Способы лечения состояний, обусловленных p38 киназами, и пирролотриазиновые соединения, применимые в качестве ингибиторов киназ

Изобретение относится к способу лечения состояний, обусловленных р38-киназной активностью, который заключается во введении нуждающемуся в этом больному, по меньшей мере, одного соединения формулы (I):

или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, где R₃ обозначает водород, метил, перфторметил, метокси, галоген, циано или NH₂; Х выбирают из -O-, -ОС(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO₂-, -С(=O)-, -CO₂-, -NR₁₀-, -NR₁₀C(=O)-, -NR₁₀C(=O)NR₁₁-, -NR₁₀CO₂-, -NR₁₀SO₂-, -NR₁₀SO₂NR₁₁-, -SO₂NR₁₁-, -C(=O)NR₁₀, галогена, нитро и циано или Х отсутствует, Z выбирают из О, S, N и CR₂₀, причем, когда Z обозначает CR₂₀, указанный атом углерода может образовывать с R₄ или R₅ необязательно замещенный бициклический арил или гетероарил; R₁ обозначает водород, -СН₃, -ОН, -ОСН₃, -SH, -SCH₃, -OC(=O)R₂₁, -S(=O)R₂₂, -SO₂R₂₂, -SO₂NR₂₄R₂₅, -CO₂R₂₁, -C(=O)NR₂₄R₂₅, -NH₂, -NR₂₄R₂₅, -NR_2lSO₂NR₂₄R₂₅, -NR_2lSO₂R₂₂, -NR₂₄C(=O)R₂₅, -NR₂₄CO₂R₂₅, -NR₂₁C(=O)NR₂₄R₂₅, галоген, нитро или циано; R₂ выбирают из группы: а) водород, при условии, что R₂ не обозначает водород, если Х обозначает -S(=O)-, -SO₂-, -NR₁₀CO₂- или -NR₁₀SO₂-; б) алкил, алкенил и алкинил, необязательно имеющий в качестве заместителей до четырех групп R₂₆, или пентафторалкил; в) арил и гетероарил, необязательно имеющий в качестве заместителей до трех групп R₂₇; и г)гетероцикло или циклоалкил, необязательно имеющий в качестве заместителей кетогруппу (=O), до трех групп R₂₇ и/или включающий углерод-углеродный мостик, содержащий 3-4 атома углерода; или д) R₂ отсутствует, если Х обозначает галоген, нитро или циано; R₄ обозначает замещенный арил, арил, имеющий в качестве заместителя NHSO₂алкил, замещенный гетероарил или необязательно замещенный бициклический 7-11-членный насыщенный или ненасыщенный карбоциклический или гетероциклический фрагмент, и R₅ обозначает водород, алкил или замещенный алкил, за исключением тех случаев, когда Z обозначает О или S, тогда R₅ отсутствует, или же R₄ и R₅ вместе с Z образуют необязательно замещенный бициклический 7-11-членный арил или гетероарил; R₆ обозначает водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероцикло, замещенный гетероцикло, -NR₇R₈, -OR₇ или галоген; R₁₀ и R₁₁ независимо выбирают из группы: водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероцикло и замещенный гетероцикло; R₇, R₈, R₂₁, R₂₄ и R₂₅ независимо выбирают из группы: водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероцикло и замещенный гетероцикло; R₂₀ обозначает водород, низший алкил или замещенный алкил, или R₂₀ может отсутствовать, если атом углерода, с которым он связан, вместе с R₄ и R₅ представляет собой часть бициклического арила или гетероарила; R₂₂ обозначает алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероцикло или замещенный гетероцикло; R₂₆ выбирают из группы: галоген, трифторметил, галоидалкокси, кето (=O), нитро, циано, -SR₂₈, -OR₂₈, -NR₂₈R₂₉, -NR₂₈SO₂, -NR₂₈SO₂R₂₉, -SO₂R₂₈, -SO₂NR₂₈R₂₉, -CO₂R₂₈, -C(=O)R₂₈, -C(=O)NR₂₈R₂₉, -OC(=O)R₂₈, -C(=O)NR₂₈R₂₉, -NR₂₈C(=O)R₂₉, -NR₂₈CO₂R₂₉, =N-OH, =N-O-алкил; арил, необязательно имеющий в качестве заместителя от одной до трех групп R₂₇; циклоалкил, необязательно имеющий в качестве заместителя кетогруппу (=O), от одной до трех групп R₂₇, или содержащий углерод-углеродный мостик из 3-4 атомов углерода; и гетероцикло, необязательно имеющий в качестве заместителя кетогруппу (=O), от одной до трех групп R₂₇ или включающий углерод-углеродный мостик, содержащий 3-4 атома углерода; причем R₂₈ и R₂₉, каждый, независимо выбирают из группы: водород, алкил, алкенил, арил, аралкил, С_3-7-циклоалкил и С_3-7-гетероцикл, или могут вместе образовывать С_3-7-гетероцикл; и каждый из R₂₈ и R₂₉, в свою очередь, необязательно может содержать до двух заместителей, представляющих собой алкильные, алкенильные группы, атомы галогена, галоидалкильные группы, галоидалкокси, циано, нитро, амино, гидрокси, алкокси, алкилтио, фенил, бензил, фенилокси и бензилоксигруппы; и R₂₇ выбирают из группы: алкил, R₃₂ и С_1-4алкил, содержащий в качестве заместителей от одной до трех групп R₃₂, причем каждую из групп R₃₂ независимо выбирают из группы: галоген, галоидалкил, галоидалкокси, нитро, циано, -SR₃₀, -OR₃₀, -NR₃₀R₃₁, -NR₃₀SO₂, -NR₃₀SO₂R₃₁, -SO₂R₃₀, -SO₂NR₃₀R₃₁, -COR₃₀, -С(=O)R₃₀, -C(=O)NR₃₀R₃₁, -ОСС(=О)R₃₀, -OC(=)NR₃₀R₃₁, -NR₃₀С(=O)R₃₁, -NR₃₀CO₂R₃₁ и из 3-7-членного карбоциклического или гетероциклического кольца, необязательно содержащего в качестве заместителя алкил, галоген, гидрокси, алкокси, галоидалкил, галоидалкокси, нитро, амино или циано, причем R₃₀ и R₃₁ каждый независимо, выбирают из группы: водород, алкил, алкенил, арил, аралкил, С_3-7циклоалкил и гетероцикл, или вместе они могут образовывать С_3-7гетероцикл. Также описываются пирролотриазиновые соединения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения воспалительных заболеваний с их использованием. 8 н. и 22 з.п. ф-лы, 14 табл.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Способ лечения состояний, обусловленных р38-киназной активностью, заключающийся во введении нуждающемуся в этом больному, по меньшей мере, одного соединения формулы (I)

или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или сольвата,

где R₃ обозначает водород, метил, перфторметил, метокси, галоген, циано или NH₂;

X выбирают из -O-, -ОС(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO₂-, -С(=O)-, -CO₂-, -NR₁₀-, -NR₁₀C(=O)-, -NR₁₀C(=O)NR₁₁-, -NR₁₀CO₂-, -NR₁₀SO₂-, -NR₁₀SO₂NR₁₁-, -SO₂NR₁₀-, -C(=O)NR₁₀, галогена, нитро и циано или Х отсутствует.

Z выбирают из О, S, N и CR₂₀, причем, когда Z обозначает CR₂₀, указанный атом углерода может образовывать с R₄ или R₅ необязательно замещенный бициклический арил или гетероарил;

R₁ обозначает водород, -СН₃, -ОН, -ОСН₃, -SH, -SCH₃, -OC(=O)R₂₁, -S(=O)R₂₂, -SO₂R₂₂, -SO₂NR₂₄R₂₅, -CO₂R₂₁, -C(=O)NR₂₄R₂₅, -NH₂, -NR₂₄R₂₅, -NR_2lSO₂NR₂₄R₂₅, -NR_2lSO₂R₂₂, -NR₂₄C(=O)R₂₅, -NR₂₄CO₂R₂₅, -NR₂₁C(=O)NR₂₄R₂₅, галоген, нитро или циано; R₂ выбирают из группы:

а) водород, при условии, что R₂ не обозначает водород, если Х обозначает -S(=O)-, -SO₂-, -NR₁₀CO₂- или -NR₁₀SO₂-;

б) алкил, алкенил и алкинил, необязательно имеющий в качестве заместителей до четырех групп R₂₆, или пентафторалкил;

в) арил и гетероарил, необязательно имеющий в качестве заместителей до трех групп R₂₇; и

г) гетероцикло или циклоалкил, необязательно имеющий в качестве заместителей кетогруппу (=О), до трех групп R₂₇ и/или включающий углерод-углеродный мостик, содержащий 3-4 атома углерода; или

д) R₂ отсутствует, если Х обозначает галоген, нитро или циано;

R₄ обозначает замещенный арил, арил, имеющий в качестве заместителя NHSO₂алкил, замещенный гетероарил или необязательно замещенный бициклический 7-11-членный насыщенный или ненасыщенный карбоциклический или гетероциклический фрагмент, и

R₅ обозначает водород, алкил или замещенный алкил, за исключением тех случаев, когда Z обозначает О или S, тогда R₅ отсутствует, или же

R₄ и R₅ вместе с Z образуют необязательно замещенный бициклический 7-11-членный арил или гетероарил;

R₆ обозначает водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероцикло, замещенный гетероцикло, -NR₇R₈, -OR₇ или галоген;

R₁₀ и R₁₁ независимо выбирают из группы: водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероцикло и замещенный гетероцикло;

R₇, R₈, R₂₁, R₂₄ и R₂₅ независимо выбирают из группы: водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероцикло и замещенный гетероцикло;

R₂₀ обозначает водород, низший алкил или замещенный алкил, или R₂₀ может отсутствовать, если атом углерода, с которым он связан, вместе с R₄ и R₅ представляет собой часть бициклического арила или гетероарила;

R₂₂ обозначает алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероцикло или замещенный гетероцикло;

R₂₆ выбирают из группы: галоген, трифторметил, галоидалкокси, кето (=О), нитро, циано, -SR₂₈, -OR₂₈, -NR₂₈R₂₉, -NR₂₈SO₂, -NR₂₈SO₂R₂₉, -SO₂R₂₈, -SO₂NR₂₈R₂₉, -CO₂R₂₈, -C(=O)R₂₈, -C(=O)NR₂₈R₂₉, -OC(=O)R₂₈, -OC(=O)NR₂₈R₂₉, -NR₂₈C(=O)R₂₉, -NR₂₈CO₂R₂₉, =N-OH, =N-O-алкил; арил, необязательно имеющий в качестве заместителя от одной до трех групп R₂₇; циклоалкил, необязательно имеющий в качестве заместителя кетогруппу (=О), от одной до трех групп R₂₇, или содержащий углерод-углеродный мостик из 3-4 атомов углерода; и гетероцикло, необязательно имеющий в качестве заместителя кетогруппу (=О), от одной до трех групп R₂₇ или включающий углерод-углеродный мостик, содержащий 3-4 атома углерода; причем R₂₈ и R₂₉, каждый, независимо выбирают из группы: водород, алкил, алкенил, арил, аралкил, С_3-7-циклоалкил и С_3-7-гетероцикл, или могут вместе образовывать С_3-7-гетероцикл; и каждый из R₂₈ и R₂₉, в свою очередь, необязательно может содержать до двух заместителей, представляющих собой алкильные, алкенильные группы, атомы галогена, галоидалкильные группы, галоидалкокси, циано, нитро, амино, гидрокси, алкокси, алкилтио, фенил, бензил, фенилокси и бензилоксигруппы;

и R₂₇ выбирают из группы: алкил, R₃₂ и С_1-4алкил, содержащий в качестве заместителей от одной до трех групп R₃₂, причем каждую из групп R₃₂ независимо выбирают из группы: галоген, галоидалкил, галоидалкокси, нитро, циано, -SR₃₀, -OR₃₀, -NR₃₀R₃₁, -NR₃₀SO₂, -NR₃₀SO₂R₃₁, -SO₂R₃₀, -SO₂NR₃₀R₃₁, -CO₂R₃₀, -С(=O)R₃₀, -C(=O)NR₃₀R₃₁, -ОС(=O)R₃₀, -ОС(=)NR₃₀R₃₁, -NR₃₀С(=O)R₃₁, -NR₃₀CO₂R₃₁ и из 3-7-членного карбоциклического или гетероциклического кольца, необязательно содержащего в качестве заместителя алкил, галоген, гидрокси, алкокси, галоидалкил, галоидалкокси, нитро, амино или циано, причем R₃₀ и R₃₁ каждый независимо, выбирают из группы: водород, алкил, алкенил, арил, аралкил, С_3-7циклоалкил и гетероцикл, или вместе они могут образовывать С_3-7гетероцикл.

2. Способ по п.1, заключающийся во введении больному, по меньшей мере, одного соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата, у которого

R₃ обозначает метил, -CF₃ или -ОСН₃;

Х выбирают из -С(=O)-, -CO₂-, -NR₁₀-, -NR₁₀C(=O)-, -NR₁₀CO₂-, -NR₁₀SO₂-, -SO₂NR₁₀- и -C(=O)NR₁₀, или Х отсутствует.

Z обозначает N;

R₂ обозначает водород, С_2-6алкил, С_1-4алкил, имеющий в качестве заместителей до четырех групп R₂₆, пентафторалкил, или арил или гетероарил, необязательно имеющий в качестве заместителей до двух групп R₂₇;

R₄ обозначает фенил, имеющий в качестве заместителей от 0 до трех групп R₁₃;

R₅ и R₁₀ независимо выбирают из водорода и низшего алкила;

R₁₂ обозначает карбамил, сульфонамидо, арилсульфонамин или уреидо, каждый из которых необязательно имеет в качестве заместителей до двух групп, выбираемых из ряда: гидрокси, алкил, замещенный алкил, алкокси, арил, замещенный арил или алкилсульфониламин;

R₁₃ в каждом случае, когда он встречается, независимо выбирают из ряда: алкил, замещенный алкил, галоген, трифторметокси, трифторметил, -OR₁₄, -С(=O)алкил, -ОС(=O)алкил, -NR₁₅R₁₆, -SR₁₅, -NO₂, -CN, -CO₂R₁₅, -CONH₂, -SO₃Н, -S(=O)алкил, -S(=O)арил, -NHSO₂-арил-R₁₇, -NHSO₂-алкил, -SO₂NHR₁₇, -CONHR₁₇ и -NHC(=O)NHR₁₇;

R₁₄ обозначает водород, алкил или арил;

R₁₅ обозначает водород или алкил;

R₁₆ обозначает водород, алкил, аралкил или алканоил;

R₁₇ обозначает водород, гидрокси, алкил, замещенный алкил, алкокси, арил, замещенный арил или аралкил.

3. Способ лечения состояний, обусловленных р38-киназной активностью, заключающийся во введении нуждающемуся в этом больному, по меньшей мере, одного соединения формулы (I)

или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата,

где R₃ обозначает водород, метил, перфторметил, метокси, галоген, циано или NH₂;

Х выбирают из -О-, -ОС(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO₂-, -С(=O)-, -СО₂-, -NR₁₀-, -NR₁₀C(=O)-, -NR₁₀C(=O)NR₁₁-, -NR₁₀CO₂-, -NR₁₀SO₂-, -NR₁₀SO₂NR₁₁-, -SO₂NR₁₀-, -C(=O)NR₁₀, галогена, нитро и циано, или Х отсутствует.

Z обозначает О, S, N или CR₂₀;

R₁ обозначает водород, -СН₃, -ОН, -ОСН₃, -SH, -SCH₃, -OC(=O)R₂₁, -S(=O)R₂₂, -SO₂R₂₂, -SO₂NR₂₄R₂₅, -CO₂R₂₁, -C(=O)NR₂₄R₂₅, -NH₂, -NR₂₁SO₂NR₂₄R₂₅, -NR₂₁SO₂R₂₂, -NR₂₄C(=O)R₂₅, -NR₂₄CO₂R₂₅, -NR₂₁C(=O) NR₂₄R₂₅, галоген, нитро или циано;

R₂ обозначает водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, арил, замещенный арил, гетероцикло, замещенный гетероцикло, аралкил, замещенный аралкил, или гетероциклоалкил или замещенный гетероциклоалкил, или, когда Х обозначает галоген, нитро или циано, R₂ отсутствует, при условии, что R₂ не обозначает водород, когда Х обозначает -S(=O)-, -SO₂-, -NR₁₀CO₂- или -NR₁₀SO₂-;

R₄ обозначает замещенный арил, арил с NHSO₂-алкильной группой в качестве заместителя, замещенный гетероарил или необязательно замещенную бициклическую 7-11-членную насыщенную или ненасыщенную карбоциклическую или гетероциклическую систему;

R₅ обозначает водород, алкил или замещенный алкил, но в тех случаях, когда Z обозначает О или S, тогда R₅ отсутствует;

R₆ обозначает водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероцикло, замещенный гетероцикло, -NR₇R₈, -OR₇ или галоген;

R₇, R₈, R₁₀, R₁₁, R₂₁, R₂₄ и R₂₅ независимо выбирают из группы: водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероцикло и замещенный гетероцикло;

R₂₀ обозначает водород, низший алкил или замещенный алкил; и

R₂₂ обозначает алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероцикло или замещенный гетероцикло.

4. Способ по п.3, заключающийся во введении больному, по меньшей мере, одного соединения формулы (I), в которой R₄ и R₅ вместе с Z образуют

,

или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата,

где R₁₂ соединен с любым доступным углеродным атомом фенильного кольца А и выбирается из группы: карбамил, сульфонамидо, арилсульфониламин и уреидо, каждый из которых необязательно имеет в качестве заместителя до одной группы, выбираемой из ряда: гидрокси, алкил, замещенный алкил, алкокси, арил, замещенный арил и аралкил, или С_1-4алкилсульфониламин;

R₁₃ соединен с любым доступным углеродным атомом фенильного кольца А и, при его наличии, в каждом случае независимо выбирается из алкила, замещенного алкила, галогена, трифторметокси, трифторметила, -OR₁₄, -С(=O)алкил, -ОС(=O)алкил, -NR₁₅R₁₆, -SR₁₅, -NO₂, -CN, -CO₂R₁₅, -CONH₂, -SO₃Н, -S(=O)алкил, -S(=O)арил, -NHSO₂-арил-R₁₇, -NHSO₂С_1-4-алкил, -SO₂NHR₁₇, -CONHR₁₇ и -NHC(=O)NHR₁₇;

R₁₄ обозначает водород, алкил или арил;

R₁₅ обозначает водород или алкил;

R₁₆ обозначает водород, алкил, аралкил или алканоил;

R₁₇ обозначает водород, гидрокси, алкил, замещенный алкил, алкокси, арил, замещенный арил или аралкил; и

n обозначает 0, 1, 2 или 3.

5. Способ по п.3, заключающийся во введении больному, по меньшей мере, одного соединения формулы (II)

,

или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или сольвата,

где R₃ обозначает метил или CF₃;

Х обозначает -C(=O)NR₁₀-, -NR₁₀C(=O)-, -С(=O)- или -CO₂-;

R₁ обозначает водород, -СН₃, -ОН, -ОСН₃, галоген, нитро или циано;

Y обозначает -C(=O)NH-, -NHC(=O)NH-, -NHSO₂- или -SO₂NH-;

R₁₀ обозначает водород или низший алкил;

R₁₈ выбирают из группы: водород, алкил, алкокси, арил и арил, содержащий в качестве заместителей от одной до трех групп R₁₉, за исключением тех случаев, когда Y обозначает -NHSO₂-, тогда R₁₈ обозначает С_1-4алкил, арил или арил, имеющий в качестве заместителя группу R₁₉;

R₁₃ связан с любым подходящим углеродным атомом фенильного кольца А и в каждом случае, когда он присутствует, независимо выбирается из группы: алкил, замещенный алкил, галоген, трифторметокси, трифторметил, -OR₁₄, -С(=O)алкил, -ОС(=O)алкил, -NR₁₅R₁₆, -SR₁₅, -NO₂, -CN, -CO₂R₁₅, -CONH₂, -SO₃Н, -S(=O)алкил, -S(=O)арил, -NHSO₂-арил-R₁₇, -NHSO₂C_1-4-алкил, -SO₂NHR₁₇, -CONHR₁₇ и -NHC(=O)NHR₁₇;

R₁₄, R₁₅, R₁₆ и R₁₇ обозначают водород или алкил;

R₁₉ при его наличии в каждом случае выбирают из группы: алкил, галоген, трифторметокси, трифторметил, гидрокси, алкокси алканоил, алканоилокси, тиол, алкилтио, уреидо, нитро, циано, карбокси, карбоксиалкил, карбамил, алкоксикарбонил, алкилтионо, арилтионо, арилсульфониламин, сульфокислота; алкилсульфонил, сульфонамидо и арилокси, причем каждая группа R₁₉ может дополнительно иметь в качестве заместителей гидрокси, алкил, алкокси, арил или аралкил; и

n обозначает 0,1 или 2.

6. Способ по п.3, заключающийся во введении больному, по меньшей мере, одного соединения формулы (Ia), (Ib) или (Ic)

или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата,

где R₃ обозначает метил или CF₃;

R_2a и R_2c независимо выбирают из водорода, С_2-6алкила, замещенного С_1-4алкила, арила, замещенного арила, бензила и замещенного бензила;

R_2b обозначает гетероцикло или замещенный гетероцикл; и

R₁₀ обозначает водород или низший алкил.

7. Соединение формулы (II)

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где R₃ обозначает метил или CF₃;

R₅ обозначает водород;

Y обозначает -C(=O)NR₂₃-, -NR₂₃C(=O)NR₂₃-, -SO₂NR₂₃- или -NR₂₃SO₂-;

R₁₈ и R₂₃ выбирают из водорода, алкила, алкокси, арила и арила, имеющего в качестве заместителя от одной до трех групп R₁₉, но в тех случаях, когда Y обозначает -NR₂₃SO₂-, R₁₈ обозначает С_1-4алкил или арил, необязательно имеющий в качестве заместителя от одной до трех групп R₁₉;

Х выбирают из -ОС(=O)-, -CO₂-,-NR₁₀SO₂- и -C(=O)NR₁₀-;

R₁ обозначает водород;

R₂ выбирают из группы:

а) водород, при условии, что R₂ не обозначает водород, если Х обозначает -NR₁₀SO₂-;

б) алкил, необязательно имеющий в качестве заместителей до четырех групп R₂₆ или пентафторалкил;

в) арил и гетероарил, необязательно имеющий в качестве заместителей до трех групп R₂₇; и

г) гетероцикло или циклоалкил, необязательно имеющий в качестве заместителей до трех групп R₂₇;

R₆ обозначает водород;

R₁₀ обозначает водород или алкил;

R₁₃ и R₁₉ при их наличии в каждом случае независимо выбирают из группы: алкил, галоген, трифторметил, алкокси, циано;

R₂₆ выбирают из группы: галоген, циано, -OR₂₈, -NR₂₈R₂₉, арил, необязательно имеющий в качестве заместителей от одной до трех групп R₂₇; циклоалкил, необязательно имеющий в качестве заместителей от одной до трех групп R₂₈; и гетероцикло, необязательно имеющий в качестве заместителей от одной до трех групп R₂₈;

причем R₂₈ и R₂₉, каждый независимо выбирают из группы: водород, алкил, арил;

R₂₇ выбирают из группы: алкил, R₃₂ и С_1-4алкил, содержащий в качестве заместителей от одной до трех групп R₃₂, причем каждую из групп R₃₂ независимо выбирают из группы:

галоген, галоидалкил, циано, -OR₃₀, -NR₃₀R₃₁ и из 3-7-членного карбоциклического или гетероциклического кольца, необязательно содержащего в качестве заместителя алкил, галоген, алкокси, причем R₃₀ и R₃₁, каждый независимо, выбирают из группы: водород, алкил.

8. Соединение по п.7, соответствующее формуле (IIa) или формуле (IIb)

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где R₁ и R₁₀ обозначает водород;

R₁₃ обозначает низший алкил, галоген, трифторметил, циано;

R₁₈ обозначает С_1-4алкокси, фенил или фенил, имеющий в качестве заместителя одну или две группы R₁₉;

R₂₃ обозначает водород или низший алкил; и

n обозначает 0, 1 или 2.

9. Соединение по п.7 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где

Х обозначает -СО₂-, -C(=O)NR₁₀-;

Y обозначает -C(=O)NH-, -NHC(=O)NH- или -NHSO₂-;

R₅ и R₁₀ обозначают водород;

R₁₃ и R₁₉ при их наличии в каждом случае независимо выбирают из группы: низший алкил, галоген, трифторметил, циано;

и n обозначает 0 или 1.

10. Соединение формулы (II)

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором X-R₂ обозначают

или ;

где R_2a выбирают из группы:

а) водород;

б) линейный или разветвленный С_2-6алкил;

в) циклоалкил, необязательно имеющий в качестве заместителя кетогруппу и/или до двух групп R₂₇;

г) фенил, необязательно имеющий в качестве заместителей до двух групп R₂₇; и

д) гетероцикл, необязательно имеющий в качестве заместителя кетогруппу и/или до двух групп R₂₇;

е) пентафторалкил или С_1-4алкил, имеющий в качестве заместителей до трех групп, выбираемых из ряда: галоген, трифторметил, циано, OR₂₈, NR₂₈R₂₉, CO₂R₂₈, арил, гетероцикл и/или циклоалкил, где арил, гетероцикл и/или циклоалкил, в свою очередь, необязательно могут иметь в качестве заместителей до двух групп, выбираемых из ряда: галоген, гидрокси, алкокси, галоидалкил, галоидалкокси, нитро, циано или алкил; и

R_2b обозначает моноциклический или бициклический гетероцикл, необязательно имеющий в качестве заместителей до двух групп R₂₇;

R₂₇, при его наличии, в каждом случае независимо выбирают из водорода, алкила, трифторметила, трифторметокси, галогена, циано, нитро, амино, гидрокси, алкокси, фенила, бензила, фенилокси и бензилоксигрупп; и

R₂₈ и R₂₉ при их наличии, в каждом случае независимо выбирают из водорода, алкила.

11. Соединение по п.10 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором R_2a выбирают из

а) линейного или разветвленного С_2-6алкила;

б) фенила, необязательно содержащего до двух заместителей, выбираемых из галогена, С_1-4алкокси и трифторметила;

в) С_3-6циклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителей до двух групп С_1-4алкил и/или гидрокси;

г) линейного или разветвленного С_1-4алкила, имеющего в качестве заместителей до трех групп, выбираемых из ряда:

i) галоген,

ii) трифторметил,

iii) циано,

iv) С_1-4алкокси,

v) фенилокси,

vi) бензилокси,

vii) NH₂, NH(С_1-4)алкил и/или N(С_1-4алкил)₂,

viii) фенил, в свою очередь имеющий в качестве заместителей до двух атомов галогена и/или до двух метоксигрупп,

ix) гетероцикл, выбираемый из пиридинила, индолила, тиофенила, фуранила, тиазолила, тиенила, морфолинила, тетрагидрофуранила, триазинила, пиперазинила, инденила и пиперидинила; причем указанный гетероцикл необязательно имеет в качестве заместителя от одной до двух С_1-4алкильных групп,

х) С_3-6циклоалкил; и

R_2b обозначает пяти-семи-членный моноциклический гетероцикл, выбираемый из диазепинила, морфолинила, пиперидинила и пирролидинила, причем указанный гетероцикл необязательно имеет в качестве заместителя С_1-4алкильную, фенильную и/или бензильную группу.

12. Соединение по п.7 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором R₁ обозначает водород, a R₁₀ обозначает водород или СН₃.

13. Соединение по п.7 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором Y обозначает -NHC(=O)NH-, или -NHSO₂-; R₁₈ обозначает арил или арил, имеющий в качестве заместителя алкил, ОСН₃, CF₃, циано или галоген.

14. Соединение по п.7 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором Y обозначает -C(=O)NR₂₃-, R₂₃ обозначает водород или низший алкил, a R₁₈ обозначает C_1-4алкокси или арил, необязательно имеющий в качестве заместителя алкил, ОСН₃, CF₃, циано или галоген.

15. Соединение по п.7, имеющее формулу

где R₃₃ обозначает низший алкил.

16. Соединение по п.15 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором R₃ и R₃₃ обозначают метил, R₁ и R₆ обозначают водород, a R₂ обозначает линейный разветвленный С_2-6алкил или необязательно замещенный бензил.

17. Соединение по п.7, выбираемое из группы, включающей

N-(2,2-Диметилпропил)-4-[[5-[(метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-N,5-диметилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

3-[[6-[Гексагидро-4-метил-1Н-1,4-диазепин-1-ил)карбонил]-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил]амино]-N-метокси-4-метилбензамид;

4-[[5[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метил-N-(1-метилэтил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

4-[[5[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метил-N-(2-метилпропил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

N-(2,2-Диметилпропил)-4-[[5-[(метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

4-[[5[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метил-N-пропилпирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

N-(1,1-Диметилэтил)-4-[[5-[(метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

4-[[5[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-N-(2-метоксиэтил)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

N-Метокси-4-метил-3-[[5-метил-6-(4-морфолинилкарбонил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил]амино]бензамид;

N-Циклогексил-4-[[5-[(метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

4-[[5[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метил-N-[(1R)-1-фенилэтил] пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

4-[[5[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метил-N-[(1S)-1-фенилэтил] пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

N-[(4-Фторфенил)метил]-4-[[5-[(метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

4-[[5[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-N-[(2-метоксифенил)метил]-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

4-[[5[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метил-N-(4-пиридинилметил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

4-[[5[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метил-N-[2-(4-пиридинил)этил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

4-[[5[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метил-N-[2-(1-пиперидинил)этил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

4-[[5[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метил-N-[2-(4-морфолинил)этил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

N-[(1R,2S)-2,3-Дигидро-1Н-инден-1-ил]-4-[[5-[(метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

N-[(1S,2R)-2,3-Дигидро-1Н-инден-1-ил]-4-[[5-[(метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

N-Метокси-4-метил-3-[[5-метил-6-[[4-(фенилметил)-1-пиперидинил]карбонил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил]амино]бензамид;

N-Циклопропил-4-[[5-[(метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

N-Циклопентил-4-[[5-[(метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

N-[2-(4-Фторфенил)этил]-4-[[5-[(метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

N-(Циклогексилметил)-4-[[5-[(метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

4-[[5[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метил-N-[(тетрагидро-2-фуранил)метил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

N-(2-1Н-Индол-3-илэтил)-4-[[5-[(метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

N-Бутил-4-[[5-[(метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

N-(Циклопропилметил)-4-[[5-[(метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

4-[[5[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метил-N-(2-метилбутил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

N-(2-Фуранилметил)-4-[[5-[(метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

4-[[5[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метил-N-(2-тиенилметил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

4-[[5[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метил-N-(2-феноксиэтил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

4-[[5[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метил-N-(2-метил циклогексил) пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

N-Этил-4-[[5-[(метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-N,5-диметилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

4-[[5[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метил-N-(2,2,2-трифторэтил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

N-(2-Фторэтил)-4-[[5-[(метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

N-(2,3-Дигидро-1Н-инден-2-ил)-4-[[5-[(метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

N-Этил-4-[[5-[(метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

4-[[5[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метил-N-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

4-[[5[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5,7-диметил-N-(1-метилэтил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

N-(4-Фторфенил)-4-[[5-[(метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

4-[[5[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-N-(2-метоксифенил)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

4-[[5[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-N-[(3-метоксифенил)метил]-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

4-[[5[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метил-Н-[3-(трифторметил) фенил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

N-[(2,6-Дихлорфенил)метил]-4-[[5-[(метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

N-[(1S)-1-Циано-2-фенилэтил]-4-[[5-[(метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

4-[[5[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метил-N-(2-фенилэтил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

N-Метокси-4-метил-3-[[5-метил-6-(1-пирролидинилкарбонил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил]амино]бензамид;

4-[[5[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метил-N-(2-пиридинилметил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

4-[[5[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метил-N-(фенилметил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

4-[[5[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метил-N-(4-метил-2-тиазолил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

4-[[5[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метил-N-[(1R)-1-метилпропил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

4-[[5[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метил-N-[(1S)-1-метилпропил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

N-[(3-Фторфенил)метил]-4-[[5-[(метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

N-[1-(4-Фторфенил)этил]-4-[[5-[(метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

N-[(2,4-Дифторфенил)метил]-4-[[5-[(метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид; и

N-[(2,6-Дифторфенил)метил]-4-[[5-[(метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

4-[[5-[[(4-Цианофенил)амино]карбонил]-2-метилфенил]амино]-N-этил-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

4-[[5-[[(4-Цианофенил)амино]карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метил-N-[(1S)-1-фенилэтил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

4-[[5-[[[(4-Цианофенил)амино]карбонил]амино]-2-метилфенил]амино]-5-метил-N-пропилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

или (ii) его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

18. Соединение по п.7, выбираемое из группы, включающей

N-Этил-4-[[5-[(метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

4-[[5[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метил-N-(1-метилэтил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

4-[[5[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метил-N-пропил пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

4-[[5[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метил-N-[1-фенилэтил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид; и

4-[[5[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метил-N-[1-метилпропил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид; и его фармацевтически приемлемая соль.

19. Соединение формулы (II)

,

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где R₃ обозначает метил или CF₃;

R₅ обозначает водород;

Y обозначает -C(=O)NR₂₃-, -NR₂₃C(=O)NR₂₃-, -NR₂₃SO₂- или -SO₂NH₂-;

R₁₈ и R₂₃ выбирают из водорода, алкила, алкокси, арила и арила, имеющего в качестве заместителей от одной до трех групп R₁₉, но в тех случаях, когда Y обозначает -NR₂₃SO₂-, R₁₈ обозначает С_1-4алкил или арил, необязательно имеющий в качестве заместителей от одной до трех групп R₁₉;

Х выбирают из -ОС(=О)-, -CO₂-, -NR₁₀SO₂-, -C(=O)NR₁₀;

R₁ обозначает водород;

R₂ обозначает алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероцикло, замещенный гетероцикло;

R₆ обозначает водород;

R₁₃ и R₁₉ при их наличии в каждом случае независимо выбирают из группы: алкил, галоген, трифторметил, циано;

и n обозначает 0,1 или 2.

20. Соединение по п.19 формулы

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где R₁₈ обозначает алкокси, арил или арил с группой R₁₉ в качестве заместителя;

R₁ и R₁₀ обозначают водород; и

R₁₃ обозначает низший алкил, галоген, трифторметил, циано.

21. Соединение по п.20 формулы

или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат,

где R₂ обозначает линейный или разветвленный С_2-6алкил или необязательно замещенный бензил, a R_13a и R_13b выбирают из водорода, С_1-4алкила, гидрокси, галогена, циано и трифторметила.

22. Соединение по п.20, которое представляет собой N-Этил-4-[[5-[(метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, представляющую собой метансульфонат этого соединения.

23. Соединение по п.20, которое представляет собой 4-[[5[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метил-N-(1-метилэтил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.

24. Соединение по п.20, которое представляет собой 4-[[5[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метил-N-пропилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.

25. Соединение по п.20, которое представляет собой 4-[[5[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метил-N-[1-фенилэтил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.

26. Соединение по п.20, которое представляет собой 4-[[5[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метил-N-[1-метилпропил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.

27. Фармацевтическая композиция, пригодная для ингибирования р38 киназ, содержащая, по меньшей мере, одно соединение по п.7 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

28. Фармацевтическая композиция, пригодная для ингибирования р38 киназ, содержащая, по меньшей мере, одно соединение по п.20 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

29. Способ лечения воспалительного нарушения, заключающийся во введении нуждающемуся в таком лечении больному фармацевтической композиции по п.28.

30. Способ по п.30, в котором воспалительное нарушение выбирают из группы: астма, респираторный дистресс-синдром взрослых, хроническая закупорка легких, хроническое воспаление легких, диабет, воспалительное заболевание кишечника, остеопороз, псориаз, гомологичная болезнь, атеросклероз и артрит, включая ревматоидный артрит, псориатический артрит, травматический артрит, артрит при коревой краснухе, подагрический артрит и остеоартрит.