Способ получения капсулированной лекарственной формы фосфолипидного препарата "фосфоглив" для лечения и профилактики острых и хронических заболеваний печени

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается способа получения капсулированной формы фосфолипидного препарата "Фосфоглив" для лечения и профилактики заболеваний печени, содержащего фосфолипиды растительного происхождения, глицирризиновую кислоту или ее соли и вспомогательные вещества, путем смешения фосфолипидов, глицирризиновой кислоты или ее солей и вспомогательных веществ в спиртовом растворе с последующими грануляцией и капсулированием полученной смеси.

 

Изобретение относится к области фармацевтики и касается способа получения капсулированной лекарственной формы фосфолипидного препарата «Фосфоглив» для лечения и профилактики острых и хронических заболеваний печени, нарушения липидного обмена, восстановления функции печени после интоксикации, содержащего растительные фосфолипиды, глицирризиновую кислоту или ее соли и вспомогательные вещества.

Известно, что патологические процессы в печени при различных заболеваниях сопровождаются нарушением структуры и функции мембранных систем гепатоцитов. Повреждение мембран обусловлено нарушением липидного бислоя за счет вовлечения липидов в процессы перекисного окисления и воздействия на них эндогенных фосфолипаз. Изменение физико-химических свойств липидов приводит к нарушению структуры липидного матрикса биомембран и к потере их барьерной функции, что сопровождается инактивацией мембранных ферментных систем.

В ряде исследований, в том числе и в ГУ НИИ БМХ РАМН, было показано, что наиболее перспективным в плане использования фосфолипидов для восстановления поврежденных мембран гепатоцитов являются фосфолипиды растительного происхождения, которые имеют в своем составе незаменимые жирные кислоты (линолевую и линоленовую). Это делает их более жидкими, чем обычный мембранный фосфатидилхолин, позволяя выполнять роль «мембранного клея», способного репарировать дефекты поврежденных клеточных мембран. Механизм действия растительных фосфолипидов связан с включением в мембраны полиненасыщенного фосфатидилхолина, способного восстанавливать структуру и функцию поврежденных клеток.

Поэтому проблема разработки эффективных лекарственных форм препаратов на основе фосфолипидов остается актуальной.

Известен ряд препаратов на основе фосфолипидов, применяемых как в виде капсул, драже или таблеток, так и в виде инъекционных форм. Одним из таких препаратов, который уже более 40 лет применяется в практическом здравоохранении для восстановления функций печени является «Эссенциале» и сравнительно новый препарат «Эссенциале Н» (Германия) [1], содержащие смесь фосфолипидов и ненасыщенных жирных кислот.

При создании капсулированных или таблетированных форм препаратов, содержащих фосфолипиды, существенную роль играет концентрация фосфадитилхолина в готовом препарате. На настоящее время получение капсульных форм фосфолипидных препаратов с высоким содержанием фосфатидилхолина возможно только в вязком сиропообразном виде. Так, указанные выше известные пероральные формы препаратов «Эссенциале» и «Эссенциале Н» представляют собой капсулы, содержащие сиропообразную массу. Влага, входящая в состав массы, значительно сокращает срок хранения препаратов и увеличивает их токсичность за счет образования таких продуктов окисления фосфатидилхолина, как лизофосфатидилхолин.

Известен также способ получения гранулированной лекарственной формы фосфолипидного препарата «Фосфоглив» для лечения и профилактики заболеваний печени, содержащего растительные фосфолипиды с высоким содержанием фосфадитилхолина (75-98%), глицирризиновую кислоту или ее соли и вспомогательные вещества [2]. Используемая в качестве эмульгатора глицирризиновая кислота или ее соль помимо мягкого детергентного действия обладает гепатопротекторным противовоспалительным, противоаллергическим и противовирусным свойствами.

Указанный известный способ получения капсульной формы фосфолипидного препарата для лечения и профилактики заболеваний печени, содержащего растительные фосфолипиды с содержанием фосфадитилхолина (75-98%), «Фосфоглива» предусматривает смешение спиртового раствора фосфолипида с глицирризиновой кислотой или ее солью и вспомогательными веществами, в качестве которых используются микрокристаллическая целлюлоза, стеарат и карбонат кальция, с последующими влажной и сухой грануляцией и опудриванием.

В указанном известном способе получения гранулированной формы фосфолипидной композиции, способной репарировать мембраны гепатоцитов в качестве вспомогательных компонентов, используют лактозу, а в качестве опудривателя - аэросил.

Известно, что аэросил имеет ограниченный срок хранения (не более 6 месяцев), и работа с ним может отрицательно сказываться на здоровье, так как аэросил имеет высокую токсичность.

С другой стороны, использование в технологическом процессе лактозы не позволяет получать капсульную массу, пригодную для использования на автоматических капсулонаполняющих машинах. Наполнение капсул происходит неравномерно, масса комкуется и засоряет машину.

Получаемая на основе указанного гранулята таблеточная масса, включающая фосфолипид и соль глицирризиновой кислоты, по своим качествам непригодна для формирования таблеток. Таблетки получаются неоднородные, со сколами.

Задачей настоящего изобретения является устранение указанных недостатков и разработка технологии получения капсулированной лекарственной формы лекарственного препарата «Фосфоглив» с содержанием фосфатидилхолина 75-98%, содержащего глицирризиновую кислоту или ее соли и вспомогательные вещества при суммарном содержании фосфолипидов и глицирризиновой кислоты или ее соли 2-80 мас.% и массовом соотношении фосфолипидов и глицирризиновой кислоты не более 4:1.

В соответствии с изобретением описывается способ получения капсулированной лекарственной формы фосфолипидного препарата для лечения и профилактики заболеваний печени, нарушения липидного обмена и восстановления функции печени после интоксикации, содержащего растительные фосфолипиды с содержанием фосфатидилхолина 75-98%, глицирризиновую кислоту или ее фармацевтически приемлемые соли и вспомогательные вещества при суммарном содержании фосфолипидов и глицирризиновой кислоты или ее соли 2-80 мас.% и массовом соотношении фосфолипидов и глицирризиновой кислоты не более 4:1, путем смешения растительных фосфолипидов, глицирризиновой кислоты или ее фармацевтически приемлемые соли и вспомогательных веществ, в качестве которых используют микрокристаллическую целлюлозу, стеарат и карбонат кальция, ведут в спиртовой среде и полученную систему подвергают влажной, затем сухой грануляции с последующим опудриванием карбонатом кальция, стеаратом кальция и тальком и капсулируют.

При получении капсулированной формы «Фосфоглива» к спиртовому раствору фосфолипида добавляют глицирризиновую кислоту или ее соль, микрокристаллическую целлюлозу, кальция стеарат и кальция карбонат, полученную смесь подвергают влажной грануляции, влажный гранулят высушивают, подвергают сухой грануляции, полученные сухие гранулы опудривают карбонатом кальция, стеаратом кальция и тальком и капсулируют. Полученный капсулированный препарат сохраняет свои физико-химические свойства, не слеживается и не слипается в течение длительного времени (до 4 лет).

Изобретение иллюстрируют следующие примеры.

Пример 1.

0,52 кг фосфолипида (ФЛ) из сои с содержанием фосфатидилхолина (ФХ) 80% растворяют в 0,52 кг (0,65 л) этанола в течение 3-4 часов при перемешивании. В смеситель загружают 1,28 кг микрокристаллической целлюлозы, 0,28 кг тринатриевой соли глицирризиновой кислоты (ГК) и 0,71 кг карбоната кальция. К полученной смеси прибавляют спиртовой раствор фосфолипида (соотношение ФЛ:ГК=2:1). Перемешивают три минуты и подвергают влажной грануляции с диаметром отверстий 3,0 мм. Влажный гранулят сушат на воздухе 3-4 часа и подвергают сухой грануляции с диаметром отверстий 1,2 мм. Полученный гранулят (2,80-2,85 кг) опудривают 0,71 кг карбоната кальция, 0,078 кг талька и 0,024 кг стеарата кальция не более 10 минут (суммарное содержание ФЛ и ГК около 22%). Полученную капсульную массу капсулируют в желатиновые (или другие) капсулы.

Аналогично получают капсульную массу, содержащую 2-80 мас.% фосфолипида и глицирризиновой кислоты или ее соли при массовом соотношении ФЛ:ГК до 4:1, используя растительные фосфолипиды с содержанием фосфатидилхолина 75-98%. Препарат стабилен в течение четырех лет.

Описываемый способ позволяет получить стабильный, высокоэффективный препарат, который может использоваться в клинической практике в комплексном лечении различных заболеваний, сопровождающихся нарушениями функции печени.

Литература

1. Машковский М.Д., "Лекарственные средства", М., 2001, т.1, стр.508.

2. RU 2133122 С1, А61К 31/685, 20.07.97.

Способ получения капсулированной лекарственной формы фосфолипидного препарата для лечения и профилактики заболеваний печени, нарушения липидного обмена и восстановления функции печени после интоксикации, содержащего растительные фосфолипиды с содержанием фосфатидилхолина 75-98%, глицирризиновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и вспомогательные вещества при суммарном содержании фосфолипидов и глицирризиновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли 2-80 мас.% и массовом соотношении фосфолипидов и глицирризиновой кислоты или ее соли не более 4:1, путем смешения растительных фосфолипидов, глицирризиновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли и вспомогательных веществ, в качестве которых используют микрокристаллическую целлюлозу, карбонат кальция, в спиртовой среде и полученную массу подвергают влажной, затем сухой грануляции с последующим опудриванием карбонатом кальция, стеаратом кальция и тальком и капсулированием.