Способ лечения



Владельцы патента RU 2321398:

НОВАРТИС ИНТЕРНЕШНЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛ ЛТД. (BM)

Предложен способ уменьшения внезапного позыва к мочеиспусканию у пациентов, страдающих повышенной активностью мочевого пузыря (ПАМП). Способ включает применение дарифенацина или его соли (сольвата) в суточной дозе от 7,5 до 40 мг. Способ обеспечивает существенное увеличение времени между позывом к мочеиспусканию и необходимостью помочиться. Разница между дарифенацином и плацебо составляла 4,3 мин как у пациентов, страдающих мокрой, так и сухой ПАМП. 3 табл.

 

Настоящее изобретение относится к новому применению дарифенацина и его фармацевтически приемлемых производных.

Дарифенацин представляет собой (S)-2-{1-[2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]-3-пирролидинил}-2,2-дифенилацетамид, и он описан в примерах 1В и 8 европейского патента №0388054. В этом документе он обозначен как 3-(S)-(-)-(1-карбамоил-1,1-дифенилметил)-1-[2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]пирролидин. Его можно применять для лечения недержания мочи и синдрома раздраженной толстой кишки и он характеризуется следующей структурой:

Симптомы повышенной активности мочевого пузыря (ПАМП) включают частое мочеиспускание и внезапные позывы к мочеиспусканию, при которых возникает опасение непроизвольного мочеиспускания, сопровождающиеся или не сопровождающиеся недержанием мочи при отсутствии местных патологических состояний или системных нарушений. Внезапный позыв к мочеиспусканию описан в проекте отчета ICS по терминологии (отчет по терминологии Международного общества воздержания (International Continence Society); проект 6, 15 августа 2001 г.) как внезапный непреодолимый позыв к мочеиспусканию, который трудно контролировать.

В последние годы для обозначения заболевания пациентов, которые страдают ПАМП, сопровождающейся и не сопровождающейся недержанием мочи, были предложены соответственно понятия мокрая ПАМП и сухая ПАМП. Общая распространенность мокрой и сухой ПАМП приблизительно одинакова среди мужчин и женщин, при этом встречаемость этого заболевания в США составляет 16,6% [Steward и др.. Prevalence of Overactive Bladder in the United States: Results from the NOBLE Program; Abstract Presented at the 2nd International Consultation on Incontinence, июль 2001, Париж, Франция]. До настоящего времени считалось, что основным симптомом ПАМП является недержание мочи. Однако очевидно, что введение новых понятий не имеет сколько-нибудь важного значения для многочисленных страдающих заболеванием пациентов, у которых не наблюдается недержания мочи (т.е. у пациентов с сухой ПАМП). Так, в недавно опубликованном исследовании Libermann и др. [Health Related Quality of Life Among Adults with symptoms of Overactive Bladder: Results From A US Community-Based Survey; Urology 57(6), 2001, сс.1044-1055] изучено влияние всех симптомов ПАМП на качество жизни репрезентативной для общества группы (выборки) людей из популяции США. Результаты этого исследования свидетельствуют о том, что индивидуумы, страдающие от ПАМП, не сопровождающейся сколько-нибудь заметным выделением мочи, имеют ухудшенное качество жизни по сравнению с контрольной группой. Индивидуумы, испытывающие только внезапный позыв к мочеиспусканию, также имеют ухудшенное качество жизни по сравнению с контрольной группой.

Таким образом, в настоящее время считается, что внезапный позыв к мочеиспусканию является основным признаком ПАМП, но до сих пор его не оценивали количественно в клинических опытах.

В настоящее время было установлено, что дарифенацин и его фармацевтически приемлемые производные можно применять для ослабления внезапного позыва к мочеиспусканию у пациентов, страдающих повышенной активностью мочевого пузыря.

Это открытие является неожиданным, поскольку нельзя было предположить, что соединение, которое как известно можно применять для лечения недержания мочи (т.е. нежелательного и часто бессознательного выделения мочи), может уменьшать ощущение внезапного позыва к мочеиспусканию (т.е. внезапной непреодолимой потребности в мочеиспускании). Еще более неожиданным является то, что дарифенацин и его фармацевтически приемлемые производные могут уменьшать ощущение внезапного позыва к мочеиспусканию у пациентов, которые не страдают недержанием мочи (т.е. пациенты, страдающие сухой ПАМП).

Так, согласно настоящему изобретению предлагается применять дарифенацин или его фармацевтически приемлемое производное для приготовления лекарственного средства, предназначенного для уменьшения внезапного позыва к мочеиспусканию у пациентов, страдающих повышенной активностью мочевого пузыря (ПАМП).

Фармацевтически приемлемые производные дарифенацина включают сольваты и соли, в частности, кислотно-аддитивные соли, такие как гидробромид.

Подлежащие лечению пациенты могут страдать мокрой повышенной активностью мочевого пузыря (мокрая ПАМП) или сухой повышенной активностью мочевого пузыря (сухая ПАМП).

Дарифенацин или его фармацевтически приемлемое производное можно вводить индивидуально или в составе любой удобной фармацевтической композиции, включая композиции, указанные в европейском патенте №388054. Предпочтительным является пероральное введение. Для указанных показаний для человека весом 70 кг можно применять суточные дозы дарифенацина или активного фрагмента дарифенацина, содержащегося в его фармацевтически приемлемом производном, составляющие 3,75-40 мг, например, 7,5-30 мг. Дозы можно вводить, например, в виде 3 разделенных доз или в виде одной композиции с контролируемым высвобождением.

Предпочтительно, однако, дарифенацин или его фармацевтически приемлемое производное вводят в виде лекарственного средства, адаптированного для высвобождения по меньшей мере 10% дарифенацина или его фармацевтически приемлемого производного в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта пациента. Такие композиции описаны в US №6106864 (содержание которого включено в настоящее описание в качестве ссылки). Предпочтительной композицией является таблетка с матриксом, обеспечивающим медленное высвобождение (см., в частности, пример 3 US №6106864).

Кроме того, изобретение относится к применению дарифенацина или его фармацевтически приемлемого производного для уменьшения внезапного позыва к мочеиспусканию у пациентов, страдающих повышенной активностью мочевого пузыря.

Кроме того, изобретение относится к способу уменьшения внезапного позыва к мочеиспусканию у пациентов, страдающих повышенной активностью мочевого пузыря, отличающемуся тем, что пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят дарифенацин или его фармацевтически приемлемое производное.

Изобретение проиллюстрировано на приведенных ниже примерах.

Примеры

Клиническое исследование внезапного позыва к мочеиспусканию у пациентов, страдающих повышенной активностью мочевого пузыря

Для оценки внезапного позыва к мочеиспусканию применяли два новых метода. Первый метод использовали в крупномасштабном клиническом опыте, а второй применяли в клинических лабораторных исследованиях.

В обоих этих исследованиях дарифенацин вводили в виде гидробромида. Он входил в состав таблеток с матриксом, обеспечивающим медленное высвобождение, описанных в примере 3 US №6106864. Таблетки вводили один раз в день (o.d.).

Клиническое исследование 1

В этом исследовании страдающие мокрой ПАМП пациенты ежедневно записывали в дневник каждый эпизод внезапного позыва к мочеиспусканию и каждый день оценивали общую серьезность внезапного позыва к мочеиспусканию. Серьезность внезапного позыва к мочеиспусканию оценивали с использованием визуальной аналоговой шкалы (VAS), в которой опорные точки обозначают среднюю и серьезную степень.

В проводимом в нескольких центрах опыте оценивали действие дарифенацина (в виде гидробромида; 7,5, 15 и 30 мг активного фрагмента, o.d.) и плацебо на пациентов с диагнозом повышенной активности мочевого пузыря, при этом симптомы внезапного позыва к мочеиспусканию оценивали с использованием VAS в начале опыта (основной уровень) и по завершении опыта (лечение в течение 12 недель).

108 пациентов (14 мужчин, 94 женщины) принимали по 7,5 мг; 107 пациентов (15 мужчин, 92 женщины) принимали по 15 мг; 114 пациентов (16 мужчин, 98 женщин) принимали по 30 мг дарифенацина; и 108 пациентов (18 мужчин, 90 женщин) принимали плацебо.

Результаты

В клиническом опыте дарифенацин (в дозах 7,5-30 мг) вызывал зависящее от дозы уменьшение как количества эпизодов внезапного позыва к мочеиспусканию, так и общей серьезности внезапного позыва к мочеиспусканию, испытываемого пациентом, страдающим ПАМП. Эффект был существенно более выраженным, чем в случае применения плацебо. Результаты представлены в таблицах 1 и 2.

Таблица 1
Влияние дарифенацина и плацебо на частоту и серьезность внезапного позыва к мочеиспусканию у пациентов, страдающих ПАМП
Количество эпизодов внезапного позыва к мочеиспусканию/деньПлацебо7,5 мг15 мг30 мг
Основной уровень8,18,58,68,4
Среднее отклонение от основного уровня-1,2-1,8-2,3*-3***
Средний % отклонения от основного уровня-15,7-29,2-26,9-33,1
СерьезностьПлацебо7,5 мг15 мг30 мг
внезапного позыва к мочеиспусканию/день    
Основной уровень53,553,256,253,5
Среднее отклонение от основного уровня-3,9-7-7*-9,4*
Средний % отклонения от основного уровня-8,0-14,2-11,6-19,9
* Р<0,05, **Р<0,01, *** Р<0,001
Таблица 2
Влияние дарифенацина на частоту и серьезность внезапного позыва к мочеиспусканию у страдающих ПАМП пациентов, скорректированное с учетом плацебо
Количество эпизодов внезапного позыва к мочеиспусканию/день7,5 мг15 мг30 мг
Основной уровень8,58,68,4
Среднее отклонение от основного уровня-0,5-1,1*-1,4***
Серьезность внезапного позыва к мочеиспусканию/день7,5 мг15 мг30 мг
Основной уровень53,256,253,5
Среднее отклонение от основного уровня-2,5-3,8*-5,5*
* Р<0,05, ** Р<0,01, *** Р<0,001

Клиническое исследование 2

В данном исследовании применяли новый метод измерения промежутка времени между первым возникновением внезапного позыва к мочеиспусканию и необходимостью помочиться, который называют «предупредительным временем». Применяли модифицированный секундомер, при этом пациенту требовалось нажать кнопку при возникновении позыва к мочеиспусканию и вторую кнопку, когда он ощущал необходимость помочиться.

Проводили оценку действия дарифенацина (в виде гидробромида; 30 мг o.d.) и плацебо на пациентов, имеющих симптомы внезапного позыва к мочеиспусканию. В группу пациентов входили как страдающие мокрой ПАМП, так и страдающие сухой ПАМП пациенты. «Предупредительное время» оценивали с помощью модифицированного секундомера в начале опыта (основной уровень) и после лечения в течение 2 недель.

36 пациентов (29 женщин, 7 мужчин) принимали дарифенацин; и 36 пациентов (22 женщины, 14 мужчин) принимали плацебо.

Результаты

Лечение дарифенацином пациентов с внезапным позывом к мочеиспусканию приводило к существенному увеличению предупредительного времени по сравнению с пациентами, которым вводили плацебо. Результаты представлены в таблице 3.

Следует отметить, что лечение оказывало действие как на пациентов, страдающих мокрой ПАМП, так и на пациентов, страдающих сухой ПАМП.

Таблица 3
Влияние дарифенацина и плацебо на предупредительное время у пациентов, страдающих внезапными и частыми позывами к мочеиспусканию
Предупредительное времяДарифенацинПлацебо
Основной уровень (среднее значение)4,79,4
Через 2 недели (среднее значение)8,4**4,1
* Р<0,05, ** Р<0,001, *** Р<0,001

Разница средних значений, полученных для групп, обработанных дарифенацином и плацебо составляла 4,3 мин.

Выводы

Результаты свидетельствуют о том, что дарифенацин вызывает клинически достоверное облегчение симптома внезапного позыва у пациентов, страдающих повышенной активностью мочевого пузыря.

Способ уменьшения внезапного позыва к мочеиспусканию у пациентов, страдающих повышенной активностью мочевого пузыря, в котором пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят дарифенацин или его фармацевтически приемлемые соли или сольваты при суточной дозе активного вещества от 7,5 до 40 мг.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым обладающим антагонистическим действием в отношении мускариновых рецепторов МЗ производным пирролидиния общей формулы I, где В означает фенил или тиенильную группу; R1, R2 и R3 означают каждый независимо водород, фтор, хлор или гидроксил; n означает целое число от 0 до 1; А означает группу, выбранную из -СН2 и -О- группы; m означает целое число от 0 до 6; R4 означает С1-С8алкил; X- представляет фармацевтически приемлемый анион одно- или многоосновной кислоты; включая все отдельные стереоизомеры и их смеси.
Изобретение относится к медицине, в частности к урологии, и касается эндоскопической коррекции пузырно-мочеточникового рефлюкса. .

Изобретение относится к медицине и касается применения лекарственного средства N-метил-N-[(1S)-1-фенил-2-((3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-2,2-дифенилацетамида или одной из его фармакологически приемлемых солей для приготовления лекарственных средств для лечения функциональных расстройств мочевого пузыря, в частности раздражения мочевого пузыря.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано при лечении различных заболеваний мочевого пузыря воспалительной этиологии. .

Изобретение относится к медицине, в частности к урологии, и может быть использовано для лечения нейрогенной дисфункции мочевого пузыря гиперрефлекторного типа у взрослых независимо от пола и возраста.
Изобретение относится к медицине, в частности к урологии, и касается лечения хронического цистита у женщин. .

Изобретение относится к новым обладающим антагонистическим действием в отношении мускариновых рецепторов МЗ производным пирролидиния общей формулы I, где В означает фенил или тиенильную группу; R1, R2 и R3 означают каждый независимо водород, фтор, хлор или гидроксил; n означает целое число от 0 до 1; А означает группу, выбранную из -СН2 и -О- группы; m означает целое число от 0 до 6; R4 означает С1-С8алкил; X- представляет фармацевтически приемлемый анион одно- или многоосновной кислоты; включая все отдельные стереоизомеры и их смеси.

Изобретение относится к фармацевтическим композициям, обладающим ингибирующим действием в отношении MC2R рецептора, для приготовления лекарственных препаратов в форме таблеток, гранул, капсул, суспензий, растворов или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, которая содержит в качестве активной субстанции азагетероциклическое соединение общей формулы 1.1.1, 1.2.1 или 1.3.1 где R1 в общей формуле 1.1.1 представляет собой замещенный алкил, арил, гетероарил, гетероциклил или в общей формуле 1.2.1 R1 представляет собой заместитель аминогруппы, выбранный из водорода или возможно замещенного низшего алкила или низшего ацила, R 2, R3 и R4 независимо друг от друга представляют собой заместитель циклической системы, выбранный из водорода, азагетероциклила, возможно замещенного низшего алкила, возможно замещенной гидроксигруппы, карбоксигруппы, циклоалкила, или R3 и R 4 вместе с атомоми углерода, с которыми они связаны, образуют азагетероцикл, или R1 вместе с атомом азота, с которым он связан, и R3 и R 4 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют через R1, R3 и R 4 азагетероцикл, R18 и R 19 независимо друг от друга представляют собой заместители аминогруппы, выбранные из водорода или низшего алкила, замещенного азагетероциклом, в виде их рацематов, оптически активных изомеров или их фармацевтически приемлемых солей и/или гидратов, R 20 и R21 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют возможно замещенный азагетероцикл.

Изобретение относится к гидроксаматным производным формулы I где R1 означает Н или линейный (С1-С6)алкил; R2 выбирают из водорода; (С 1-С10)алкила, необязательно замещенного 1-5 заместителями, выбранными из ОН, амино, оксиалкила; (С 4-С9)циклоалкила; арила; (С 4-С9)гетероцилоалкила, (С 4-С9)гетероциклоалкилалкила, содержащие 2 гетероатома, выбранных из азота и кислорода; (С 4-С9)циклоалкилалкила; арилалкила; гетероарилалкила, содержащего 1-4 атомов азота в качестве гетероатома; -(СН2)nС(O)R 6, -(СН2)nОС(O)R 6, -N(R12)C(O)-W; HONH-С(O)-СН=С(R 1)арилалкила- и (СН2) nR7; R3 и R 4 одинаковые или разные и независимо друг от друга означают водород, (С1-С6)алкил, необязательно замещенные ОН; или C(O)-O-W или -N(R 12)C(O)-W; или R3 и R 4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют С=O, или R2 вместе с атомом азота, с которым он связан, и R3 вместе с углеродом, с которым он связан, могут образовать (C 4-С9)гетероциклоалкил, содержащий 2 атома азота в качестве гетероатома; или смешанное арильное и неарильное полигетероциклическое кольцо; R5 выбирают из водорода; (С1-С 6) алкила; (С4-С9 )циклоалкила; C(O)-W; арила, необязательно замещенного 1-2 заместителями, выбранными из галогена, оксиалкила; гетероарила, содержащего азот в качестве гетероатома; арилалкила, ароматического полицикла; полигетероарила, содержащего 1-2 атома азота в качестве гетероатома, необязательно замещенного 1-2 заместителями, выбранными из оксиалкила, галогена, алкила, арила; смешанного арильного и неарильного полигетероцилкла, содержащего атом азота или кислорода в качестве гетероатома, необязательно замещенного -N-OH, =N-OH; n, n1 , n2, n3 одинаковы или разные и независимо друг от друга выбирают из 0-6; Х и Y одинаковые или разные независимо друг от друга выбирают из водорода, галоида, NO2; или его фармацевтически приемлемая соль.

Изобретение относится к новым производным 2-циано-4-фторпирролидина формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли: где А представляет собой группу общей формулы (II): где В представляет собой карбонил или сульфонил; R1 представляет собой C1-6алкил, который может необязательно замещен группой, выбранной из группы, включающей -ОН или фтор, хлор, бром или йод; фенил, необязательно замещенный CN; или морфолинил или когда В представляет собой карбонил, R 1 может быть водородом.

Изобретение относится к новым производным бензофурана формулы 1: где R представляет собой L, R1 представляет собой 2-R2-5-R3-пиррол-1-илкарбонил, CON(C 2H5)2, CON(CH2C6 H5)2, CON[CO2С(СН3 )3]2, L представляет собой Br, R2 и R3 в каждом случае независимо друг от друга являются алкилом, имеющим 1-6 С атомов, а также их солям.

Изобретение относится к новым соединениям, включая все его энантиомерные и диастереомерные формы, и к их фармацевтически приемлемым солям, где указанное соединение имеет формулу: где А представляет конформационно ограниченную кольцевую систему, выбранную из группы, включающей: где атомы углерода, отмеченные звездочками, могут иметь любую стереохимическую конфигурацию или их смеси; где Y имеет формулу: -(СН2)b-R15 , где индекс b равен от 1 до 4; R15 представляет ОН, NH2, гуанидино; где Z имеет формулу: где R8 представляет водород; R 9 представляет нафтилметил; R10 представляет -C(X)N(R16)2, где каждый R16 независимо представляет водород или C1-С10 алкил, а Х представляет кислород; или Z представляет нафтилметил; где W имеет формулу: где R представляет фенил, необязательно замещенный галогеном или ОН группой; где фрагмент L выбран из группы, включающей: -NH- или -NHC(O)-;В представляет собой водород или фрагмент, имеющий формулу: где фрагменты R2, R3 и R4 независимо выбраны из группы, включающей водород, -NHC(O)СН3, бензил, необязательно замещенный гидроксигруппой или галогеном, имидазолилметил; или фрагменты R2, R3 и R4 вместе представляют нафталинил или изохинолинил; или один из R2, R3 и R4 представляет водород, а два из R2, R 3 или R4, взятые вместе, образуют пиперидиновое кольцо или тетрагидроизохинолиновое кольцо, необязательно замещенное группой -С(O)СН3.

Изобретение относится к новым производным сульфонилпирролидина формулы I: где R1 означает арил, необязательно замещенный галогеном; R2 означает арил, необязательно замещенный галогеном или (низш.)алкилом; R3 означает -OR', циано, галоген, N-гидроксиамидино, -C(O)-OR, -C(O)NR'R'', -N(R')-C(O)-R4, -N(R')-S(O)2-R, -N(R')-C(S)-NR'R или 5- или 6-членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, один из которых представляет собой кислород, а остальные представляют собой азот, или все гетероатомы представляют собой только азот, и необязательно замещенные (низш.)алкилом или С3-С7циклоалкилом; R 4 означает С3-С7циклоалкил, фенил или (низш.)алкил, необязательно замещены галогеном; R означает (низш.)алкил; R' означает Н, (низш.)алкил или С3 -С7циклоалкил(низш.)алкил, независимо друг от друга, если присутствует более одного R'; R'' означает Н, (низш.)алкил, и n означает целое число от 0 до 5; и их фармацевтически приемлемые соли, при условии, что исключен 1-[4-(метилфенил)сульфонил]-5-фенилпирролидинметанол.

Изобретение относится к соединениям, которые селективно ингибируют связывание лигандов с 41 интегрином (VLA-4). .

Изобретение относится к новым производным карбоновых кислот, имеющих структуру где Y в каждом случае независимо выбирают из группы, содержащей С(O), N, CR1, C(R2)(R3), NR 5, CH; q означает целое число от 3 до 10; А выбирают из группы, содержащей NR6; Е выбирают из группы, содержащей NR7; J выбирают из группы, содержащей О; Т выбирают из группы, содержащей (СН2)b, где b означает 0; М выбирают из группы, содержащей C(R9)(R10 ), (CH2)u, где u означает целое число от 0 до 3; L выбирают из группы, содержащей NR11 и (СН2)n, где n означает 0; Х выбирают из группы, содержащей СО2Н, тетразолил; W выбирают из группы, содержащей С, CR15 и N; R1, R 2, R3, R15 независимо выбирают из группы, содержащей водород, галоген, гидроксил, алкил, алкокси, -CF3, амино, -NHC(O)N(C1-С3алкил)С(O)NH(С 1-С3алкил), -NHC(O)NH(C1-C 6алкил), алкиламино, алкоксиалкокси, циклоалкил, арил, арилокси, ариламино, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероциклиламино, где гетероатом выбирают из N или О, -NHSO2(C1 -С3алкил), арилоксиалкил; R4 выбран из группы, содержащей водород, арил, аралкил, бензофуранил, дигидробензофуранил, дигидроинденил, алкил, бензодиоксолил, дигидробензодиоксинил, фурил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, пиридинил, индолил, тиенил, бифенил, 2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазолил, пиримидинил и карбазолил.

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2001-12-14 2013-03-22T01:18:39
Наверх