Композиции, содержащие избирательный ингибитор циклооксигеназы-2
Настоящее изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается комбинации, включающей избирательный ингибитор циклооксигеназы-2 (СОХ-2) и эпотилон. В качестве ингибитора СОХ-2 может быть использована 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусная кислота или ее фармацевтически приемлемая соль. Комбинация может быть использована для лечения предраковых поражений ободочной кишки или рака ободочной кишки или другого злокачественного заболевания. Предложена также потребительская упаковка, содержащая избирательный ингибитор циклооксигеназы-2 и эпотилон, с инструкцией по одновременному, раздельному или последовательному применению с целью лечения пролиферативного заболевания. Использование композиции позволяет снизить побочные эффекты, проявляющиеся при лечении эпотилонами. 5 н. и 7 з.п. ф-лы, 7 табл.
Изобретение относится к способу предупреждения или лечения предраковых поражений ободочной кишки (например, полипов) и рака ободочной кишки, а также других злокачественных заболеваний у теплокровного животного, прежде всего млекопитающего, в частности человека, с помощью комбинации фармацевтических агентов, которая содержит (а) избирательный ингибитор циклокосигеназы-2 («ингибитор СОХ-2») и (б) по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, включающей агент, оказывающий воздействие на микротрубки («MIA»), нековалентный ингибитор тирозинпротеинкиназного рецептора эпителиального фактора роста («ингибитор EGFR») и ингибитор тирозинкиназного рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста («ингибитор VEGF»). Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, которые содержат (а) ингибитор СОХ-2 и (б) по меньшей мере одно соединение, выбранное из ряда, включающего MIA, ингибитор EGFR и ингибитор VEGF, (в) фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение относится также к потребительской упаковке или продукту, которые содержат (а) фармацевтическую композицию, включающую ингибитор СОХ-2 и (б) по меньшей мере одно соединение, выбранное из ряда, включающего MIA, ингибитор EGFR и ингибитор VEGF, для одновременного, совместного, раздельного или последовательного применения.
Известно, что нестероидные противовоспалительные средства блокируют синтез простагландинов путем ингибирования такого фермента, как циклооксигеназа. В настоящее время установлено, что циклооксигеназа имеет конститутивную изоформу, т.е. циклооксигеназу-1 («СОХ-1») и индуцибельную изоформу, т.е. циклооксигеназу-2 («СОХ-2»).
В данной области к ингибиторам СОХ-2 относят соединения, которые избирательно ингибируют циклооксигеназу-2, не оказывая соответствующего ингибирующего воздействия на циклооксигеназу-1. Методы оценки ингибирующего действия на циклооксигеназу-1 и -2 известны в данной области.
Не вдаваясь в какую-либо конкретную теорию, постулируется, что основой повышенной эффективности, которая обнаружена у комбинаций, содержащих ингибитор СОХ-2 и ингибитор VEGF, являются следующие факты. Циклооксигеназа-2 экспрессируется в эндотелиальных клетках в процессе неоваскуляризации опухолей, а также в эпителиальных опухолевых клетках, присутствующих в человеческих тканях ободочной кишки, молочной железы, предстательной железы и легкого. Известно, что простагландин Е2 или 12, продуцируемый с помощью СОХ-2, индуцирует рецепторы VEGF в эндотелиальных клетках и усиливает ангиогенез. Образование новых кровеносных сосудов для обеспечения питательными веществами является основным фактором роста плотных опухолей. Ингибиторы VEGF ингибируют также неоваскуляризацию путем ингибирования рецепторов сосудистого эндотелиального фактора роста. Таким образом, сочетание агентов синергетически ингибирует неваскуляризацию и активность опухоли путем как уменьшения количества рецепторов сосудистого эндотелиального фактора роста, так и путем ингибирования присутствующих рецепторов.
Особенно предпочтительными согласно настоящему изобретению являются известные ингибиторы СОХ-2 5-алкилзамещенные 2-ариламинофенилуксусные кислоты и их производные. Такие соединения, их применение, получение и галеновы формы, содержащие эти соединения, описаны в US 6291523, который включен в настоящее описание в качестве ссылки.
Приемлемые ингибиторы СОХ-2, описанные в US 6291523, имеют формулу I
где
R обозначает метил или этил;
R1 обозначает хлор или фтор;
R2 обозначает водород или фтор;
R3 обозначает водород, фтор, хлор, метил, этил, метокси, этокси или гидрокси;
R4 обозначает водород или фтор; и
R5 обозначает хлор, фтор, трифторметил или метил;
и включают их фармацевтически приемлемые соли или сольваты; и их фармацевтически приемлемые пролекарства в виде сложных эфиров.
Конкретным вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы I, в которых R обозначает метил или этил; R1 обозначает хлор или фтор; R2. обозначает водород; R3 обозначает водород, фтор, хлор, метил или гидрокси; R4 обозначает водород; и R5 обозначает хлор, фтор или метил; их фармацевтически приемлемые соли; и фармацевтически приемлемые пролекарства в виде сложных эфиров.
Предпочтительным вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы I, в которых R обозначает метил или этил; R1 обозначает фтор; R2 обозначает водород; R3 обозначает водород, фтор или гидрокси; R4 обозначает водород; и R5 обозначает хлор; их фармацевтически приемлемые соли; и фармацевтически приемлемые пролекарства в виде сложных эфиров.
Другим вариантом осуществления изобретения является соединение формулы I, в котором R обозначает этил или метил; R1 обозначает фтор; R2 обозначает водород или фтор; R3 водород, фтор, этокси или гидрокси; R4 обозначает водород или фтор; и R5 обозначает хлор, фтор или метил; его фармацевтически приемлемые соли; и фармацевтически приемлемые пролекарства в виде сложных эфиров.
Предпочтительными являются также соединения, в которых R обозначает метил или этил; R1 обозначает фтор; R2-R4 обозначают водород или фтор; и R5 обозначает хлор или фтор; их фармацевтически приемлемые соли; и фармацевтически приемлемые пролекарства в виде сложных эфиров.
Следующим вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы I, в которых R обозначает метил или этил; R1 обозначает фтор; R2 обозначает фтор; R3 обозначает водород, этокси или гидрокси; R4 обозначает фтор; и R5 обозначает фтор; их фармацевтически приемлемые соли; и фармацевтически приемлемые пролекарства в виде сложных эфиров.
Еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретения соединения формулы I, в которых R обозначает метил; R1 обозначает фтор; R2 обозначает водород; R3 обозначает водород или фтор; R4 обозначает водород; и R5 обозначает хлор; их фармацевтически приемлемые соли; и фармацевтически приемлемые пролекарства в виде сложных эфиров.
Конкретными вариантами осуществления изобретения являются соединения формулы I, в которых
(а) R обозначает метил; R1 обозначает фтор; R2 обозначает водород; R3 обозначает водород; R4 обозначает водород; и R5 обозначает хлор; их фармацевтически приемлемые соли; и фармацевтически приемлемые пролекарства в виде сложных эфиров;
(б) R обозначает метил; R1 обозначает фтор; R2 обозначает водород; R3 обозначает фтор; R4 обозначает водород; и R5 обозначает хлор; их фармацевтически приемлемые соли; и фармацевтически приемлемые пролекарства в виде сложных эфиров;
(в) R обозначает этил; R1 обозначает фтор; R2 обозначает фтор; R3 обозначает водород; R4 обозначает фтор; и R5 обозначает фтор; их фармацевтически приемлемые соли; и фармацевтически приемлемые пролекарства в виде сложных эфиров; и
(г) R обозначает этил; R1 обозначает хлор; R2 обозначает водород; R3 обозначает хлор; R4 обозначает водород; и R5 обозначает метил; их фармацевтически приемлемые соли; и фармацевтически приемлемые пролекарства в виде сложных эфиров.
В контексте настоящего описания основные понятия имеют следующие значения.
Фармацевтически приемлемые пролекарства в виде сложных эфиров обозначают производные в виде сложных эфиров, которые обладают способностью превращаться путем сольволиза или в физиологических условиях в свободные карбоновые кислоты формулы I. Такие сложные эфиры представляют собой (низш.)алкиловые эфиры (такие как метиловый или этиловый эфиры), карбокси(низш.)алкиловые эфиры, такие как карбоксиметиловый эфир, нитроокси(низш.)алкиловые эфиры (такие как 4-нитроксибутиловый эфир) и т.п. Предпочтительными являются 5-алкилзамещенные 2-ариламинофенилацетоксиуксусные кислоты формулы Ia
в которых R и R1-R5 имеют значения, указанные выше для соединений формулы I, и их фармацевтически приемлемые соли,
Фармацевтически приемлемые соли представляют собой соли металлов, такие как соли щелочных металлов, например соли натрия, калия, магния или кальция, а также соли аммония, которые образуются, например, с аммиаком и моно- или диалкиламинами, такие как соли диэтиламмония, и соли аминокислот, такие как соли аргинина и гистидина.
5-Метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусная кислота и ее фармацевтически приемлемые соли являются наиболее предпочтительными ингибиторами СОХ-2, применяемыми согласно настоящему изобретению.
Таким образом, настоящее изобретение относится к способу предупреждения или лечения предраковых поражений ободочной кишки или рака ободочной кишки или других злокачественных заболеваний у млекопитающего, предусматривающему совместное лечение млекопитающего комбинацией, включающей (а) избирательный ингибитор СОХ-2 и (б) ингибитор VEGF.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу предупреждения или лечения предраковых поражений ободочной кишки или рака ободочной кишки или других злокачественных заболеваний у млекопитающего, предусматривающему совместное лечение млекопитающего комбинацией, которая включает (а) избирательный ингибитор СОХ-2 формулы (I), где R обозначает метил или этил; R1 обозначает хлор или фтор; R2 обозначает водород или фтор; R3 обозначает водород, фтор, хлор, метил, этил, метокси, этокси или гидрокси; R4 обозначает водород или фтор; и R5 обозначает хлор, фтор, трифторметил или метил; его фармацевтически приемлемые соли или сольваты; и фармацевтически приемлемые пролекарства в виде сложных эфиров; и (б) по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, включающей MIA, ингибитор EGFR и ингибитор VEGF.
В частности, настоящее изобретение относится к комбинации, которая содержит (а) избирательный ингибитор СОХ-2 и (б) ингибитор VEGF, в которой действующие вещества (а) и (б) присутствуют в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель; которая предназначена для одновременного, раздельного или последовательного применения.
Кроме того, настоящее изобретение относится к комбинации, которая содержит (а) избирательный ингибитор СОХ-2 формулы (I), где R обозначает метил или этил; R1 обозначает хлор или фтор; R2 обозначает водород или фтор; R3 обозначает водород, фтор, хлор, метил, этил, метокси, этокси или гидрокси; R4 обозначает водород или фтор; и R5 обозначает хлор, фтор, трифторметил или метил; его фармацевтически приемлемые соли или сольваты; и фармацевтически приемлемые пролекарства в виде сложных эфиров; и (б) по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, включающей MIA, нековалентный ингибитор EGF и ингибитор VEGF, в которой действующие вещества (а) и (б) присутствуют в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель; которая предназначена для одновременного, раздельного или последовательного применения.
Предпочтительными, в частности, являются комбинации, в которых
- избирательный ингибитор СОХ-2 формулы (I) представляет собой 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль,
- компонент (б) комбинации представляет собой оказывающий воздействие на микротрубки агент, выбранный из группы, включающей колхицин, подофиллотоксин, таксан, дискодермолидное производное, алкалоид винка или эпотилон, в частности, паклитаксел, доцетаксел, эпотилон В и (+)-дискодермолид,
- (а) ингибитор СОХ-2 выбирают из группы, включающей 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусная кислота или ее фармацевтически приемлемую соль, а компонент (б) представляет собой ингибитор VEGF, выбранный из группы, включающей 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин или его фармацевтически приемлемую соль.
Предложенные в изобретении комбинации можно применять, в частности, для лечения пролиферативного заболевания и для предупреждения или лечения предраковых поражений ободочной кишки или рака ободочной кишки.
Согласно настоящему изобретению пациента обрабатывают, например, совместно, ингибитором СОХ-2 и по меньшей мере одним соединением, выбранным из группы, включающей MIA, ингибитор EGFR и ингибитор VEGF, с целью предупреждения или лечения предраковых поражений ободочной кишки, таких как полипы, или рака ободочной кишки или других злокачественных заболеваний согласно схеме применения, приемлемой для индивидуального агента. Например, ингибитор СОХ-2 можно вводить один или несколько раз в день и MIA можно вводить один раз в день в другие дни или применять согласно любой другой схеме, которую можно использовать для MIA, когда его применяют не в сочетании с ингибитором СОХ-2.
Соединения, относящиеся к MIA, известны и их применяют в клинических условиях для лечения рака. Такие соединения включают колхицин, подофиллотоксины, такие как этопосид и тенипосид, таксаны, такие как паклитаксел и доцетаксел, производные дискодермолидов, которые включают (+)-дискодермолид и аналоги и производные (+)-дискодермолида, алкалоиды винка, такие как винбластин, предпочтительно винбластинсульфат, винкристин, предпочтительно винкристинсульфат, и винорелбин, и эпотилоны, такие как эпотилоны А, В, С и D, а также их аналоги и производные, например, соединения, описанные в WO 99/02514, в частности, [1S-[1R, 3R(E), 7R, 10S, 11R, 12R, 168]]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил -2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-4-аза-17-бицикло [14.1.0]-гептадекан-5,9-дион (пример 3). Винбластинсульфат можно вводить, например, в поступающей на рынок форме, например, под товарным знаком VINBLASTIN R.P.™. Винкристинсульфат можно вводить, например в поступающей в продажу форме, например, под товарным знаком FARMISTIN™. Дискодермолид можно получать, например, согласно методу, описанному в US 4939168 и 5618487 (на имя фирмы Harbor Branch Oceanographic Institute) или с помощью химического синтеза, описанного, например, в GB 2280677, WO 98/24429 и US 5789605 и 6031133, которые включены в настоящее описание в качестве ссылок. Этопосид можно вводить, например, в поступающей в продажу форме, например, под товарным знаком ETOPOPHOS™. Тенипосид можно вводить, например, в поступающей в продажу форме, например, под товарным знаком VM 26-BRISTOL™.
Дискодермолид, а также его аналоги и производные являются особенно приемлемыми соединениями, относящимися к MIA. Дискодермолид и его получение известны в данной области. Получение его аналогов и производных также описано в литературе.
Эпотилоны, которые можно применять согласно настоящему изобретению, имеют формулу (II),
где А обозначает О или NRN, где RN обозначает водород или (низш.)алкил, R обозначает водород или (низш.)алкил, R' обозначает метил, метокси, этокси, амино, метиламино, диметиламино или метилтио и Z обозначает О или связь.
Если не указано иное, то в настоящем описании органические радикалы и соединения, которые имеют приставку «(низш.)» содержат не более 7, предпочтительно не более 4 атомов углерода.
Соединение формулы (II), в котором А обозначает О, R обозначает водород, R' обозначает метил и Z обозначает О, известно как эпотилон А; соединение формулы (II), в котором А обозначает О, R обозначает метил, R' обозначает метил и Z обозначает О, известно как эпотилон В; соединение формулы (II), в котором А обозначает О, R обозначает водород, R' обозначает метил и Z обозначает связь, известно как эпотилон С; соединение формулы (II), в котором А обозначает О, R обозначает метил, R' обозначает метил и Z обозначает связь известно как эпотилон D.
Производные эпотилона формулы (II), в которых А обозначает О или NRN, где RN обозначает водород или (низш.)алкил, R водород или (низш.)алкил, R' обозначает метил и Z обозначает О или связь, и методы получения таких производных эпотилона описаны в целом и конкретно в патентах и заявках на патент WO 93/10121, US 6194181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 и WO 00/31247, в каждом случае, прежде всего заявляемые соединения и конечные продукты примеров получения, объекты этих изобретений включены в настоящее описание в качестве ссылки. Под объем настоящего изобретения подпадают также описанные в указанных документах соответствующие стереоизомеры, а также соответствующие кристаллические модификации, например сольваты и полиморфы. Производные эпотилона формулы II, прежде всего эпотилон В, можно вводить в виде компонента фармацевтических композиций, описанных в WO 99/39694.
Производные эпотилона формулы (II), в которых А обозначает О или NRN, где RN обозначает водород или (низш.)алкил, R обозначает водород или (низш.)алкил, R' обозначает метокси, этокси, амино, метиламино, диметиламино или метилтио и Z обозначает О или связь, и методы получения и введения таких производных эпотилона описаны в целом и конкретно в заявке на патент WO 99/67252, которая включена в настоящее описание в качестве ссылки. Под объем настоящего изобретения подпадают также описанные в ней соответствующие стереоизомеры, а также соответствующие кристаллические модификации, например сольваты и полиморфы.
Трансформация эпотилона В в соответствующий лактам описана на схеме 21 (cc.31, 32) и в примере 3 WO 99/02514 (cc.48-50). Аналогично можно осуществлять трансформацию отличного от эпотилона В соединения формулы (II) в соответствующий лактам. Соответствующие производные эпотилона формулы (II), в которых RN обозначает (низш.)алкил, можно получать с помощью известных в данной области методов, таких как реакция восстановительного алкилирования, используя в качестве исходного продукта производное эпотилона, в котором RN обозначает водород.
Известно, что соединения, относящиеся к MIA, такие как паклитаксел, дискодермолид, колхицин и винбластин, повышают уровни простагландина Е2 посредством повышающей регуляции СОХ-2. Не вдаваясь в описание какой-либо конкретной гипотезы, можно постулировать, что эта активность может частично противодействовать антипролиферативным воздействиям соединений, относящихся к MIA. Так, повышение противоопухолевой активности MIA путем ингибирования СОХ-2 может являться основой обнаруженной при создании настоящего изобретения повышенной эффективности при введении ингибитора СОХ-2 в схему лечения рака с помощью MIA. В качестве дополнительного преимущества ингибитор СОХ-2 может способствовать снижению связанных с раком боли и воспаления.
Одним из объектов настоящего изобретения является способ предупреждения или лечения предраковых поражений ободочной кишки (например, полипов) и рака ободочной кишки и других злокачественных заболеваний у млекопитающего, который отличается тем, что осуществляют совместное лечение пациента комбинацией, включающей (а) ингибитор СОХ-2, описанный в US 6291523 и (б) MIA.
Помимо предупреждения и лечения предраковых поражений ободочной кишки (например, полипов) и рака ободочной кишки, заявляемая комбинированная терапия может найти применение для лечения «других злокачественных заболеваний», под которыми в контексте настоящего описания понимают злокачественное заболевание, которое поддается лечению соединением, относящемся к MIA, такое как рак молочной железы, рак легкого, рак яичника, лимфома, рак головы и шеи и рак пищевода, желудка, мочевого пузыря, предстательной железы, матки и шейки матки.
Наиболее предпочтительно настоящее изобретение относится к способу предупреждения или лечения предраковых поражений ободочной кишки (например, полипов) и рака ободочной кишки и других злокачественных заболеваний у млекопитающего, который отличается тем, что осуществляют совместное лечение пациента комбинацией, включающей (а) ингибитор СОХ-2, выбранный из группы, включающей 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, и (б) MIA, выбранный из группы, включающей колхицин, подофиллотоксин, таксан, дискодермолидное производное, алкалоид винка и эпотилон. Особенно предпочтительно MIA представляет собой таксан, эпотилон или дискодермолидное производное, предпочтительно MIA представляет собой паклитаксел, доцетаксел, эпотилон В или (+)-дискодермолид, прежде всего (+)-дискодермолид. Согласно конкретному варианту осуществления изобретения предлагаемый в изобретении способ представляет собой способ предупреждения или лечения рака ободочной кишки. Согласно другому варианту осуществления изобретения предлагаемый в изобретении способ представляет собой способ лечения другого указанного выше злокачественного заболевания.
Предпочтительно лечение с использованием ингибитора СОХ-2, выбранного из одного из предпочтительных классов соединений, которые описаны в US 6291523, сочетают с лечением с использованием MIA, выбранного из ряда, включающего колхицин, подофиллотоксин, таксан, дискодермолидное производное, алкалоид винка или эпотилон. Предпочтительно MIA предствляет собой паклитаксел, доцетаксел, эпотилон В или дискодермолид.
Ингибиторы EGFR и их применение в качестве агентов для лечения рака также известно в данной области. Нековалентые ингибиторы EGFR, которые можно применять согласно настоящему изобретению, включают прежде всего 7Н-пирроло{2,3}пиримидиновые производные, такие как описанные в US 6140332, который включен в настоящее описание в качестве ссылки. Под объем настоящего изобретения подпадают соли и сольваты 7Н-пирроло{2,3}пиримидиновых производных, которые являются предлагаемыми в изобретении ингибиторами EGFR.
Согласно настоящему изобретению можно применять такое как соединение как (R)-4-(4-((1-фенил)амино)-7Н-пирроло(2,3-d)пиримид-6-ил)фенол или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно 7Н-пирроло(2,3-d)пиримидиновое производное.
Таким образом, еще одним объектом настоящего изобретения является способ предупреждения или лечения предраковых поражений ободочной кишки (например, полипов) и рака ободочной кишки у человека, который отличается тем, что осуществляют совместное лечение пациента комбинацией, включающей (а) ингибитор СОХ-2, описанный в US 6291523, и (б) нековалентый ингибитор EGFR, описанный в US 6140332.
Согласно одному из объектов лечение с использованием ингибитора COX-2, выбранного из одного из предпочтительных классов соединений, которые описаны в US 6291523, сочетают с лечением с использованием нековалентого ингибитора EGFR, выбранного из одного из предпочтительных классов соединений, которые описаны в US 6140332.
Согласно другому объекту изобретения лечение с использованием ингибитора СОХ-2, выбранного из одного из предпочтительных классов соединений, которые описаны в US 6291523, сочетают с лечением с использованием нековалентого ингибитора EGFR, выбранного из группы, включающей (R)-4-(4-((1-фенил)амино)-7Н-пирроло(2,3-d)пиримид-6-ил)фенол или его фармацевтически приемлемую соль.
Согласно еще одному объекту изобретения лечение с использованием ингибитора СОХ-2, выбранного из группы, включающей 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, сочетают с лечением с использованием ингибитора EGFR, выбранного из одного из предпочтительных классов соединений, которые описаны в US 6140332.
Помимо предупреждения и лечения предраковых поражений ободочной кишки (например, полипов) и рака ободочной кишки заявляемая комбинированная терапия может найти применение для лечения «других злокачественных заболеваний», под которыми в контексте настоящего описания понимают злокачественное заболевание, которое поддается лечению ингибитором EGFR, такое как рак молочной железы, рак легкого, рак яичника, лимфома, рак головы и шеи и рак пищевода, желудка, мочевого пузыря, предстательной железы, матки и шейки матки.
Согласно настоящему изобретению пациента лечат совместно ингибитором СОХ-2 и ингибитором EGFR с целью предупреждения или лечения предраковых поражений ободочной кишки, таких как полипы, и рака ободочной кишки или других злокачественных заболеваний, согласно схеме применения, приемлемой для индивидуального агента. Например, ингибитор СОХ-2 можно вводить один или несколько раз в день, а ингибитор EGFR можно вводить один раз в день в другие дни или применять согласно любой другой схеме приема лекарственного средства.
Ингибиторы VEGF и их применение для лечения рака известны в данной области. Важными ингибиторами VEGF являются 4-пиридилметилфталазиновые производные, описанные в US 6258812, который включен в настоящее описание в качестве ссылки. Согласно конкретному варианту осуществления изобретения 4-пиридилметилфталазиновое производное представляет собой 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин или его фармацевтически приемлемую соль. Исследования на человеке позволили установить, что 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин хорошо переносится и снижает проницаемость сосудов опухоли.
Таким образом, одним из объектов настоящего изобретения является способ предупреждения и лечения плотных опухолей у человека, отличающийся тем, что осуществляют совместное лечение млекопитающего комбинацией, включающей (а) ингибитор СОХ-2, описанный в US 6291523, и (б) 4-пиридилметилфталазиновый ингибитор VEGF, описанный в US 62 58812.
В более широком смысле в контексте настоящего описания понятие «ингибитор VEGF» включает все типы действующих веществ, которые снижают активность VEGF и которые прежде всего выбирают из группы, включающей соединения, которые ингибируют тирозинкиназный рецептор VEGF, соединения, которые ингибируют рецептор VEGF, и соединения, связывающиеся с VEGF. Такие действующие вещества, которые снижают активность VEGF, представляют собой, в частности, такие соединения, протеины и моноклональные антитела, которые в целом и конкретно описаны в WO 98/35958, WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819, WO 01/55114, WO 01/58899 и ЕР 0769947, которые описаны у М. Prewett и др. в Cancer Research 59, 1999, с.5209-5218, у F. Yuan и др. в Proc. Natl. Acad. Sci. USA, том. 93, декабрь 1996, с.14765-14770, у Z. Zhu и др. в Cancer Res. 58, 1998, с.3209-3214 и у J. Mordenti и др. в Toxicologic Pathology, том 27, №. 1, 1999, с.14-21, которые в целом и конкретно описаны в WO 00/37502 и WO 94/10202; и которые описаны у М.S.O'Reilly и др., Cell 79, 1994, с.315-328 (Angiostatin™) и у М.S.O'Reilly и др., Cell 88, 1997, с.277-285 (Endostatin™), в каждом случае, прежде всего фармацевтические композиции и конечные продукты примеров получения, которые включены в настоящее описание в качестве ссылки. Под объем настоящего изобретения подпадают также описанные в указанных документах соответствующие стереоизомеры, а также соответствующие кристаллические модификации, например сольваты и полиморфы. Соединения, применяемые в качестве действующих веществ в комбинациях, предлагаемых в изобретении, можно получать и вводить согласно методам, которые описаны в процитированных документах.
Согласно одному из объектов изобретения лечение с использованием ингибитора СОХ-2, выбранного из одного из предпочтительных классов соединений, которые описаны в US 6291523, сочетают с лечением с использованием ингибитора VEGF, выбранного из одного из предпочтительных классов соединений, которые описаны в US 6258812.
Согласно одному из объектов изобретения лечение с использованием ингибитора СОХ-2, выбранного из одного из предпочтительных классов соединений, которые описаны в US 6291523, сочетают с лечением с использованием ингибитора VEGF, выбранного из группы, включающей 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин или его фармацевтически приемлемую соль.
Согласно еще одному объекту изобретения лечение с использованием ингибитора СОХ-2, выбранного из группы, включающей 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, сочетают с лечением с использованием ингибитора VEGF выбранного из одного из предпочтительных классов соединений, которые описаны в US 6258812.
Одним из объектов настоящего изобретения является способ предупреждения или лечения предраковых поражений ободочной кишки или рака ободочной кишки, а также других злокачественных заболеваний у млекопитающего, прежде всего человека, который отличается тем, что пациента лечат совместно комбинацией, включающей (а) ингибитор СОХ-2, выбранный из группы, включающей 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, и (б) ингибитор VEGF, выбранный из группы, включающей 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин или его фармацевтически приемлемую соль.
Конкретным вариантом осуществления изобретения является предлагаемый в изобретении способ, который представляет собой способ предупреждения или лечения рака ободочной кишки. Другим вариантом осуществления изобретения является предлагаемый в изобретении способ, который представляет собой способ предупреждения или лечения предраковых поражений ободочной кишки.
Помимо предупреждения и лечения предраковых поражений ободочной кишки (например, полипов) и рака ободочной кишки, заявляемая комбинированная терапия может найти применение для лечения «других злокачественных заболеваний», под которыми в контексте настоящего описания понимают злокачественное заболевание, которое поддается лечению ингибитором VEGF, такое как рак молочной железы, рак легкого, рак яичника, лимфому, рак головы и шеи и рак пищевода, желудка, мочевого пузыря, предстательной железы, матки и шейки матки, прежде всего рак предстательной железы.
Согласно настоящему изобретению пациента лечат совместно ингибитором СОХ-2 и ингибитором VEGF с целью предупреждения или лечения предраковых поражений ободочной кишки, таких как полипы, или и рака ободочной кишки, или других злокачественных заболеваний, согласно схеме применения, приемлемой для индивидуального агента. Например, ингибитор СОХ-2 можно вводить один или несколько раз в день, а ингибитор VEGF можно вводить один раз в день в другие дни или применять согласно любой другой схеме.
Структуру действующих веществ можно идентифицировать по номеру кода, родовому названию или товарному знаку, которые можно обнаружить в последних изданиях стандартного справочника «The Merck Index» или из баз данных, например международных заявок на патент (Patents International) (например, IMS World Publications). Их имеющее отношение к настоящему изобретению содержание включено в настоящее описание в качестве ссылок.
Настоящее изобретение относится также к «комбинированной композиции», которая в контексте настоящего описания обозначена, в частности, как «набор компонентов» в том смысле, что компоненты (а) и (б) комбинации, как они определены выше, можно применять в виде независимых друг от друга доз или их можно применять в виде различных фиксированных комбинаций с различными фиксированными количествами компонентов (а) и (б) комбинации, т.е. одновременно или в различные моменты времени. Компоненты набора затем можно вводить, например, одновременно или с хронологическим регулированием, т.е. в различные моменты времени и с равными или различными интервалами времени для любого компонента набора. Соотношение общих количеств компонентов (а) и (б) комбинации, которые подлежат введению в комбинированной композиции, может варьироваться, например, в зависимости от потребностей субпопуляции пациентов, подлежащих лечению, или потребностей индивидуального пациента, с учетом серьезности состояния пациента.
Настоящее изобретение относится, в частности, к комбинированной композиции, прежде всего в виде стандартных доз, предназначенной для перорального введения, которая содержит (а) одну или несколько стандартных доз ингибитора СОХ-2 и (б) одну или несколько стандартных доз MIA. Настоящее изобретение относится, в частности, к комбинированной композиции, которая содержит (а) одну или несколько стандартных доз ингибитора СОХ-2, выбранного из группы, включающей 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, и (б) одну или несколько стандартных доз MIA, прежде всего выбранного из группы, включающей колхицин, подофиллотоксин, таксан, дискодермолидной производное, алкалоид винка и эпотилон. Предпочтительно MIA представляет собой таксан, эпотилон или дискодермолидное производное, более предпочтительно MIA представляет собой паклитаксел, доцетаксел, эпотилон В или (+)-дискодермолид, наиболее предпочтительно MIA представляет собой (+)-дискодермолид.
Настоящее изобретение относится также к комбинированной композиции, которая содержит (а) одну или несколько стандартных доз ингибитора СОХ-2 и (б) одну или несколько стандартных доз EGFR. Настоящее изобретение относится, в частности, к комбинированной композиции, которая содержит (а) одну или несколько стандартных доз ингибитора СОХ-2, выбранного из группы, включающей 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, и (б) одну или несколько стандартных доз ингибитора EGFR, выбранного из группы, включающей (R)-4-(4-((1-фенил)амино)-7Н-пирроло(2,3-d)пиримид-6-ил)фенол или его фармацевтически приемлемую соль.
Настоящее изобретение относится также к комбинированной композиции, которая содержит (а) одну или несколько стандартных доз ингибитора СОХ-2, выбранного из группы, включающей 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, и (б) одну или несколько стандартных доз ингибитора VEGF, выбранного из группы, включающей 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин или его фармацевтически приемлемую соль, прежде всего к комбинированной композиции, стандартные дозы которой предназначены для перорального введения.
Компоненты (а) или (б) или их фармацевтически приемлемую соль можно применять также в форме гидрата или другого сольвата.
Комбинация, представляющая собой комбинацию, которая содержит (а) избирательный ингибитор циклооксигеназы-2 формулы (I), в котором R обозначает метил или этил; R1 обозначает хлор или фтор; R2 обозначает водород или фтор; R3 обозначает водород, фтор, хлор, метил, этил, метокси, этокси или гидрокси; R4 обозначает водород или фтор; и R5 обозначает хлор, фтор, трифторметил или метил; его фармацевтически приемлемые соли или сольваты; и фармацевтически приемлемые пролекарства в виде сложных эфиров; и (б) по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, включающей MIA, ингибитор EGFR и ингибитор VEGF, в которой действующие вещества (а) и (б) присутствуют в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, обозначена далее как комбинация, предлагаемая в изобретении.
Приемлемые клинические исследования представляют собой, в частности рандомизированные, двойные проводимые вслепую с использованием в качестве контроля плацебо параллельные опыты с участием страдающих раком пациентов на последней стадии заболевания, например, раком ободочной кишки. Такие опыты, в частности, можно применять для сравнения эффективности монотерапии с использованием указанных действующих веществ и терапии с использованием комбинации, предлагаемой в изобретении, и, в частности, для доказательства синергизма действующих веществ в комбинациях, предлагаемых в изобретении. Основными задачами может быть изучение воздействия на уровень боли, возможность применения в качестве аналгезирующего средства, воздействие на уровень работоспособности, качество жизни и оценка времени до прогрессивного развития болезни. Для определения эффективности комбинации, предлагаемой в изобретении, можно применять радиологическую оценку опухолей через определенные промежутки времени, например каждые 4, 6, 8 или 10 недель. При использовании приемлемой схемы исследования вслепую в двух повторностях пациенты представляют собой, например, выбранных случайным образом пациентов, которые получают фиксированную дозу ингибитора СОХ-2 или соответствующего плацебо в дополнению к циклам лечения с применением соединения формулы (II), например, эпотилона В, причем, каждый цикл включает введение эпотилона В из расчета 0,5, 1,0, 1,5, 2,0 или 2,5 мг/м в виде 5-минутной болюсной инъекции один раз в неделю в течение трех недель с последующим перерывом на одну неделю. В альтернативном варианте соединение формулы II можно вводить один раз каждые три недели. Минимальная продолжительность такого исследования должна составлять примерно 8 недель.
Одним из объектов изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию, предлагаемую в изобретении, в количестве, которое является терапевтически эффективным в отношении предраковых поражений ободочной кишки или рака ободочной кишки или другого злокачественного заболевания. Эта композиция отличается тем, что компоненты (а) и (б) комбинации можно вводить совместно, друг за другом или раздельно в виде одной объединенной стандартной дозы или в виде двух различных стандартных доз. Стандартная доза может представлять собой также фиксированную комбинацию.
Когда компоненты комбинации, которые входят в комбинацию, предлагаемую в изобретении, применяют в виде проступающих в продажу индивидуальных лекарственных средств, то для того, чтобы обеспечивать описанное выше благоприятное воздействие, если не указано иное, их дозы и путь введения могут соответствовать информации, указанной на листовке-вкладыше в упаковке этого поступающего в продажу лекарственного средства.
Эффективная доза каждого из компонентов комбинации, которые применяют в комбинации, предлагаемой в изобретении, может варьироваться в зависимости от конкретного применяемого соединения или фармацевтической композиции, пути введения, подлежащего лечению состояния, серьезности подлежащего лечению состояния. Так, схему применения комбинации, предлагаемой в изобретении, выбирают с учетом различных факторов, в том числе пути введения и почечной и печеночной функции пациента. Обычный лечащий врач, врач-консультант или ветеринар легко могут определить и прописать эффективное количество индивидуальных действующих веществ, необходимое для предупреждения, противодействия или прекращения развития состояния. Оптимальная точность в определении концентрации действующих веществ в диапазоне, в которых они обладают эффективностью и не превышающий требуемый уровень токсичностью, достигается на основе данных о кинетике доступности лекарственного средства к местам действия.
В частности, настоящее изобретение относится к потребительской упаковке, которая содержит (а) избирательный ингибитор циклооксигеназы-2 формулы (I), где радикалы и символы имеют указанное выше значение, и (б) по меньший мере одно соединение, выбранное из группы, включающей MIA, нековалентный ингибитор EGFR и ингибитор VEGF, наряду с инструкциями для одновременного, раздельного или последовательного их применения для лечения пролиферативного заболевания.
В случае, когда ингибитор СОХ-2 представляет собой 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, то соответствующая доза составляет от 100 до 1500 мг 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусной кислоты в день, например, 200-1000 мг/день, например, 200, 500, 600, 800, 900 или 10000 мг/день, при введении 1 или 2 раза в день. Предпочтительно 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль вводят в виде пероральной фармацевтической композиции в форме таблетки, капсулы или сиропа.
В случае, когда ингибитор EGFR представляет собой (R)-4-(4-((1-фенил)амино)-7Н-пирроло(2,3-d)пиримид-6-ил)фенол или его фармацевтически приемлемую соль, суточная доза (R)-4-(4-((1-фенил)амино)-7Н-пирроло(2,3-d)пиримид-6-ил)фенола составляет 50-2000 мг, например, при необходимости 1000, 1200, 1500 и 2000 мг. Можно также сохранять эффективность указанных выше доз при их введении реже, чем один раз в день, с целью снижения побочных воздействий, таких как токсичность для печени. Например, ингибитор EGFR (R)-4-(4-((1-фенил)амино)-7Н-пирроло(2,3-d)пиримид-6-ил)фенол или его фармацевтически приемлемую соль при использовании по меньшей мере трехнедельного периода лечения можно вводить только в некоторые дни (от примерно 40 до примерно 71% дней). Например (R)-4-(4-((1-фенил)амино)-7Н-пирроло(2,3-4)пиримид-6-ил)фенол или его фармацевтически приемлемую соль вводят пациенту 3-5 раз в каждый 7-дневный период в течение 3 или более недель, например, 3-4 раза в неделю в различные дни в течение 3 или более недель, или 3 раза в неделю в различные дни, например, в понедельник, среду и пятницу, каждую неделю в течение по меньшей мере 3 недель. Лекарственное средство применяют по меньшей мере в течение 3 или более недель, например, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 недель.
В случае, когда ингибитор VEGF представляет собой 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин или его фармацевтически приемлемую соль, то суточная доза 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазина составляет 50-2000 мг, например, при необходимости 1000, 1200, 1500 и 2000 мг. Можно также сохранять эффективность указанных выше доз при их введении реже, чем один раз в день, с целью снижения побочных воздействий, таких как токсичность для печени. Например, ингибитор VEGF 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин или его фармацевтически приемлемую соль при использовании по меньшей мере трехнедельного периода лечения можно вводить только в некоторые дни (от примерно 40 до примерно 71% дней). Например 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин или его фармацевтически приемлемую соль вводят пациенту 3-5 раз в каждый 7-дневный период в течение 3 или более недель, например, 3-4 раза в неделю в различные дни в течение 3 или более недель, или 3 раза в неделю в различные дни, например, в понедельник, среду и пятницу, каждую неделю в течение по меньшей мере 3 недель. Лекарственное средство применяют по меньшей мере в течение 3 или более недель, например, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 недель.
В контексте настоящего описания понятие «неделя» относится к 7 последовательным дням. Так, трехнедельный период представляет собой 21 последовательный день, начиная с любого дня календарной недели. День, в который дается первая доза, рассматривается как первый день недели. Любое обсуждение с использованием календарных недель дано только с целью иллюстрации.
Предпочтительно (R)-4-(4-((1-фенил)амино)-7Н-пирроло(2,3-d)пиримид-6-ил)фенол или его фармацевтически приемлемую соль вводят в виде пероральной фармацевтической композиции в форме таблетки, капсулы или сиропа.
Предпочтительно 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин или его фармацевтически приемлемую соль вводят в виде пероральной фармацевтической композиции в форме таблетки, капсулы или сиропа.
Эпотилон В предпочтительно вводят в дозе, рассчитанной согласно формуле (III)
где N обозначает количество недель между обработками и у равен 6, когда эпотилон В применяют в течение более одного цикла лечения после интервала времени, составляющего от 1 до 6 недель, после предыдущего цикла лечения.
Согласно одному из предпочтительных вариантов осуществления изобретения эпотилон В вводят еженедельно в дозе примерно от 0,1 до 6 мг/м2, предпочтительно от 0,1 до 3 мг/м2, например, 2,5 или 3,0 мг/м, в течение 3 недель после интервала времени, составляющего 1-6 недель, предпочтительно 1 неделю, после предыдущего цикла лечения. Согласно другому варианту осуществления изобретения эпотилон В предпочтительно вводят человеку каждые 18-24 дня в дозе, составляющей примерно от 0,3 до 12 мг/м.
Этопосидфосфат можно вводить человеку в дозе, составляющей примерно от 25 до 115 мг/м2/день, например, 56,8 или 113,6 мг/м2/день.
Тенипосид можно вводить человеку в дозе, составляющей примерно от 75 до 150 мг каждые 2 недели.
Паклитаксел можно вводить человеку в дозе, составляющей примерно от 50 до 300 мг/м2/день.
Винбластин можно вводить человеку в дозе, составляющей примерно от 1,5 до 10 мг/м2/день.
Винкристинсульфат можно вводить человеку парентерально в дозе, составляющей примерно от 0,025 до 0,05 мг/кг веса тела в неделю.
Винорелбин можно вводить человеку в дозе, составляющей примерно от 10 до 50 мг/м2/день.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению комбинации, которая содержит (а) избирательный ингибитор циклооксигеназы-2, в частности, избирательный ингибитор циклооксигеназы-2 формулы (I), где радикалы и символы имеют указанное выше значение, или его фармацевтически приемлемое пролекарство в виде сложного эфира, и (б) ингибитор тирозинкиназного рецептора сосудистого васкулярного фактора роста, в которой действующие вещества (а) и (б) присутствуют в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения пролиферативного заболевания, в частности, для лечения рака предстательной железы.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению комбинации, которая содержит (а) избирательный ингибитор циклооксигеназы-2, в частности избирательный ингибитор циклооксигеназы-2 формулы (I), где радикалы и символы имеют указанное выше значение, или его фармацевтически приемлемое пролекарство в виде сложного эфира, и (б) по меньшей мере одно соединение, выбранное из ряда, включающего агент, оказывающий воздействие на микротрубки, нековалентный ингибитор тирозинпротеинкиназного рецептора эпителиального фактора роста и ингибитор тирозинкиназного рецептора сосудистого васкулярного фактора роста, в которой действующие вещества (а) и (б) присутствуют в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения пролиферативного заболевания, в частности, для предупреждения или лечения предраковых поражений ободочной кишки или рака ободочной кишки.
Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах, которые никоим образом не ограничивают его объем. Ценные свойства комбинации, предлагаемой в изобретении, можно оценивать также с помощью других тестовых моделей, известных специалисту в данной области.
Пример 1.
5-Метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусная кислота («СОХ») и (+)-дискодермолид («диско») оценивают индивидуально и в сочетании при совместной терапии в опытах на мышах с использованием модели аденоматозного полипоза в отношении предупреждения и лечения полипов кишечника. (+)-Дискодермолид вводят мышам однократно внутривенно в дозе 15 мг/кг в виде раствора, содержащего 16,7% Chremophor El, 8,3% этанола и 75% D5W. СОХ вводят в питательной смести в концентрации 125 част./млн. В двух экспериментах получают следующие результаты:
| Лекарственные средства | Полипы | Животные | |||||
| Соединение | Путь введения | Схема | Доза (мг/кг) | Среднее количество полипов кишечника (средняя величина ± СКО) | % Т/С | Изменение веса тела (в %) | Количество погибших/Общее количество |
| Контроль | Корм | ad libitum | - | 28±1,6 | - | +8,2±0,7 | 0/3 |
| СОХ | Корм | ad libitum | 125 част./млн | 15±0,4 | 56 | +3,4±0,1 | 0/7 |
| Диско | i.v. | 1 раз | 15 мг/кг | 15±0,2 | 56 | +0,9±0,1 | 0/7 |
| СОХ + диско | Корм + i.v. | ad libitum + 1 раз | 125 част./млн+15 мг/кг | 8±0,3 | 29 | -5,0±0,1 | 0/7 |
| Лекарственные средства | Полипы | Животные | |||||
| Соединение | Путь введения | Схема | Доза (мг/кг) | Среднее количество полипов кишечника (величина ± СКО) | % Т/С | Изменение веса тела (в %) | Количество погибших / Общее количество |
| Контроль | корм | ad libitum | - | 23±0,69 | - | +18,5±0,21 | 0/4 |
| СОХ | корм | ad libitum | 125 част./млн | 13±0,2 | 57 | +14,9±0,14 | 0/7 |
| Диско | i.v. | 1 раз | 15 мг/кг | 15±0,22 | 64 | +4,0±0,12 | 0/7 |
| СОХ + диско | корм + i.v. | ad libitum + 1 раз | 125 част./млн+15 мг/кг | 8±0,17 | 34 | -3,4±0,11 | 0/7 |
Каждый из агентов вызывает статистически значимое уменьшение количества вновь образовавшихся полипов кишечника. Комбинация дополнительно снижает количество вновь образовавшихся полипов до уровня, более низкого, чем каждый агент по отдельности, и это различие является статистически значимым. Статистическую оценку осуществляют с использованием однонаправленного t-критерия Стьюдента и все значения р составляют менее 0,01.
Пример 2.
5-Метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусную кислоту («СОХ») и
(R)-4-(4-((1-фенил)амино)-7Н-пирроло(2,3-d)пиримид-6-ил)фенол («EGFR») оценивают индивидуально и в сочетании при совместной терапии в опытах на мышах с использованием модели аденоматозного полипоза в отношении предупреждения и лечения полипов кишечника. EGFR вводят мышам перорально в дозе 50 мг/кг в виде суспензии в 0,5% карбоксиметилцеллюлозе, два раза в день (b.i.d.) 5 дней в неделю в течение 3 недель. СОХ вводят в питательной смести в концентрации 125 част./млн. В двух экспериментах получают следующие результаты:
| Лекарственные средства | Полипы | Животные | |||||
| Соединение | Путь введения | Схема | Доза (мг/кг) | Среднее количество полипов кишечника (средняя величина ± СКО) | % Т/С | Изменение веса тела (в %) | Количество погибших / Общее количество |
| Контроль | Корм | ad libitum | - | 22±0,4 | - | 8,2±0,1 | 0/4 |
| СОХ | Корм | ad libitum | 125 част./млн | 9±0,4 | 43 | 3,5±0,1 | 0/7 |
| EGFR | p.o.,b.i.d. | 5 раз в неделю | 50 мг/кг | 8±0,2 | 37 | -2,8±0,1 | 0/7 |
| СОХ + EGFR | корм + p.o.,b.i.d | ad libitum + 5 раз в неделю | 125 част./млн + 50 мг/кг | 5±0,3 | 25 | -0,4±0,1 | 0/7 |
| Лекарственные средства | Полипы | Животные | |||||
| Соединение | Путь введения | Схема | Доза (мг/кг) | Среднее количество полипов кишечника (величина ± СКО) | % Т/С | Изменение веса тела (в %) | Количество погибших / Общее количество |
| Контроль | Корм | ad libitum | - | 32±2,5 | - | 5,2±0,3 | 0/4 |
| СОХ | Корм | ad libitum | 125 част./млн | 12±0,9 | 36 | 5,5±1,2 | 0/7 |
| EGFR | p.o., b.i.d | 5 раз в неделю | 50 мг/кг | 9±0,3 | 27 | 2,5±0,1 | 0/7 |
| СОХ + EGFR | корм + р.о., b.i.d | ad libitum+ 5 раз в неделю | 125 част./млн + 50 мг/кг | 6±0,2 | 18 | -0,7±0,2 | 0/7 |
Каждый из агентов вызывает статистически значимое уменьшение количества вновь образовавшихся полипов кишечника. Комбинация дополнительно снижает количество вновь образовавшихся полипов до уровня, более низкого, чем каждый агент индивидуально, и это различие является статистически значимым. Статистическую оценку осуществляют с использованием однонаправленного t-критерия Стьюдента и все значения р составляют менее 0,001.
Пример 3.
5-Метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусную кислоту («СОХ») и 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин («VEGFR») оценивают индивидуально и в сочетании при совместной терапии в опытах на мышах с использованием модели аденоматозного полипоза в отношении предупреждения и лечения полипов кишечника. VEGFR вводят мышам перорально в дозе 100 мг/кг 5 раз в неделю в течение 3 недель. СОХ вводят в питательной смести в концентрации 125 част./млн. В двух экспериментах получают следующие результаты:
| Лекарственные средства | Полипы | Животные | |||||
| Среднее количество полипов кишечника | Количество погибших/Общее количество | ||||||
| Соединение | Путь введения | Схема | Доза (мг/кг) | (средняя величина ± СКО) | % Т/С | Изменение веса тела (в %) | |
| Контроль | Корм | Ad libitum | - | 27±3,41 | - | 9,17±0,19 | 0/4 |
| СОХ | корм | Ad libitum | 125 част./млн | 12±0,22 | 44 | 8,12±0,13 | 0/7 |
| VEGF | р.о. | 5 раз внеделю | 100 мг/кг | 15±0,48 | 57 | 5,46±0,24 | 0/6 |
| СОХ + VEGF | корм + р.о. | Ad libitum + 5 раз в неделю | 125 част./млн + 100 мг/кг | 9±0,24 | 33 | 5,31±0,11 | 0/7 |
| Лекарственные средства | Полипы | Животные | |||||
| Среднее количество | Количество погибших/Общее | ||||||
| Соединение | Путь введения | Схема | Доза (мг/кг) | полипов кишечника (величина ± СКО) | % Т/С | Изменение веса тела (в %) | количество |
| Контроль | корм | ad libitum | - | 29±1,78 | - | 2,3±0,27 | 0/4 |
| СОХ | корм | ad libitum | 125 част./млн | 13±0,18 | 44 | 0,9±0,09 | 0/7 |
| VEGF | р.о. | 5 раз в неделю | 100 мг/кг | 17±0,19 | 60 | 1,7±0,13 | 0/7 |
| СОХ + VEGF | корм + р.о. | ad libitum + 5 раз в неделю | 125 част./млн + 100 мг/кг | 8±0,19 | 29 | 1,0±0,13 | 0/7 |
Каждый из агентов вызывает статистически значимое уменьшение количества вновь образовавшихся полипов кишечника. Комбинация дополнительно снижает количество вновь образовавшихся полипов до уровня, более низкого, чем каждый агент индивидуально, и это различие является статистически значимым. Статистическую оценку осуществляют с использованием однонаправленного t-критерия Стьюдента и все значения р составляют менее 0,001.
Пример 4.
Эффективность метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусной кислоты («СОХ») и 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазина («VEGFR») оценивают индивидуально и в сочетании при совместной терапии в опытах на мышах с использованием модели рака предстательной железы (ортоскопически имплантированные клетки рака предстательной железы линии DU 145) в отношении вновь образовавшихся опухолей. VEGFR вводят мышам перорально в дозе 100 мг/кг 5 раз в неделю в течение 3 недель в виде суспензии, содержащей 0,5% микрокристаллической целлюлозы (КМЦ), 0,1% Твин 80 в воде. СОХ вводят в питательной смести в концентрации 125 част./млн. В двух экспериментах получают следующие результаты:
| Лекарственные средства | Животные | Опухоли | |||||
| Соединение | Путь введения | Схема | Доза (мг/кг) | Средний вес опухоли (средняя величина ± СКО) | % Т/С | Изменение веса тела (в %) | Количество погибших/ Общее количество |
| Контроль (КМЦ/Твин/Н2O) | р.о. | ежедневно /5 раз в неделю | - | 428±69 | - | 3,6±0,72 | 0/12 |
| СОХ | Корм | порошок, ежедневно | 125 част./млн | 343±52 | 80 | 4,9±1,28 | 1/12 |
| VEGF | р.о. | ежедневно /5 раз в неделю | 100 мг/кг | 243±37 | 57 | 9,9±3,39 | 1/12 |
| СОХ + VEGF | корм + р.о. | ad libitum + 5 раз в неделю | 125 част./млн + 100 мг/кг | 134±27 | 31 | 3,5±2,96 | 0/12 |
1. Комбинация, которая содержит (а) избирательный ингибитор циклооксигеназы-2 формулы (I)
где R обозначает метил или этил;
R1 обозначает хлор или фтор;
R2 обозначает водород или фтор;
R3 обозначает водород, фтор, хлор, метил, этил, метокси, этокси или гидрокси;
R4 обозначает водород или фтор; и
R5 обозначает хлор, фтор, трифторметил или метил;
его фармацевтически приемлемые соли или сольваты; и
его фармацевтически приемлемое пролекарство в виде сложных эфиров, которые выбраны из (низш)алкиловых сложных эфиров, карбокси (низш.)алкиловых сложных эфиров, нитроокси(низш.)алкиловых сложных эфиров и (б) эпотилон, в котором действующее вещество (а) и (б) в каждом случае находятся в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и необязательно фармацевтически приемлемый носитель; предназначенная для одновременного, раздельного или последовательного применения.
2. Комбинация по п.1, в которой избирательный ингибитор циклооксигеназы-2 формулы (I) представляет собой 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
3. Комбинация по п.1 или 2 для применения с целью лечения пролиферативного заболевания.
4. Комбинация по п.1 или 2 для применения с целью предупреждения или лечения предраковых поражений ободочной кишки или рака ободочной кишки.
5. Применение комбинации по п.1 или 2 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для пролиферативного заболевания.
6. Применение комбинации по п.1 или 2 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для предупреждения или лечения предраковых поражений ободочной кишки или рака ободочной кишки.
7. Применение комбинации по п.1 или 2 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения рака предстательной железы.
8. Применение избирательного ингибитор циклооксигеназы-2 формулы (I)
где R обозначает метил или этил;
R1 обозначает хлор или фтор;
R2 обозначает водород или фтор;
R3 обозначает водород, фтор, хлор, метил, этил, метокси, этокси или гидрокси;
R4 обозначает водород или фтор; и
R5 обозначает хлор, фтор, трифторметил или метил;
его фармацевтически приемлемых солей или сольватов; и
его фармацевтически приемлемого пролекарства в виде сложных эфиров, которые выбраны из (низш.)алкиловых сложных эфиров, карбокси (низш.)алкиловых сложных эфиров, нитроокси(низш.)алкиловых сложных эфиров;
в сочетании (б) эпотилоном
для приготовления лекарственного средства, предназначенного для
лечения пролиферативного заболевания.
9. Потребительская упаковка, содержащая (а) избирательный ингибитор циклооксигеназы-2 формулы (I)
где R обозначает метил или этил;
R1 обозначает хлор или фтор;
R2 обозначает водород или фтор;
R3 обозначает водород, фтор, хлор, метил, этил, метокси, этокси или гидрокси;
R4 обозначает водород или фтор; и
R5 обозначает хлор, фтор, трифторметил или метил;
его фармацевтически приемлемые соли или сольваты; и
его фармацевтически приемлемое пролекарство в виде сложных эфиров, которые выбраны из (низш)алкиловых сложных эфиров, карбокси (низш.)алкиловых сложных эфиров, нитроокси(низш.)алкиловых сложных эфиров
и (б) эпотилон, с инструкцией по одновременному, раздельному или последовательному применению с целью лечения пролиферативного заболевания.
10. Комбинированная композиция, которая содержит (а) одну или несколько стандартных доз ингибитора СОХ-2, выбранного из ряда, включающего 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, и (б) одну или несколько стандартных доз эпотилона.
11. Комбинированная композиция по п.10, в которой эпотилон представляет собой эпотилон В.
12. Комбинированная композиция по пп.10-11, в которой стандартные дозы представляют собой формы для перорального введения.
