Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной кардиофармакологии, и может быть использовано для коррекции эндотелиальной дисфункции. Для этого моделируют эндотелиальную дисфункцию ежедневным, в течение 7 суток внутрибрюшинным введением L-нитро-аргинин-метилового эфира (L-NAME) крысам в дозе 25 мг/кг. На фоне моделирования дисфункции осуществляют ее коррекцию одновременным введением индапамида внутрижелудочно в дозе 2 мг/кг и резвератрола внутрибрюшинно в дозе 2 мг/кг однократно в сутки. Способ обеспечивает эффективную коррекцию эндотелиальной дисфункции, обусловленной ингибированием NO синтазы, за счет сочетанного введения индапамида и резвератрола. 2 табл.

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной кардиофармакологии.

Наиболее близким к заявленному решению является способ коррекции эндотелиальной дисфункции с помощью индапамида, относящегося к тиазидоподобным диуретикам с умеренно выраженным продолжительным действием, производным бензамидов, описанный В.С.Зодионченко, Т.В.Адашевой, А.П.Сандомирской в статье "Дисфункция эндотелия и артериальная гипертензия: терапевтические возможности", Русский медицинский журнал, том 10, 2002, с.11-16, который заключается в пероральном приеме препаратов этой группы у больных для коррекции эндотелиальной дисфункции.

Основным недостатком способа является опосредованный механизм действия индапамида при эндотелиальной дисфункции, связанный с его антиоксидантными свойствами и, как следствие, повышением биодоступности оксида азота (NO) вследствие уменьшения его разрушения, а также повышением синтеза простагландина Е₂ и простациклина I₂, в то время как одним из главных факторов развития данного патофизиологического состояния, особенно при эссенциальной артериальной гипертензии, является повреждение в системе L-аргинин-NO, приводящее к нарушению базального освобождения оксида азота (NO), которое не корригируется при применении только одного индапамида. Поэтому результаты коррекции эндотелиальной дисфункции при повреждении в системе L-аргинин-NO, которое связано в основном с недостаточностью эндотелиальной NO-синтазы, с помощью индапамида неудовлетворительны.

Техническим результатом изобретения является способ коррекции эндотелиальной дисфункции, включающий использование индапамида, относящегося к тиазидоподобным диуретикам с умеренно выраженным продолжительным действием, производным бензамидов и активатора NO-синтазы резвератрола.

Технический результат достигается тем, что на фоне моделирования эндотелиальной дисфункции в эксперименте внутрибрюшинным введением лабораторному животному в течение 7 суток блокатора синтеза NO L-нитро-аргинин-метилового эфира (L-NAME) в дозе 25 мг/кг, проводится ее коррекция внутрижелудочным введением индапамида в дозе 2 мг/кг однократно в сутки и внутрибрюшинным введением активатора NO-синтазы резвератрола в дозе 2 мг/кг также однократно в сутки, которая приводит к активизации коррекции эндотелиальной дисфункции, так как резвератрол активирует фермент NO-синтазу, которая приводит к увеличению образования NO в сосудистом эндотелии.

СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЯЕТСЯ СЛЕДУЮЩИМ ОБРАЗОМ

Опыты проводят на белых крысах самцах линии Wistar массой 250-300 г. N-нитро-L-аргинин метиловый эфир (L-NAME) вводится внутрибрюшинно в дозе 25 мг/кг/сут. На 7 день от начала эксперимента под наркозом (этаминал-натрия 50 мг/кг) вводят катетер в левую сонную артерию для регистрации показателей артериального давления (АД), болюсное введение фармакологических агентов осуществляют в правую бедренную вену. Показатели гемодинамики: систолическое артериальное давление (САД), диастолическое артериальное давление (ДАД) и частоту сердечных сокращений (ЧСС) измеряют непрерывно посредством датчика и компьютерной программы "Bioshell". Функциональные пробы: эндотелийзависимая вазодилатация (ЭЗВ) - внутривенное введение ацетилхолина (АХ) в дозе 40 мкг/кг, эндотелийнезависимая вазодилатация (ЭНЗВ) - внутривенное введение нитропруссида натрия (НП) в дозе 30 мкг/кг.

При статистической обработке данных рассчитывали среднее значение, величину стандартного отклонения. Различия считали достоверными при p<0,05.

Пример конкретного выполнения.

Болюсное внутривенное введение АХ в течение 3-5 сек приводило к резкому падению артериального давления, достигающего пика у интактных животных для систолического давления (САД) 84,3±4,4, для диастолического давления (ДАД) - 38,7±2,8 и для среднего артериального давления (СрАД) 53,9±2,7 мм рт.ст., при этом в течение первых 2-3 сек развивалась резкая брадикардия до 130-150 ударов в минуту. Восстановление АД происходило в среднем за 42,2±0,8 сек после нормализации сердечного ритма. ЭНЗВ также характеризовалась снижением САД до 83,0±3,7, ДАД до 42,1±4,4 и СрАД до 55,7±3,5 мм рт.ст. с последующим полным восстановлением в среднем в течение 45,1±1,0 сек. Блокада NO-синтазы с помощью длительного, ежедневного, в течение 7 суток внутрибрюшинного введения L-NAME (N-нитро-L-аргинин метиловый эфир в дозе 25 мг/кг) вызывало артериальную гипертензию (САД - 190,3±6,7, ДАД - 145,0±3,9, СрАД - 160,1±4,6 мм рт.ст.) и приводила к меньшему снижению показателей АД после введения АХ (САД до 110,6±5,2, ДАД до 82,8±6,6, СрАД до 92,1±6,1 мм рт.ст.) и НП (САД до 88,7±4,7, ДАД до 50,8±4,2 и СрАД до 63,4±4,1 мм рт.ст.) по сравнению с интактными животными.

Одновременное введение L-NAME и индапамида (2 мг/кг внутрижелудочно) не приводило к снижению показателей исходных значений АД (САД - 191,4±10,0, ДАД - 140,4±2,4 мм рт.ст.), в экспериментах, где еще дополнительно вводился резвератрол (2 мг/кг внутрибрюшинно) отмечалось потенциирование гипотензивного действия: САД - 166,5±7,5, ДАД - 128,5±7,5 мм рт.ст. (таблица 1.).

Таблица 1. Динамика показателей АД и ЧСС при моделировании дефицита оксида азота и коррекции эндотелиальной дисфункции индапамидом с использованием резвератрола
Группы животных	Функциональные пробы	САД, мм рт.ст.	ДАД, мм рт.ст.	ЧСС, уд. в мин.
Интактные	Исходные	137,7±3,7	101,9±4,3	420,0±9,0
Интактные	ЭЗВ с АХ	84,3±4,5	38,7±2,8	416,0±14,0
ЭНЗВ с НП	83,0±3,7	42,1±4,4	415,0±10,0
Получавшие L-NAME (25 мг/кг)	Исходные	190,3±6,7*	145,0±3,9*	428,0±11
Получавшие L-NAME (25 мг/кг)	ЭЗВ с АХ	110,6±5,2*	82,8±6,6*	426,0±14,0
ЭНЗВ с НП	88,7±4,7	50,8±4,2	426,0±13,0
L-NAME(25 мг/кг) + Индапамид (2 мг/кг)	Исходные	191,4±10,0	140,4±2,4	405,0±10,0
L-NAME(25 мг/кг) + Индапамид (2 мг/кг)	ЭЗВ с АХ	94,9±5,4*	60,6±4,5*	380,0±7,7
ЭНЗВ с НП	85,2±3,3	43,8±4,9	420,0±11,0
L-NAME(25 мг/кг) + Индапамид (2 мг/кг) + резвератрол (2 мг/кг)	Исходные	166,5±7,5**	128,5±7,5**	380,0±7,7
	ЭЗВ с АХ	90,9±4,0**	50,0±3,0**	365,0±6,5
ЭНЗВ с НП	85,0±2,9	49,9±3,5	398,0±8,7
* - р<0,05 в сравнении с группой интактных ** - р<0,05 в сравнении с группой L-NAME + индапамид

Принципиальная разница в ЭЗВ и ЭНЗВ у интактных животных и животных с введением ингибитора NO-синтазы L-NAME закономерно привело нас к необходимости выведения специального показателя, характеризующего степень эндотелиальной дисфункции, являющегося отношением площади треугольника над трендом реакции восстановления АД в ответ на введение НП к площади треугольника над трендом реакции восстановления АД в ответ на введение АХ.

Мы рассчитывали это отношение у каждого животного интактной группы и крыс после моделирования блокады NO-синтазы и получили разницу данного показателя в 5 раз - соответственно 1,1 у интактных и 5,4 у животных, получавших L-NAME.

Таким образом, для дальнейшей оценки влияния АХ и НП при ЭЗВ и ЭНЗВ нами использовано это отношение как показатель коррекции эндотелиальной дисфункции. Так, в группе, где на фоне введения ингибитора NO-синтазы L-NAME вводился только индапамид, это отношение соответствовало значению 3,3±0,4, а в группе с дополнительным введением к индапамиду активатора NO-синтазы резвератрола - 2,2±0,1 (таблица 2).

Таблица 2 Показатели, отражающие коррекцию эндотелиальной дисфункции на фоне введения L-NAME индапамидом и индапамидом в сочетании с резвератролом.
Группы животных	Функциональные пробы	Прирост падения сосудистой реакции по СрАД (мм рт.ст.)	Время сосудистой реакции (сек.)	Площадь сосудистой реакции (усл. ед)	Отношение площадей сосудистой реакции АХ к НП
L-NAME	АХ	77,7±7,1	34,2±4,5	1442,7±94,1	3,3±0,4
+ индапамид	НП	100,2±7,0	75,7±3,4	4360,0±316,5
L-NAME + индапамид +	АХ	74,4±6,2	37,3±3,5	1781,1±137,4	2,2±0,1*
L-аргинин	НП	114,6±4,0	77,8±6,2	3961,4±380,0
* - р<0,05 в сравнении с группой L-NAME + индапамид

Таким образом, полученные результаты позволяют констатировать активизацию коррекции эндотелиальной дисфункции индапамида при сочетанном его применении с резвератролом.

Способ коррекции эндотелиальной дисфункции, включающий использование индапамида, отличающийся тем, что в эксперименте моделируют дисфункцию ежедневным в течение 7 сут внутрибрюшинным введением L-нитро-аргинин-метилового эфира крысам в дозе 25 мг/кг и на фоне этого вводят индапамин внутрижелудочно в дозе 2 мг/кг и резвератрол внутрибрюшинно в дозе 2 мг/кг однократно в сутки.

Изобретение относится к медицине, в частности к способу и устройству для получения везикул, включающих мицеллы, и в частности липосомы, экструзией растворов, включающих материалы, способные образовывать везикулы, через сетчатую мембрану под высоким давлением более 400 фунтов/кв.

Фармацевтическая композиция, содержащая липиды, которые несут полярный и неполярный фрагмент // 2294738

Изобретение относится к области фармакологи и касается композиции, содержащей липид и терапевтический агент, ее применения для изготовления лекарственного средства, нового липида, его применения для изготовления лекарственного средства и фармацевтической композиции.

Медицинские аэрозольные составы // 2294737

Изобретение относится к фармацевтической технологии и касается получения медицинских суспензионных аэрозольных составов, основанных на гидрофторалканах, содержащих дополнительно соли кальция, магния и цинка пальмитиновой кислоты и стеариновой кислоты, в качестве твердых агентов улучшающих стабильность суспензии, механическое действие дозирующего клапана, точность дозирования и химическую стабильность активного вещества, 2 н.

Система доставки нуклеиновых кислот // 2294192

Фармацевтические и/или косметические композиции для лечения локализованных ожирений и целлюлита // 2291683

Фармацевтические и косметические композиции против старения кожи // 2290921

Изобретение относится к фармацевтическим и косметическим композициям для защиты кожи от преждевременного старения, содержащим фосфолипидные комплексы экстрактов Vitis vinifera и фосфолипидные комплексы стандартизованного экстракта из Centella asiatica.

Иммуномодулирующее средство в форме спрея // 2286765

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и касается препарата природного иммунокорректора Тактивина в форме спрея. .

Забуференная жидкая никотиновая композиция для легочного введения // 2283111

Изобретение относится к области фармацевтики и касается фармацевтической композиции, включающей никотин для введения. .

Жидкая фармацевтическая композиция, содержащая никотин, для введения в полость рта // 2279871

Интерферонсодержащая аэрозольная композиция "никофен" // 2277904

Изобретение относится к области медицины, а именно относящейся к препаратам интерферона. .

Способ лечения нарушений менструального цикла у женщин // 2301655

Изобретение относится к медицине, а именно - к гинекологии, и может быть использовано при лечении нарушений менструального цикла у женщин, страдающих аменореей и олигоаменореей центрального и воспалительного генеза.

Способ лечения больных ишемической болезнью сердца, стабильной стенокардией в сочетании с артериальной гипертонией // 2294741

Изобретение относится к медицине, в частности к кардиологии, и касается лечения больных стабильной стенокардией в сочетании с артериальной гипертонией. .

Производные сульфонамида, их получение и применение в качестве лекарственных средств // 2293082

Изобретение относится к новым производным сульфонамида общей формулы (I) где А означает заместитель, выбранный из: 5- или 6-членного гетероароматического кольца, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, N или S, необязательно замещенных 1 или 2 атомами галогена, C1-C4 алкильным или фенильным радикалом или 5- или 6-членным гетероарильным радикалом, содержащим 1 или 2 атома О, N, S; бициклического гетероароматического кольца, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, N, S, необязательно замещенного 1 или 2 атомами галогена или C 1-C4 алкилом; R1 означает Н, C 1-C4 алкил, бензил; n имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4; R2 означает NR4R5 или группу формулы: , , , , , , , , , где пунктирная линия обозначает необязательную химическую связь; R3, R4 и R5 независимо означает Н или C1-C4 алкил; или одна из его физиологически приемлемых солей.

Состав пролонгированного действия, обладающий антигипертензивной и диуретической активностью, и способ его получения // 2288713

Изобретение относится к области медицины, конкретно к составу пролонгированного действия, включающему в качестве действующего вещества индапамид, и может применяться для лечения артериальной гипертонии и отечного синдрома при хронической сердечной недостаточности.

Способ лечения посттравматических кровоизлияний в полость глаза // 2287326

Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии, и может быть использовано для лечения посттравматических кровоизлияний в полость глаза. .

Лекарственная форма, обладающая диуретическим и антигипертензивным действием, и способ ее изготовления // 2286779

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармации, может быть использовано в производстве твердых лекарственных форм препаратов, усиливающих выделительную функцию почек и применяться при лечении артериальной гипертонии и хронической сердечной недостаточности, сопровождаемой задержкой в организме натрия и воды.

Производные n-замещенного индол-3-глиоксиламида - противоопухолевое лекарственное средство и средство, подавляющее ангиогенез (варианты), и противоопухолевое лекарственное средство (варианты) // 2282444

Лекарственное средство, обладающее гипотензивным действием, и способ его изготовления // 2280450

Изобретение относится к области фармацевтики и касается производства твердых комбинированных лекарственных форм препаратов, оказывающих гипотензивное действие как на систолическое, так и на диастолическое АД, увеличивающих сердечный выброс и повышающих толерантность к физической нагрузке.

Фармацевтические комбинации и их применение в лечении желудочно-кишечных заболеваний // 2264215

Изобретение относится к фармацевтике и медицине и касается фармацевтической комбинации для лечения измененной желудочно-кишечной сократительной способности, включающей тегасерод и соагент, выбираемый из группы, включающей прукалоприд, флуоксетин, федотозин, баклофен, октреотид, омепразол и ранитидин.

Средство лечения острых радиационных поражений // 2260425

Изобретение относится к медицине и ветеринарии, а именно к средствам для лечения острых радиационных поражений. .

Способ лечения рецидивирующего увеита // 2299065

Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии, и может быть использовано при лечении рецидивирующих увеитов. .