Композиции депо кратковременного действия
Владельцы патента RU 2320321:
АЛЗА КОРПОРЕЙШН (US)
Описываются инъецируемые композиции для введения субъекту путем имплантации лечебного средства. Композиция содержит низкомолекулярный биоразлагаемый биосовместимый полимер, биосовместимый растворитель, имеющий низкую смешиваемость с водой, который образует вязкий гель с полимером и ограничивает поглощение воды имплантатом, и лечебное средство. Растворитель выбран из группы, состоящей из ароматических спиртов, сложных эфиров ароматических кислот, ароматических кетонов и их смесей. Гелевая композиция депо по изобретению может быть введена в определенный участок организма млекопитающего без хирургического вмешательства и обеспечивает контролируемое высвобождение лечебного средства в течение периода времени менее чем, примерно, семь дней. Композицию не нужно удалять, так как она является полностью биоразлагаемой. 2 н. и 28 з.п. ф-лы, 13 ил., 3 табл.
Текст описания приведен в факсимильном виде.
1. Инъецируемая композиция депо, содержащая
(a) низкомолекулярный биоразлагаемый биосовместимый полимер;
(b) растворитель, выбранный из группы, состоящей из ароматических спиртов, сложных эфиров ароматических кислот, ароматических кетонов и их смесей, причем указанный растворитель имеет смешиваемость с водой, менее или равную 7% при 25°С, и присутствует в количестве, эффективном для пластификации полимера и образования с ним геля;
(c) лечебное средство,
где указанная композиция выбрана для доставки лечебного средства регулируемым способом в течение периода времени менее чем примерно семь дней.
2. Инъецируемая композиция депо по п.1, в которой растворитель включает ароматический спирт, имеющий структурную формулу (I)
где Ar обозначает арил или гетероарил, n равно 0 или 1, a L обозначает связующий фрагмент.
3. Инъецируемая композиция депо по п.2, в которой Ar обозначает моноциклический арил или гетероарил, n равно 1, a L обозначает низший алкилен, необязательно содержащий по меньшей мере один гетероатом.
4. Инъецируемая композиция депо по п.3, в которой Ar обозначает моноциклический арил, а L обозначает низший алкилен.
5. Инъецируемая композиция депо по п.4, в которой Ar обозначает фенил, а L обозначает метилен.
6. Инъецируемая композиция депо по любому из предшествующих пунктов, в которой растворитель представляет собой смесь ароматического спирта и сложного эфира ароматической кислоты.
7. Инъецируемая композиция депо по п.6, в которой ароматический спирт представляет собой бензиловый спирт, а сложный эфир ароматической кислоты представляет собой низший алкильный сложный эфир или аралкильный сложный эфир бензойной кислоты.
8. Инъецируемая композиция депо по п.7, в которой сложный эфир ароматической кислоты представляет собой бензилбензоат, а низший алкильный сложный эфир ароматической кислоты представляет собой этилбензоат.
9. Инъецируемая композиция депо по п.7 или 8, в которой соотношение ароматического спирта и эфира ароматической кислоты находится в интервале от 1 до 99% по массе.
10. Инъецируемая композиция депо по п.9, в которой соотношение ароматического спирта и сложного эфира ароматической кислоты находится в интервале от 20 до 80% по массе.
11. Инъецируемая композиция депо по п.1, в котором молекулярная масса низкомолекулярного полимера составляет приблизительно от 3000 до 10000.
12. Инъецируемая композиция депо по п.1, в котором молекулярная масса низкомолекулярного полимера составляет приблизительно от 3000 до 8000.
13. Инъецируемая композиция депо по п.11, в котором молекулярная масса низкомолекулярного полимера составляет приблизительно от 4000 до 6000.
14. Инъецируемая композиция депо по п.13, в котором молекулярная масса низкомолекулярного полимера составляет приблизительно 5000.
15. Инъецируемая композиция депо по п.1, где полимер выбран из группы, состоящей из полилактидов, полигликолидов, полиангидридов, полиаминов, полиамидоэфиров, полиортоэфиров, полидиоксанонов, полиацеталей, поликеталей, поликарбонатов, полифосфорных сложных эфиров, полиортокарбонатов, полифосфазенов, сукцинатов, поли(яблочной кислоты), поли(аминокислот), поливинилпирролидона, полиэтиленгликоля, полигидроксицеллюлозы, хитина, хитозана, гилауроновой кислоты и их сополимеров, терполимеров и смесей.
16. Инъецируемая композиция депо по п.1, где полимер представляет собой полимер на основе молочной кислоты.
17. Инъецируемая композиция депо по п.16, в которой полимер представляет собой сополимер молочной кислоты и гликолевой кислоты.
18. Инъецируемая композиция депо по п.16 или 17, содержащая приблизительно от 5 до 90 мас.% биоразлагаемого биосовместимого полимера на основе молочной кислоты.
19. Инъецируемая композиция депо по п.1, в которой полимер составляет от 10 до 85 мас.% от массы композиции.
20. Инъецируемая композиция депо по п.19, в которой полимер составляет от 35 до 65 мас.% от массы композиции.
21. Инъецируемая композиция депо по п.1, содержащая
(a) от 5 до 90 мас.% низкомолекулярного сополимера лактида и гликолида (PLGA), имеющего средневесовую молекулярную массу в интервале приблизительно от 3000 до 10000;
(b) от 5 до 90 мас.% растворителя, выбранного из группы, состоящей из ароматического спирта, сложного эфира ароматической кислоты и их смесей.
22. Инъецируемая композиция депо по п.21, в которой ароматический спирт представляет собой бензиловый спирт и сложный эфир ароматической кислоты представляет бензилбензоат.
23. Инъецируемая композиция депо по п.1, дополнительно включающая по меньшей мере одно из следующих средств: средства, способствующего образованию пор; модификатора растворимости лечебного средства; и осмотического средства.
24. Инъецируемая композиция депо по п.1, где лечебное средство выбрано из лекарственного средства, белков, ферментов, гормонов, полинуклеотидов, нуклеопротеинов, полисахаридов, гликопротеинов, липопротеинов, полипептидов, стероидов, анальгетиков, местных анестетиков, антибиотических средств, химиотерапевтических средств, иммуносупрессорных средств, противовоспалительных средств, антипролиферативных средств, антимитотических средств, ангиогенных средств, антипсихотических средств, агентов центральной нервной системы (ЦНС), антикоагулянтов, фибринолитических средств, факторов роста, антител, офтальмологических средств и их метаболитов, аналогов, производных и фрагментов.
25. Инъецируемая композиция депо по п.24, в которой лечебное средство выбрано из анальгетиков, местных анестетиков, антибиотических средств, противовоспалительных средств, антипсихотических средств, антикоагулянтов, и их метаболитов, аналогов, производных и фрагментов.
26. Инъецируемая композиция депо по п.1, в которой лечебное средство присутствует в количестве от 0,1 до 50% по массе, по отношению к суммарному количеству полимера, растворителя и лечебного средства.
27. Инъецируемая композиция депо по п.1, в которой лечебное средство находится в виде частиц, диспергированных или растворенных в вязком геле.
28. Инъецируемая композиция депо по п.27, в которой лечебное средство находится в виде частиц, имеющих средний размер от 0,1 до 250 мкм.
29. Инъецируемая композиция депо по п.27 или 28, в которой лечебное средство находится в виде частиц, где частица дополнительно содержит компонент, выбранный из группы, состоящей из стабилизирующего средства, наполнителя, хелатирующего средства и буферного средства.
30. Набор для введения субъекту лечебного средства, содержащий
(a) низкомолекулярный биоразлагаемый биосовместимый полимер;
(b) растворитель, выбранный из группы, состоящей из ароматических спиртов, сложных эфиров ароматических кислот, ароматических кетонов и их смесей, причем указанный растворитель имеет смешиваемость с водой менее или равную 7% при 25°С, и присутствует в количестве, эффективном для пластификации полимера и образования с ним геля;
(c) лечебное средство; и, необязательно, одно или несколько из следующих средств:
(d) эмульгатор;
(e) средство, образующее поры;
(f) модулятор растворимости лечебного средства, необязательно связанный с лечебным средством; и
(g) средство, изменяющее осмотическое давление,
где по меньшей мере лечебное средство, необязательно связанное с модулятором растворимости, находится отдельно от растворителя до введения субъекту лечебного средства.
