Противоопухолевое средство
Владельцы патента RU 2335284:
Государственное учреждение Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН (RU)
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, и касается лекарственного средства для лечения злокачественных новообразований. Предлагаемое средство содержит DL-α-амино-β{п-ди(2-хлорэтил)аминофенокси]фенил}-пропионовой кислоты дигидрохлорид и вспомогательные вещества. В качестве вспомогательных веществ использованы крахмал, тальк, аэросил, стеарат кальция и хлорид натрия. Предлагаемое средство обладает высокой противоопухолевой активностью, невысокой токсичностью, удобно в применении. 1 табл.
Изобретение относится к медицине, а именно к лекарственным средствам, обладающим противоопухолевым действием, и может найти применение при лечении заболеваний лимфопролиферативной системы (хронического лимфолейкоза, лимфогранулематоза (болезнь Ходжкина), лимфосаркомах (неходжкинские лимфомы)).
Известно противоопухолевое средство - Фентирин [1]. В 1977 году таблетки фентирина разрешены для широкого клинического применения при хроническом лимфолейкозе и лимфоретикулезе (регистрационное удостоверение №77/996/3). Однако в ходе дальнейших исследований установлено, что фентирин представляет собой не однородное вещество, а является смесью DL-α-амино-β{п-ди(2-хлорэтил)аминофенокси]фенил}-пропионовой кислоты дигидрохлорида и этилового эфира этого соединения в соотношениях 35-22% и 65-78%. Разработанная технология синтеза субстанции оказалась непригодной для промышленного производства стандартного препарата и нуждалась в серьезной доработке. В апреле 1991 года препарат исключен из реестра лекарственных средств, поскольку не удалось организовать его промышленный выпуск.
В дальнейшем усовершенствованная технология синтеза позволила получить на основе фентирина индивидуальные вещества в виде основания, эфира и кислоты. Полученные соединения представляют собой белые кристаллические порошки, нерастворимые в воде, обладающие невысокой биодоступностью.
Известно противоопухолевое соединение, представляющее собой DL-α-амино-β{п-ди(2-хлорэтил)аминофенокси]фенил}-пропионовой кислоты дигидрохлорид [1]. Указанное средство принято в качестве прототипа.
Недостатками прототипа являются:
1. Невозможность приема порошка в сухом виде. Горький вкус, залипание порошка в глотке, раздражение пищевода (тошнота и рвота у больного).
2. Невозможность автоматического дозирования. Порошок имеет очень плохую сыпучесть, слипается, электризуется, что не позволяет его дозировать ни на одной имеющейся автоматической линии.
Задачей настоящего изобретения является создание противоопухолевого средства, удобного в употреблении, с высоким противоопухолевым эффектом, приводящим к увеличению продолжительности жизни и устранению описанных недостатков.
Поставленная задача достигается тем, что DL-α-амино-β{п-ди(2-хлорэтил)аминофенокси]фенил}-пропионовой кислоты дигидрохлорид дополнительно содержит натрия хлорид, крахмал, тальк, аэросил и стеарат кальция при следующем соотношении компонентов в мас.%:
| DL-α-амино-β{п-ди(2-хлорэтил) | |
| аминофенокси] фенил}-пропионовой | |
| кислоты дигидрохлорид | 49,0-51,0 |
| натрия хлорид | 9,0-11,0 |
| аэросил | 9,0-11,0 |
| тальк | 2,9-3,1 |
| стеарат кальция | 0,9-1,1 |
| крахмал | остальное |
Известные дополнительные вещества позволяют устранить вышеперечисленные недостатки: натрия хлорид стабилизирует препарат при хранении (срок годности заявляемого средства 2 года); аэросил улучшает распадаемость таблетки в желудке (не более 15 минут); крахмал, тальк и стеарат кальция позволяют избежать залипания смеси на прессующих инструментах, что позволяет точно дозировать препарат. Применяемые в заявляемом противоопухолевом средстве дополнительные вещества разрешены в медицинской практике и выпускаются отечественной промышленностью ГФ, Х1, 1990 г., стр.154.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами:
Пример 1.
| DL-α-амино-β{п-ди(2-хлорэтил) | |
| аминофенокси]фенил}-пропионовой | |
| кислоты дигидрохлорид | 49,0 |
| натрия хлорид | 9,0 |
| аэросил | 9,0 |
| тальк | 2,9 |
| стеарат кальция | 0,9 |
| крахмал | остальное |
Пример 2.
| DL-α-амино-β{п-ди(2-хлорэтил) | |
| аминофенокси] фенил}-пропионовой | |
| кислоты дигидрохлорид | 50,0 |
| натрия хлорид | 10,0 |
| аэросил | 10,0 |
| тальк | 3,0 |
| стеарат кальция | 1,0 |
| крахмал | остальное |
Пример 3.
| DL-α-амино-β{п-ди(2-хлорэтил) | |
| аминофенокси]фенил}-пропионовой | |
| кислоты дигидрохлорид | 51,0 |
| натрия хлорид | 11,0 |
| аэросил | 11,0 |
| тальк | 3,1 |
| стеарат кальция | 1,1 |
| крахмал | остальное |
Заявляемое средство представляет собой таблетки 0,5 г.
Определена противоопухолевая активность заявляемого средства по сравнению с прототипом. Биологические исследования проводились на мышах BDF1 самках, массой 18-20 г на перевиваемой опухоли - Са 755,.. Лечение животных начиналось через 48 часов после перевивки опухоли. Изучаемые вещества вводили мышам в терапевтической дозе перорально в 1% крахмальном клейстере в течение 5-ти дней с интервалом 24 часа. Взвесь готовили ex tempore. Число животных в группах одного и того же опыта было не менее 8-10. О противоопухолевом эффекте судили по средним объемам опухолей в различные сроки наблюдения, вычисляя торможение роста опухоли (ТРО %). ТРО вычисляли по формуле:
где Ок - средний объем опухоли в контроле,
Oо - средний объем опухолей в опыте.
Активными в противоопухолевом отношении считались вещества, вызывающие ТРО>50% или УПЖ (увеличение продолжительности жизни) >25%.
Как следует из данных таблицы, заявляемое средство обладает высокой противоопухолевой активностью и не уступает прототипу.
Заявляемое противоопухолевое средство получают следующим образом: DL-α-амино-β{п-ди(2-хлорэтил)аминофенокси]фенил}-пропионовой кислоты дигидрохлорид, натрия хлорид, крахмал и аэросил смешивают, увлажняют гранулирующим агентом и подсушивают при комнатной температуре (20±2)°С в темном месте в течение 24-х часов. Высушенный гранулят растирают до получения однородной массы и опудривают смесью, приготовленной путем тщательного смешения талька, крахмала и стеарата кальция.
Полученную таким образом смесь таблетируют на таблеточном прессе "Ервека" с пуансонами диаметром 10 мм.
| Таблица. | ||||||||
| Противоопухолевая активность заявляемого средства по сравнению с прототипом. | ||||||||
| Соединение | Доза, мг/кг, итервал: | ТРО в дни после окончания лечения, % | УПЖ | Гибель | ||||
| 5/через24 часа | ||||||||
| 1 | 3 | 7 | 10 | 14 | ||||
| Прототип | 180 per os | 83,8* | 89,0* | 76,7* | 59,0 | 48,0 | 27,2* | нет |
| Заявляемое | 180 | 93,* | 95,* | 89,8* | 81,6* | 56,0 | 28,5* | нет |
| средство | per os | |||||||
| * достоверность (р)≤0,05 |
Технический эффект заявляемого противоопухолевого средства заключается в следующем:
1. Лекарственная форма в виде таблеток удобна в употреблении.
2. Прием таблетки не вызывает тошноты и рвоты у больного.
3. Технология приготовления таблеток может быть легко воспроизведена на любом отечественном фармацевтическом предприятии.
4. Лекарственная форма точно дозирована.
5. Заявляемое средство обладает высокой противоопухолевой активностью и не уступает прототипу.
Литература
1. А.С. №574214 (СССР). 1977 г. Способ лечения лимфолейкоза. Л.Ф. Ларионов и др.
Противоопухолевое средство, содержащее DL-α-амино-β{п-ди(2-хлорэтил)аминофенокси]фенил}-пропионовой кислоты дигидрохлорид, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит натрия хлорид, крахмал, тальк, аэросил и стеарат кальция при следующем соотношении компонентов, мас.%:
| DL-α-амино-β{п-ди(2-хлорэтил)аминофенокси]фенил}-пропионовой | |
| кислоты дигидрохлорид | 49,0-51,0 |
| натрия хлорид | 9,0-11,0 |
| аэросил | 9,0-11,0 |
| тальк | 2,9-3,1 |
| стеарат кальция | 0,9-1,1 |
| крахмал | остальное. |
