Водный фармацевтический раствор, содержащий оксиметазолин и/или ксилометазолин
Настоящее изобретение касается водного фармацевтического раствора, содержащего оксиметазолин и/или ксилометазолин, соль цинка и буферную соль, и его применения для местного введения в нос для снятия отека слизистой оболочки. Заявленный раствор обладает повышенной стабильностью, что достигается уменьшением гидролиза активных веществ в присутствии соли цинка. 2 н. и 15 з.п. ф-лы, 1 табл.
Настоящее изобретение относится к стабильному водному раствору, содержащему оксиметазолин и/или ксилометазолин, соль цинка и буферную соль. Водный раствор в особенности пригоден для местного введения в нос для снятия отека слизистой оболочки.
Оксиметазолин [6-трет-бутил-3-(4,5-дигидро-1-Н-имидазол-2-илметил)-2,4-диметилфенол] и ксилометазолин [2-(4-трет-бутил-2,6-диметилбензил)-4,5-дигидро-1-Н-имидазол] являются имидазольными α-симпатомиметиками с сосудосуживающим действием, которые предпочтительно применяются местно для снятия отека слизистой оболочки носа. В частности, для этого применяются водные растворы.
Оксиметазолин и ксилометазолин нестабильны в водном растворе. Несмотря на то что оксиметазолин и ксилометазолин более стабильны в водном растворе, в воде их хлористоводородных солей, при их хранении, в особенности при повышенной температуре, также наблюдается нежелательное гидролитическое расщепление активных соединений, в частности, вследствие гидролиза имидазольного кольца. При этом образуются нежелательные продукты распада, что может быть связано с риском развития опасных побочных действий при использовании водного раствора в качестве лекарственного средства, а также снижается содержание активного вещества. В целом уменьшается период хранения водного раствора.
В результате гидрогенозиза имидазолинового кольца в водном растворе оксиметазолин и ксилометазолин образуют, в частности, N-(2-аминоэтил)-2-[4-(1,1-диметилэтил)-3-гидрокси-2,6-диметилфенил]ацетамид и N-(2-аминоэтил)-2-[4-(1,1-диметилэтил)-2,6-диметилфенил]ацетамид соответственно. Эти продукты распада также указаны в качестве примесей в монографиях, относящихся к этим активным соединениям в Европейской Фармакопеи 2003.
Гидролитическое расщепление оксиметазолина и ксилометазолина можно предотвратить, если вместо водного растворителя применять неводный растворитель, например масла или органические растворители. Однако масла обладают относительно высокой вязкостью и низкой способностью к влажным гидрофильным поверхностям, которые задействованы в достаточном распределении активного вещества, находящегося на слизистой оболочке носовой полости при введении в нос. Органические растворители обычно токсикологически неприемлемы и/или приводят к раздражению слизистой оболочки носовой полости. Неводные препараты также являются менее пригодными для разработки растворов активных компонентов вследствие их вязкости или возможных взаимодействий с материалами упаковки и распределяющими системами, в особенности теми, которые изготовлены из пластмассы. Это относится, в особенности, к распылительным флаконам, сделанным из пластмассы, которые широко применяются для средств, вводимых интраназально.
Задачей настоящего изобретения является создание водного раствора оксиметазолина и/или ксилометазолина, обладающего повышенной стабильностью. В частности, целью является уменьшение гидролиза вследствие расщепления имидазолинового кольца.
Неожиданно было обнаружено, что можно получать стабильный водный раствор, содержащий оксиметазолин и/или ксилометазолин, если раствор содержит, дополнительно к оксиметазолину и/или ксилометазолину, также соль цинка и буферную соль. Следовательно, настоящее изобретение относится к водному раствору, который содержит по меньшей мере оксиметазолин и/или ксилометазолин, соль цинка и буферную соль.
Для целей настоящего изобретения под водным раствором подразумевают раствор, в котором по меньшей мере часть растворителя представляет собой воду. Другими компонентами растворителя могут являться все растворители, которые пригодны для интраназального введения, в особенности спирты, такие как, например этанол, пропанол, пропандиол или глицерин. Водный раствор предпочтительно содержит в качестве растворителя воду или смеси этанол/вода, наиболее предпочтительно растворитель представляет собой воду.
В водном растворе в соответствии с изобретением оксиметазолин и/или ксилометазолин предпочтительно находятся в форме одной из их фармацевтически переносимых солей, таких как, например, гидрохлорид или нитрат. Оксиметазолин и/или ксилометазолин каждый более предпочтительно находится в виде гидрохлорида. Любые количественные значения оксиметазолина или ксилометазолина, которые представлены в настоящей патентной заявке, в каждом случае относятся к соответствующим хлористоводородным солям. Другие солевые формы нитрата оксиметазолина или нитрата ксилометазолина применяются в эквимолярном количестве, соответствующем определенной хлористоводородной соли.
В качестве соли цинка в соответствии с изобретением можно применять все фармацевтически приемлемые соли цинка. Предпочтительной солью цинка является хлорид цинка, лактат цинка, сульфат цинка, цитрат цинка, ацетат цинка, гистидинат цинка, оротат цинка, аспартат цинка и/или глюконат цинка. Наиболее предпочтительной солью цинка является глюконат цинка.
Для целей настоящего изобретения под буферными солями подразумевают соли слабых кислот с сильными основаниями или слабых оснований с сильными кислотами, которые полностью диссоциируют в водном растворе и образуют буферную систему в присутствии соответствующей солеобразующей кислоты или соответствующего солеобразующего основания. Буферные соли, которые можно применять в соответствии с изобретением, представляют собой, например, соли щелочных металлов, в частности соли натрия и/или калия, фармацевтически пригодных слабых органических или неорганических кислот, таких как, например, уксусная кислота, или лимонная кислота, или борная кислота. Наиболее предпочтительно буферная соль представляет собой цитрат натрия.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретения, водный раствор дополнительно содержит фармацевтически приемлемую кислоту или фармацевтически приемлемое основание. Такая кислота или основание могут представлять собой любые фармацевтически приемлемые кислоты или основания, которые совместимы с другими составляющими водного раствора в соответствии с изобретением. Такая кислота предпочтительно представляет собой соответствующую кислоту, образующую буферную соль, то есть кислоту, образующую анион, который содержится в буферной соли, или основание предпочтительно представляет собой основание, образующее буферную соль, то есть основание, образующее катион, который содержится в буферной соли. Например, водный раствор в соответствии с изобретением может содержать, кроме буферной соли цитрата натрия, также лимонную кислоту, то есть кислоту, образующую цитратные ионы, которые являются анионами буферной соли, или NaOH, то есть основание, образующее ионы натрия, которые являются катионами буферной соли.
Водный раствор в соответствии с изобретением для интраназального введения может применяться во всех лекарственных формах, которые пригодны для интраназального введения, таких как, например, носовые капли или аэрозоли для носа, при помощи дозирующих устройств, которые являются пригодными для этого, таких как флаконы с капельным устройством или назальные аэрозольные насосы.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретения, водный раствор имеет значение рН от 4 до 7,5, предпочтительно рН от 5,0 до 7,2, наиболее предпочтительно значение рН около 6,0. В данном случае значение рН может быть точно установлено путем добавления кислоты или основания, которая(ое) соответствует буферной соли, и/или путем добавления другой физиологически переносимой кислоты или основания. Например, требуемое значение рН раствора, содержащего цитрат натрия, может быть установлено путем добавления кислоты, образующей анион буферной соли, то есть путем добавления лимонной кислоты, или путем добавления основания, образующего катион буферной соли, то есть путем добавления NaOH, и/или путем добавления другой кислоты или основания, в частности путем добавления соляной кислоты или раствора гидроксида натрия.
Для улучшения переносимости водного раствора при введении на слизистую оболочку носовой полости необходимо приготавливать его в виде изотонического раствора. Под изотоничностью подразумевают осмотическое давление, равное приблизительно 280 мосмоль. Осмотическое давление можно устанавливать путем изменения количеств растворенных веществ, которые находятся в водном растворе, кроме оксиметазолина и/или ксилометазолина, то есть соли цинка, буферной соли и любых других содержащихся веществ, и/или путем добавления изотонического средства, предпочтительно физиологически переносимой соли, такой как, например, хлорид натрия или хлорид калия, или физиологически переносимого полиола, такого как, например, сахароспирт, в особенности сорбит или глицерин, в концентрации, необходимой для обеспечения изотоничности. Предпочтительно осмотическое давление устанавливают путем подбора количеств растворенных веществ, находящихся в водном растворе, таким образом, чтобы не было необходимости добавления изотонического средства.
Водный раствор в соответствии с изобретением содержит оксиметазолин и/или ксилометазолин в концентрации от 0,005 мас.% до 1,0 мас.%. Оксиметазолин и/или ксилометазолин предпочтительно содержится в концентрации от 0,01 мас.% до 0,5 мас.%, более предпочтительно в концентрации от 0,05 мас.% до 0,1 мас.%.
Водный раствор в соответствии с изобретением содержит соль цинка в пропорции от 0,1 мас.% до 10 мас.%. Соль цинка предпочтительно содержится в пропорции от 1,8 до 6,0 мас.%. Буферная соль содержится в пропорции от 0,01 мас.% до 3,0 мас.%. Предпочтительно буферная соль содержится в пропорции 0,2-1,5 мас.%.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретения, водный раствор в соответствии с изобретением содержит 0,005 мас.% - 0,1 мас.% гидрохлорида оксиметазолина или гидрохлорида ксилометазолина, 1 мас.% - 10 мас.% глюконата цинка и 0,5 мас.% - 5 мас.% цитрата и его значение рН приблизительно равно 6.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретения, водный раствор содержит только одно из активных соединений: оксиметазолин или ксилометазолин в виде его хлористоводородной соли.
Примеры поясняют изобретение, но никоим образом его не ограничивают.
Пример 1
| Гидрохлорид оксиметазолина | 2,625 г |
| Глюконат цинка | 300,00 г |
| NaOH, 1 моль/л | 51,20 мл |
| Цитрат натрия | 41,440 г |
| Вода для инъекций | 4604,735 г |
| рН | 5,99 |
| Осмотическое давление | 280 мосмоль/л |
Способ приготовления
Вначале вносят воду для инъекций. Добавляют взвешенные вещества в определенных пропорциях при перемешивании и растворяют. Готовый раствор фильтруют через стерильный фильтр с размерами пор 0,2 мкм и переносят в контейнеры, предназначенные для этой цели.
Пример 2:
| Гидрохлорид оксиметазолина | 2,625 г |
| Глюконат цинка | 200 г |
| NaOH 1 моль/л | 32 мл |
| Цитрат натрия | 65,94 г |
| Вода для инъекций | 4699,435 г |
| рН | 6,00 |
| Осмотическое давление | 280 мосмоль/л |
Водный раствор получали аналогично примеру 1.
Пример 3
| Гидрохлорид оксиметазолина | 2,625 г |
| Глюконат цинка | 90,0 г |
| Лимонная кислота | 2,140 г |
| Цитрат натрия | 105,84 г |
| Вода для инъекций | 4799,395 г |
| рН | 6,00 |
| Осмотическое давление | 280 мосмоль/л |
Водный раствор получали аналогично примеру 1.
Пример 4 (сравнительный пример без соли цинка)
| Гидрохлорид оксиметазолина | 2,625 г |
| Лимонная кислота | 8,480 г |
| Цитрат натрия | 144,100 г |
| Вода для инъекций | 4844,795 г |
| рН | 5,99 |
| Осмотическое давление | 291 мосмоль/л |
Водный раствор получали аналогично примеру 1.
Пример 5
| Гидрохлорида ксилометазолина | 1,000 г |
| Глюконат цинка | 60,00 г |
| NaOH, 1 моль/л | 10,24 мл |
| Цитрат натрия | 8,288 г |
| Вода для инъекций | 954,0 г |
| рН | 6,0 |
| Осмотическое давление | 290 мосмоль/л |
Водный раствор получали аналогично примеру 1.
Пример 6
| Гидрохлорид оксиметазолина | 0,500 г |
| Глюконат цинка | 60,00 г |
| NaOH, 1 моль/л | 22,0 мл |
| Цитрат натрия | 8,288 г |
| Вода для инъекций | 942,1 г |
| рН | 7,0 |
| Осмотическое давление | 302 мосмоль/л |
Водный раствор получали аналогично примеру 1.
Пример 7
| Гидрохлорид оксиметазолина | 0,500 г |
| Глюконат цинка | 60,00 г |
| Лимонная кислота | 1,441 г |
| Цитрат натрия | 8,288 г |
| Вода для инъекций | 963,7 г |
| рН | 5,0 |
| Осмотическое давление | 302 мосмоль/л |
Водный раствор получали аналогично примеру 1.
Пример 8
| Гидрохлорид оксиметазолина | 0,525 г |
| Глюконат цинка | 60,00 г |
| Ацетат натрия | 9,935 г |
| Вода для инъекций | 959,5 г |
| рН | 6,0 |
| Осмотическое давление | 285 мосмоль/л |
Водный раствор получали аналогично примеру 1.
Стабильность лекарственного средства в соответствии с изобретением исследовали в нагрузочном тесте. Для этого контейнеры, содержащие растворы согласно примеру 1, и, для сравнения, контейнеры, содержащие раствор согласно примеру 4, хранили при 30°С и относительной атмосферной влажности (OB) 65%, OB и 40°С и 75%. Перед хранением и после хранения в течение 52 недель или 26 недель, 2 контейнера удаляли для определения содержания оксиметазолина, а также для определения его продуктов распада и исследовали с помощью жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД).
Хроматографическое исследование с помощью ЖХВД осуществляли с буферным раствором со значением рН 2,5 / ацетонитрилом 828/172 (об./об.) в качестве элюента. Колонка: LiChrospher® 100 CN, определение при 215 нм.
Результаты исследования стабильности приведены в таблице 1.
| Таблица 1: Данные стабильности оксиметазолина и цинка | |||||
| 0,05% оксиметазолина без цинка(пример 4) | 0,05% оксиметазолина с 1,8% цинка (пример 3) | ||||
| Хранение [недели] | Условия хранения | Оксиметазолин [%] | Продукт гидролиза [%] | Оксиметазолин [%] | Продукт гидролиза [%] |
| 0 | 101,7 | 0,05 | 100,6 | 0,05 | |
| 26 | 30°С/65% ОВ | 103,4 | 0,33 | 101,9 | 0,27 |
| 26 | 40°С/75% ОВ | 100,2 | 1,50 | 99,6 | 1,17 |
| 52 | 30°С/65% ОВ | 101,5 | 0,68 | 101,1 | 0,58 |
| 0,05% оксиметазолина с 6,0% цинка (пример 1) | |||
| Хранение [недели] | Условия хранения | Оксиметазолин [%] | Продукт гидролиза [%] |
| 0 | 102,5 | 0,05 | |
| 26 | 30°C/65% OB | 104,0 | 0,27 |
| 26 | 40°C/75% OB | 98,3 | 0,98 |
| 52 | 30°C/65% OB | 102,5 | 0,59 |
Приведенные результаты убедительно свидетельствуют о том, что лекарственное средство в соответствии с изобретением обладает существенно повышенной стабильностью по сравнению со сравнительным раствором без цинка.
1. Водный фармацевтический раствор, который содержит, по меньшей мере, оксиметазолин и/или ксилометазолин, соль цинка и буферную соль.
2. Водный фармацевтический раствор по п.1, отличающийся тем, что активным соединением является оксиметазолин и/или ксилометазолин в виде его хлористоводородной соли.
3. Водный фармацевтический раствор по п.1, отличающийся тем, что соль цинка представляет собой хлорид цинка, лактат цинка, сульфат цинка, цитрат цинка, ацетат цинка, гистидинат цинка, оротат цинка, аспартат цинка и/или глюконат цинка.
4. Водный фармацевтический раствор по п.3, отличающийся тем, что соль цинка представляет собой глюконат цинка.
5. Водный фармацевтический раствор по п.1, отличающийся тем, что буферная соль представляет собой цитрат натрия.
6. Водный раствор по п.1, отличающийся тем, что дополнительно содержит одну или несколько кислот или одно или несколько оснований.
7. Водный раствор по п.6, отличающийся тем, что кислота представляет собой соответствующую кислоту, образующую буферную соль, то есть кислоту, образующую анион, который содержится в буферной соли, или основание представляет собой основание, образующее буферную соль, то есть основание, образующее катион, которые содержится в буферной соли.
8. Водный фармацевтический раствор по п.1, отличающийся тем, что значение рН раствора составляет от 4 до 7,5.
9. Водный фармацевтический раствор по п.8, отличающийся тем, что значение рН раствора составляет от 5,0 до 7,2, в частности около 6,0.
10. Водный фармацевтический раствор по п.1, отличающийся тем, что раствор имеет осмотическое давление около 280 мосмоль.
11. Водный фармацевтический раствор по п.1, отличающийся тем, что он содержит оксиметазолин и/или ксилометазолин в концентрации от 0,005 до 1,0 мас.%.
12. Водный фармацевтический раствор по п.11, отличающийся тем, что он содержит оксиметазолин и/или ксилометазолин в концентрации от 0,01 до 0,5 мас.%, предпочтительно в концентрации от 0,05 до 0,1 мас.%.
13. Водный фармацевтический раствор по п.1, отличающийся тем, что он содержит соль цинка в концентрации от 0,1 до 10 мас.%.
14. Водный фармацевтический раствор по п.1, отличающийся тем, что он содержит буферную соль в концентрации от 0,01 до 3 мас.%.
15. Водный фармацевтический раствор по п.1, отличающийся тем, что он содержит приблизительно от 0,005 до 0,1 мас.% оксиметазолина и/или ксилометазолина, от 1 до 10 мас.% глюконата цинка, и цитратный буфер, имеющий рН около 6,0.
16. Водный фармацевтический раствор по п.2, отличающийся тем, что только одно из активных соединений: оксиметазолин или ксилометазолин находится в виде его хлористоводородной соли.
17. Применение водного фармацевтического раствора по пп.1-7 для местного снятия отека слизистой оболочки носа.
