат не содержит диоксид кремния.

Обнаружено, что препараты, полученные по настоящему изобретению, обладают свойствами, ценными для дезинтегрирования. Более того, результаты растворения показывают неожиданно высокий уровень NSAID, растворенного в водной среде, после относительно короткого периода времени.

Дополнительное преимущество настоящего изобретения заключается в малом количестве добавочных наполнителей для таблетирования, необходимых для получения дозированной формы, что таким образом приводит к преимуществам в производстве и цене таблеток и делает возможным получение меньших дозированных форм. Более того, композиция, образуемая до таблетирования, обладает хорошими свойствами текучести, а конечные таблетки обладают хорошей прочностью.

Площадь поверхности NSAID в грануле из расплава значительно выше, чем площадь поверхности NSAID традиционных кристаллов NSAID. Кроме того, размер частицы меньше, чем размер частицы, полученный посредством тонкого измельчения частиц NSAID, которая представляет собой традиционно предпочтительный способ улучшения растворимости. Оказалось неожиданным, что эффект малых количеств нерастворимого впитывающего средства обладал эффектом вызова такого быстрого диспергирования композиции в водных условиях, особенно в кислых условиях (таких, какие обнаружены в желудке), приводя к высокой процентной концентрации NSAID, растворяемого в относительно короткий период.

NSAID может находиться в форме рацемической смеси или энантиомера. Также можно применять фармацевтически допустимые соли NSAID. Предпочтительные соли представляют собой соли NSAID натрия, калия или лизина.

Изобретение делает возможным составление любого относительно низкоплавкого NSAID в легко распадающуюся композицию удовлетворительного вкуса. Предпочтительный класс соединений представляет собой 2-арилпропионовые кислоты, которые, как правило, в основном нерастворимы и обладают плохими вкусовыми качествами. Как правило, предусмотрено, что точка плавления таких соединений будет достаточно низкой, чтобы сделать возможным их плавление с применением стандартного оборудования. Также важно, что не существует опасных воздействий на любые ингредиенты, включенные в расплавленный NSAID, например дезинтегрирующее средство. Таким образом, можно ожидать, что характерные точки плавления низкоплавких NSAID попадут в диапазон 30-300°С. Предпочтительные NSAID обладают меньшими точками плавления, так что в процессе плавления не используют значительных количеств энергии, что таким образом влияет на стоимость продукции. Предпочтительные точки плавления находятся в диапазоне 30-200°С (например, рацемический напроксен, точка плавления - 156°С), более предпочтительно - 30-150°С, еще более предпочтительно - 40-120°С (например, рацемический флурбипрофен, точка плавления - 114°С), наиболее предпочтительно - 50-100°С (например, рацемический ибупрофен (точка плавления - 75-77°С), S(+)-ибупрофен (точка плавления - 52-54°С) и рацемический кетопрофен (точка плавления - 96°С)). Предпочтительные низкоплавкие NSAID представляют собой напроксен, кетопрофен, флурбипрофен, ибупрофен или их энантиомеры (особенно S(+)-энантиомеры). Изобретение главным образом адаптировано для лекарственного препарата ибупрофена. Термин "лекарственный препарат ибупрофена" включает рацемический ибупрофен и S(+)-ибупрофен, которые обладают низкими точками плавления и очень плохим послевкусием во рту и горле. Более выгодные результаты получены с рацемическим ибупрофеном, который обладает высокой дозировкой, комбинированной со свойствами плохой растворимости.

Доля NSAID в гранулированной композиции будет зависеть от дозы, требуемой для терапевтического эффекта. Лекарственные средства с низкой дозой, такие как флурбипрофен и кетопрофен, могут формировать как минимум 20 мас.% (например, 20-99%) препарата для обеспечения того, чтобы таблетка не являлась слишком маленькой. Однако предпочтительная особенность изобретения представляет собой то, что в меньшие дозированные формы можно составлять низкоплавкие NSAID с высокой дозой, такие как ибупрофен. Таким образом, NSAID должно, соответственно, составлять более чем 70% мас./мас. гранулированной композиции (например, 70-99 мас.%), предпочтительно - 70-95 мас.%, более предпочтительно - 75-85% мас./мас. гранулированной композиции. NSAID должно, соответственно, составлять более чем 50 мас.% препарата, например 60-97% мас./мас., предпочтительно - 70-95% мас./мас., более предпочтительно - 70-90% мас./мас. и наиболее предпочтительно - 75-85% мас./мас. препарата.

Необязательное дезинтегрирующее средство обладает эффектом, вызывающим дезинтеграцию таблетированного препарата NSAID в условиях, имеющих место в желудочно-кишечном тракте. Примеры дезинтегрирующих средств включают одно или несколько веществ, выбираемых из пшеничного крахмала, кукурузного крахмала, картофельного крахмала, крахмалгликолята натрия, низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, альгиновой кислоты, перекрестно-связанного поливинилпирролидона, силиката магния алюминия и кроскармеллозы натрия. Предпочтительные дезинтегрирующие средства представляют собой дезинтегрирующие средства, которые разбухают под действием воды, таким образом вызывая выталкивание ингредиентов в таблетке в стороны и наружу в водную среду дезинтеграции. Предпочтительные дезинтегрирующие средства включают одно или несколько веществ, выбранных из кроскармеллозы натрия и крахмалгликолята натрия, особенно кроскармеллозы натрия. Дезинтегрирующее средство может присутствовать в эффективном дезинтегрирующем количестве, например, вплоть до 25% мас./мас. препарата, более предпочтительно - 1-25% мас./мас., более предпочтительно - 3-20% мас./мас. и наиболее предпочтительно - 8-17% мас./мас. препарата. Соответственно, дезинтегрирующее средство должно составлять 1-25% мас./мас. гранулированной композиции, предпочтительно - 5-23% мас./мас. и наиболее предпочтительно - 8-20 мас.% гранулированной композиции. Дополнительно или альтернативно, дезинтегрирующее средство может присутствовать во внегранулярной композиции.

Когда гранулированная композиция включает дезинтегрирующее средство, отношение массовых частей NSAID к дезинтегрирующему средству предпочтительно находится в диапазоне от 30:1 до 1:1, предпочтительно - от 20:1 до 2:1, более предпочтительно - от 10:1 до 3:1 массовых частей.

Предпочтительно препарат включает 30-99,9% мас./мас., более предпочтительно - 50-99,9% мас./мас. гранулированной композиции (даже более предпочтительно - 60-99% мас./мас., наиболее предпочтительно - 70-99% мас./мас.) и 0,1-70% мас./мас., более предпочтительно - 0,1-50% мас./мас. внегранулярной композиции (даже более предпочтительно - 1-40% мас./мас., наиболее предпочтительно - 1-30% мас./мас.). Еще более предпочтительное отношение массы NSAID к указанному впитывающему средству представляет собой 2-200:1, более предпочтительно - 100-200:1.

Внегранулярная композиция включает ингредиенты, содержащиеся в спрессованной таблетке, которые не содержатся в отвердевших гранулах из расплава. Их можно смешивать с гранулами из расплава одновременно или на последовательных стадиях в процессе производства таблеток. Конкретное преимущество настоящего изобретения предпочтительно заключается в том, что все ингредиенты внегранулярной композиции объединяют с гранулированной композицией в одно и то же время, а также что нет необходимости в существенной обработке ингредиентов во внегранулярной композиции до объединения с гранулированной композицией. Спрессованная таблетка включает однородную смесь гранулированной композиции и внегранулярной композиции. Внегранулярная композиция соответствующим образом равномерно распределена по всему препарату.

Впитывающее средство является нерастворимым в воде и, соответственно, включено во внегранулярную композицию. Под термином «нерастворимо в воде» подразумевают то, что для получения раствора с применением 1 грамма твердого вещества в диапазоне температур от 15 до 25°С необходимо более чем 10000 мл воды. Соответственно, оно присутствует в препарате до величины в 0,1-10% мас./мас. (предпочтительно - 0,1-5% мас./мас., более предпочтительно - 0,2-3% мас./мас. и особенно - 0,2-1% мас./мас.) препарата. Указанное нерастворимое впитывающее средство выбирают из неорганического вещества, стеариновой кислоты и их нерастворимых солей, вещества крахмала, вещества целлюлозы и их смесей. Предпочтительно неорганическое вещество включает тальк, порошок PTFE, силикаты щелочных металлов, силикаты щелочноземельных металлов, карбонаты и бикарбонаты щелочных металлов и карбонаты щелочноземельных металлов. Примеры включают карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, карбонат магния, карбонат кальция, тальк, порошок PTFE, силикат натрия, силикат калия, силикат магния и силикат кальция. Предпочтительно вещество стеариновой кислоты включает стеариновую кислоту и ее соли с щелочноземельными металлами, более предпочтительно стеариновую кислоту, стеарат магния или стеарат кальция. Предпочтительно вещество крахмала включает виды крахмала, такие как картофельный крахмал, кукурузный крахмал, рисовый крахмал, крахмал тапиоки и производные крахмала, включающие модифицированные виды крахмала, такие как предварительно желированный крахмал. Наиболее предпочтительно, впитывающее средство включает, по меньшей мере, одно вещество, выбранное из стеариновой кислоты, стеарата магния, стеарата кальция, талька, кукурузного крахмала и предварительно желированного крахмала.

Подходящая внегранулярная композиция включает 2-100% мас./мас., предпочтительно - 50-100% мас./мас. нерастворимого впитывающего средства. Предпочтительно внегранулярная композиция включает 85-100% мас./мас. (более предпочтительно - 90-100% мас./мас. и наиболее предпочтительно - 95-100% мас./мас.) нерастворимого впитывающего средства. Его можно объединять во внегранулярную композицию с 0-20% мас./мас., предпочтительно - с 0-15% мас./мас., более предпочтительно - с 0,1-10% мас./мас. поверхностно-активного вещества, еще более предпочтительно - с 0,1-5% мас./мас. и наиболее предпочтительно - с 0,2-2% мас./мас..

В особенно предпочтительном препарате по данному изобретению внегранулярная композиция по существу состоит из неорганического впитывающего средства.

Хотя это и не является необходимым для осуществления настоящего изобретения, если желательно, спрессованные таблетки могут включать добавочные наполнители.

Например, препарат может включать часть разбавителя. Разбавитель может быть водорастворимым или водонерастворимым. Подходящие водорастворимые разбавители включают сахарные спирты (такие как ксилит, сорбит, маннит, эритрит), сахара (такие как сахароза, фруктоза, лактоза, декстроза), циклодекстрин, мальтодекстрин и соли органических кислот (например, цитрат натрия или цитрат калия). Лактоза, цитрат натрия и цитрат калия представляют собой особенно предпочтительные водорастворимые разбавители. Подходящие водонерастворимые разбавители включают производные целлюлозы (такие как микрокристаллическая целлюлоза), крахмал и его производные (такие как предварительно желированный крахмал), дикальцийфосфат, трикальцийфосфат, сульфат кальция и карбонат кальция. Микрокристаллическая целлюлоза и дикальцийфосфат представляют собой предпочтительные водонерастворимые разбавители. Предпочтительно разбавитель может включать основной ингредиент в виде соли щелочного металла, например карбоната, бикарбоната или цитрата щелочного металла. Предпочтительно соль щелочного металла представляет собой соль натрия или калия. Еще более предпочтительно, соль представляет собой цитрат, карбонат или бикарбонат натрия или калия, более предпочтительно - бикарбонат или цитрат натрия. Необходимо отметить, что разбавитель может также функционировать в качестве впитывающего средства. Данная двойственная функциональность компонентов находится в объеме изобретения.

В препаратах, адаптированных для диспергирования в воде до введения, уровень разбавителя может быть довольно высоким, например, вплоть до 50 мас.% (такой как 0-50% мас./мас., предпочтительно - 0-40% мас./мас.) препарата для достижения требуемых дисперсионных свойств. Предпочтительно, в таблетках для перорального введения разбавитель не должен составлять более чем 25 мас.% препарата (например, 0-25% мас./мас.), так как это увеличивает стоимость дополнительно к стоимостям препаратов и стоимостям продуктов. Таким образом, для минимизации стоимостей может быть предпочтительным, чтобы разбавитель добавляли в препарат в количестве 0-20 мас.% препарата, более предпочтительно - 0-10% мас./мас.. Если присутствует, его можно предпочтительно использовать до величины 0,1-25 мас.% препарата, более предпочтительно - 0,1-20% мас./мас., еще более предпочтительно - 0,1-10% мас./мас. и наиболее предпочтительно - 1-5 мас.% препарата.

Разбавитель может присутствовать в гранулированной композиции и/или во внегранулярной композиции. Для минимизации размера и стоимости дозированной формы желательно включить минимальное количество таких добавочных наполнителей. Если необходимо для таблетирования лекарственного средства с низкой дозой разбавитель можно включать вплоть до 65% мас./мас. гранулированной композиции и/или внегранулярной композиции (например, 0,1-60% мас./мас.). Предпочтительно его применяют до величины 0-30% мас./мас., а более предпочтительно 0-20% мас./мас. гранулированной композиции и/или внегранулярной композиции. Соответственно, если его применяют, разбавитель можно включать предпочтительно во внегранулярную композицию в диапазоне вплоть до 20% мас./мас. (например, 0,1-20%), предпочтительно - 0,1-15% мас./мас., более предпочтительно 0,1-10% мас./мас. и особенно - 1-5% мас./мас.. Как обсуждалось выше, разбавитель может присутствовать в гранулированной композиции, например в количестве 0-20% мас./мас. (таком как 0,1-20% мас./мас.) композиции, например 0-15% мас./мас. и, если присутствует, более предпочтительно - 0,1-15% мас./мас., особенно - 1-5% мас./мас. препарата.

Отношение массовых частей NSAID (особенно лекарственного средства на основе ибупрофена) к соли щелочного металла может находиться в диапазоне от 100:1 до 1:1, предпочтительно от 5:1 до 1:1 массовых частей.

Предпочтительно, соль щелочного металла включают в любом количестве вплоть до эквимолярного количества по отношению к NSAID (например, ибупрофену). Подходящим является включение субмолярного количества щелочного металла. Таким образом, соединение щелочного металла можно включать вплоть до 100% мас./мас. NSAID, предпочтительно - 50% мас./мас., более предпочтительно - до 10% мас./мас. NSAID. В предпочтительных спрессованных таблетках по настоящему изобретению NSAID (особенно лекарственное средство на основе ибупрофена) смешано с солью щелочного металла. Соль щелочного металла предпочтительно включают во внегранулярный компонент для смешивания с гранулированным компонентом до прессования в таблетку.

Препарат также может включать поверхностно-активное вещество, в количестве, соответствующем характеристикам поверхностно-активного вещества, предпочтительно 0,05-20 мас.% препарата. Предпочтительные поверхностно-активные вещества представляют собой лаурилсульфат натрия, полоксамер, гидрогенизированное касторовое масло и его производные, полиоксиэтиленовые поверхностно-активные вещества (включая полиоксиэтиленовые масла, сложные эфиры жирных кислот, включая стеараты) и сложные эфиры сорбита. Их можно применять в количестве 0,05-5% мас./мас., предпочтительно 0,1-3% мас./мас., более предпочтительно 0,2-2% мас./мас. либо гранулированной, либо внегранулярной композицией.

Во внегранулярную композицию для смешивания с гранулированной композицией необязательно можно включать смазочное вещество. Для таблеток ибупрофена можно применять стандартные смазочные вещества, например лаурилсульфат натрия, полиэтиленгликоль, гидрогенизированное растительное масло и/или стеарилфумарат натрия. Они могут присутствовать в количестве от 0,05-5 мас.%, предпочтительно - 0,1-2 мас.% препарата. Дополнительно можно включить средства, препятствующие адгезии, такие как тальк, в количестве вплоть до 4 мас.% дозированной формы, например, 0,5-2 мас.% дозированной формы, предпочтительно как часть внегранулярной композиции.

В композицию по настоящему изобретению, спрессованную в виде таблетки, при необходимости можно включить другие общепринятые наполнители для таблеток, известные специалистам в данной области, хотя необходимо принять во внимание, что основное преимущество настоящего изобретения состоит в том, что количество наполнителей, необходимых для достижения быстрой дезинтеграции таблетки с хорошими характеристиками растворимости, является минимальным.

Предпочтительная гранулированная композиция включает NSAID (предпочтительно ибупрофен), дезинтегрирующее средство и необязательно поверхностно-активное вещество и/или разбавитель. Еще одна предпочтительная гранулированная композиция по существу состоит из NSAID (предпочтительно ибупрофен), дезинтегрирующего средства и поверхностно-активного вещества. Следующая предпочтительная гранулированная композиция состоит по существу из NSAID (предпочтительно ибупрофена), дезинтегрирующего средства, поверхностно-активного вещества и разбавителя.

Гранулы из расплава в гранулированной композиции предпочтительно обладают средним размером частиц в диапазоне 10-2000 мкм, более предпочтительно - 50-1000 мкм и наиболее предпочтительно - 100-400 мкм. Полноценные результаты достигаются, когда объемная плотность гранул из расплава находится в диапазоне 0,1-1 г·мл^-1, более предпочтительно - 0,3-06 г·мл^-1. Дополнительные предпочтительные свойства получают, когда секционная плотность находится в диапазоне 0,3-0,7 г·мл^-1 (более предпочтительно - 0,4-0,6 г·мл^-1).

Предпочтительный препарат по настоящему изобретению в виде спрессованной таблетки включает:

(a) 30-99 мас.% (предпочтительно 60-99%) гранулированной композиции, причем указанная гранулированная композиция включает 0,005-3 (предпочтительно - 0,01-1) массовых частей дезинтегрирующего средства на массовую часть нестероидного противовоспалительного лекарственного средства в препарате, и

(b) 0,05-70 мас.% (предпочтительно - 0,01-40%) внегранулярной композиции в препарате.

Предпочтительный препарат в виде спрессованной таблетки включает плотную смесь из:

(a) гранулированной композиции, включающей отвердевший расплав ибупрофена, включающий дезинтегрирующее средство, гомогенно диспергированное в нем, и

(b) 0,05-30% мас./мас. (предпочтительно - 0,1-5 мас.%) нерастворимого впитывающего средства.

В дополнительной предпочтительной композиции по настоящему изобретению в виде спрессованной таблетки предоставлена спрессованная смесь из:

(a) отвердевших гранул, полученных в результате плавления, включающих 70-97% ибупрофена по массе гранулы (предпочтительно - 70-95 мас.%), 3-25% кроскармеллозы натрия по массе гранулы (предпочтительно - 5-20 мас.%) и 20% разбавителя по массе гранулы (предпочтительно - 8-16 мас.%), однородно там диспергированных, причем ибупрофен находится в виде непрерывной фазы, и

(b) 0,05-5,0% мас./мас. нерастворимого впитывающего средства.

В дополнительной предпочтительной композиции по настоящему изобретению предоставлены предпочтительно в виде плотной смеси:

(a) 90-99,95% гранулированной композиции по массе препарата, причем указанная гранулированная композиция включает отвердевшие гранулы ибупрофена из расплава, включающие кроскармеллозу натрия и необязательно разбавитель, однородно диспергированные там, причем указанный ибупрофен представлен в простой непрерывной фазе и в количестве 70-99 мас.% композиции, указанная кроскармеллоза натрия представлена в количестве 1-25 мас.% препарата, а указанный разбавитель представлен в количестве 0-20 мас.% препарата, и

(b) 0,05-10 мас.% внегранулярной композиции.

Преимущественная композиция по настоящему изобретению в виде спрессованной таблетки включает однородную смесь из:

(a) гранулированной композиции, включающей:

i) 70-90% мас./мас. ибупрофена, где указанный ибупрофен присутствует в виде непрерывной фазы;

ii) 8-20% мас./мас. кроскармеллозы натрия;

iii) 0-20% мас./мас. разбавителя; и

(b) внегранулярной композиции, включающей:

iv) 0,5-2% мас./мас. нерастворимого впитывающего средства и

v) 0,1-2,5% мас./мас. поверхностно-активного вещества,

причем сумма компонентов от (i) до (v) больше, чем 99 мас.% препарата.

Наиболее предпочтительно, чтобы гранулированная композиция по существу (например, более чем 98 мас.% композиции) состояла из ибупрофена, кроскармеллозы натрия и, необязательно, разбавителя (предпочтительно соли (например, соль щелочного металла) органической кислоты или микрокристаллической целлюлозы). В дополнительном преимущественном препарате гранулированная композиция по существу состоит из ибупрофена, кроскармеллозы натрия и поверхностно-активного вещества. Конкретные преимущества также достигаются, если гранулированная композиция по существу состоит из ибупрофена, кроскармеллозы натрия, разбавителя (предпочтительно микрокристаллическая целлюлоза или соль щелочного металла органической кислоты) и поверхностно-активного вещества (предпочтительно лаурилсульфат натрия или полоксамер). Например, выгодный препарат может по существу (например, более чем 98 мас.% композиции) состоять из однородной смеси из 75-95% ибупрофена по массе гранулированной композиции, 5-20% дезинтегрирующего средства по массе гранулированной композиции и 0-20% разбавителя по массе гранулированной композиции, где композиция, включающая отвердевшие гранулы из расплава ибупрофена, представлена в виде непрерывной фазы.

Препарат по настоящему изобретению в виде спрессованной таблетки, если желательно, может включать другие совместимые фармакологически активные ингредиенты и/или усиливающие средства. Таким образом, например, дозированная форма может включать любой другой ингредиент, обычно применяемый в композиции, полезной для лечения боли, воспаления и/или лихорадки, например кофеин или другое производное ксантина, другой анальгетик, например кодеин, релаксант скелетной мускулатуры; антигистаминное средство (например, акривастин, астемизол, азатадин, азеластин, бромдифенгидрамин, бромфенирамин, карбиноксамин, цетиризин, хлорфенирамин, ципрогептадин, дексбромфенирамин, дексхлорфенирамин, дифенгидрамин, эбастин, кетотифен, лодоксамид, лоратидин, левокабастин, меквуитазин, оксатомид, фениндамин, фенилтолоксамин, пириламин, сетастин, тазифиллин, темеластин, терфендин, трипеленнамин или трипролидин (предпочтительно применяют неседативные антигистаминные средства)); противоотечное средство (например, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин и фенилэфрин); подавитель кашля (например, карамифен, кодеин или декстрометорпан) и/или отхаркивающее средство (например, гуайфенезин, цитрат калия, гуайколсульфонат калия, сульфат калия и терпингидрат).

Такие особо активные ингредиенты и/или усиливающие средства можно включать в гранулы из расплава или во внегранулярный компонент, который объединяют с гранулой из расплава до формирования в спрессованную таблетку.

Ибупрофен и его производные представляют собой первичные противовоспалительные, обезболивающие и жаропонижающие средства, но их также предлагают для других терапевтических применений, включающих лечение потери периодонтальной костной массы, зуда и болезни Альцгеймера. Поэтому дозированные формы по настоящему изобретению показаны для лечения всех терапевтических целей, для которых эффективен ибупрофен, включая ревматоидный артрит, остеоартрит, анкилозирующий спондилит, серонегативные артропатии, вокругсуставные нарушения и повреждения мягких тканей. Их также можно применять в лечении послеоперационной боли, послеродовой боли, зубной боли, дисменореи, головной боли, мигрени, ревматической боли, мышечной боли, боли в спине, невралгии и/или скелетно-мышечной боли или боли или дискомфорта, ассоциированных со следующими состояниями: респираторные инфекции, простуды или грипп, подагра или утренняя ригидность.

Соответственно, в другом аспекте настоящего изобретения предоставлена композиция по настоящему изобретению для применения при лечении боли, и/или воспаления, и/или лихорадки. Более того, изобретение также представляет способ лечения боли, и/или воспаления, и/или лихорадки, включающий введение композиции по настоящему изобретению нуждающемуся в этом млекопитающему.

Единицы дозирования для эффективной терапии специалистам в данной области известны для каждого NSAID. Например, они могут включать NSAID в количестве 5 мг, 10 мг, 12,5 мг, 25 мг, 50 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 350 мг, 400 мг, 500 мг, 600 мг и 800 мг. Обычно, когда применяют производные, абсолютные единицы дозирования изменяют для получения эквивалентных доз NSAID, данных выше. Для описанных здесь видов лечения максимальная суточная доза ибупрофена составляет 3200 мг. Разовая единичная суточная доза может составлять 100 мг. Предпочтительные единицы дозирования ибупрофена находятся в диапазоне 100-400 мг, более предпочтительно - 100-300 мг и особенно 200 мг. Максимальная суточная доза флурбипрофена, как правило, составляет 300 мг. Разовая единица дозирования может составлять 12,5 мг. Предпочтительные единицы дозирования флурбипрофена находятся в диапазоне 12,5-150 мг, более предпочтительно - 25-100 мг и особенно 50 мг. Максимальная суточная доза напроксена, как правило, составляет 1500 мг. Разовая единица суточного дозирования может составлять 125 мг. Предпочтительные единицы дозирования напроксена находятся в диапазоне 220-750 мг, более предпочтительно - 220-500 мг и особенно 220-250 мг. Максимальная суточная доза кетопрофена, как правило, составляет 200 мг. Разовая единица дозирования может составлять 25 мг. Предпочтительные единицы дозирования кетопрофена находятся в диапазоне 25-100 мг, более предпочтительно - 25-75 мг и особенно 50 мг.

Препарат по настоящему изобретению в виде таблетки можно глотать или диспергировать в воде до приема внутрь. Предпочтительно композиция в виде таблетки высвобождает NSAID в желудке или желудочно-кишечном тракте.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение нерастворимого впитывающего средства, выбираемого из неорганического вещества, стеариновой кислоты или ее нерастворимых солей, вещества крахмала, вещества целлюлозы и их смеси во внегранулярной композиции, объединяемой с гранулированной композицией в спрессованный препарат, причем указанная гранулированная композиция включает множество отвердевших гранул из расплава, включающих непрерывную фазу низкоплавкого (например, точка плавления находится в диапазоне 30-300°С) нестероидного противовоспалительного лекарственного средства, необязательно, включает дезинтегрирующее средство и/или разбавитель, однородно там диспергированный, препарат включает 0,1-30% (предпочтительно - 0,1-10%) нерастворимого впитывающего средства по массе препарата.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ получения препарата по данному изобретению, характеризующийся следующими стадиями:

(a) нагревание нестероидного противовоспалительного лекарственного средства до его расплавления;

(b) формование указанного расплава в отвердевшие гранулы из расплава;

(c) объединение указанных отвердевших гранул из расплава с внегранулярной композицией, включающей нерастворимое впитывающее средство и, необязательно,

(d) формирование в единицу дозирования.

На стадии (а) способа по настоящему изобретению лекарственное средство расплавлено. При комнатной температуре NSAID, применяемое в соответствии с настоящим изобретением, является твердым веществом. Таким образом, необходимо нагревать NSAID до его расплавленного состояния. В условиях повышенного давления лекарственное средство может расплавиться при температуре ниже его нормальной точки плавления. Плавление можно провести хорошо известными способами, включающими, например, нагревание в резервуаре до температуры выше точки плавления NSAID или посредством экструзии в нагревающем экструдере. Максимальную температуру определяют посредством наблюдения стабильности расплавленного лекарственного средства и объединяемых с ним ингредиентов. Лекарственное средство можно нагреть до любой подходящей температуры. Как правило, чем выше температура, тем более быстро расплавится лекарственное средство, хотя это необходимо соразмерить с потребляемой энергией, необходимой для нагревания лекарственного средства. Для наибольшей эффективности, как правило, предусматривают, чтобы NSAID нагревали не более чем на 50°С, предпочтительно - на 1-25°С и наиболее предпочтительно - на 5-20°С выше его точки плавления, для сохранения минимума стоимости энергии. Предпочтительный интервал нагревания представляет собой 30-180°С, более предпочтительно - 35-140°С и еще более предпочтительно - 40-120°С.

Если NSAID подвергают экструдированию, как правило, работа над NSAID посредством конфигурации шнека в экструдере также внесет вклад в плавление NSAID, таким образом, уменьшая требование к применяемой внешней температуре. Соответственно, барабан экструдера можно нагреть до температуры ниже, чем точка плавления NSAID. Например, нормальная точка плавления рацемического ибупрофена составляет 75-77°С, однако в условиях вытеснения/давления (таких, какие можно встретить в экструдере или устройствах с подобным процессом) применяемое внешнее нагревание, необходимое для плавления ибупрофена, можно значительно уменьшить из-за механического нагревания, производимого посредством интенсивного смешивающего воздействия в экструдере. Как правило, предусматривают, чтобы экструдер нагревался до температуры не менее чем 25°С ниже точки плавления NSAID, предпочтительно в диапазоне от 20°С ниже точки плавления лекарственного средства до 50°С выше точки плавления лекарственного средства, более предпочтительно - от 15°С ниже точки плавления лекарственного средства до 25°С выше его точки плавления и наиболее предпочтительно - до температуры в диапазоне 10°С с каждой стороны точки плавления лекарственного средства. Некоторые экструдеры позволяют нагревать различные зоны до разной температуры в экструдере. Данные величины температуры можно выбрать, как требуется для того, чтобы гарантировать, что NSAID расплавилось, предпочтительно полностью расплавилось, на стадии (а). Предпочтительно, лекарственное средство нагревают до температуры в диапазоне 80-130°С, более предпочтительно - 100-120°С. Когда NSAID представляет собой ибупрофен, его можно без труда нагреть до температуры в диапазоне 50-130°С, более предпочтительно - 60-100°С. Когда нагревают посредством традиционных средств нагревания, таких как вода или паровая баня, предпочтительно нагревать в диапазоне 75-90°С, более предпочтительно - 75-85°С. Ибупрофен также можно нагреть и подвергнуть режиму вытеснения, такому как посредством тепловой экструзии ибупрофена, например, в двухшнековом экструдере. Температура ибупрофена в барабане экструдера предпочтительно находится в диапазоне 66-96°С, предпочтительно - 70-82°С. На всем протяжении плавления посредством традиционных способов смешивания и/или перемешивания можно диспергировать любые необязательные наполнители для образования расплавленной смеси.

В предпочтительных вариантах осуществления, где гранулированная композиция включает дезинтегрирующее средство, его объединяют с расплавленным NSAID или до плавления, или после процесса плавки. Дезинтегрирующее средство чаще всего нерастворимо в расплаве ибупрофена, и поэтому получают дисперсию твердого дезинтегрирующего средства в жидком расплаве. Дисперсию перемешивают так, чтобы комбинировать дезинтегрирующее средство однородным или гомогенным образом с расплавленным NSAID. Таким образом получают однородную смесь.

Традиционно нагревание NSAID и смешивание необязательных наполнителей (например, посредством перемешивания, встряхивания, замешивания или экструзии NSAID) происходит в то же самое время. Указанный выше способ можно проводить несколькими путями. Способ, которым необязательные наполнители комбинируют с лекарственным средством, будет зависеть от условий, включающих используемое лекарственное средство и его дозировку, температуру, до которой нагревают лекарственной средство, количество любых других используемых наполнителей, число ингредиентов, подвергающихся обработке, и должен находиться в пределах знаний специалистов в данной области. В одном из способов NSAID нагревают в подходящем резервуаре до расплавления. Дезинтегрирующее средство и любые дополнительные необязательные компоненты можно затем добавить к расплавленной массе и полностью объединить с ней для формирования гомогенной смеси. Дезинтегрирующее средство и данные необязательные добавочные наполнители также можно смешать с расплавленным NSAID одновременно или в последовательных стадиях.

В дополнительном способе нестероидное противовоспалительное лекарственное средство можно комбинировать в твердом состоянии с дезинтегрирующим средством и дополнительными необязательными наполнителями, а затем нагреть вместе до расплавления указанного нестероидного противовоспалительного лекарственного средства. Может быть желательным комбинировать NSAID, по меньшей мере, с одним добавочным наполнителем в твердом состоянии (например, дезинтегрирующее средство), затем нагреть до расплавления указанного NSAID и затем добавить любые добавочные необходимые наполнители.

В другом предпочтительном способе NSAID и дезинтегрирующее средство вместе с любыми добавочными необязательными ингредиентами, для включения в расплавленную гранулу, помещают в систему типа экструдера (предпочтительно сначала объединенными посредством смешивания). Вещества нагревают и смешивают посредством перемешивания шнеком (шнеками) в экструдере до тех пор, пока NSAID не расплавится и не получится однородная смесь компонентов. Предпочтительно, лекарственное средство экструдируют с расплавлением. Кроме того, предпочтительно, чтобы NSAID экструдировали в двухшнековом экструдере.

На стадии (b) расплавленную смесь формируют в отвердевшие гранулы из расплава. Расплаву позволяют застыть любым традиционным способом. В некоторых случаях гранулы из расплава можно формировать пока лекарственное средство находится в расплавленном состоянии (например, полностью или частично расплавлено), а затем позволить остыть для формирования гранул из расплава. Данный способ можно провести, например, в процессе плавления-экструзии, например экструдат можно раскрошить в гранулы, как только он пройдет экструдер, и охладить гранулы соответствующим способом, таким как охлаждающий конвейер. В дополнительном способе после нагревания или нагревания-экструзии расплавленное NSAID можно охладить посредством помещения или в сушильное устройство с распылительной колонкой, или в распылительный гранулятор, где расплавленная масса распыляется в потоке холодного воздуха для формирования капель, а высушенную твердую массу собирают.

Как правило, ожидают, что расплавленная смесь охладится до температуры ниже точки плавления лекарственного средства перед формированием в гранулы. Это включает и быстрое, и медленное охлаждение. Предпочтительно расплавленное лекарственное средство охлаждается быстро. Например, расплавленному NSAID можно позволить охлаждаться при комнатной температуре или в охлаждаемом резервуаре (например, охлаждаемом водой). Расплавленное NSAID также можно разлить в охлаждающие лотки, которые могут находиться в статическом состоянии или в непрерывном движении. Статические лотки можно поместить в охлаждающие шкафы. Охлажденный расплав формирует твердое вещество, и его можно соскоблить с конвейера или собрать, когда оно падает на одном из концов двигающегося конвейера. Для поддержания однородной смеси лекарственного средства с дезинтегрирующим средством и любыми добавочными наполнителями может быть необходимым встряхивать или перемешивать смесь во время охлаждения. Охлаждение также можно проводить в потоке охлажденного воздуха. Расплавленное лекарственное средство также можно охладить посредством помещения расплавленной смеси на подвижный охлаждающий конвейер, предпочтительно на непрерывно вращающийся охлаждающий конвейер. Предпочтительно, конвейер охлаждают водой. Водой можно омывать обратную сторону конвейера вдоль его длины или частично вдоль его длины, как необходимо и соответственно с длиной конвейера, количеством расплавленного лекарственного средства и скоростью конвейера. Особенно предпочтительно охлаждать расплавленную смесь лекарственного средства, по меньшей мере, в начальной стадии посредством охлаждающих средств, например, до того как начнется затвердевание. Преимущественно, конвейер охлаждают водой, по существу, вдоль всей его длины, и требуется минимальная длина (например, 3-7 м), чтобы обеспечить охлаждение лекарственного средства до твердого состояния.

Гранулы, получаемые при охлаждении расплавленного лекарственного средства, предпочтительно являются подходящего для таблетирования размера, предпочтительно в стандартной крупной таблетировочной машине. Гранулы из расплава в гранулированной композиции предпочтительно имеют размер частиц в диапазоне 10-2000 мкм, более предпочтительно - 50-1000 мкм и наиболее предпочтительно - 100-400 мкм. Полноценные результаты достигаются, когда объемная плотность гранул из расплава находится в диапазоне 0,1-1 г·мл^-1, более предпочтительно - 0,3-0,6 г·мл^-1. Дополнительные предпочтительные свойства получают, когда секционная плотность находится в диапазоне 0,3-0,7 г·мл^-1 (более предпочтительно - 0,4-0,6 г·мл^-1). Кроме того, предпочтительно, чтобы гранулы из расплава обладали пористостью в размере 0,5-2,0 г/мл.

Отвердевший расплав можно формировать в гранулы посредством большого количества способов. Например, его можно измельчить или раздробить в гранулы. Его можно размалывать и/или просеивать. Если его охлаждают на подвижном конвейере, охлажденный расплав можно доставить к измельчающему устройству, такому как скребковый барабан и/или мельница. Его также можно пропустить через распылительное устройство, такое как распылительная колонка или распылительный гранулятор, в которых расплавленный материал распыляют из отверстия в поток охлажденного воздуха, позволяя застывать/твердеть, и затем собирают. Если расплавленное NSAID подвергают экструдированию, экструдат можно охладить и затем разбить на части удобного размера, с последующим размалыванием и/или просеиванием. Альтернативно, экструдат можно экструдировать через отверстия и раскрошить на гранулы для таблетирования подходящего размера.

Предпочтительно на стадии (b) смесь расплавленного лекарственного средства формируют в ленту или ленты и охлаждают на охлаждаемом водой конвейере. Отвердевшие ленты можно размолоть в гранулы. Гранулированную композицию можно просеять, чтобы убедиться, что гранулы из расплава обладают соответствующим для эффективного таблетирования размером.

На стадии (с) отвердевшие гранулы из расплава комбинируют с внегранулярным компонентом, включающим нерастворимое впитывающее средство. Этого можно добиться посредством традиционных способов смешивания. Примеры устройств, которые можно применять для содействия данному процессу, представляют собой блендеры Ribbon Blender, IBC Blender, V-Blender и Plough Blender.

Гранулы из расплава тщательно смешивают, так чтобы сформировать однородную смесь ингредиентов. Для усиления вкусовых свойств в препарате необходимо равномерно распределить кислоту.

Объединенные гранулы из расплава и внегранулярной композиции можно составлять в единицу дозирования посредством прессования в таблетку.

В предпочтительном способе по настоящему изобретению указанное NSAID включает ибупрофен.

Изобретение иллюстрируется посредством следующих неограничивающих примеров. В примерах рацемический ибупрофен и рацемический флурбипрофен доступны от BASF Pharma, TX (USA); коллоидный диоксид кремния (также известный как коллоидный кварц) доступен от Degussa, Frankfurt (DE) под торговым наименованием Aerosil 200; кроскармеллоза натрия доступна от FMC Corporation, Brussels (BE) под торговым наименованием Ac-Di-Sol; и крахмалгликолят натрия доступен от Edward Mendell, Reigate (GB) под торговым наименованием Explotab; полоксамер доступен от BASF (DE) под торговым наименованием Pluronic F68; дикальцийфосфат доступен под торговым наименованием Emcompress; гидрогенизированное касторовое масло доступно от BASF (DE) под торговым наименованием Cremophor RH40; микрокристаллическая целлюлоза доступна от FMC Corporation, Brussels (BE) под торговым наименованием Avicel PH 101.

Измерение растворимости

Растворимость можно измерить, применяя способ растворения, описанный в US Pharmacopoeia, Vol.23, page 1791, Apparatus 2, применяя мешалки при 50 об/мин и фосфатный буфер (выбираемый при рН 7,2, и/или рН 6,0, и/или рН 5,8).

Измерение хрупкости

Данное испытание на прочность таблетки представляет собой стандартный тест хрупкости, а именно вращение 20 таблеток в заданный период времени при 25 об/мин в устройстве friabulator (TAR 20, произведенный в ERWEKA). Можно провести следующие измерения:

1. Число поврежденных или разломанных таблеток.

2. % потери массы таблеткой.

Сила раздавливания (N)

Сила раздавливания представляет собой меру прочности таблетки. Ее можно измерить посредством определения диаметральной силы раздавливания, когда таблетку разламывают между моторизованными лапками тестера силы раздавливания Schleuniger.

Время дезинтеграции (минуты)

Время дезинтеграции можно измерить, применяя способ дезинтеграции, описанный в European Pharmacopoeia 1986, Ref V.5.1.1 (обновлена в 1995), используя водопроводную воду в качестве жидкости (рН приблизительно 7). Способ предоставляет время, за которое дезинтегрируют шесть таблеток, полученных в каждом примере препарата.

Пример 1

	(% мас./мас.)
Гранулированная композиция:
Ибупрофен	87,4
Кроскармеллоза натрия	7,7
Внегранулярная композиция:
Тальк	4,0
Стеариновая кислота	0,9

Пример 1(а): Получение гранулированного компонента

В иллюстративном способе ибупрофен можно расплавить посредством нагревания примерно до 75°С в резервуаре из нержавеющей стали до полного расплавления. Затем к расплавленному ибупрофену можно добавить дезинтегрирующее средство (кроскармеллоза натрия) и перемешивать 5-10 минут до однородной дисперсии. Расплавленную смесь можно разлить в лоток из нержавеющей стали и охлаждать в течение периода до 60 минут, убеждаясь в поддержании суспензии. Сформированную таким образом массу можно размолоть посредством пропускания через коническую мельницу, имеющую решето с размером отверстий величиной 1 мм. Полученные гранулы собирают.

Пример 1(b): Получение таблеток

Ингредиенты внегранулярной композиции можно смешивать в смесителе вместе с гранулированной композицией в течение примерно 15 минут. Смешанный материал можно поместить в таблетировочную машину и спрессовать в таблетки, содержащие 200 мг ибупрофена.

Примеры 2-4

	Пример 2 (% мас./мас.)	Пример 3 (% мас./мас.)	Пример 4 (% мас./мас.)
Гранулированная композиция:
Ибупрофен	91,3	89,7	85,8
Кроскармеллоза натрия	7,3	9,0	12,9
Внегранулярная композиция:
Стеарат кальция	0,5	0,4	0,4
Стеариновая кислота	0,9	0,9	0,9

Примеры 2-4 можно получить тем же способом, который описан в примере 1 для получения таблеток, содержащих 200 мг ибупрофена.

Примеры 5-8

	Пример 5 (% мас./мас.)	Пример 6 (% мас./мас.)	Пример 7 (% мас./мас.)	Пример 8 (% мас./мас.)
Гранулированная композиция:
Ибупрофен	93,9	91,3	89,7	85,8
Крахмалгликолят натрия	4,7	7,3	9,0	12,9
Внегранулярная композиция:
Стеарат кальция	0,5	0,5	0,4	0,4
Стеариновая кислота	0,9	0,9	0,9	0,9

Примеры 5-8 можно получить тем же способом, который описан в примере 1, за исключением крахмалгликолята натрия, который используют в качестве дезинтегрирующего средства. Получают таблетки, содержащие 200 мг ибупрофена.

Примеры 9-12

	Пример 9 (% мас./мас.)	Пример 10 (% мас./мас.)	Пример 11 (% мас./мас.)	Пример 12 (% мас./мас.)
Гранулированная композиция:
Ибупрофен	66,2	73,9	63,3	86,6
Кроскармеллоза натрия	5,3	5,9	5,1	6,9
Внегранулярная композиция:
Дигидрат двухосновного фосфата кальция	1,0	1,1	0,6	1,3
Стеариновая кислота	0,7	0,7	0,9	0,9
Карбонат натрия	-	18/4	-	-
Бикарбонат натрия	26,8	-	-	-
Цитрат натрия	-	-	30,1	4,3

Примеры 9-12 можно получить тем же способом, который описан в примере 1, за исключением того, что для комбинации с гранулированным компонентом во внегранулярный компонент включают основной наполнитель (цитрат натрия/карбонат натрия/бикарбонат натрия). Получают таблетки или компонент, содержащие 200 мг ибупрофена.

Примеры 13-17

	Пример 13 (% мас./мас.)	Пример 14 (% мас./мас.)	Пример 15 (% мас./мас.)	Пример 16 (% мас./мас.)	Пример 17 (% мас./мас.)
Гранулированная композиция:
Ибупрофен	85,7	85,4	85,1	84,7	84,4
Кроскармеллоза натрия	12,9	12,8	12,8	12,7	12,7
Внегранулярная композиция:
Карбонат кальция	0,5	0,9	1,2	1,7	2,1
Стеариновая кислота	0,9	0,9	0,9	0,9	0,9

Примеры 13-17 можно получить тем же способом, который описан в примере 1 для получения таблеток, содержащих 200 мг ибупрофена.

Примеры 18-21

	Пример 18 (% мас./мас.)	Пример 19 (% мас./мас.)	Пример 20 (% мас./мас.)	Пример 21 (% мас./мас.)
Гранулированная композиция:
Ибупрофен	79,0	84,1	84,0	85,7
Кроскармеллоза натрия	10,3	11,0	11,0	11,3
Полоксамер	7,9	2,1	-	-
Лаурилсульфат натрия	-	-	2,2	0,2
Внегранулярная композиция:
Тальк	2,0	2,0	2,0	2,0
Стеариновая кислота	0,8	0,8	0,8	0,8

Примеры 18-21 можно получить тем же способом, который описан в примере 1, за исключением того, что после однородного диспергирования кроскармеллозы натрия в расплавленном ибупрофене в нем диспергируют поверхностно-активное вещество (полоксамер/лаурилсульфат натрия). Получают таблетки, содержащие 200 мг ибупрофена.

Примеры 22-26

	Пример 22 (% мас./мас.)	Пример 23 (% мас./мас.)	Пример 24 (% мас./мас.)	Пример 25 (% мас./мас.)	Пример 26 (% мас./мас.)
Гранулированная композиция:
Ибупрофен	82,4	82,6	79,0	82,8	70,6
Кроскармеллоза натрия	12,3	12,3	11,9	12,3	10,6
Внегранулярная композиция:
Микрокристаллическая целлюлоза	3,5	-	-	-	17,0
Лактоза	-	4,1	7,9	-	-
Дикальцийфосфат	-	-	-	4,1	-
Коллоидный диоксид кремния	1,0	-	0,4	-	1,0
Стеариновая кислота	0,8	0,8	0,8	0,8	0,8

Примеры 22-26 можно получить тем же способом, который описан в примере 1, за исключением того, что во внегранулярный компонент включают разбавитель (микрокристаллическая целлюлоза/лактоза/дикальцийфосфат). Получают таблетки, содержащие 200 мг ибупрофена.

Примеры 27-28

	Пример 27 (% мас./мас.)	Пример 28 (% мас./мас.)
Гранулированная композиция:
Ибупрофен	79,0	70,6
Кроскармеллоза натрия	11,9	10,6
Микрокристаллическая целлюлоза	7,9	-
Дикальцийфосфат	-	17,6
Внегранулярная композиция:
Стеарат кальция	0,4	0,4
Стеариновая кислота	0,8	0,8

Примеры 27 и 28 можно получить тем же способом, который описан в примере 1, за исключением того, что после однородного диспергирования кроскармеллозы натрия в расплавленном ибупрофене, в нем диспергируют разбавитель (микрокристаллическая целлюлоза/дикальцийфосфат). Получают таблетки, содержащие 200 мг ибупрофена.

Примеры 29-30

	Пример 29 (% мас./мас.)	Пример 30 (% мас./мас.)
Гранулированная композиция:
Ибупрофен	80	84
Крахмалгликолят натрия	8	8
Внегранулярная композиция:
Микрокристаллическая целлюлоза	10	-
Кроскармеллоза натрия	-	5
Лаурилсульфат натрия	1	1
Двухосновный фосфат кальция	1	1
Полоксамер	1	1

Примеры 29-30 можно получить тем же способом, который описан в примере 1 с использованием в качестве дезинтегрирующего средства крахмалгликолята натрия. Данные о растворимости, прочности таблетки, хрупкости и дезинтеграции таблетки приведены ниже.

Результаты растворения при рН 7,2
Время (мин)	Пример 29	Пример 30
0	0,0	0,0
10	74,0	73,7
20	91,5	90,2
30	96,1	95,9
45	98,1	98,2
60	99,1	98,6
Прочность таблетки, хрупкость и время дезинтеграции
	Пример 29	Пример 30
Прочность таблетки (Кр)	3,7	2,9
Хрупкость (как часть числа таблеток)	0/10	1/10
Время дезинтеграции (секунды)	60	45

Примеры 31-32

	Пример 31 (% мас./мас.)	Пример 32 (% мас./мас.)
Гранулированная композиция:
Ибупрофен	85,8	81,2
Кроскармеллоза натрия	12,9	12,9
Внегранулярная композиция:
Стеариновая кислота	0,9	0,9
Тальк	-	-
Стеарат кальция	0,4	5

Примеры 31-32 можно получить тем же способом, который описан в примере 1, за исключением того, что вместо талька во внегранулярной композиции применяют стеарат кальция. Получают таблетки, содержащие 200 мг ибупрофена.

Примеры 33-35

	Пример 33 (% мас./мас.)	Пример 34 (% мас./мас.)	Пример 35 (% мас./мас.)
Гранулированная композиция:
Ибупрофен	86	74	79,9
Кроскармеллоза натрия	-	5	-
Крахмалгликолят натрия	12,9	10	7,7
Микрокристаллическая целлюлоза	-	-	7,7
Внегранулярная композиция
Лаурилсульфат натрия	-	1	1
Силикат магния	-	-	0,7
Стеариновая кислота	0,9	-	1
Тальк	0,2	10	-
Двухосновный фосфат кальция	-	-	1
Полоксамер	-	-	1

Примеры 33-35 можно получить тем же способом, который описан в примере 1, за исключением того, что в гранулированной композиции используют различные дезинтегрирующие средства, а во внегранулярной композиции используют различные компоненты. Получают таблетки, содержащие 200 мг ибупрофена.

Примеры 36-38

	Пример 36 (% мас./мас.)	Пример 37 (% мас./мас.)	Пример 38 (% мас./мас.)
Гранулированная композиция:
Флурбипрофен	45,5	71	71
Кроскармеллоэа натрия	7,2	5	13
Крахмалгликолят натрия	-	13	5
Микрокристаллическая целлюлоза	45,5	9	9
Внегранулярная композиция:
Силикат магния	0,9	-	-
Стеариновая кислота	0,9	1	1
Тальк	-	1	1

Примеры 36-38 можно получить тем же способом, который описан в примере 1, за исключением того, что вместо ибупрофена используют флурбипрофен и в гранулированной и внегранулярной композициях используют различные наполнители. Флурбипрофен нагревают при 120°С до полного расплавления. Получают таблетки, содержащие 50 мг флурбипрофена.

Примеры 39-40

	Пример 39 (% мас./мас.)	Пример 4 0 (% мас./мас.)
Гранулированная композиция:
Кетопрофен	31,3	50
Кроскармеллоза натрия	5	10
Крахмалгликолят натрия	-	5
Микрокристаллическая целлюлоза	62,5	-
Внегранулярная композиция:
Силикат магния	-	1
Стеариновая кислота	0,6	-
Тальк	0,6	-
Стеарат магния	-	1
Лактоза	-	33

Примеры 39-40 можно получить тем же способом, который описан в примере 1, за исключением того, вместо ибупрофена используют кетопрофен и в гранулированной и внегранулярной композициях используют различные наполнители. Кетопрофен нагревают при 100°С до полного расплавления. Получают таблетки, содержащие 50 мг кетопрофена.

Примеры 41-42

	Пример 41 (% мас./мас.)	Пример 42 (% мас./мас.)
Гранулированная композиция:
Напроксен	66,2	66,2
Кроскармеллоза натрия	5,3	5,3
Крахмалгликолят натрия	-	10
Микрокристаллическая целлюлоза	-	11,8
Внегранулярная композиция:
Кукурузный крахмал	26,8	-
Стеариновая кислота	0,7	0,7
Двухосновный фосфат кальция	1	1
Бикарбонат натрия	-	5

Примеры 41-42 можно получить тем же способом, который описан в примере 1, за исключением того, вместо ибупрофена используют напроксен и в гранулированной и внегранулярной композициях используют различные наполнители. Напроксен нагревают при 170°С до полного расплавления. Получают таблетки, содержащие 250 мг напроксена.

Примеры 43-45

	Пример 43 (% мас./мас.)	Пример 44 (% мас./мас.)	Пример 45 (% мас./мас.)
Гранулированная композиция:
Ибупрофен	50	58	50
Кроскармеллоза натрия	10	10	10
Крахмалгликолят натрия	5	5	5
Микрокристаллическая целлюлоза	7	-	13
Внегранулярная композиция:
Кукурузный крахмал	-	-	15
Гидроксипропилкрахмал	-	25	-
Стеарат магния	1	1	1
Двухосновный фосфат кальция	1	1	1
Лактоза	25	-	5
Полоксамер	1	-	-

Примеры 43-45 можно получить тем же способом, который описан в примере 1, за исключением того, что в гранулированной и внегранулярной композициях используют различные наполнители. Получают таблетки, содержащие 200 мг ибупрофена.

Примеры 46-48

	Пример 46 (% мас./мас.)	Пример 47 (% мас./мас.)	Пример 48 (% мас./мас.)
Гранулированная композиция:
Ибупрофен	91,3	81,2	70,6
Кроскармеллоза натрия	7,3	-	11,4
Крахмалгликолят натрия	-	12,9	-
Внегранулярная композиция:
Гидроксипропилкрахмал	-	5	-
Стеариновая кислота	0,9	0,9	-
Стеарат кальция	0,5	-	0,4
Двухосновный фосфат кальция	-	-	17,6

Примеры 46-48 можно получить тем же способом, который описан в примере 1, за исключением того, что в гранулированной и внегранулярной композициях используют различные наполнители. Получают таблетки, содержащие 200 мг ибупрофена.

Примеры 49-51

	Пример 49 (% мас./мас.)	Пример 50 (% мас./мас.)	Пример 51 (% мас./мас.)
Гранулированная композиция:
Ибупрофен	85,7	83,4	66,2
Кроскармеллоза натрия	11,3	12,7	5,3
Внегранулярная композиция:
Лаурилсульфат натрия	0,2	-	-
Предварительно желированный крахмал	-	1	-
Стеариновая кислота	-	0,8	0,7
Тальк	2	-	-
Стеарат магния	0,8	-	-
Двухосновный фосфат кальция	-	-	1
Карбонат кальция	-	2,1	-
Бикарбонат натрия	-	-	26,8

Примеры 49-51 можно получить тем же способом, который описан в примере 1, за исключением того, что в гранулированной и внегранулярной композициях используют различные наполнители. Получают таблетки, содержащие 200 мг ибупрофена.

Пример 52

Препараты примеров с 1 по 51 можно получить тем же способом, что и в примере 1, за исключением того, что гранулированный компонент (например, NSAID и наполнители) сначала смешивают вместе в твердом состоянии, а затем нагревают до полного расплавления NSAID.

Пример 53

Препараты примеров с 1 по 52 можно получить тем же способом, что и в примере 1, за исключением того, что дезинтегрирующий компонент добавляют как часть внегранулярной композиции вместо гранулированной композиции.

1. Препарат, содержащий

(a) гранулированную композицию, включающую множество затвердевших гранул из расплава, содержащих непрерывную фазу нестероидного противовоспалительного лекарственного средства (NSAID), где NSAID выбирают из рацемического напроксена, рацемического флурбипрофена, рацемического ибупрофена и рацемического кетопрофена, при этом множество затвердевших гранул из расплава получают путем полного расплавления NSAID, и

(b) внегранулярную композицию, включающую впитывающее средство, которое нерастворимо в воде и содержит, по меньшей мере, одно из неорганического вещества, стеариновой кислоты или ее нерастворимой соли, вещество крахмала, вещество целлюлозы или их смеси, порошок политетрафторэтилена (РТРЕ), при условии, что препарат не содержит диоксид кремния.

2. Препарат по п.1 в форме спрессованной таблетки.

3. Препарат по п.1 или 2, где NSAID обладает точкой плавления в интервале от 30 до 300°С.

4. Препарат по п.1, дополнительно содержащий дезинтегрирующее средство.

5. Препарат по п.4, где дезинтегрирующее средство однородно диспергировано в гранулированной композиции.

6. Препарат по п.4, где дезинтегрирующее средство однородно диспергировано во внегранулярной композиции.

7. Препарат по любому из предшествующих пунктов, включающий

(a) 30-99,9 мас.% гранулированной композиции и

(b) 0,1-70 мас.% внегранулярной композиции.

8. Препарат по п.4, включающий

(a) 50-99,9 мас.% гранулированной композиции и

(b) 0,1-50 мас.% внегранулярной композиции.

9. Препарат по п.1 или 2, где впитывающее средство присутствует в количестве от 0,1 до 30 мас.%.

10. Препарат по п.1 или 2, где указанная внегранулярная композиция включает 2-100% впитывающего средства.

11. Препарат по п.1 или 2, включающий указанное NSAID в массовом отношении к указанному впитывающему средству в размере от 2:1 до 200:1.

12. Препарат по п.1 или 2, где NSAID представляет собой рацемический ибупрофен.

13. Препарат по п.1, где указанное неорганическое вещество включает, по меньшей мере, одно из талька, силикатов щелочноземельных металлов, карбонатов щеточных металлов и карбонатов щелочноземельных металлов.

14. Препарат по п.13, где неорганическое вещество включает, по меньшей мере, одно из карбоната натрия, бикарбоната натрия, карбоната калия, бикарбоната калия, карбоната магния, карбоната кальция, талька, силиката магния и силиката кальция.

15. Препарат по п.1 или 2, где указанная стеариновая кислота или ее нерастворимая соль включают, по меньшей мере, одно из стеариновой кислоты, стеарата магния и стеарата кальция.

16. Препарат по п.1 или 2, где указанное вещество крахмала включает, по меньшей мере, одно из картофельного крахмала, кукурузного крахмала, предварительно желированного крахмала, рисового крахмала и крахмала из тапиоки.

17. Препарат по п.1, где гранулированная композиция включает 1-25% дезинтегрирующего средства.

18. Препарат по п.4 или 17, где дезинтегрирующее средство включает, по меньшей мере, одно из кроскармеллозы натрия и крахмалгликолята натрия.

19. Препарат по п.1, дополнительно включающий поверхностно-активное вещество.

20. Препарат по п.19, где впитывающее средство включает, по меньшей мере, одно из стеариновой кислоты, стеарата магния, стеарата кальция, талька, кукурузного крахмала и предварительно желированного крахмала.

21. Препарат по п.1, где внегранулярная композиция включает

(a) 2-100 мас./мас.% впитывающего средства и

(b) 0-20% мас/мас.% поверхностно-активного вещества.

22. Препарат по п.1 или 2, где внегранулярная композиция, по существу, состоит из впитывающего средства.

23. Препарат по п.1, включающий

(a) 50-90 мас./мас.% ибупрофена;

(b) 5-20 мас./мас.% кроскармеллозы натрия;

(c) 0,1-30 мас./мас.% указанного впитывающего средства и

(d) 0-20% мас./мас.% поверхностно-активного вещества.

24. Препарат по п.21 или 23, где поверхностно-активное вещество включает лаурилсульфат натрия, или полоксамер, или их смесь.

25. Препарат по п.1 или 2, дополнительно включающий разбавитель в количестве 0,1-65 мас./мас.%.

26. Способ получения препарата по любому из предшествующих пунктов, включающий

(a) нагревание NSAID, выбранного из рацемического напроксена, рацемического флурбипрофена, рацемического ибупрофена и рацемического кетопрофена, до полного расплавления;

(b) формование расплава в затвердевшие гранулы из расплава и

(c) объединение затвердевших гранул из расплава с внегранулярной композицией, включающей впитывающее средство.

27. Способ по п.26, где гранулированная композиция включает дезинтегрирующее средство, однородно диспергированное в ней, а стадия (а) включает

(i) объединение дезинтегрирующего средства с NSAID в твердом состоянии и нагревание смеси до полного расплавления NSAID; или

(ii) нагревание NSAID до полного расплавления и добавление туда дезинтегрирующего средства, со смешиванием для формирования их смеси.

28. Способ по п.27, в котором NSAID и дезинтегрирующее средство однородно смешаны в твердом состоянии до нагревания.

29. Способ по п.27, включающий

(a) нагревание NSAID до полного расплавления и объединение расплавленного NSAID с дезинтегрирующим средством для формирования их смеси;

(b) формование указанной смеси в затвердевшие гранулы из расплава с охлаждением;

(с) объединение затвердевших гранул из расплава с внегранулярной композицией, включающей впитывающее средство.

30. Способ по любому из пп.26-29, где смесь охлаждают до твердого состояния до формирования в гранулы.

31. Способ по любому из пп.26-29, где ингредиенты внегранулярной композиции добавляют к гранулированной композиции последовательно при перемешивании.

32. Способ по любому из пп.26-29, где NSAID представляет собой рацемический ибупрофен.

33. Применение препарата по любому из пп.1-25 для лечения боли, и/или воспаления, и/или лихорадки.

34. Применение по п.33 для лечения кашля, простуды, гриппа, мигрени, головной боли, ревматической боли, невралгии, периодической боли, зубной боли или боли в спине.

35. Препарат по любому из пп.1-25 в форме единицы дозирования.

36. Препарат по любому из пп.1-25 для лечения боли, и/или воспаления, и/или лихорадки.

37. Препарат по п.36 для лечения кашля, простуды, гриппа, головой боли, ревматической боли, мышечной боли или невралгии.