Ингибиторы интегрина для лечения заболевания глаз
Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и касается применения композиции, содержащей антагонисты рецепторов интегрина αvβ3 и/или αvβ5 для производства лекарственного средства, предназначенного для лечения ангиопролиферативных заболеваний глаз. Указанные композиции могут быть также представлены в виде наночастиц. Применение заявленных композиций обеспечивает возможность интравитреального введения. 2 н. и 44 з.п. ф-лы, 1 табл.
Область техники
Настоящее изобретение относится к области медицине и более конкретно относится к способам и композициям для профилактики и/или лечения заболеваний глаз, в которых используются антагонисты рецепторов интегрина αvβ3 и/или αvβ5. В частности, изобретение относится к способам и композициям для профилактики и/или лечения заболеваний глаз, в которых используются антагонисты рецепторов интегрина αvβ3 и/или αvβ5, причем композиции вводятся при помощи инъекции в стекловидное тело глаза.
Предпосылки создания изобретения
Интегрины представляют собой класс клеточных рецепторов, известных тем, что они связывают белки внеклеточного матрикса и таким образом опосредуют взаимодействия между клетками и между клетками и внеклеточным матриксом, в результате чего происходит адгезия. Рецепторы интегрина представляют собой семейство трансмебранных белков, имеющих общие структурные характеристики, а именно нековалентный гетеродимерный гликопротеиновый комплекс, образуемый α и β субъединицами.
Для одного из классов рецепторов интегрина, а именно рецептора витронектина, названного так в связи с тем, что он предпочтительно первоначально связывается с витронектином, известно, что к нему относятся три разных интегрина, обозначенные как αvβ1, αvβ3 αvβ5. Horton, Int. J.Exp. Pathol., 71: 741-759 (1990). αvβ1 связывает фибронектин и витронектин. αvβ3 связывает многие лиганды, включая фибрин, фибриноген, ламинин, тромбоспондин, витронектин, фактор Виллебранда, остеоспондин и костный сиалопротеин. αvβ5 связывает витронектин. Процессы специфической адгезии клеток, происходящие при участии этих трех интегринов, играют важную роль во многих клеточных взаимодействиях в тканях, в настоящее время исследуются, однако очевидно, что разные интегрины обладают разными биологическими функциями.
Один важный участок распознавания в лиганде для многих интегринов представляет собой трипептидную последовательность аргинин-глицин-аспарагиновая кислота (RGD). RGD была обнаружена во всех лигандах, указанных выше, для интегринов рецептора витронектина. Этот RGD участок распознавания может имитироваться полипептидами («пептидами»), которые включают RGD последовательность, и такие RGD пептиды известны как ингибиторы действия интегрина.
Ингибиторы интегрина, содержащие RGD-последовательность, описаны, например, в заявке ЕР 0770622 А2. Описанные соединения, в частности, ингибируют взаимодействия рецепторов β3- и/или β5-интегринов с лигандами и особенно активны для интегринов αvβ3, αvβ5 и αIIβ3, но также и относительно рецепторов αvβ1, αvβ6 и αvβ8. Их действие может быть продемонстрировано, например, в соответствии со способом, описанным J.W.Smith и др. в J.Biol. Chem. 265. 12267-12271 (1990). Кроме того, соединения обладают противовоспалительными действиями.
На основании ингибиторов интегрина, содержащих RGD-последовательность, было обнаружено множество антагонистов без RGD-последовательности. Такие ингибиторы интегрина без RGD-последовательности описаны, например, в заявках WO 96/00730 A1, WO 96/18602 A1, WO 97/37655 A1, WO 97/06791 A1, WO 97/45137 A1, WO 97/23451 A1, WO 97/23480 A1, WO 97/44333 A1, WO 98/00395 A1, WO 98/14192 A1, WO 98/30542 A1, WO 99/11626 A1, WO 99/15178 A1, WO 99/15508 A1, WO 99/26945 A1, WO 99/44994 A1, WO 99/45927 A1, WO 99/50249 A2, WO 00/03973 A1, WO 00/09143 A1, WO 00/09503 A1, WO 00/33838 A1.
В заявке DE 1970540 A1 описаны бициклические ароматические аминокислоты, обладающие действием в качестве ингибиторов интегрина рецепторов αv интегрина, в частности αvβ3 и αvβ5-интегринов. Наибольшую активность соединения обнаруживают в качестве антагонистов адгезии рецепторов для рецептора витронектина αvβ3. Это действие может быть продемонстрировано, например, при помощи способа, описанного J.W.Smith и др. в J.Biol. Chem. 265. 11008-11013 и 12267-12271 (1990).
В заявке WO 00/26212 A1 описаны производные хроменона и хроманона, которые являются ингибиторами интегрина рецептора αv интегрина, в частности интегринов αvβ3 и αvβ5. Также соединения являются чрезвычайно активными в качестве антагонистов адгезии рецепторов для рецептора витронектина αvβ3.
Ингибиторы интегрина предлагаются в качестве фармацевтически активного компонента при лечении людей и в ветеринарии, в частности для профилактики и лечения разнообразных заболеваний. Наиболее предпочтительно они предлагаются к применению для лечения и профилактики нарушений кровообращения, тромбозов, инфаркта миокарда, артериосклероза, воспаления, апоплексии, стенокардии, опухолевых заболеваний, заболеваний, разрушающих костную ткань, особенно остеопороза, развития кровеносных сосудов и заболеваний, возникающих вследствие развития кровеносных сосудов, например, диабетической ретинопатии глаз, дегенерации желтого пятна, миопии, гистоплазмоза глаз, ревматического артрита, остеоартрита, рубеотической глаукомы и также неспецифического язвенного колита, болезни Крона, рассеянного склероза, псориаза и рестеноза после пластической операции на сосудах.
Заболевания глаз, возникающие вследствие развития сосудов, являются главной причиной потери зрения в Америке. В то время как для людей старше 65 лет потеря зрения преимущественно обусловлена возрастной дегенерацией желтого пятна (AMD), однако для людей в возрасте до 65 лет основной причиной, вызывающей потерю зрения, является диабетическая ретинопатия.
В Wall Street Journal за 6 марта 2000 г. представлено обзорное исследование относительно встречаемости и современного лечения AMD. В соответствии с этим исследованием от AMD в настоящее время страдают около 12 миллионов американцев. При AMD происходит постепенное разрушение желтого пятна, которое отвечает за центральное и цветовое зрение. В некоторых случаях ухудшение центрального зрения до «пелены перед глазами» может происходить быстро, в течение неделей или месяцев. Две существующие формы заболевания называются «атрофической» и «экссудативной». Хотя экссудативная форма AMD встречается только в 10% от общих случаев AMD, она вызывает около 90% всех случаев AMD-связанной слепоты.
До последнего времени лечение экссудативной формы AMD заключалось только в направленном воздействии мощного лазерного луча на опасные кровеносные сосуды, приводящем к их нагреванию и коагуляции. Однако только около 15% пациентов с экссудативной формой AMD могут быть подвергнуты такой лазерной хирургии. Другие способы лечения в настоящее время находятся на экспериментальных стадиях. Согласно одному предложенному подходу, который называется фотодинамической терапией, воздействие лазера низкой мощности комбинируют с введением светопоглощающего красителя. Другой способ лечения предусматривает дополнительный хирургический подход и называется «ограниченным перемещением сетчатки». При таком лечении неплотно соединенные сосуды разрушаются лазером высокой мощности после отслоения и ротации сетчатки от наружной стенки глаза.
В патенте US 5766591 описывается применение RGD-содержащих антагонистов αvβ3 для лечения пациентов, у которых происходит образование новых сосудов в ткани сетчатки. В частности, указанные антагонисты предлагалось применять для лечения пациентов с диабетической ретинопатией, дегенерацией желтого пятна и неоваскулярной глаукомой. Однако не было приведено никаких примеров в отношении указанных показаний. Была представлена только общая информация касательно пути введения. При этом было упомянуто, в частности, внутривенное, внутрибрюшинное, внутримышечное, внутриполостное и чрескожное введение. Во всех случаях антагонисты αvβ3 обнаруживали предпочтительную селективность в отношении αvβ3 по сравнению с другими интегринами, такими как αvβ5.
В заявке WO 97/06791 А1 описано, что антагонисты αvβ5 также могут применятся для ингибирования развития кровеносных сосудов. Подобно приведенным в патенте US 5766591 указаниям для антагонистов αvβ3 антагонисты αvβ5 предполагалось применять для лечения пациента с диабетической ретинопатией, дегенерацией желтого пятна и неоваскулярной глаукомой. В отношении путей введения, в частности, были упомянуты внутривенное, внутриглазное, внутрисуставное, внутримышечное, чрескожное и пероральное введение.
Сущность изобретения
Было обнаружено, что ингибиторы рецепторов интегрина αvβ3 и/или αvβ5, обладают чрезвычайно полезными фармакологическими и физико-химическими свойствами в сочетании с хорошей переносимостью, и поэтому они могут применятся, в частности, для профилактики и лечения заболеваний глаз у пациента, являющихся следствием развития глазных кровеносных сосудов, путем введения ингибитора в стекловидное тело глаза.
Таким образом, изобретение относится к способу профилактики и/или лечения заболеваний глаз у пациента, являющихся следствием развития глазных кровеносных сосудов, который предусматривает введение в стекловидное тело глаза указанного пациента композиции, содержащей терапевтически эффективное количество ингибитора αvβ3 и/или αvβ5, достаточное для ингибирования развития кровеносных сосудов глаза.
Стекловидное тело расположено в задней части глаза и занимает около 4/5 полости глазного яблока позади хрусталика. Стекловидное тело образованно студенистым веществом, известным как жидкая часть стекловидного тела. Жидкая часть стекловидного тела глаза человека в норме состоит из около 99% воды и 1% макромолекул, включая коллаген, гиалуроновую кислоту, растворимые гликопротеины, сахара и другие низкомолекулярные метаболиты.
Для введения лекарственного средства в стекловидное тело ингибитор αvβ3 и/или αvβ5 в достаточном количестве для ингибирования развития кровеносных сосудов глаза может непосредственно быть введен в стекловидное тело посредством введения иглы через pars plana.
Терапевтически эффективное количество представляет собой количество ингибитора, достаточное для оказания существенного ингибирования развития кровеносных сосудов в ткани глаза при введении в стекловидное тело. В целом для ингибитора αvβ3 и/или αvβ5 используемым количеством является от приблизительно 0,5 мкг до приблизительно 5 мг.
Способ согласно изобретению особенно используется для профилактики и/или лечения диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна, миопии и гитоплазмоза.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения полипептиды, содержащие аминокислотную последовательность RGD, применяются в качестве ингибиторов αvβ3 и/или αvβ5 в способе профилактики и/или лечения заболеваний глаз. Как указано выше, RGD представляет собой пептидную последовательность Arg-Gly-Asp (аргинин-глицин-аспарагиновая кислота), которая встречается в естественных лигандах интегрина, таких как фибронектин или витронектин. Растворимые RGD-содержащие линейные или циклические пептиды способны ингибировать взаимодействия этих интегринов с их соответствующими естественными лигандами.
Сокращения для аминокислотных остатков, которые используются в дальнейшем, приведены в следующей таблице:
| Ala | A | аланин |
| Arg | R | аргинин |
| Asp | D | аспарагиновая кислота |
| D-гомоPhe | D-гомофенилаланин | |
| D-Nal | D-3-(2-нафтил)аланин | |
| D-Phe | D-фенилаланин | |
| D-Phg | D-фенилглицин | |
| D-Trp | D-триптофан | |
| D-Tyr | D-тирозин | |
| Gly | G | глицин |
| 4-Hal-Phe | 4-галофенилаланин | |
| гомоPhe | гомофенилаланин | |
| Ile | I | изолейцин |
| Leu | L | лейцин |
| Nal | 3-(2-нафтил)аланин | |
| Nle | норлейцин | |
| Phe | F | фенилаланин |
| Phg | фенилглицин | |
| Trp | W | триптофан |
| Tyr | Y | тирозин |
| Val | V | валин. |
Более предпочтительными в качестве ингибиторов αvβ3 и/или αvβ5, которые применяются в способе профилактики и/или лечения заболеваний глаз, являются соединения формулы I
в которой
D представляет собой D-Phe, Phe, D-Trp, Trp, D-Tyr, Tyr, D-гомоPhe, гомоPhe, D-Nal, Nal, D-Phg, Phg или 4-Hal-Phe (D или L формы), где Hal представляет собой F, Cl, Br, I,
E представляет собой Val, Gly, Ala, Leu, lIe или Nle,
А представляет собой алкил, который имеет 1-18 атомов углерода, и
n представляет собой 0 или 1,
и также их физиологические приемлемые соли.
В формуле I алкил предпочтительно представляет собой метил, этил, изопропил, н-бутил, втор-бутил или трет-бутил.
Наиболее предпочтительные полипептиды, которые применяются в качестве ингибиторов αvβ3 и/или αvβ5 в способе по изобретению, могут быть представлены подформулой Ia, которая в остальном соответствует формуле I, но в которой
D представляет собой D-Phe и
Е представляет собой Gly, Ala, Val, Leu, lIe или Nle.
Кроме того, более предпочтительным является применение всех физиологически совместимых солей соединений, которые подпадают под подформулу Ia.
Наиболее предпочтительными в качестве активного соединения в указанном способе являются цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Val) и цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal).
Эти RGD-содержащие пептиды, описаные формулой I, а также полипептиды, конкретно упомянутые в настоящем изобретении ранее, описаны в заявке ЕР 0770622 А2, которая, таким образом, полностью включена в настоящее описание в качестве ссылки. Соответственно значения заместителей в формуле I, соответственно в подформуле Ia, являются такими, какие указаны для заместителей в подформуле Ia, соответственно подформуле Ib, как описано на стр.5, строки 24-32 соотв. стр 5, строки 33-41 в заявке ЕР 0770662 А2.
Было обнаружено, что ингибиторы рецепторов интегрина αvβ3 и/или αvβ5, которые не являются полипептидами и не содержат RGD-последовательность, также могут применятся для профилактики и лечения заболеваний глаз у пациента, являющихся следствием развития глазных кровеносных сосудов, путем введения ингибитора в стекловидное тело глаза.
Следовательно, в другом предпочтительном варианте осуществления способа по изобретению ингибиторы αvβ3 и/или αvβ5, которые используются в способе профилактики или лечения заболеваний глаз, представляют собой соединения формулы II
в которой
R1 представляет собой Н, алкил, который имеет 1-6 атомов углерода, или бензил,
R2 представляет собой R10, CO-R10, COOR6, COOR10, SO2R6 или SO2R10,
R3 представляет собой Н, Hal, ОА, NHR10, N(R10)2, -NH-ацил, -O-ацил, CN, NO2, OR10, SR10, R2 или CONHR10,
R4 представляет собой Н, =O, =S, C1-С6-алкил или ацил,
R5 представляет собой NH2, H2N-C(=NH) или H2N-(C=NH)-NH, где первичные аминогруппы также могут быть защищены обычными аминозащитными группами или могут быть моно-, ди- или тризамещены R10, CO-R10, COOR10 или SO2R10 или R6,
R7, R8 каждый независимо друг от друга отсутствует или представляет собой Н,
R7 и R8 вместе также представляют собой связь,
X, Y каждый независимо друг от друга представляет собой =N-, -N-, О, S, -CH2- или =С-, при условии, что по крайней мере одним из двух значений X, Y является =N-, -N-, О или S,
W, Z каждый независимо друг от друга отсутствует или представляет собой О, S, NR1, С(=O), CONH, NHCO, C(=S)NH, NHC(=S), C(=S), SO2NH, NHSO2 или СА=СА′,
R6 представляет собой моно- или бициклический гетероцикл, который имеет 1-4 атома N, О и/или S и может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным Hal, А, -СО-А, ОН, CN, СООН, СООА, CONH2, NO2, =NH или =O,
R9 представляет собой Н, Hal, OA, NHA, NAA′, NHацил, Оацил, CN, NO2, SA, SOA, SO2A, SO2Ar или SO3Н,
R10 представляет собой Н, А, Ar или аралкил, который имеет 7-14 атомов углерода,
R11 представляет собой Н или алкил, который имеет 1-6 атомов углерода,
А, А′ каждый независимо друг от друга представляет собой Н или незамещенный или моно-, ди- или три-R9-замещенный алкил или циклоалкил, каждый из которых имеет 1-15 атомов углерода и в котором одна, две или три метиленовые группы могут быть заменены N, О и/или S,
Ar представляет собой незамещенную или моно-, ди- или три-А- и/или R9-замещенную моно- или бициклическую ароматическую кольцевую систему, которая имеет 0, 1, 2, 3 или 4 атома N, O и/или S,
Hal представляет собой F, Cl, Br или I и
m, n каждый независимо друг от друга представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4,
и их физиологически приемлемые соли.
Более предпочтительными ингибиторами αvβ3 и/или αvβ5 которые используются в способе по изобретению, являются соединения в соответствии с подформулами lla-llg, которые в остальном соответствуют формуле II, но в которых
в IIa) R1 представляет собой Н или алкил с 1-6 атомами углерода,
R2 представляет собой R10, CO-R10, COOR10 или SCO2R10,
R3 представляет собой Н,
R4 представляет собой Н или =O,
R5 представляет собой H2N-C(=NH) или H2N-C(=NH)-NH,
W, Z каждый независимо друг от друга отсутствует или представляет собой С(=O), NH, CONH или NHCO,
Х представляет собой -NH-, О или -СН2-,
Y представляет собой NH или О,
R10 представляет собой Н, А или бензил,
R11 представляет собой Н,
А представляет собой незамещенный алкил или циклоалкил с 1-15 атомами углерода и
m, n каждый независимо друг от друга представляет собой 0, 1 или 2;
в IIb) R1 представляет собой Н или алкил с 1-6 атомами углерода,
R2 представляет собой R10, CO-R10, COOR10 или SO2R10,
R3 представляет собой Н,
R4 представляет собой Н или =O,
R5 представляет собой R6,
W, Z каждый независимо друг от друга отсутствует или представляет собой С(=O), NH, CONH или NHCO,
Х представляет собой -NH-, О или -СН2-,
Y представляет собой NH или О,
R6 представляет собой моно- или бициклический гетероцикл, который имеет 1-4 атома N, О и/или S и который может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным Hal, А, -СО-А, ОН, CN, COOH, COOA, CONH2, NO2, =NH или =O,
R10 представляет собой Н, А или бензил,
R11 представляет собой Н,
А представляет собой незамещенный алкил или циклоалкил с 1-15 атомами углерода и
m, n каждый независимо друг от друга представляет собой 0, 1 или 2;
в IIc) R1 представляет собой Н или алкил с 1-6 атомами углерода,
R2 представляет собой R10, CO-R10, COOR10 или SO2R10,
R3 представляет собой Н,
R4 представляет собой Н или =O,
R5 представляет собой H2N-C(=NH) или H2N-C(=NH)-NH,
W, Z каждый независимо друг от друга отсутствует или представляет собой С(=O), NH, CONH или NHCO,
Х представляет собой -NH-, О или -СН2-,
Y представляет собой NH или О,
А представляет собой алкил с 1-6 атомами углерода,
R10 представляет собой Н, алкил с 1-6 атомами углерода, камфор-10-ил или бензил,
R11 представляет собой Н,
m, n каждый независимо друг от друга представляет собой 0, 1 или 2;
в IId) R1 представляет собой Н или алкил с 1-6 атомами углерода,
R2 представляет собой R10, CO-R10, COOR10 или SO2R10,
R3 представляет собой Н,
R4 представляет собой Н или =O,
R5 представляет собой R6,
W, Z каждый независимо друг от друга отсутствует или представляет собой C(=O), NH, CONH или NHCO,
Х представляет собой =NH-, О или -СН2-,
Y представляет собой NH или О,
R6 представляет собой моно- или бициклический гетероцикл, который имеет 1-4 атома N, О и/или S и который может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным Hal, А, -СО-А, ОН, CN, COOH, COOA, CONH2, NO2, =NH или =O,
R10 представляет собой Н, алкил с 1-6 атомами углерода, камфор-10-ил или бензил,
R11 представляет собой Н,
А представляет собой незамещенный алкил с 1-6 атомами углерода, и
m, n каждый независимо друг от друга представляет собой 0, 1 или 2;
в IIe) R1 представляет собой Н или алкил с 1-6 атомами углерода,
R2 представляет собой R10, CO-R10, COOR10 или SO2R10,
R3 представляет собой Н,
R4 представляет собой Н или =O,
R5 представляет собой R6,
W, Z каждый независимо друг от друга отсутствует или представляет собой С(=O), NH, CONH или NHCO,
Х представляет собой -NH-, О или -СН2-,
Y представляет собой NH или О,
R6 представляет собой 1H-имидазол-2-ил, тиазол-2-ил, 1Н-бензимидазол-2-ил, 2Н-пиразол-2-ил, 1Н-тетразол-5-ил, 2-имино-имидазолидин-4-он-5-ил, 1-А-1,5-дигидро-имидазол-4-он-2-ил, пиримидин-2-ил или 1,4,5,6-тетрагидро-пиримидин-2-ил,
R10 представляет собой Н, алкил с 1-6 атомами углерода, камфор-10-ил или бензил,
R11 представляет собой Н,
А представляет собой незамещенный алкил с 1-6 атомами углерода, и
m, n каждый независимо друг от друга представляет собой 0, 1 или 2;
в IIf) R1 представляет собой Н или алкил с 1-6 атомами углерода,
R2 представляет собой R10, CO-R10, COOR10 или SO2R10,
R3 представляет собой Н,
R4 представляет собой Н или =O,
R5 представляет собой H2N-C(=NH) или H2N-C(=NH)-NH,
W, Z каждый независимо друг от друга отсутствует или представляет собой С(=O), NH, CONH или NHCO,
Х представляет собой -NH-, О или -СН2-,
Y представляет собой NH или О,
R10 представляет собой Ar,
R11 представляет собой Н,
А представляет собой незамещенный алкил или циклоалкил с 1-15 атомами углерода и
m, n каждый независимо друг от друга представляет собой 0, 1 или 2;
в IIg) R1 представляет собой Н или алкил с 1-6 атомами углерода,
R2 представляет собой R10, CO-R10, COOR10 или SO2R10,
R3 представляет собой Н,
R4 представляет собой Н или =O,
R5 представляет собой R6,
W, Z каждый независимо друг от друга отсутствует или представляет собой С(=O), NH, CONH или NHCO,
Х представляет собой -NH-, О или -CH2-,
Y представляет собой NH или О,
R6 представляет собой моно- или бициклический гетероцикл, который имеет 1-4 атома N, О и/или S и который может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным Hal, А, -СО-А, ОН, CN, COOH, COOA, CONH2, NO2, =NH или =O,
R10 представляет собой Ar,
R11 представляет собой Н,
А представляет собой незамещенный алкил или циклоалкил с 1-15 атомами углерода и
m, n каждый независимо друг от друга представляет собой 0, 1 или 2.
в IIh) R1 представляет собой Н или алкил с 1-6 атомами углерода,
R2 представляет собой R10, CO-R10, COOR10 или SO2R10,
R3 представляет собой Н,
R4 представляет собой Н или =O,
R5 представляет собой H2N-C(=NH), H2N-C(=NH)-NH, моно- или бициклический гетероцикл, который имеет 1-4 атома N, О и/или S и который может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным Hal, А, -СО-А, ОН, CN, COOH, COOA, CONH2, NO2, =NH или =O,
W, Z каждый независимо друг от друга отсутствует или представляет собой С(=O), NH, CONH или NHCO,
Х представляет собой -СН2-,
Y представляет собой NH или О,
R7, R8 представляет собой Н
R10 представляет собой А, Ar, аралкил или Het,
R11 представляет собой Н,
А представляет собой незамещенный алкил или циклоалкил с 1-15 атомами углерода и
m, n каждый независимо друг от друга представляет собой 0, 1 или 2;
Соединения формулы II и подформул IIa-IIg описаны в заявке DE 19705450 A1, которая полностью включена в настоящее описание в качестве ссылки. Таким образом, заместители в формуле II, соответственно в подформулах IIa-IIg имеют такие же значения, какие указаны для заместителей в формуле I, соответственно в подформулах Ia-Ig, как описано на стр.2, строки 3-43, соотв. стр.5, строка 58 - стр.7, строка 30 заявки DE 19705450 A1. Определения заместителей приведены на стр.4, строка 35 - стр.5, строка 56 заявки DE 19705450 A1.
Более предпочтительными из указанных ингибиторов αvβ3 и/или αvβ5 которые используются в способе по изобретению, являются такие соединения:
(2S)-2-[(R)-камфор-10-сульфонамидо]-3-{3,4-дигидро-2-(3-гуанидинопропил)-()-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил}пропионовая кислота;
(2S)-2-бензилоксикарбоксамидо-3-(2-гуанидинометил-1,4-бенздиоксан-6-ил)пропионовая кислота;
(2S)-2-трет-бутилоксикарбоксамидо-3-[3,4-дигидро-2-(2-гуанидино-2-оксоэтил)-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил]пропионовая кислота;
(2S)-2-бензилоксикарбоксамидо-3-(2-гуанидиноацет-амидометил-1,4-бенздиоксан-6-ил)пропионовая кислота;
(2S)-2-трет-бутилоксикарбоксамидо-3-{3,4-дигидро-2-[N-(2-имидазолил)-карбамоилметил]-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил)пропионовая кислота;
(2S)-2-трет-бутилоксикарбоксамидо-3-{3,4-дигидро-2-[N-(2-бензимидазолил)-карбамоилметил]-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил)пропионовая кислота;
(2S)-2-трет-бутилоксикарбоксамидо-3-{3,4-дигидро-2-[2-(2-имино-4-оксоимидазолидин-5-ил)этил]-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил}пропионовая кислота;
(2S)-2-(2,2-диметилпропилоксикарбоксамидо)-3-(3,4-дигидро-2-[N-(2-имидазолил)карбамоилэтил]-(2S)-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил}пропионовая кислота;
(2S)-2-[(R)-камфорсульфонамидо]-3-{3,4-дигидро-2-[N-(2-бензимидазолил)карбамоилметил]-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил)пропионовая кислота
(2S)-3-{2-[3-(1H-имидазол-2-иламино)пропил]-хроман-6-ил}-2-(2,2-диметилпропоксикарбоксамидо)пропионовая кислота;
(2S)-3-{2-[3-(1H-имидазол-2-иламино)пропил]-хроман-6-ил}-2-(бутилсульфонамидо)-пропионовая кислота;
(2S)-3-{2-[3-(1H-имидазол-2-иламино)пропил]-хроман-6-ил}-2-(4-фторфенилсульфонамидо)-пропионовая кислота;
(2S)-3-{2-[3-(пиридин-2-иламино)пропил]-хроман-6-ил}-2-(2,4,6-триметилфенилсульфонамидо)пропионовая кислота;
(2S)-3-{2-[3-(пиридин-2-иламино)пропил]-хроман-6-ил}-2-(2,2-диметилпропоксикарбоксамидо)пропионовая кислота;
(2S)-3-{2-[3-(1H-имидазол-2-иламино)пропил]-хроман-6-ил}-2-(трет.бутилоксикарбоксамидо)-пропионовая кислота;
(2S)-3-{2-[3-(1H-имидазол-2-иламино)пропил]-хроман-6-ил}-2-(дифенилметилсульфонамидо)-пропионовая кислота;
и их физиологические приемлемые соли.
Наиболее предпочтительными являются
(2S)-2-(2,2-диметилпропилоксикарбоксамидо)-3-{3,4-дигидро-2-[N-(2-имидазолил)карбамоил-этил]-(2S)-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил}пропионовая кислота
(2S)-2-(2,2-диметилпропилоксикарбоксамидо)-3-{3,4-дигидро-2-[N-(2-имидазолил)карбамоил-этил]-(2R)-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил}пропионовая кислота
(2S)-3-{2-[3-(1H-имидазол-2-иламино)пропил]-хроман-6-ил}-2-(2,2-диметилпропоксикарбоксамидо)пропионовая кислота;
(2S)-3-{2-[3-(1H-имидазол-2-иламино)пропил]-хроман-6-ил}-2-(бутилсульфонамидо)пропионовая кислота;
и
(2S)-2-[(R)-камфорсульфонамидо]-3-{3,4-дигидро-2-[N-(2-бензимидазолил)-карбамоилметил]-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил)пропионовая кислота.
В другом предпочтительном варианте осуществления способа по изобретению ингибиторы αvβ3 и/или αvβ5, которые используются в способе профилактики или лечения заболеваний глаз, представляют собой соединения формулы III
в которой
R1 представляет собой СН2OR10, COOR10, CONHR10 или CON(R12)2,
R2 представляет собой R10, CO-R10, CO-R6, COOR6, COOR10, SO2R6, SO2R10, CONHR6, CON(R6)2, CONHR10 или CON(R12)2,
R3 представляет собой Н, Hal, NHR10, N(R12)2, NH-ацил, -O-ацил, CN, NO2, OR10, SR10, SO2R10, SO2R10, COOR10, CONHR6, CON(R6)2, CONHR10 или CON(R12)2,
R4 представляет собой Н, А, Ar или аралкилен, который имеет 7-14 атомов углерода,
R5 представляет собой NH2, H2N-C(=NH) или H2N-(C=NH)-NH, где первичные аминогруппы также могут быть защищены обычными аминозащитными группами, или может быть моно- ди- или тризамещены R10, CO-R10, COOR10 или SO2R10, или R6-NH-,
R6 представляет собой моно- или бициклический гетероцикл, который имеет 1-4 атома N, О и/или S, который может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным Hal, А, -СО-А, ОН, CN, COOH, СООА, CONH2, NO2, =NH или =О,
R7, R8 в каждом случае независимо друг от друга отсутствует или представляет собой Н,
R7 и R8 вместе также представляют собой связь,
Z отсутствует или представляет собой О, S, NH, NR1, С(=O), CONH, NHCO, C(=S)NH, NHC(=S), C(=S), SO2NH, NHSO2 или CA=CA′,
R9 представляет собой Н, Hal, OR11, NH2, NHR12, N(R12)2, NHацил, Оацил, CN, NO2, SR11, SOR12, SO2R12 или SO3Н,
R10 представляет собой Н, А, Ar или аралкилен, который имеет 7-14 атомов углерода,
R11 представляет собой Н или алкил с 1-6 атомами углерода,
R12 представляет собой алкил, который имеет 1-6 атомов углерода,
А представляет собой Н или алкил, который имеет 1-15 атомов углерода, или циклоалкил, который имеет 3-15 атомов углерода, который является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным R9 и в котором одна, две или три метиленовые группы также могут заменены атомами N, О и/или S,
Ar представляет собой моно- или бициклическую ароматическую кольцевую систему, которая имеет 0, 1, 2, 3 или 4 атома N, О и/или S, которая является незамещенной или моно-, ди- или тризамещенной А и/или R9,
Hal представляет собой F, Cl, Br или I,
m, n в каждом случае независимо друг от друга представляют собой 0, 1, 2, 3 или 4,
и их физиологические приемлемые соли и сольваты,
В этом варианте осуществления способа по настоящему изобретению более предпочтительно используются ингибиторы αvβ3 и/или αvβ5, которые представляют собой соединения подформул IIIa-IIIn, которые в остальном соответствуют формуле III, но в которых
в IIIa) R3 представляет собой Н;
в IIIb) R3 представляет собой Н и
R2 представляет собой COOR10 или SO2R10;
in IIIc) R3 представляет собой Н,
R2 представляет собой COOR10 или SO2R10 и
R10 представляет собой Н, А, Ar или аралкилен, который имеет 7-14 атомов углерода;
в IIId) m представляет собой 0;
в IIIe) m представляет собой 0 и
R3 представляет собой Н;
в IIIf) R3 представляет собой Н,
R2 представляет собой COOR10 или SO2R10 и
m представляет собой 0;
в IIIg) R3 представляет собой Н,
R2 представляет собой COOR10 или SO2R10 и
R10 представляет собой Н, А, Ar или аралкилен с 7-14 атомами углерода, и
m представляет собой 0;
в IIIh) R3 представляет собой Н,
R2 представляет собой COOR10 или SO2R10 и
R10 представляет собой Н, А, Ar или аралкилен, который имеет 7-14 атомов углерода, и
А представляет собой Н или незамещенный алкил, который имеет 1-15 атомов углерода, или циклоалкил, который имеет 3-15 атомов углерода;
Ar представляет собой фенил или нафтил и
m представляет собой 0;
в IIIi) R6 представляет собой моно- или бициклический гетероцикл, который имеет 1-4 атома N, который может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным Hal, А, -СО-А, ОН, CN, СООН, СООА, CONH2, NO2, =NH или =O,
в IIIj) R3 представляет собой Н,
R2 представляет собой COOR10 или SO2R10 и
R10 представляет собой Н, А, Ar или аралкилен, который имеет 7-14 атомов углерода, и
m представляет собой 0;
R6 представляет собой моно- или бициклический гетероцикл, который имеет 1-4 атома N, который может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным Hal, А, -СО-А, ОН, CN, СООН, СООА, CONH2, NO2, -NH или =O;
в IIIk) Z отсутствует;
в IIIl) Z отсутствует и
R3 представляет собой Н;
в IIIm) Z отсутствует,
R3 представляет собой Н и R представляет собой COOR10 или SO2R10;
в IIIn) Z отсутствует,
R3 представляет собой Н,
R4 представляет собой Н,
R2 представляет собой COOR10 или SO2R10;
R10 представляет собой Н, А, Ar или аралкилен, который имеет 7-14 атомов углерода,
R6 представляет собой моно- или бициклический гетероцикл, который имеет 1-4 атома N, который может быть незамещенным или моно-, или тризамещенным Hal, А, -СО-А, ОН, CN, COOH, COOA, CONH2, NO2, =NH или =O,
А представляет собой Н или незамещенный алкил, который имеет 1-6 атомов углерода,
Ar представляет собой фенил или нафтил и
m представляет собой 0.
Соединения формулы III и подформул IIIa-IIIn описаны в заявке WO 00/26212 А1, которая полностью включена в настоящее описание в качестве ссылки. Таким образом, заместители в формуле III, соответственно в подформулах IIIa-IIIn имеют такие же значения, какие указаны для заместителей в формуле I, соответственно в подформулах Ia-In, как описано на стр.1, строка 5 - стр.2, строка 31 соотв. стр.13, строка 20 - стр.15, строка 6 заявки WO 00/26212 А1. Определения заместителей приведены на стр.8, строка 18 - стр.13, строка 10 заявки WO 00/26212 А1.
Более предпочтительными из указанных ингибиторов αvβ3 и/или αvβ5, которые используются в этом варианте осуществления способа по изобретению, являются такие соединения:
(2S)-3-[2-(3-аминопропил)-4-оксо-4H-хромен-6-ил]-2-(2,2-диметилпропоксикарбоксамидо)пропионовая кислота;
(2S)-3-[2-(3-гуанидинопропил)-4-оксо-4H-хромен-6-ил]-2-(2,2-диметилпропоксикарбоксамидо)пропионовая кислота;
(2S)-3-{2-[3-(1H-имидазол-2-иламино)пропил]-4-оксо-4H-хромен-6-ил}-2-(2,2-диметилпропоксикарбоксамидо)пропионовая кислота;
(2S)-3-{2-[3-(1H-имидазол-2-иламино)пропил]-4-оксохроман-6-ил}-2-(2,2-диметилпропоксикарбоксамидо)пропионовая кислота;
(2S)-3-{2-[3-(пиридин-2-иламино)пропил]-4-оксо-4H-хромен-6-ил}-2-(2,2-диметилпропоксикарбоксамидо)пропионовая кислота;
(2S)-3-{2-[3-(1H-бензимидазол-2-иламино)пропил]-4-оксо-4H-хромен-6-ил}-2-(2,2-диметилпропоксикарбоксамидо)пропионовая кислота;
(2S)-3-{2-[3-(1Н-имидазол-2-иламино)пропил]-4-оксо-4H-хромен-6-ил}-2-бутилсульфонамидопропионовая кислота;
(2S)-3-{2-[3-(пиридин-2-иламино)пропил]-4-оксо-4H-хромен-6-ил}-2-(2,4,6-триметилфенил)сульфонамидопропионовая кислота
или их физиологические приемлемые соли и сольваты.
Наиболее предпочтительными являются
(2S)-3-{2-[3-(1Н-имидазол-2-иламино)пропил]-4-оксо-4H-хромен-6-ил}-2-бутилсульфонамидопропионовая кислота
(2S)-3-{2-[3-(1Н-имидазол-2-иламино)пропил]-4-оксо-4H-хромен-6-ил}-2-(2,2-диметилпропоксикарбоксамидо)пропионовая кислота
и (2S)-3-{2-[3-(пиридин-2-иламино)пропил]-4-оксо-4H-хромен-6-ил}-2-(2,4,6-триметилфенил)сульфонамидопропионовая кислота.
В другом предпочтительном варианте осуществления способа по изобретению ингибиторы (αvβ3 и/или αvβ5) которые используются в способе профилактики или лечения заболеваний глаз, представляют собой соединения формулы IV
в которой
А и В каждый независимо друг от друга представляет собой О, S, NH, NR7, CO, CONH, NHCO или прямую связь,
Х представляет собой алкилен, который имеет 1-2 атома углерода, который является незамещенным или монозамещенным R4 или R5 или прямую связь,
R1 представляет собой Н, Z или -(СН2)o-Ar,
R2 представляет собой Н, R7 или -C(O)Z,
R3 представляет собой NHR6, -NR6-C(=NR6)-NHR6, -C(=NR6)-NHR6, -NR6-C(=NR9)-NHR6, -C(=NR9)-NHR6 или Het1,
R4 или R5 каждый независимо друг от друга представляет собой Н, оксо, R7, -(CH2)o-Ar, -C(O)-(CH2)o-Ar, -C(O)-(CH2)o-R7, -С(O)- (CH2)o-Het, Het, NHR6, NHAr, NH-Het, OR7, OAr, OR6 или O-Het,
R6 представляет собой Н, -C(O)R7, -C(O)-Ar, R7, COOR7, COO-(CH2)o-Ar, SO2-Ar, SO2R7 или SO2-Het,
R7 представляет собой алкил, который имеет 1-10 атомов углерода, или циклоалкил, который имеет 1-10 атомов углерода,
R8 представляет собой Hal, NO2, CN, Z, -(CH2)о-Ar, COOR1, OR1, CF3, OCF3, SO2R1, NHR1, N(R1)2, NH-C(O)R1, NHCOOR1 или C(O)R1,
R9 представляет собой CN или NO2,
Z представляет собой алкил, который имеет 1-6 атомов углерода,
Ar представляет собой арил, который является незамещенным или замещенным R8,
Hal представляет собой F, Cl, Br или I,
Het представляет собой насыщенную, частично или полностью насыщенную моно- или бициклическую кольцевую систему, которая имеет 5-10 атомов, которая может содержать 1 или 2 атома N и/или 1 или 2 атома S или О и где гетероциклическая кольцевая система может быть моно- или дизамещенной R8,
Het1 представляет собой моно- или бициклическую ароматическую кольцевую систему, которая имеет 1-4 атома N, которая может быть незамещенной или моно- или дизамещенной Hal, R7, OR7, CN, NHZ или NO2,
n представляет собой 0, 1 или 2
m представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6,
о представляет собой 0, 1 или 2,
а также их физиологические приемлемые соли и сольваты.
В этом варианте осуществления способа по настоящему изобретению более предпочтительно используются ингибиторы αvβ3 и/или αvβ5, которые представляют собой соединения подформул IVa-IVi, которые в остальном соответствуют формуле IV, но в которых
в IVa X представляет собой прямую связь
в IVb Х представляет собой прямую связь,
R2 представляет собой,
R5 представляет собой Н и
R4 представляет собой Ar
в IVc X представляет собой прямую связь,
R5 представляет собой Н и
R4 представляет собой Ar или Het;
в IVd X представляет собой прямую связь,
R5 представляет собой Н,
В представляет собой О,
А представляет собой NH,
n представляет собой 0,
m представляет собой 3 или 4,
R представляет собой Het и
R4 представляет собой Ar
в IVe X представляет собой прямую связь,
R5 представляет собой Н,
В представляет собой О,
А представляет собой NH,
n представляет собой 0,
m представляет собой 3 или 4 и
R3 представляет собой Het
в IVf X представляет собой метилен, который является незамещенным или замещенным Ar,
R2 представляет собой Н,
R5 представляет собой Н или Ar и
R4 представляет собой оксо
в IVg X представляет собой метилен
в IVh X представляет собой метилен,
R4 представляет собой Н или Ar,
R5 представляет собой Н или Ar и
R2 представляет собой Н;
в IVi X представляет собой метилен,
R4 представляет собой Н или Ar,
R5 представляет собой Н или Ar,
В представляет собой О,
А представляет собой NH,
n представляет собой 0,
m представляет собой 3 или 4
R3 представляет собой Het и
R2 представляет собой Н
Более предпочтительными ингибиторами αvβ3 и/или αvβ5 в соответствии с формулой IV, которые используются в способе по настоящему изобретению, являются:
3-фенил-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)-пропокси]-1Н-индол-3-ил}-пропионовая кислота;
3-фенил-3-{6-[4-(пиридин-2-иламино)-бутокси]-1Н-индол-3-ил}-пропионовая кислота;
3-фенил-3-{5-[4-(пиридин-2-иламино)-бутокси]-1Н-индол-3-ил}-пропионовая кислота;
3-фенил-3-{5-[3-(пиридин-2-иламино)-пропокси]-1Н-индол-3-ил}-пропионовая кислота;
3-фенил-3-[6-(пиридин-2-ил-амидокарбоксиметокси)-индол-3-ил]-пропионовая кислота;
3-фенил-3-[6-(бензимидазол-2-ил-амидокарбоксиметокси)-индол-3-ил]-пропионовая кислота
3-фенил-3-[6-(имидазол-2-ил-амидокарбоксиметокси)-индол-3-ил]-пропионовая кислота или
3-Бензо[1,2,5]тиадиазол-5-ил-3-{6-[2-(6-метиламино-пиридин-2-ил)-этокси]-1Н-индол-3-ил}-пропионовая кислота,
а также их физиологические приемлемые соли и сольваты.
Наиболее предпочтительными ингибиторами αvβ3 и/или αvβ5 в соответствии с формулой IV, которые используются в способе по настоящему изобретению, являются
3-фенил-3-(6-[3-(пиридин-2-иламино)-пропокси]-1Н-индол-3-ил}-пропионовая кислота или
3-Бензо[1,2,5]тиадиазол-5-ил-3-{6-[2-(6-метиламино-пиридин-2-ил)-этокси]-1Н-индол-3-ил}-пропионовая кислота.
Эти соединения, а также соединения формулы IV и подформул IVa-IVi описаны в параллельной заявке на патент DE 10006139.7, которая полностью включена в настоящее описание в качестве ссылки. Таким образом, заместители в формуле IV и подформулах IVa-IVi имеют такие же значения, какие указаны для заместителей в формуле I, соответственно подформулах Ia-Ii, как описано на стр.1, строка 3 - стр.2, строка 13 соотв. стр.17, строка 4 - стр.20, строка 9 заявки на патент Германии №.10006139.7. Определения заместителей приведены на стр.9, строка 6 - стр.16, строка 28 заявки на патент DE 10006139.7.
Особая пригодность соединений, описанных выше, для применения в способе лечения заболеваний глаз была подвержена исследованиями на некоторых характерных соединениях.
Ингибирование развития сосудов после введения в стекловидное тело соединений может быть продемонстрировано путем определения количества образования новых сосудов в глазе после стимуляции развития новых сосудов и последующего введения в стекловидное тело ингибитора αvβ3 и/или αvβ5. Одной из моделей, которая является подходящей для подтверждения ингибирующего действия ингибитора αvβ3 и/или αvβ5 на развитие кровеносных сосудов является, например, модель микрокармана роговицы у кроликов, описанная Shaffer R.W. и др., в: Molecular, Cellular, and Clinical Aspects of Angiogenesis, Maragoudakis E. (ред.). Plenum Press, New York, 241 ff. (1996). На этой модели развитие кровеносных сосудов стимулируется имплантацией гидроновых шариков, которые содержат цитокин, стимулирующий развитие кровеносных сосудов, такой как, например, фактор роста фибробластов (FGF) или фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) в роговицу. После имплантации тестируемое активное соединение вводится при помощи паралимбального введения в стекловидное тело. Действие на образование новых сосудов измерялось после определенных временных интервалов путем зрительного исследования при помощи микроскопа, фотографии и количественного определения при помощи компьютерного анализа фотографий.
В качестве альтернативного варианта введения цитокинов стимулирование развития новых сосудов также может осуществляться путем лазерной фотокоагуляции, как описано, например, Murata Т.И др., IOVS, 41, 2309 ff. (2000).
Кроме того, объектом настоящего изобретения является композиция, пригодная для способа профилактики и лечения заболеваний глаз у пациента, являющихся следствием развития глазных кровеносных сосудов, предусматривающего введение в стекловидное тело глаза указанного пациента композиции, содержащей терапевтически эффективное количество ингибитора αvβ3 и/или αvβ5, достаточное для ингибирования развития кровеносных сосудов глаза.
Лекарственное средство, применяемое для введения соединения в стекловидное тело глаза, может находится в любой форме, подходящей для введения в стекловидное тело при помощи канюли небольшого диаметра, пригодной для инъекции в стекловидное тело. Примерами вводимых форм путем инъекции являются растворы, суспензии или коллоидные суспензии.
Композиции, пригодные для инъекции в стекловидное тело, содержат физиологически переносимый носитель совместно с подходящим средством, как описано в настоящем изобретении, растворимым или диспергированным в нем в качестве активного компонента. Понятие «фармацевтически пригодный», как используется в настоящем изобретении, относится к композициям, носителям, растворителям и реагентам, которые являются веществами, не вызывающими развития нежелательных физиологических эффектов при введении в стекловидное тело млекопитающего. Приготовление фармацевтической композиции для инъекции, которая содержит активные компоненты в растворенном или диспергированом виде, понятно в данной области техники и не должно ограничиваться на основании состава. Состав также может быть эмульгирован. Активный компонент может быть смешан с наполнителями, которые являются фармацевтически приемлемыми и совместимые с активным компонентом, и в количествах, подходящих для применения в терапевтических методах, описанных в настоящем изобретении. Подходящие наполнители представляют собой, например, воду, физиологический раствор, сорбит, глицерин и подобные и их сочетания. Кроме того, при необходимости композиция может включать незначительные количества вспомогательных веществ, таких как смачивающие или эмульгирующие вещества, буферные вещества и подобные, которые усиливают эффективность активного компонента. Композиция также может включать вещества, усиливающие вязкость, такие как гиалуроновая кислота. Терапевтическая композиция согласно настоящему изобретению может включать фармацевтически приемлемые соли ее компонентов. Фармацевтически приемлемые соли включают кислото-аддитивные соли, которые образуются с неорганическими кислотами, такими как, например, соляная или фосфорная кислота, или такими органическими кислотами, как уксусная, винная, миндальная и подобные. Соли, образованные свободной карбоксильной группой, также могут являться производными неорганических оснований, таких как, например, гидроокиси натрия, калия, аммония, кальция или железа, и таких органических оснований, как изопропиламин, триметиламин, 2-этиламиноэтанол, гистидин, прокаин и т.п. Более предпочтительными являются соли с HCl.
Физиологически толерантные носители являются хорошо известными в данной области техники. Примерами жидких носителей являются стерильные водные растворы, которые не содержат других веществ кроме активных компонентов и воды или содержат буфер, такой как натрий-фосфатный при физиологическом значении рН, физиологический раствор или оба, такой как фосфатный буфер и физиологический раствор. Кроме того, дополнительно водные носители могут включать более чем одну буферную соль, а также соли, такие как хлориды натрия и калия, сорбит и другие растворенные вещества.
В зависимости от формы введения активное соединение может выделятся в свободном состоянии из промежуточного продукта или путем замедленного высвобождения. Составы с замедленным высвобождением являются предпочтительными в связи с уменьшением частоты введения.
Одной из возможностей достижения кинетики замедленного высвобождения является введение или заключение активного компонента в наночастицы. Наночастицы могут вводиться в виде порошка, в виде порошковой смеси с дополнительными вспомогательными веществами или в виде суспензий. Коллоидные суспензии наночастиц являются предпочтительными в связи с тем, что они легко могут вводиться при помощи канюли небольшого диаметра.
Наночастицы представляют собой частицы, имеющие диаметр от приблизительно 5 нм до приблизительно 1000 нм. Понятие «наночастицы», как оно применяется в настоящем изобретении, относится к частицам, образованным полимерной матрицей, в которой диспергирован активный компонент, которые также известны как «наносферы», и также относится к наночастицам, состоящим из ядра, содержащего активное соединение, которое окружено полимерной мембраной, которые также известны как «нанокапсулы». Для введения в стекловидное тело глаза предпочтительно наночастицы имеют диаметр от приблизительно 50 нм до приблизительно 500 нм, в частности, от приблизительно 100 нм до приблизительно 200 нм.
Наночастицы могут быть получены in situ путем полимеризации диспергированных мономеров или путем применения заранее формированных полимеров. Так как получаемые in situ полимеры часто не являются биоразлагаемыми и/или содержат существенно токсические побочные продукты, наночастицы из заранее формированных полимеров являются предпочтительными. Наночастицы из заранее формированных полимеров могут быть приготовлены при помощи разных технологий, например путем испарения эмульсии, вытеснения растворителя, высаливания и путем эмульгированной диффузии.
Испарение эмульсии является классическим способом получения наночастиц из заранее формированных полимеров. В соответствии с этим способом полимер и активные соединения растворяют в несмешиваемом с водой органическом растворителе, который эмульгирован в водном растворе. Затем неочищенную эмульсию подвергают воздействию высокоэнергетического источника, такого как ультразвуковое устройство, или пропускают через гомогенизатор с высоким давлением, или микропсевдоожижают для уменьшения размеров частиц. Затем органический растворитель удаляют путем нагревания и/или в вакууме, получая наночастицы с диаметром от приблизительно 100 нм до приблизительно 300 нм. Обычно в качестве органического растворителя применяют метиленхорид и хлороформ, поскольку они нерастворимы в воде, обладают хорошими растворяющими свойствами, легко эмульгируются и являются высоко летучими. Однако эти растворители являются опасными ввиду их физиологической переносимости. Кроме того, значительное сдвигающее усилие, необходимое для уменьшения размера частиц, может повредить полимер и/или активное соединение.
Способ вытеснения растворителя впервые был описан в заявке ЕР 0274961 A1. При этом способе активное соединение и полимер растворяют в органическом растворителе, который смешивается с водой во всех соотношениях. Этот раствор вносят в водный раствор, содержащий стабилизатор, при слабом перемешивании, в результате этого происходит самопроизвольное образование наночастиц. Примерами приемлемых органических растворителей и стабилизатора являются ацетон или этанол, соответственно поливиниловый спирт. При этом можно избегать благоприятных хлорированных растворителей и напряжения при сдвиге. Механизм образования наночастиц можно объяснить межфазной турбулентностью, возникающей при вытеснении растворителя (Fessi Н. и др.. Int. J.Pharm. 55, (1989) R1-R4). В последнее время способ вытеснения растворителя описан в заявке WO 97/03657 A1, в котором органический растворитель, содержащий активное соединение и полимер, вносят в водный раствор без перемешивания.
Впервые способ высаливания был описан в заявке WO 88/08011 A1. Согласно этому способу раствор нерастворимого в воде полимера и активного соединения в растворимом в воде органическом растворителе, предпочтительно в ацетоне, смешивают с концентрированным водным вязким раствором или гелем, содержащим коллоидный стабилизатор и высаливающий агент. К полученной эмульсии масло-в-воде добавляют воду в количестве, достаточном для диффузии в водную фазу и для вызывания быстрой диффузии органического растворителя в водную фазу, что приводит к межфазной турбулентности и образованию наночастиц. Оставшиеся в суспензии наночастиц органический растворитель и высаливающий агент затем удаляют путем многократного промывания водой. Альтернативно растворитель и высаливающий агент могут быть удалены путем фильтрацией с поперечным течением.
При способе эмульгированной диффузии полимер растворяют в насыщенном водой частично водорастворимом органическом растворителе. Этот раствор смешивают с водным раствором, содержащим стабилизатор, получая эмульсию масло-в-воде. К этой эмульсии прибавляют воду, что вызывает диффузию растворителя в поверхностную водную фазу и приводит к образованию наночастиц. При формировании частиц каждая капелька эмульсии приводит к образованию нескольких наночастиц. Так как это явление не может быть полностью объяснено конвективным действием, вызываемым межфазной турбулентностью, было высказано предположение, что диффузия органического растворителя из капелек неочищенной суспензии, несущих молекулы активного соединения и полимерной фазы, в водную фазу приводит к образованию перенасыщенных локальных участков, из которых полимер объединяется с формированием наночастиц (Quintanar-Guerrero D. и др. Colloid. Polym. Sci. 275 (1997) 640-647). В качестве органических растворителей предпочтительно могут применятся фармацевтически приемлемые растворители, такие как пропиленкарбонат или этилацетат.
При помощи способов, описанных выше, могут быть образованы наночастицы из разных типов полимеров. Для применения в способе согласно настоящему изобретению, который предусматривает введение препаратов в стекловидное тело глаза, предпочтительными являются наночастицы, которые получают из биосовместимых полимеров. Понятие «биосовместимый» относится к веществу, которое после введения в биологическую среду не вызывает существенных воздействий на биологическую окружающую среду. Из биосовместимых полимеров особенно предпочтительными является полимеры, которые также биоразлагаются. Понятие «биоразлагаемый» относится к веществу, которое после введения в биологическую среду ферментативно или химически разлагается на меньшие молекулы, которые затем могут быть удалены.
Биоразлагаемые полимеры хорошо известны специалисту в данной области техники. Примерами являются полисложные эфиры оксикарбоновых кислот, такие как поли(молочной кислоты) (ПМК), поли(гликолевой кислоты) (ПГК), поликапролактона (ПКЛ), сополимеры молочной кислоты и гликолевой кислоты (ПЛГК), сополимеры молочной кислоты и капролактона, полиэпсилон капролактон, полиоксимасляной кислоты и поли(орто)сложных эфиров, полиуретаны, полиангидриды, полиацетали, полидигидропираны, полицианоакрилаты, естественные полимеры, такие как альгинат и другие полисахариды, включая декстран и целлюлозу, коллаген и альбумин.
Липосомы представляют собой дополнительную систему доставки лекарственного средства, которая легко вводится. Таким образом, в способе по изобретению активные соединения также могут вводиться в стекловидное тело глаза при помощью липосом как системы доставки. Липосомы хорошо известны для специалиста в данной области техники. Липосомы могут образовываться из разных фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин фосфатидилхолинов. Липосомы, которые могут применятся в способе по изобретению, включают все типы липосом, в том числе, но не ограничиваясь, небольшие однослойные пузырьки, большие однослойные пузырьки и многослойные пузырьки.
Пример
Действие ингибитора αvβ3 и/или αvβ5 при введении в стекловидное тело изучалось на модели микрокармана роговицы у кроликов, как описано Shaffer R.W. (см. выше). В качестве примера ингибитора αvβ3 и/или αvβ5 в эксперименте использовали 2-(2,2-диметилпропилоксикарбоксамидо)-3-{3,4-дигидро-2-[N-(2-имидазолил)-карбамоилэтил]-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил}пропионовую кислоту. Для стимулирования развития кровеносных сосудов использовали гидроновые шарики, содержащие основной фактор роста фибробластов (bFGF). Получение имплантантов, содержащих bFGF, осуществляли при помощи распределения гидрона [поли(гидроксиэтил)метакрилата] в специально подготовленных тефлоновых штифтах, которые имеют 2,5 мм ядра, высверленные на их поверхностях. Приблизительно 12 мкл распределяемого материала размещали в каждый штифт и полимеризовали на протяжении ночи в стерильных шкафах и затем стерилизовали путем облучения ультрафиолетом.
Эксперимент проводили на 10 животных; в каждый глаз животным имплантировали по одному индивидуальному шарику, таким образом хирургически создавая «карман» в середине стромы роговицы кролика. Хирургическую процедуру осуществляли в стерильных условиях, используя операционный микроскоп Moeller-Wedel Microflex (Фирма Haag-Streit, Германия), оснащенный расщепителем луча и камерой фотографической записи отдельных роговиц. Для создания 3-5 мм «кармана» до глубины половины толщины роговицы использовали нож 69 Beaver. Строму рассекали периферически, используя шпатель, и имплантировали шарик периферически минимум на 2 мм от кромки. Непосредственно после имплантации гидроновых шариков, содержащих bFGF, 5-и из 10-и животных в каждый глаз вводили 100 мкл раствора лекарственного средства, содержащего 2,0 мг/мл 2-(2,2-диметилпропилоксикарбоксамидо)-3-{3,4-дигидро-2-[N-(2-имидазолил)-карбамоилэтил]-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил}пропионовой кислоты, растворенной в физиологическом растворе для введения в стекловидное тело. Для сравнения аналогичную процедуру осуществляли и для остальных 5-и животных, используя при этом только физиологический раствор. После имплантации глаза фотографировали и измеряли участки образования новых сосудов через определенных временных интервалы. Обобщенные результаты, полученные на 5-й, 7-й, 10-й и 14-й дни после имплантации, представлены в таблице.
Влияние однократного (день 0) введения в стекловидное тело 2-(2,2-диметилпропилоксикарбоксамидо)-3-{3,4-дигидро-2-[N-(2-имидазолил)-карбамоилэтил]-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил}пропионовой кислоты на развитие кровеносных сосудов роговицы, стимулированное bFGF, на 5, 7, 10, 14 дни после имплантации
| Однократное (день 0) введение в стекловидное тело, 100 мкл, 20 мг/мл лекарственного средства = 2 мг/глаз | ||||||||
| дни после имплантации | 5 | 7 | 10 | 14 | ||||
| ингибирование [%] | 56,3 р<0,005 | 13,4 р<0,233 | 45,8 р<0,002 | 40,0 р<0,005 | ||||
| Контроль | Лекарственное | Контроль | Лекарственное | Контроль | Лекарственное | Контроль | Лекарственное | |
| Средний размер участка [мм2] | 3,91 | 1,71 | 5,37 | 4,65 | 9,41 | 5,10 | 16,56 | 9,94 |
| Стандартное отклонение | 1,84 | 1,29 | 1,86 | 2,11 | 2,97 | 2,26 | 5,40 | 3,31 |
| Коэффициент вариабельности, % | 47,06 | 75,44 | 34,64 | 45,38 | 31,56 | 44,31 | 32,61 | 33,30 |
| n | 10 | 9 | 10 | 9 | 10 | 9 | 10 | 7 |
Полученные результаты отчетливо свидетельствуют о положительном воздействии настоящего изобретения. Несмотря на то что ингибитор αvβ3 и/или αvβ5 вводили только в единичной дозе и лекарственная форма представляла собой только раствор, наблюдали значительное ингибирование образования новых сосудов на протяжении многих дней.
1. Применение композиции, содержащей ингибиторы αvβ3 и/или αvβ5, для получения лекарственного средства для лечения заболеваний глаз у пациента, являющихся следствием развития глазных кровеносных сосудов, путем инъекции в стекловидное тело.
2. Применение по п.1, в котором ингибитор αvβ3 и/или αvβ5 представляет собой RGD-содержащий полипептид.
3. Способ по п.2, в котором указанный полипептид представляет собой соединение формулы I
в которой D представляет собой D-Phe, Phe, D-Trp, Trp, D-Tyr, Tyr, D-гомоPhe, гомоPhe, D-Nal, Nal, D-Phg, Phg или 4-Hal-Phe (D или L форма),
E представляет собой Val, Gly, Ala, Leu, lle или Nle и
А представляет собой алкил, который имеет 1-18 атомов углерода,
n представляет собой 0 или 1
и также их физиологически приемлемые соли.
4. Применение по п.2, в котором указанный полипептид представляет собой соединение, как представлено подформулой Ia, которая в остальном соответствует формуле I, но в которой
D представляет собой D-Phe и
представляет собой Gly, Ala, Val, Leu, lle или Nle.
5. Применение по п.2, в котором указанный полипептид представляет собой цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Val).
6. Применение по п.2, в котором указанный полипептид представляет собой цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal).
7. Применение по п.2, в котором указанное терапевтически эффективное количество препарата составляет 0,5 мкг - 5 мг.
8. Применение по п.2, в котором указанное заболевание глаз представляет собой диабетическую ретинопатию.
9. Применение по п.2, в котором указанное заболевание глаз представляет собой дегенерацию желтого пятна.
10. Применение по п.2, в котором указанное заболевание глаз представляет собой миопию.
11. Применение по п.2, в котором указанное заболевание глаз представляет собой гистоплазмоз глаз.
12. Применение по п.1, в котором ингибитор αvβ3 и/или αvβ5 представляет собой соединение формулы II
в которой R1 представляет собой Н, алкил, который имеет 1-6 атомов углерода, или бензил,
R2 представляет собой R10, CO-R10, COOR6, COOR10, SO2R6 или SO2R10,
R3 представляет собой Н, Hal, OA, NHR10, N(R)2, -NH-ацил, -O-ацил, CN, NO2, OR10, SR10, R2 или CONHR10,
R4 представляет собой Н, =O, =S, C1-С6-алкил или ацил,
R5 представляет собой NH2, H2N-C(=NH) или H2N-(C=NH)-NH, где первичные аминогруппы также могут быть защищены обычными аминозащитными группами или могут быть моно-, ди- или тризамещены R10, СО-R10, COOR10 или SO2R10, или R6,
R7, R8 каждый, независимо друг от друга, отсутствует или представляет собой Н,
R7 и R8 вместе также представляют собой связь,
X, Y каждый, независимо друг от друга, представляет собой =N-, -N-, О, S, -СН2- или =С-, при условии, что по крайней мере одним из двух значений X, Y является =N-, -N-, О или S,
W, Z каждый, независимо друг от друга, отсутствует или представляет собой О, S, NR1, C(=O), CONH, NHCO, C(=S)NH, NHC(=S), C(=S), SO2NH, NHSO2 или CA=CA',
R6 представляет собой моно- или бициклический гетероцикл, который имеет 1-4 атома N, О и/или S и может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным Hal, А, -СО-А, ОН, CN, СООН, СООА, CONH2, NO2, =NH или =O,
R9 представляет собой Н, Hal, OA, NHA, NAA', NHацил, Оацил, CN, NO2, SA, SOA, SO2A, SO2Ar или SO3Н,
R10 представляет собой Н, А, Ar или аралкил, который имеет 7-14 атомов углерода,
R11 представляет собой Н или алкил, который имеет 1-6 атомов углерода,
А, А' каждый, независимо друг от друга, представляет собой Н или незамещенный или моно-, ди- или три-R9-замещенный алкил или циклоалкил, каждый из которых имеет 1-15 атомов углерода, и в котором одна, две или три метиленовые группы могут быть заменены атомами N, О и/или S,
Ar представляет собой незамещенную или моно-, ди- или три-А- и/или R9-замещенную моно- или бициклическую ароматическую кольцевую систему, которая имеет 0, 1, 2, 3 или 4 атома N, О и/или S,
Hal представляет собой F, Cl, Br или I и
m, n каждый, независимо друг от друга, представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4,
или их физиологически приемлемые соли.
13. Применение по п.12, в котором ингибитор αvβ3 и/или αvβ5 выбран из группы, включающей соединения подформул IIa-IIg, которые в остальном соответствуют формуле II, но в которых
в IIa) R1 представляет собой Н или алкил с 1-6 атомами углерода,
R2 представляет собой R10, CO-R10, COOR10 или SO2R10,
R3 представляет собой Н,
R4 представляет собой Н или =O,
R5 представляет собой H2N-C(=NH) или H2N-C(=NH)-NH,
W, Z каждый, независимо друг от друга, отсутствует или представляет собой С(=O), NH, CONH или NHCO,
Х представляет собой -NH-, О или -СН2-,
Y представляет собой NH или О,
R10 представляет собой Н, А или бензил,
R11 представляет собой Н,
А представляет собой незамещенный алкил или циклоалкил с 1-15 атомами углерода и
m, n каждый, независимо друг от друга, представляет собой 0, 1 или 2;
в IIb) R1 представляет собой Н или алкил с 1-6 атомами углерода,
R2 представляет собой R10, CO-R10, COOR10 или SO2R10,
R3 представляет собой Н,
R4 представляет собой Н или =O,
R5 представляет собой R6,
W, Z каждый, независимо друг от друга, отсутствует или представляет собой С(=O), NH, CONH или NHCO,
X представляет собой -NH-, О или -СН2-,
Y представляет собой NH или О,
R6 представляет собой моно- или бициклический гетероцикл, который имеет 1-4 атома N, О и/или S и который может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным Hal, А, -СО-А, ОН, CN, COOH, COOA, CONH2, NO2, =NH или =O,
R10 представляет собой Н, А или бензил,
R11 представляет собой Н,
А представляет собой незамещенный алкил или циклоалкил с 1-15 атомами углерода и
m, n каждый, независимо друг от друга, представляет собой 0, 1 или 2;
в IIc) R1 представляет собой Н или алкил с 1-6 атомами углерода,
R2 представляет собой R10, CO-R10, COOR10 или SO2R10,
R3 представляет собой Н,
R4 представляет собой Н или =O,
R5 представляет собой H2N-C(=NH) или H2N-C(=NH)-NH,
W, Z каждый, независимо друг от друга, отсутствует или представляет собой С(=O), NH, CONH или NHCO,
Х представляет собой -NH-, О или -СН2-,
Y представляет собой NH или О,
А представляет собой алкил с 1-6 атомами углерода,
R10 представляет собой Н, алкил с 1-6 атомами углерода, камфор-10-ил или бензил,
R11 представляет собой Н,
m, n каждый, независимо друг от друга, представляет собой 0, 1 или 2;
в IId) R1 представляет собой Н или алкил с 1-6 атомами углерода,
R2 представляет собой R10, CO-R10, COOR10 или SO2R10,
R3 представляет собой Н,
R4 представляет собой Н или =O,
R5 представляет собой R6,
W, Z каждый, независимо друг от друга, отсутствует или представляет собой С(=O), NH, CONH или NHCO,
Х представляет собой =NH-, О или -СН2-,
Y представляет собой NH или О,
R6 представляет собой моно- или бициклический гетероцикл, который имеет 1-4 атома N, О и/или S, и который может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным Hal, А, -СО-А, ОН, CN, COOH, COOA, CONH2, NO2, =NH или =O,
R10 представляет собой Н, алкил с 1-6 атомами углерода, камфор-10-ил или бензил,
R11 представляет собой Н,
А представляет собой незамещенный алкил с 1-6 атомами углерода, и
m, n каждый, независимо друг от друга, представляет собой 0, 1 или 2,
в IIe) R1 представляет собой Н или алкил с 1-6 атомами углерода,
R2 представляет собой R10, CO-R10, COOR10 или SO2R10,
R3 представляет собой Н,
R4 представляет собой Н или =O,
R5 представляет собой R6,
W, Z каждый, независимо друг от друга, отсутствует или представляет собой С(=O), NH, CONH или NHCO,
Х представляет собой -NH-, О или -СН2-,
Y представляет собой NH или О,
R6 представляет собой 1H-имидазол-2-ил, тиазол-2-ил, 1Н-бензимидазол-2-ил, 2Н-пиразол-2-ил, 1Н-тетразол-5-ил, 2-имино-имидазолидин-4-он-5-ил, 1-А-1,5-дигидро-имидазол-4-он-2-ил, пиримидин-2-ил или 1,4,5,6-тетрагидро-пиримидин-2-ил,
R10 представляет собой Н, алкил с 1-6 атомами углерода, камфор-10-ил или бензил,
R11 представляет собой Н,
А представляет собой незамещенный алкил с 1-6 атомами углерода, и
m, n каждый, независимо друг от друга, представляет собой 0, 1 или 2;
в IIf) R1 представляет собой Н или алкил с 1-6 атомами углерода,
R2 представляет собой R10, CO-R10, COOR10 или SO2R10,
R3 представляет собой Н,
R4 представляет собой Н или =O,
R5 представляет собой H2N-C(=NH) или H2N-C(=NH)-NH,
W, Z каждый, независимо друг от друга, отсутствует или представляет собой С(=O), NH, CONH или NHCO,
Х представляет собой -NH-, О или -СН2-,
Y представляет собой NH или О,
R10 представляет собой Ar,
R11 представляет собой Н,
А представляет собой незамещенный алкил или циклоалкил с 1-15 атомами углерода и
m, n каждый, независимо друг от друга, представляет собой 0, 1 или 2;
в IIg) R1 представляет собой Н или алкил с 1-6 атомами углерода,
R2 представляет собой R10, CO-R10, COOR10 или SO2R10,
R3 представляет собой Н,
R4 представляет собой H или =O,
R5 представляет собой R6,
W, Z каждый, независимо друг от друга, отсутствует или представляет собой С(=O), NH, CONH или NHCO,
Х представляет собой -NH-, О или -СН2-,
Y представляет собой NH или О,
R6 представляет собой моно- или бициклический гетероцикл, который имеет 1-4 атома N, О и/или S, и который может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным Hal, А, -СО-А, ОН, CN, COOH, COOA, CONH2, NO2, =NH или =O,
R10 представляет собой Ar,
R11 представляет собой Н,
А представляет собой незамещенный алкил или циклоалкил с 1-15 атомами углерода и
m, n каждый, независимо друг от друга, представляет собой 0, 1 или 2
в IIh) R1 представляет собой Н или алкил с 1-6 атомами углерода,
R2 представляет собой R10, CO-R10, COOR10 или SO2R10,
R3 представляет собой Н,
R4 представляет собой Н или =O,
R5 представляет собой H2N-C(=NH), H2N-C(=NH)-NH, моно- или бициклический гетероцикл, который имеет 1-4 атома N, О и/или S, и который может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным Hal, A, -CO-A, ОН, CN, СООН, СООА, CONH2, NO2, =NH или =O,
W, Z каждый, независимо друг от друга, отсутствует или представляет собой С(=O), NH, CONH или NHCO,
Х представляет собой -СН2-,
Y представляет собой NH или О,
R7, R8 представляет собой Н,
R10 представляет собой А, Ar, аралкил или Het,
R11 представляет собой Н,
А представляет собой незамещенный алкил или циклоалкил с 1-15 атомами углерода и
m, n каждый, независимо друг от друга, представляет собой 0, 1 или 2.
14. Применение по п.12, в котором ингибитор αvβ3 и/или αvβ5 представляет собой соединение, выбранное из группы, включающей
(2S)-2-[(R)-камфор-10-сульфонамидо]-3-{3,4-дигидро-2-(3-гуанидинопропил)-(2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил}пропионовую кислоту;
(2S)-2-бензилоксикарбоксамидо-3-(2-гуанидинометил-1,4-бенздиоксан-6-ил)пропионовую кислоту;
(2S)-2-трет-бутилоксикарбоксамидо-3-[3,4-дигидро-2-(2-гуанидино-2-оксоэтил)-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил]пропионовую кислоту;
(2S)-2-бензилоксикарбоксамидо-3-(2-гуанидиноацет-амидометил-1,4-бенздиоксан-6-ил)пропионовую кислоту;
(2S)-2-трет-бутилоксикарбоксамидо-3-{3,4-дигидро-2-[N-(2-имидазолил)-карбамоилметил]-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил)пропионовую кислоту;
(2S)-2-трет-бутилоксикарбоксамидо-3-{3,4-дигидро-2-[N-(2-бензимидазолил)карбамоилметил]-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил)пропионовую кислоту;
(2S)-2-третбутилоксикарбоксамидо-3-{3,4-дигидро-2-[2-(2-имино-4-оксоимидазолидин-5-ил)этил]-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил}пропионовую кислоту;
(2S)-2-(2,2-диметилпропилоксикарбоксамидо)-3-{3,4-дигидро-2-[Н-(2-имидазолил)карбамоилэтил]-(2S)-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил}пропионовую кислоту;
(2S)-2-[(R)-камфорсульфонамидо]-3-{3,4-дигидро-2-[N-(2-бензимидазолил)карбамоилметил]-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил)пропионовую кислоту
(2S)-3-{2-[3-(1Н-имидазол-2-иламино)пропил]-хроман-6-ил}-2-(2,2-диметилпропоксикарбоксамидо)пропионовую кислоту;
(2S)-3-{2-[3-(1Н-имидазол-2-иламино)пропил]-хроман-6-ил}-2-(бутилсульфонамидо)-пропионовую кислоту;
(2S)-3-{2-[3-(1Н-имидазол-2-иламино)пропил]-хроман-6-ил}-2-(4-фторфенилсульфонамидо)-пропионовую кислоту;
(2S)-3-{2-[3-(пиридин-2-иламино)пропил]-хроман-6-ил}-2-(2,4,6-триметилфенилсульфонамидо)пропионовую кислоту;
(2S)-3-{2-[3-(пиридин-2-иламино)пропил]-хроман-6-ил}-2-(2,2-диметилпропоксикарбоксамидо)пропионовую кислоту;
(2S)-3-{2-[3-(1Н-имидазол-2-иламино)пропил]-хроман-6-ил}-2-(трет.бутилоксикарбоксамидо)-пропионовую кислоту;
(2S)-3-{2-[3-(1Н-имидазол-2-иламино)пропил]-хроман-6-ил}-2-(дифенилметилсульфонамидо)-пропионовую кислоту;
и их физиологические приемлемые соли.
15. Применение по п.12, в котором ингибитор αvβ3 и/или αvβ5 представляет собой
(2S)-2-(2,2-диметилпропилоксикарбоксамидо)-3-{3,4-дигидро-2-[N-(2-имидазолил)карбамоилэтил]-(2S)-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил}пропионовую кислоту
(2S)-3-{2-[3-(1Н-имидазол-2-иламино)пропил]-хроман-6-ил}-2-(2,2-диметилпропоксикарбоксамидо)пропионовую кислоту;
(2S)-3-{2-[3-(1Н-имидазол-2-иламино)пропил]-хроман-6-ил}-2-(бутилсульфонамидо)-пропионовую кислоту;
или (2S)-2-[(R)-камфорсульфонамидо]-3-{3,4-дигидро-2-[N-(2-бензимидазолил)карбамоилметил]-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил)пропионовую кислоту.
16. Применение по п.12, в котором указанное количество представляет собой от 0,5 мкг до 5 мг.
17. Применение по п.12, в котором указанное заболевание глаз представляет собой диабетическую ретинопатию.
18. Применение по п.12, в котором указанное заболевание глаз представляет собой дегенерацию желтого пятна.
19. Применение по п.12, в котором указанное заболевание глаз представляет собой миопию.
20. Применение по п.12, в котором указанное заболевание глаз представляет собой гистоплазмоз глаз.
21. Применение по п.1, в котором ингибитор αvβ3 и/или αvβ5 представляет собой соединение формулы III
в которой R1 представляет собой CH2OR10, COOR10, CONHR10 или CON(R12)2,
R2 представляет собой R10, CO-R10, CO-R6, COOR6, COOR10, SO2R6, SO2R10, CONHR6, CON(R6)2, CONHR10 или CON(R12)2,
R3 представляет собой Н, Hal, NHR10, N(R12)2, NH-ацил, -O-ацил, CN, NO2, OR10, SR10, SO2R10, SO3R10, COOR10, CONHR6, CON(R6)2, CONHR10 или CON(R12)12,
R4 представляет собой Н, А, Ar или аралкилен, который имеет 7-14 атомов углерода,
R5 представляет собой NH2, H2N-C(=NH) или H2N-(C=NH)-NH, где первичные аминогруппы также могут быть защищены обычными аминозащитными группами, или может быть моно- ди- или тризамещены R10, СО-R10, COOR10 или SO2R10, или R6-NH-,
R6 представляет собой моно- или бициклический гетероцикл, который имеет 1-4 атома N, О и/или S, который может быть незамещеным или моно-, ди- или тризамещенным Hal, А, -СО-А, ОН, CN, СООН, СООА, CONH2, NO2, =NH или =O,
R7, R8 в каждом случае, независимо друг от друга, отсутствует или представляет собой Н,
R7 и R8 вместе также представляют собой связь,
Z отсутствует или представляет собой О, S, NH, NR1, C(=O), CONH, NHCO, C(=S)NH, NHC(=S), C(=S), SO2NH, NHSO2 или СА=СА',
R9 представляет собой Н, Hal, OR11, NH2, NHR12, N(R12)2, NHацил, Оацил, CN, NO2, SR11, SOR12, SO2R12 или SO3H,
R10 представляет собой Н, А, Ar или аралкилен, который имеет 7-14 атомов углерода,
R11 представляет собой Н или алкил с 1-6 атомами углерода,
R12 представляет собой алкил, который имеет 1-6 атомов углерода,
А представляет собой Н или алкил, который имеет 1-15 атомов углерода, или циклоалкил, который имеет 3-15 атомов углерода, который является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным R9 и в котором одна, две или три метиленовые группы могут быть заменены атомами N, О и/или S,
Ar представляет собой моно- или бициклическую ароматическую кольцевую систему, которая имеет 0, 1, 2, 3 или 4 атома N, О и/или S, которая может быть незамещенной или моно-, ди- или тризамещенной А и/или R9,
Hal представляет собой F, Cl, Br или I,
m, n в каждом случае, независимо друг от друга, представляют собой 0, 1, 2, 3 или 4,
и их физиологические приемлемые соли и сольваты.
22. Применение по п.21, в котором ингибитор αvβ3 и/или αvβ5 выбран из группы, включающей соединения подформул IIIa-IIIn, которые в остальном соответствуют формуле III, но в которых
в IIIa) R3 представляет собой H;
в IIIb) R3 представляет собой Н и
R2 представляет собой COOR10 или SO2R10;
в IIIc) R3 представляет собой Н,
R2 представляет собой COOR10 или SO2R10 и
R10 представляет собой Н, А, Ar или аралкилен, который имеет 7-14 атомов углерода;
в IIId) m представляет собой 0;
в IIIe) m представляет собой 0 и
R3 представляет собой Н;
в IIIf) R3 представляет собой Н,
R2 представляет собой COOR10 или SO2R10 и
m представляет собой 0;
в IIIg) R3 представляет собой H,
R2 представляет собой COOR10 или SO3R10 и
R10 представляет собой H, А, Ar или аралкилен с 7-14 атомами углерода, и
m представляет собой 0;
в IIIh) R3 представляет собой Н,
R2 представляет собой COOR10 или SO2R10 и
R10 представляет собой Н, А, Ar или аралкилен, который имеет 7-14
атомов углерода, и
А представляет собой Н или незамещенный алкил, который имеет 1-15 атомов углерода, или циклоалкил, который имеет 3-15 атомов углерода,
Ar представляет собой фенил или нафтил и
m представляет собой 0;
в IIIi) R6 представляет собой моно- или бициклический гетероцикл, который имеет 1-4 атома N, который может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным Hal, А, -СО-А, ОН, CN, COOH, COOA, CONH2, NO2,=NH или =O;
в IIIj) R3 представляет собой Н,
R2 представляет собой COOR10 или SO2R10 и
R10 представляет собой Н, А, Ar или аралкилен, который имеет 7-14 атомов углерода, и
m представляет собой 0;
R6 представляет собой моно- или бициклический гетероцикл, который имеет 1-4 атома N, который может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным Hal, А, -СО-А, ОН, CN, COOH, COOA, CONH2, NO2, =NH или =O;
в IIIk) Z отсутствует;
в IIIl) Z отсутствует и
R3 представляет собой Н;
в IIIm) Z отсутствует,
R3 представляет собой Н и
R2 представляет собой COOR10 или SO2R10;
в IIIn) Z отсутствует,
R3 представляет собой Н,
R4 представляет собой Н,
R2 представляет собой COOR10 или SO2R10;
R10 представляет собой Н, А, Ar или аралкилен, который имеет 7-14 атомов углерода,
R6 представляет собой моно- или бициклический гетероцикл, который имеет 1-4 атома N, который может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным Hal, А, -СО-А, ОН, CN, COOH, COOA, CONH2, NO2, =NH или =O,
А представляет собой Н или незамещенный алкил, который имеет 1-6 атомов углерода,
Ar представляет собой фенил или нафтил и
m представляет собой 0.
23. Применение по п.21, в котором ингибитор αvβ3 и/или αvβ5 представляет собой соединение, выбранное из группы, включающей
(2S)-3-[2-(3-аминопропил)-4-оксо-4Н-хромен-6-ил]-2-(2,2-диметилпропоксикарбоксамидо)-пропионовую кислоту;
(2S)-3-[2-(3-гуанидинопропил)-4-оксо-4Н-хромен-6-ил]-2-(2,2-диметилпропоксикарбоксамидо)-пропионовую кислоту;
(2S)-3-{2-[3-(1Н-имидазол-2-иламино)пропил]-4-оксо-4Н-хромен-6-ил}-2-(2,2-диметилпропоксикарбоксамидо)пропионовую кислоту;
(2S)-3-{2-[3-(1Н-имидазол-2-иламино)пропил]-4-оксохроман-6-ил}-2-(2,2-диметилпропоксикарбоксамидо)пропионовую кислоту;
(2S)-3-{2-[3-(пиридин-2-иламино)пропил]-4-оксо-4Н-хромен-6-ил}-2-(2,2-диметилпропоксикарбоксамидо)пропионовую кислоту;
(2S)-3-{2-[3-(1Н-бензимидазол-2-иламино)пропил]-4-оксо-4Н-хромен-6-ил}-2-(2,2-диметилпропоксикарбоксамидо)пропионовую кислоту;
(2S)-3-{2-[3-(1Н-имидазол-2-иламино)пропил]-4-оксо-4Н-хромен-6-ил}-2-бутилсульфонамидопропионовую кислоту
(2S)-3-{2-[3-(пиридин-2-иламино)пропил]-4-оксо-4Н-хромен-6-ил}-2-(2,4,6-триметилфенил)сульфонамидопропионовую кислоту
и их физиологические приемлемые соли и сольваты.
24. Применение по п.21, в котором ингибитор αvβ3 и/или αvβ5 представляет собой соединение, выбранное из группы, включающей
(2S)-3-{2-[3-(1Н-имидазол-2-иламино)пропил]-4-оксо-4Н-хромен-6-ил}-2-бутилсульфонамидопропионовую кислоту и
(2S)-3-{2-[3-(пиридин-2-иламино)пропил]-4-оксо-4Н-хромен-6-ил}-2-(2,4,6-триметилфенил)сульфонамидопропионовую кислоту
(2S)-3-{2-[3-(1Н-имидазол-2-иламино)пропил]-4-оксо-4Н-хромен-6-ил}-2-(2,2-диметилпропоксикарбоксамидо)пропионовую кислоту.
25. Применение по п.21, в котором указанное количество представляет собой от 0,5 мкг до 5 мг.
26. Применение по п.21, в котором указанное заболевание глаз представляет собой диабетическую ретинопатию.
27. Применение по п.21, в котором указанное заболевание глаз представляет собой дегенерацию желтого пятна.
28. Применение по п.21, в котором заболевание глаз представляет собой миопию.
29. Применение по п.21, в котором указанное заболевание глаз представляет собой гистоплазмоз глаз.
30. Применение по п.1, в котором ингибитор αvβ3 и/или αvβ5 представляет собой соединение формулы IV
в которой А и В каждый, независимо друг от друга, представляет собой О, S, NH, NR7, СО, CONH, NHCO или прямую связь,
Х представляет собой алкилен, который имеет 1-2 атома углерода, который является незамещенным или монозамещен R4 или R5 или представляет собой прямую связь,
R1 представляет собой Н, Z или -(СН2)о-Ar,
R2 представляет собой Н, R7 или -C(O)Z,
R3 представляет собой NHR6, -NR6-C(=NR6)-NHR6, -C(=NR6)-NHR6, -NR6-C(=NR9)-NHR6, -C(=NR9)-NHR6 или Het1,
R4 или R5 каждый, независимо друг от друга, представляет собой Н, оксо, R7, -(СН2)о-Ar, -C(O)-(CH2)o-Ar, -C(O)-(CH2)o-R7, -C(O)-(CH2)o-Het, Het, NHR6, NHAr, NH-Het, OR7, OAr, OR6 или O-Het.
R6 представляет собой Н, -C(O)R7, -C(O)-Ar, R7, COOR7, COO-(CH2)o-Ar, SO2-Ar, SO2R7 или SO2-Het,
R7 представляет собой алкил, который имеет 1-10 атомов углерода, или циклоалкил, который имеет 1-10 атомов углерода,
R8 представляет собой Hal, NO2, CN, Z, -(CH2)о-Ar, COOR1, OR1, CF3, OCF3, SO2R1, NHR1, N(R1)2, NH-C(O)R1, NHCOOR1 или C(O)R1,
R9 представляет собой CN или NO2,
Z представляет собой алкил, который имеет 1-6 атомов углерода,
Ar представляет собой арил, который является незамещенным или замещенным R8,
Hal представляет собой F, Cl, Br или I,
Het представляет собой насыщенную, частично или полностью насыщенную моно- или бициклическую гетероциклическую ароматическую систему, которая имеет 5-10 атомов, которая может содержать 1 или 2 атома N и/или 1 или 2 атома S или О и где гетероциклическая кольцевая система может быть моно- или дизамещенной R8,
Het1 представляет собой моно- или бициклическую ароматическую гетероциклическую кольцевую систему, которая имеет 1-4 атома N, которая может быть незамещенной или моно или дизамещенной Hal, R7, OR7, CN, NHZ или NO2,
n представляет собой 0, 1 или 2
m представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6,
о представляет собой 0, 1 или 2,
а также их физиологические приемлемые соли и сольваты.
31. Применение по п.30, в котором ингибитор αvβ3 и/или αvβ5 выбран из группы, включающей соединения подформул IVa-IVi, которые в остальном соответствуют формуле IV, но в которых
в IVa X представляет собой прямую связь
в IVb X представляет собой прямую связь,
R2 представляет собой Н,
R5 представляет собой Н и
R4 представляет собой Ar
в IVc X представляет собой прямую связь,
R5 представляет собой Н и R4 представляет собой Ar или Het;
в IVd X представляет собой прямую связь,
R5 представляет собой Н,
В представляет собой О,
А представляет собой NH,
n представляет собой О,
m представляет собой 3 или 4,
R3 представляет собой Het и
R4 представляет собой Ar
в IVe X представляет собой прямую связь,
R5 представляет собой Н,
В представляет собой О,
А представляет собой NH,
n представляет собой О,
m представляет собой 3 или 4 и
R3 представляет собой Het
в IVf X представляет собой метилен, который незамещен или замещен Ar,
R2 представляет собой Н,
R5 представляет собой Н или Ar и
R4 представляет собой оксо
в IVg X представляет собой метилен;
в IVh X представляет собой метилен,
R4 представляет собой Н или Ar,
R5 представляет собой Н или Ar и
R2 представляет собой Н;
в IVi X представляет собой метилен,
R4 представляет собой Н или Ar,
R5 представляет собой Н или Ar,
В представляет собой О,
А представляет собой NH,
n представляет собой О,
m представляет собой 3 или 4
R3 представляет собой Het и
R2 представляет собой Н
32. Применение по п.30, в котором ингибитор αvβ3 и/или αvβ5 представляет собой соединение, выбранное из группы, включающей
3-фенил-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)-пропокси]-1Н-индол-3-ил}-пропионовую кислоту;
3-фенил-3-{6-[4-(пиридин-2-иламино)-бутокси]-1Н-индол-3-ил}-пропионовую кислоту;
3-фенил-3-{5-[4-(пиридин-2-иламино)-бутокси]-1Н-индол-3-ил}-пропионовую кислоту;
3-фенил-3-{5-[3-(пиридин-2-иламино)-пропокси]-1Н-индол-3-ил}-пропионовую кислоту;
3-фенил-3-[6-(пиридин-2-ил-амидокарбоксиметокси)-индол-3-ил]-пропионовую кислоту;
3-фенил-3-[6-(бензимидазол-2-ил-амидокарбоксиметокси)-индол-3-ил]-пропионовую кислоту;
3-фенил-3-[6-(имидазол-2-ил-амидокарбоксиметокси)-индол-3-ил]-пропионовую кислоту или
3-Бензо[1,2,5]тиадиазол-5-ил-3-{6-[2-(6-метиламино-пиридин-2-ил)-этокси]-1Н-индол-3-ил}-пропионовую кислоту
а также их физиологические приемлемые соли и сольваты.
33. Применение по п.30, в котором ингибитор αvβ3 и/или αvβ5 представляет собой
3-фенил-3-{6-[3-(пиридин-2-иламино)-пропокси]-1Н-индол-3-ил}-пропионовую кислоту или
3-Бензо[1,2,5]тиадиазол-5-ил-3-{6-[2-(6-метиламино-пиридин-2-ил)-этокси]-1Н-индол-3-ил}-пропионовую кислоту.
34. Применение по п.30, в котором указанное количество представляет собой от 0,5 мкг до 5 мг.
35. Применение по п.30, в котором указанное заболевание глаз представляет собой диабетическую ретинопатию.
36. Применение по п.30, в котором указанное заболевание глаз представляет собой дегенерацию желтого пятна.
37. Применение по п.30, в котором заболевание глаз представляет собой миопию.
38. Применение по п.30, в котором указанное заболевание глаз представляет собой гистоплазмоз глаз.
39. Применение композиции, состоящей из наночастиц, содержащих ингибиторы αvβ3 и/или αvβ5, для получения лекарственного средства для лечения заболеваний глаз у пациента, являющихся следствием развития глазных кровеносных сосудов, путем инъекции в стекловидное тело.
40. Применение по п.39, отличающееся тем, что наночастицы содержат биосовместимый полимер.
41. Применение по п.39, отличающееся тем, что наночастицы содержат биоразлагаемый полимер.
42. Применение по п.41, отличающееся тем, что полимер представляет собой поли(молочную кислоту) (ПМК), поли(гликолевую кислоту) (ПГК), поликапролактон (ПКЛ), сополимер молочной кислоты и гликолевой кислоты (ПЛГК), сополимер молочной кислоты и капролактона, полиэпсилон капролактон, полиоксимасляную кислоту, поли(орто)сложный эфир, полиуретан, полиангидрид, полиацеталь, полидигидропиран или полицианоакрилат.
43. Применение по п.39, отличающееся тем, что композиция включает жидкую среду, в которой диспергированы наночастицы, образуя при этом коллоидную суспензию.
44. Применение по п.39, отличающееся тем, что наночастицы имеют диаметр от приблизительно 10 нм до приблизительно 500 нм.
45. Применение по п.39, отличающееся тем, что наночастицы имеют диаметр от приблизительно 100 нм до приблизительно 200 нм.
46. Применение по п.39, отличающееся тем, что наночастицы получены вытеснением растворителя.
