Грануляты, содержащие жирорастворимые субстанции, и способ их получения

Изобретение относится к способу получения гранулята, который проявляет быструю и превосходную диспергируемость в воде и который содержит жирорастворимые и гидрофобные вещества, предпочтительно стероидные вещества, которые имеют растворимость при 20°С менее 20 мкг/мл. Способ предусматривает: а) диспергирование жирорастворимого и гидрофобного вещества (А) в воде в присутствии неионогенного поверхностно-активного вещества (В), b) введение водорастворимого полигидроксилированного твердого эксципиента (С), выбранного из растворимых полиспиртов, таких как манит или сорбит, и/или сахара и их смесей, в водную дисперсию до получения гранулируемой пастообразной массы и с) гранулирование этой массы. Технический результат: полученные согласно изобретению грануляты пригодны для приготовления, в момент применения, стабильных и гомогенных водных суспензий, которые используются для пищевых, косметических или, предпочтительно, фармацевтических целей. 4 н. и 9 з.п. ф-лы, 1 ил.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к способу получения гранулятов, содержащих жирорастворимые субстанции и, более конкретно, к способу получения гранулятов, которые содержат жирорастворимые субстанции и проявляют немедленную диспергируемость в воде и которые, следовательно, пригодны для приготовления, в момент использования, стабильных и гомогенных водных суспензий, которые применяют для пищевых, косметических или, предпочтительно, для фармацевтических целей.

Уровень техники

Плохая растворимость в воде некоторых гидрофобных субстанций может создавать особенные проблемы в приготовлении их стабильных водных дисперсий, независимо от того, к какой области это относится: к пищевой, косметической или фармацевтической.

В частности, в фармацевтической области ярко выраженная жирорастворимость некоторых классов соединений иногда препятствует исследованию и разработке некоторых форм, которые могли бы быть получены для предоставления пациентам при улучшенных условиях и с улучшенными фармакологическими свойствами, с большими преимуществами в терапевтической практике. Улучшение растворимости активного вещества обычно согласуется как с достижением более высоких уровней его в крови in vivo, возможно, получаемых в еще более короткие периоды времени, так и с меньшей вариабельностью абсорбции, которая имеет место прежде всего тогда, когда лекарственное средство имеет плохую биодоступность.

С использованием поверхностно-активных агентов, которые способствуют уменьшению поверхностного натяжения частиц, обычно можно диспергировать жирорастворимые субстанции в воде с получением относительно стабильных псевдорастворов, суспензий или эмульсий.

Однако некоторые классы соединений, например стероидные вещества и, в частности, ацетат мегестрола, проявляют явные гидрофобные свойства.

Вышеупомянутый ацетат мегестрола является прогестином, который широко используется как в области контрацептивов, так и в качестве противоопухолевого агента и который продается Bristol Myers Squibb под торговой маркой Megace® (Merck Index, 1996, no.5849). Ацетат мегестрола, как и различные другие субстанции для терапевтического, косметического или пищевого применения, является гидрофобным соединением, которое, кроме проявления крайне плохой водорастворимости (2 мкг/мл), отличается высоким поверхностным натяжением и, следовательно, трудно смачивается.

Другим недостатком является то, что поверхность этих частиц имеет тенденцию абсорбировать и улавливать воздух, вызывая тем самым флотацию продукта на поверхности воды.

Вследствие этих свойств диспергирование в водной среде ацетата мегестрола и, в более общем смысле, субстанций, имеющих подобные свойства, создает трудно разрешимую проблему. В самом деле, обычно невозможно получить удовлетворительные и достаточно стабильные дисперсии в воде ни простым добавлением поверхностно-активных веществ, ни микронизацией: в последнем случае фактически наблюдается ухудшение растворимости, которое вызывается тем, что микронизация такого соединения значительно увеличивает площадь поверхности частиц и, следовательно, количество захваченного воздуха и тенденцию к флотации.

Все эти недостатки обычно заставляют отказаться от приготовления водных форм указанных веществ, в то время как в различных применениях было бы особенно полезным достижение их адекватного диспергирования в воде.

Например, в фармацевтической области была бы полезной возможность введения некоторых субстанций, таких как ацетат мегестрола, перорально, в форме водных жидких композиций, особенно в ситуациях, в которых пациенту трудно проглатывать твердые формы или когда для лечения необходимо применение высокой дозы, которая требовала бы проглатывания большого числа таблеток или капсул.

Например, лечение кахексии, которая проявляется у больных, страдающих от СПИДа, является типичной формой терапии, использующей высокую дозу ацетата мегестрола (ЕР 338404).

Были предприняты исследования по приготовлению различных форм для улучшения растворимости в воде плохо растворимых в воде субстанций, но, насколько известно авторам изобретения, единственным примером водных форм для перорального введения ацетата мегестрола являются сиропы, на которые ссылаются ЕР 519351 и US 6028065.

Эти сиропы определяются авторами изобретения как "флокулированные (хлопьевидные) водные суспензии", приготовленные диспергированием в воде смеси ацетата мегестрола, поверхностно-активного вещества, такого как полисорбат 80, и гидрофильного полимера в концентрации от 5% до 30%, такого как полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, глицерин или сорбит.

Однако вышеописанные суспензии, в которых ацетат мегестрола частично суспендирован, частично флокулирован и находится в слое на дне флакона, определенно не являются идеальной формой для точного перорального введения, поскольку, даже если они должным образом взбалтываются, они не обеспечивают гомогенного распределения активного вещества и, следовательно, достоверной и воспроизводимой дозы.

Авторы данного изобретения неожиданно обнаружили, что можно гранулировать и затем диспергировать в воде жирорастворимые субстанции, которые не являются смачиваемыми и которые флотируют на воде, например ацетат мегестрола, полным, быстрым и гомогенным образом, и, следовательно, приготовить в момент использования стабильные водные формы, безусловно необходимые в области питания, косметики и, в частности, фармацевтики.

Грануляты данного изобретения являются особенно предпочтительными в сравнении с сиропами предыдущего уровня техники, поскольку они являются стабильными на протяжении времени, простыми в манипулировании и транспортировке и не являются громоздкими. Они имеют также то преимущество, что они позволяют диспергировать соединение в воде в момент использования, обеспечивая таким образом в момент использования гомогенные стабильные водные препараты с точной и, если необходимо, высокой дозой жирорастворимой субстанции.

Раскрытие изобретения

Таким образом, данное изобретение относится к способу получения гранулятов, которые проявляют быструю и превосходную дипергируемость в воде и которые содержат жирорастворимые и гидрофобные вещества, предусматривающему:

a) диспергирование субстанции (А) в воде в присутствии поверхностно-активного вещества (В),

b) введение водорастворимого полигидроксилированного твердого эксципиента (С) в эту водную дисперсию, пока не будет получена гранулируемая пастообразная масса, и

c) гранулирование этой массы.

Данное изобретение обеспечивает возможность получения твердых и стабильных гранулятов, которые после помещения в водную среду обеспечивают не только то, что жирорастворимое соединение немедленно смачивается, но и то, что оно превосходным образом диффундирует в воде с обеспечением стабильной опалесцирующей микросуспензии.

Способ данного изобретения относится к гранулированию жирорастворимых и гидрофобных субстанций (А), независимо от того, предназначены ли они для пищевого, косметического или, предпочтительно, фармацевтического применения.

В данном контексте, термин жирорастворимые субстанции следует понимать как вещества, в частности активные вещества, которые проявляют очень слабую растворимость в воде, предпочтительно менее 20 мкг/мл, при 20°С. Кроме того, эти вещества являются особенно гидрофобными, то есть практически несмачиваемыми.

Согласно данному изобретению субстанции, которые могут быть таким образом приготовлены, являются обычно любыми веществами, отличающимися плохой растворимостью в воде и плохой смачиваемостью, независимо от того, в какой области они используются: в области питания, косметики или фармацевтики.

В фармацевтической области в качестве неограничивающего примера могут быть упомянуты классы стероидов и, предпочтительно, ацетат мегестрола.

Способ данного изобретения включает в себя сначала дипергирование водонерастворимого вещества в воде в присутствии поверхностно-активного вещества (В).

Эти поверхностно-активные вещества являются в основном неионогенными поверхностно-активными веществами, такими как, например, полоксамеры, алкиловые эфиры полиоксиэтилена, полиоксиэтиленстеараты, полиоксиэтиленгликольгидроксистеараты и эфиры жирной кислоты полиоксиэтиленсорбитанов или полисорбатов. Предпочтительная группа неионогенных поверхностно-активных веществ включает в себя полисорбаты, такие как полисорбат 20, 40, 60, 65, 80 и 85, более предпочтительно полисорбат 80 (Твин 80®).

Кроме того, что эти поверхностно-активные вещества обеспечивают однородное распределение в выбранных растворимых полиспиртах, они позволяют получить конечный гранулят, который является плотным и тяжелым, но который имеет свойство равномерного диспергирования жирорастворимого вещества, как только этот гранулят помещают в воду.

Диспергирование жирорастворимой субстанции в воде обычно проводят при температуре от 20°С до 60°С, предпочтительно от 25°С до 40°С.

Согласно данному изобретению жирорастворимое вещество, предпочтительно ацетат мегестрола, диспергируется превосходным образом в водном растворителе в присутствии поверхностно-активного вещества, и затем к нему добавляют водорастворимый полигидроксилированный эксципиент (С), пока не образуется пастообразная масса.

Эксципиент обычно представляет собой водорастворимое полигидроксилированное соединение, выбранное из растворимых полиспиртов, таких как маннит или сорбит, и/или сахаров, таких как, например, лактоза или фруктоза, и их смесей. В данном случае особенно предпочтительным является маннит.

Полигидроксилированные соединения (С), выбранные в качестве солюбилизаторов и диспергаторов нерастворимого в воде вещества, в частности ацетата мегестрола, используют обычно в количестве по весу, относительно подлежащего солюбилизации (А), от 1:1 до 6:1 и предпочтительно от 3:1 до 5:1, тогда как количество выбранного используемого поверхностно-активного вещества (В), также рассчитываемого относительно нерастворимого в воде вещества (А), находится в диапазоне от 0,013:1 до 0,7:1, более предпочтительно от 0,02:1 до 0,33:1.

Способ, к которому относится данное изобретение, требует сначала диспергирования нерастворимой в воде субстанции в присутствии поверхностно-активного вещества.

Количество используемой воды не является особенно важным параметром, поскольку оно может варьироваться довольно широко, с учетом необходимости обеспечения как хорошего диспергирования активного вещества, так и, впоследствии, посредством постепенного введения полигидроксилированного эксципиента получения пастообразной массы, которая не является ни слишком текучей, ни слишком твердой и которая пригодна для гранулирования. Обычно эту операцию проводят с количествами воды, выраженными по весу относительно нерастворимого в воде вещества (А), от 0,2:1 до 1:1, предпочтительно от 0,5:1 до 0,7:1.

Введение водорастворимого полигидроксилированного эксципиента обычно проводят в виде порций и при перемешивании, в соответствии со способом последовательных разведений для обеспечения по возможности наилучшего диспергирования и для получения пастообразной массы, имеющей желаемую консистенцию.

Наконец, приготовленную таким образом массу подвергают гранулированию, предпочтительно в подходящем ситовом грануляторе.

Данное изобретение относится также к гранулятам, получаемым с использованием вышеописанного способа, и к фармацевтическим формам, которые могут быть приготовлены с использованием этих гранулятов. Грануляты данного изобретения могут быть использованы как таковые или, предпочтительно, могут быть использованы для приготовления, в момент использования, водных дисперсий для перорального введения, отличающихся стабильностью и точным позологическим (соответствующим учению о дозировках) содержанием, или эти грануляты могут быть приготовлены иным образом.

Эти грануляты для приготовления, в момент применения, растворов для перорального введения обычно имеют содержание жирорастворимой субстанции, предпочтительно ацетата мегестрола, в конечном грануляте от 5 до 50% по весу, предпочтительно от 15 до 25% по весу и размер частиц от 5 до 180 мкм, предпочтительно от 30 до 160 мкм.

Согласно данному изобретению водные дисперсии, приготавливаемые в момент использования, обычно готовят смешиванием гранулята с количеством воды, равным по меньшей мере 80 мл на грамм гранулята, и перемешиванием до полного растворения гранулята.

Эти грануляты особенно пригодны для перорального введения даже больших количеств жирорастворимых веществ.

Например, в конкретном случае ацетата мегестрола можно использовать активное вещество в единственном введении в количествах обычно до 320 мг, необязательно даже более высоких, и предпочтительно приблизительно 160 мг.

Грануляты данного изобретения могут быть приготовлены при необязательном добавлении других фармацевтически приемлемых эксципиентов, таких как, например, смеси, выделяющие газ в виде пузырьков при растворении, дезинтеграторы, смазывающие вещества, подслащивающие вещества и вкусовые вещества, которые улучшают вкусовые качества этих суспензий или облегчают дезинтеграцию, в форме пакетов, пакетов с выделением газа в виде пузырьков при растворении, сиропов, приготавливаемых в момент применения, таблеток, таблеток с выделением газа в виде пузырьков при растворении, быстро растворяющихся сублингвальных таблеток.

Например, подслащивающие вещества, предпочтительно синтетические подслащивающие вещества, такие как сахарин, ацесульфам, аспартам, цикламат или их смеси, обычно используют в пероральных формах данного изобретения.

Однако важно подчеркнуть, что вышеупомянутые дополнительные эксципиенты не являются абсолютно необходимыми для придания грануляту явно выраженной диспергируемости в воде, которая его отличает.

В предпочтительном варианте данного изобретения заданные количества воды и полисорбата 80 вводят в подходящий смеситель и перемешивают до полного смешивания и солюбилизируют в воде при температуре от 25°С до 40°С.

В этот момент добавляют порциями ацетат мегестрола при перемешивании с получением полностью однородной суспензии.

После полного суспендирования ацетата мегестрола начинают введение маннита в виде небольших порций.

Все еще при медленном перемешивании продолжают добавление маннита, пока не получают стойкую конечную массу, пригодную для грануляции.

Эту массу переносят в гранулятор и гранулируют на сите.

Наконец, полученный гранулят сушат в воздушной бане.

Следующие далее примеры приведены для целей лучшей иллюстрации данного изобретения, но не для его ограничения.

Пример 1

Приготовление гранулята

Стандартная процедура, используемая для приготовления гранулята на основе ацетата мегестрола, подразделяется на стадии, описанные далее:

СТАДИЯ I

Приблизительно 2,5 л воды и полисорбат 80 (100 г) вводили в подходящий смеситель, снабженный противоположно вращающимися режущими лопастями и турбиной и имеющий емкость 20 литров, и все перемешивали до полной солюбилизации в воде.

В этот момент вводили в виде порций 3 кг ацетата мегестрола (Farmabios, размер частиц: ≤150 мкм 88,21%; ≤36 мкм 49,66%) при перемешивании с получением полностью однородной суспензии. После полного суспендирования ацетата мегестрола начинали введение небольших порций маннита (4 кг, Carlo Erba).

Перемешивание продолжали до получения гомогенной смеси, которая, однако, имела такую плотность, что она могла быть перенесена в смеситель достаточного размера для помещения количества маннита, которое было желательно добавить для получения подходящего конечного гранулята.

СТАДИЯ II

Смесь, полученную на стадии I, помещали в этот обеспеченный смеситель. Добавляли дополнительно 13 кг при медленном перемешивании. Перемешивание продолжали в течение приблизительно 1 часа, пока не получали конечную массу, которая была стойкой и пригодной для грануляции.

СТАДИЯ III

Смесь, полученную на стадии II, извлекали и гранулировали на сите с размерами пор 0,63 мм или, альтернативно, в подходящем грануляторе, например, с экструзией посредством вращающихся лопастей или шнека.

СТАДИЯ IV

Полученный гранулят сушили на воздушной бане.

Распределение ацетата мегестрола проверяли (ВЖХ, стандартный способ Фармакопеи США, USP 24, ed. 2000, pages 1030-1032), и было обнаружено, что оно равно 98,5%-101,5%.

Пример 2

Приготовление водной дисперсии в момент применения

Гранулят, полученный в соответствии с примером 1 (900 мг), помещали в химический стакан, содержащий воду (100-150 мл), и быстро перемешивали. Наблюдали немедленное и однородное диспергирование гранулята с образованием опалесцирующей микросуспензии, пригодной для перорального применения.

Полученная таким образом дисперсия демонстрирует, что гранулят данного изобретения является идеальным для быстрого и гомогенного суспендирования жирорастворимых и гидрофобных субстанций в воде. В отличие от сиропов предыдущего уровня техники, не наблюдали отделения или флокуляции активного вещества.

Пример 3

Тест растворения

Сравнительный тест растворения проводили между гранулятом, полученным согласно примеру 1, и порошком ацетата мегестрола (размер частиц: ≤150 мкм 88,21%; ≤36 мкм 49,66%).

Условия проведения теста были следующими:

Среда:	вода (900 мл)
Устройство:	лопастная мешалка
Скорость вращения лопастей:	100 об/мин
Температура:	37°С
Длина волны считывания:	280 нм

Чертеж показывает, что гранулят отличается оптимальной и быстрой диспергируемостью в водной среде и, следовательно, является особенно пригодным для приготовления водных форм в момент применения.

Примеры 4-7, приведенные далее, иллюстрируют приготовление, в соответствии с общепринятыми способами, твердых фармацевтических форм, которые содержат грануляты примера 1 и которые являются пригодными для перорального введения ацетата мегестрола.

Пример 4

Обычные пакеты

Каждый пакет, имеющий общий вес 900 мг, имеет следующий состав:

Ацетат мегестрола:	160,0 мг
Полисорбат 80:	5,0 мг
Маннит:	640,0 мг
Аспартам:	45,0 мг
Земляничный ароматазатор:	50,0 мг (3,5% дистиллируемая эссенция с декстрозой, мальтодекстрином, аравийской камедью Е414 в качестве носителя).

Пример 5

Пакеты с бурным выделением газа при растворении

Каждый пакет имеет следующий состав:

Ацетат мегестрола:	160,0 мг
Полисорбат 80:	5,0 мг
Маннит:	640,0 мг
Аспартам:	40,0 мг
Лимонная кислота:	292,5 мг
Бикарбонат натрия:	309,0 мг
Лимонный ароматизатор:	100,0 мг

Пример 6

Таблетки с бурным выделением газа при растворении

Каждая таблетка с бурным выделением газа при растворении имеет следующий состав:

Ацетат мегестрола:	160,0 мг
Полисорбат 80:	5,0 мг
Маннит:	640,0 мг
Аспартам:	43,0 мг
Лимонная кислота:	390,0 мг
Бикарбонат натрия:	412,0 мг
Лимонный ароматизатор:	100,0 мг

Пример 7

Быстрорастворяющиеся сублингвальные таблетки

Каждая таблетка имеет следующий состав:

Ацетат мегестрола:	160,0 мг
Маннит:	390,0 мг
Аспартам:	45,0 мг
Земляничный ароматизатор:	50,0 мг
Полисорбат 80:	5,0 мг

1. Способ получения гранулята, который проявляет быструю и превосходную диспергируемость в воде и который содержит жирорастворимые и гидрофобные вещества, имеющие растворимость при 20°С менее 20 мкг/мл, предусматривающий

a) диспергирование жирорастворимого и гидрофобного вещества (А) в воде в присутствии неионогенного поверхностно-активного вещества (В),

b) введение водорастворимого полигидроксилированного твердого наполнителя (С), выбранного из растворимых полиспиртов, таких как маннит или сорбит, и/или сахара и их смесей, в водную дисперсию до получения пастообразной массы и

c) гранулирование этой массы,

где вещество (В) и наполнитель (С) присутствуют в количествах по весу соответственно от 0,013 до 0,7 (В) и от 1 до 6 (С) на единицу вещества (А).

2. Способ по п.1, где субстанция (А) является стероидным веществом, предпочтительно ацетатом мегестрола.

3. Способ по п.1, где поверхностно-активное вещество (В) является полисорбатом, предпочтительно полисорбатом 80.

4. Способ по п.1, где диспергирование жирорастворимой субстанции (А) в воде выполняют при температуре от 20 до 60°С, предпочтительно от 25 до 40°С.

5. Способ по п.1, где водорастворимый полигидроксилированный твердый эксципиент (С) выбран из маннита, сорбита, лактозы и фруктозы и их смесей.

6. Способ по п.1, где поверхностно-активное вещество (В) и полигидроксилированный твердый эксципиент (С) присутствуют в количествах по весу от 0,02 до 0,33 (В) и от 3 до 5 (С) на единицу жирорастворимой субстанции (А).

7. Способ по п.1, где количество воды по весу относительно субстанции (А) составляет от 0,2 до 1, предпочтительно от 0,5 до 0,7.

8. Гранулят, обладающий быстрой и высокой диспергируемостью в воде, содержащий жирорастворимые и гидрофобные вещества, имеющие растворимость в воде при 20°С менее 20 мкг/мл, получаемый способом по пп.1-7.

9. Гранулят по п.8, имеющий содержание субстанции (А) от 5 до 50% по весу, предпочтительно от 15 до 25% по весу.

10. Фармацевтическая композиция, содержащая гранулят по п.8.

11. Фармацевтическая композиция по п.10 в форме водной дисперсии.

12. Фармацевтическая композиция по п.10 в форме пакета, пакета с выделением газа в виде пузырьков при растворении, сиропа, приготавливаемого в момент применения, таблетки, таблетки с выделением газа в виде пузырьков при растворении и быстрорастворяющейся сублингвальной таблетки.

13. Способ приготовления фармацевтической композиции по п.11, характеризующийся тем, что гранулят смешивают по меньшей мере с 80 мл воды на грамм гранулята и перемешивают до полного диспергирования.