2-аминобензотиазолы в качестве обратных агонистов рецепторов cb1
Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (Ia) и их фармацевтически приемлемым солям. Соединения настоящего изобретения обладают свойствами антагониста рецептора СВ1. В формуле (Ia)
R1 означает фенил, моно-, ди- или тризамещенный независимо галоидом, (низш.)алкокси, (низш.)алкилом, галоидированным (низш.)алкокси иди ди(низш.)алкиламино; R2 означает фенил, моно- или дизамещенный независимо галоидом, галоидированным (низш.)алкилом, нитро или циано; R3 означает водород, нитро, амино, -NHSO2-R3a или -NHCO-R3b; R3a означает (низш.)алкил, ди(низш.)алкиламино, бензил, фенил или фенил, монозамещенный (низш.)алкилом; R3b означает бензил или фенил, монозамещенный (низш.)алкилом. Изобретение также относится к применению соединений изобретения в качестве терапевтически активного вещества, обладающего свойствами агониста CB1 рецептора и к фармацевтической композиции на их основе. 3 н. и 15 з.п. ф-лы, 5 табл.
Настоящее изобретение касается производных бензотиазола для применения в качестве терапевтически активных веществ, а также фармацевтических композиций, содержащих их. Производные бензотиазола по настоящему изобретению полезны при лечении ожирения и других нарушений.
В частности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
где R1 означает фенил или фенил, моно-, ди- или тризамещенный независимо галоидом, (низш.)алкокси, (низш.)алкилом, галоидированным (низш.)алкокси или ди(низш.)алкиламино;
R2 означает фенил или фенил, моно-, ди- или тризамещенный независимо галоидом, галоидированным (низш.)алкилом, нитро или циано;
R3 означает водород, (низш.)алкил, бензил, (низш.)алкокси, галоид, циано, нитро, амино, -NHSO2-R3a или -NHCO-R3b;
R3а означает (низш.)алкил, ди(низш.)алкиламино, бензил, фенил или фенил, моно-, ди- или тризамещенный независимо (низш.)алкилом;
R3b означает бензил, фенил или фенил, моно-, ди- или тризамещенный независимо (низш.)алкилом;
или их фармацевтически приемлемой соли для применения в качестве терапевтически активного вещества.
Выделены два различных подтипа каннабиноидных рецепторов (CB1 и CB2), и оба принадлежат к надсемейству рецепторов, сопряженных с G-белком.
Альтернативная сплайсинговая форма CB1, CB1A также описана, но она не обладает отличными от CB1 свойствами в отношении связывания лиганда и активации рецептора (D.Shire, С.Carrillon, M.Kaghad, В.Calandra, М.Rinaldi-Carmona, G.LeFur, Caput, P. Ferrara, J. Biol. Chem., 270 (8) (1995) с.3726-3731). Рецептор CB1 в основном находится в мозгу, тогда как рецептор СВ2 преимущественно распределен по периферии и главным образом локализован в селезенке и клетках иммунной системы (S.Munro, K.L.Thomas, M.Abu-Shaar, Nature, 365 (1993) с.61-65).
Следовательно, для того, чтобы избежать побочных эффектов, желательно иметь селективное к CB1 соединение.
Δ9-Тетрагидроканнабинол (Δ9-ТНС) является основным психоактивным соединением в индийской конопле (Y.Gaoni, R.Mechoulam, J. Am. Chem. Soc., 86 (1964) с.1646), Canabis savita (марихуана), которое с давних пор применяется в медицине (R.Mechoulam (ред.) в "Cannabinoids as therapeutic Agents", 1986, с.с.1-20, CRC Press). Δ9-ТНС является неселективным агонистом рецепторов СВ1/2 и доступен в США как дронабинол (маринол®) для купирования рвоты, индуцированной противоопухолевой химиотерапией (CIE), и посредством стимуляции аппетита - для обратимости испытываемой пациентами с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) потери массы тела. В Великобритании для CIE применяется наболинон (LY-109514, цезамет®), синтетический аналог Δ9-ТНС (R.G.Pertwee, Pharmaceut. Sci., 3 (11) (1997) c.c.539-545, E.M.Williamson, F.J.Evans, Drugs, 60 (6) (2000) c.c.1303-1314).
Анандамид (арахидоноилэтаноламид) был идентифицирован как эндогенный лиганд (агонист) для рецептора CB1 (R.G.Pertwee, Curr. Med. Chem., 6 (8) (1999) c.c.635-664; W.A.Devane, L.Hanus, A.Breuer, R.G.Pertwee, L.A.Stevenson, G.Griffin, D.Gibson, А.Mielbaum, A.Etinger, R.Mechoulam, Science, 258 (1992) c.c.1946-1949). Анандамид и 2-арахидоноилглицерин (2-AG) отрицательно модулируют в пресинаптическом нервном окончании аденилатциклазу и чувствительные к напряжению Са2+-каналы и активируют внутренне выпрямляемый К+-канал (V.Di Marzo, D.Meick, T.Bisogno, L.De Petrocellis, Trends in Neuroscience, 21 (12) (1998) c.c.521-528), таким образом воздействуя на высвобождение нейромедиатора и/или действие, которое уменьшает высвобождение нейромедиатора (А.С.Porter, C.C.Felder, Pharmacol. Ther., 90 (1) (2001) c.c.45-60).
Анандамид, как и Δ9-ТНС, также усиливает питание с помощью механизма, опосредованного рецептором CB1. Селективные антагонисты рецептора CB1 блокируют усиление приема пищи, связанное с введением анандамида (С.М.Williams, Т.С.Kirkham, Psychopharmacology, 143 (3) (1999) c.c.315-317; C.C.Felder, E.M.Briley, J.Axelrod, J.T.Simpson, K.Mackie, W.A.Devane, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90 (16) (1993) c.c.7656-7660) и вызывают подавление аппетита и потерю массы тела (G.Colombo, R.Agabio, G.Diaz, С.Lobina, R.Reali, G.L.Gessa, Life Sci., 63 (8) (1998) c.c.L113-PL117).
Лептин является первичным сигналом, посредством которого гипоталамус чувствует состояние приема пищи и модулирует потребление пищи и баланс энергии. После временного ограничения корма мыши с выбитым рецептором CB1 едят меньше, чем их аналоги дикого типа от одного помета, и SR141716A, антагонист рецептора CB1, снижает потребление корма у мышей дикого типа, но не у мышей с выбитым рецептором. Кроме того, дефектная передача сигнала лептина ассоциирована с пониженными гипоталамическими, но не мозжечковыми уровнями эндоканнабиноидов у мышей с ожирением, полученных скрещиванием рефракторных к инсулину особей (db/db) и скрещиванием особей с ожирением (ob/ob), и у крыс линии Zucker. Интенсивная обработка лептином нормальных крыс и мышей ob/ob снижает уровни анандамида и 2-арахидоноилглицерина в гипоталамусе. Эти находки указывают на то, что эндоканнабиноиды в гипоталамусе могут тонически активировать рецепторы CB1, чтобы поддержать потребление пищи и образовать часть невральной схемы, регулиремой лептином (V.Di Marzo, S.К.Goparaju, L.Wang, J.Liu, S.Bitkai, Z.Jarai, F.Fezza, G.I.Miura, R.D.Palmiter, T.Sugiura, G.Kunos, Nature, 410 (6830) c.c.822-825).
Препарат SR141716A, селективный антагонист/обратный агонист рецептора CB1, в настоящее время проходит фазу III клинических испытаний терапии ожирения. В двойном слепом под контролем плацебо исследовании при ежедневных дозах 5, 10 и 20 мг препарат SR141716A значительно снижает массу тела при сравнении с плацебо (F.Barth, М.Rinaldi-Carmona, М.Arnone, Н.Heshmati, G.Le Fur, "Cannabinoid antagonists: From research tools to potential new drugs". Abstracts of Papers, 222nd ACS National Meeting, Chicago, IL, United States, August 26-30, 2001).
Другие соединения, которые были предложены в качестве антагонистов, соответственно обратных агонистов рецептора CB1, являются аминоалкилиндолами (AAI; М.Pacheco, S.R.Childers, R.Arnold, F.Casiano, S.J.Ward, J.Pharmacol. Exp. Ther., 257 (1) (1991) c.c.170-183), как 6-бромправадолин (WIN54661; F.М.Casiano, R.Arnold, D.Haycock, J.Kuster, S.J.Ward, NIDA Res. Monogr., 105 (1991) c.c.295-296) или 6-йодправадолин (АМ630, К.Hosohata, R.М.Quock, R.M.Hosohata, T.Н.Burkey, A.Makriyannis, P.Consroe, W.R.Roeske, Н.I.Yamamura, Life ScL, 61 (1997) c.c.115-118; R.Pertwee, G.Griffin, S.Fernio, X.Li, A.Hill, A.Makriyannis, Life Sci., 56 (23-24) (1995) c.c.1949-1955). Известно, что арилбензо[b]тиофен и бензо[b]фуран (LY320135, С.С.Felder, К.Е.Joyce, Е.М.Briley, М.Glass, К.Р.Mackie, К.J.Fahey. G.J.Cullinan, D.С.Hunden, D.W.Johnson, M.O.Chaney, G.A.Koppel, M.Brownstein, J.Pharmacol. Exp. Ther., 284 (1) (1998) c.c.291-297), которые раскрыты в заявке WO 9602248 или патенте US 5596106, 3-алкил-(5,5-дифенил)имидазолидиндионы (M.Kanyonyo, S.J.Govaerts, E.Hermans, J.H.Poupaert, D.M.Lambert, Bioorg. Med. Chem. Lett., 9 (15) (1999) c.c.2233-2236), а также 3-алкил-5-арилимидазолидиндионы (F.Ooms, J.Wouters, O.Oscaro. Т.Happaerts, G.Bouchard, P.A.Carrupt, B.Testa, D.M.Lambert, J. Med. Chem., 45 (9) (2002) c.c.1748-1756), которые являются антагонистами рецептора CB1, соответственно действуют как обратные агонисты рецептора hCB1. Замещенные производные 1-бис(арил)метилазетидина в качестве антагонистов CB1 раскрывают заявки WO 0015609 (FR 2783246-A1), WO 0164634 (FR 2805817-A1), WO 0228346, WO 0164632 (FR 2805818-A1), WO 0164633 (FR 2805810-A1). В заявке WO 0170700 производные 4,5-дигидро-1H-пиразола описываются как антагонисты CB1. В нескольких патентах производные 1,5-дифенил-3-пиразолкарбоксамида, с мостиком и без, раскрываются в качестве антагонистов/обратных агонистов рецептора CB1 (WO 0132663, WO 0046209, WO 9719063, EP 658546, EP 656354, US 5624941, EP 576357, US 3940418).
Целью данного изобретения является обеспечение селективных, непосредственно действующих антагонистов рецептора CB1, соответственно обратных агонистов. Такие антагонисты/обратные агонисты полезны в лекарственной терапии, особенно в лечении и/или предупреждении заболеваний, которые ассоциированы с модуляцией рецепторов CB1.
Если не указано иначе, сформулированы следующие определения, чтобы проиллюстрировать и установить значение и пределы различных терминов, используемых для описания контекста изобретения.
В данном описании термин «низший» применяется для обозначения группы, состоящей из 1-8, предпочтительно 1-6 и более предпочтительно 1-4 атомов углерода.
Термин «галоид» относится к фтору, хлору, брому и йоду, предпочтительно к хлору и фтору.
Термин «алкил», один или в комбинации с другими группами, относится к разветвленному или линейному одновалентному насыщенному алифатическому углеводородному радикалу из 1-20 атомов углерода, предпочтительно из 1-16 атомов углерода, более предпочтительно из 1-10 атомов углерода.
Термин «(низш.)алкил», один или в комбинации с другими группами, относится к разветвленному или линейному одновалентному алкильному радикалу из 1-8 атомов углерода, предпочтительно из 1-4 атомов углерода. Кроме того, данный термин подтверждается примерами радикалов, таких как метил, этил, N-пропил, изопропил, N-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, N-пентил, 3-метилбутил, N-гексил, 2-этилбутил и тому подобное.
Термин «алкокси» относится к группе R'-O-, в которой R' означает алкил. Термин «(низш.)алкокси» относится к группе R'-O-, в которой R' означает (низш.)алкил. Примерами (низш.)алкоксигрупп являются, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси и гексилокси, причем метоксигруппа является особенно предпочтительной.
Термин «ди(низш.)алкиламино» относится к группе -N(R')R'', в которой R' и R'' означают каждый независимо (низш.)алкильный остаток.
Термин «галоидированный (низш.)алкил» относится к (низш.)алкильной группе, в которой по меньшей мере один из водородов (низш.)алкильной группы заменен галоидом, таким как фтор и хлор, предпочтительно фтор. Среди преимущественных галоидированных (низш.)алкильных групп - трифторметильная, дифторметильная, фторметильная и хлорметильная, причем трифторметильная является особенно предпочтительной.
Термин «галоидированный (низш.)алкокси» относится к (низш.)алкоксигруппе, в которой по меньшей мере один из водородов (низш.)алкоксигруппы заменен галоидом, таким как фтор или хлор, предпочтительно фтор. Среди преимущественных галоидированных (низш.)алкоксигрупп - фторированные алкоксигруппы, такие как трифторметокси, дифторметокси и фторметокси, причем трифторметоксигруппа является особенно предпочтительной.
Термин «фармацевтически приемлемые соли» охватывает соли соединений формулы (I) с неорганическими или органическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, салициловая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и тому подобное, которые не являются токсичными для живых организмов. Предпочтительными солями с кислотами являются формиаты, малеаты, цитраты, гидрохлориды, гидробромиды и соли метансульфоновой кислоты, причем гидрохлориды являются особенно предпочтительными.
В одном варианте воплощения настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) для применения в качестве терапевтически активного вещества, как определено выше, где R1 означает фенил или фенил, моно-, ди- или тризамещенный независимо галоидом, таким как хлор, (низш.)алкоксигруппой, такой как метокси, этокси и изопропокси, (низш.)алкилом, таким как метил, галоидированной (низш.)алкоксигруппой, такой как трифторметокси, или ди(низш.)алкиламиногруппой, такой как диметиламино и диэтиламино. В предпочтительном варианте воплощения изобретения R1 означает фенил, моно- или дизамещенный независимо галоидом, таким как хлор, или (низш.)алкоксигруппой, такой как метокси. Наиболее предпочтительными заместителями R1 являются 4-хлорфенил, 4-хлор-3-метоксифенил и 3,4-диметоксифенил.
В другом варианте воплощения настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) для применения в качестве терапевтически активного вещества, как определено выше, где R2 означает фенил или фенил, моно-, ди- или тризамещенный независимо галоидом, таким как хлор и фтор, галоидированной (низш.)алкильной группой, такой как трифторметил, нитро- или цианогруппой. В предпочтительном варианте воплощения изобретения R2 означает фенил, монозамещенный галоидом. Наиболее предпочтительным заместителем R2 является орто-хлорфенил или 2,4-дихлорфенил.
В другом варианте воплощения настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где R3 означает водород, (низш.)алкил, бензил, (низш.)алкокси, галоид, циано, нитро, амино, -NHSO2-R3а или -NHCO-R3b. В предпочтительном варианте воплощения изобретения заместитель R3 означает водород, нитро, амино, -NHSO2-R3а или -NHCO-R3b. Наиболее предпочтительным заместителем R3 является водород.
Заместитель R3 может находиться в положениях 4, 5, 6 или 7 бензотиазольного кольца. Предпочтительно заместитель R3 находится в положении 6 бензотиазольного кольца.
В другом варианте воплощения настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) для применения в качестве терапевтически активного вещества, как определено выше, где R3а означает (низш.)алкил, такой как метил или N-бутил, ди(низш.)алкиламино, такой как диметиламино, бензил, фенил или фенил, моно-, ди- или тризамещенный независимо (низш.)алкилом, таким как метил.
В другом варианте воплощения настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) для применения в качестве терапевтически активного вещества, как определено выше, где R3b означает (низш.)алкил, ди(низш.)алкиламино, бензил, фенил или фенил, моно-, ди- или тризамещенный независимо (низш.)алкилом, таким как метил. В предпочтительном варианте воплощения заместитель R3b означает бензил или фенил, монозамещенный (низш.)алкилом, таким как метил.
В другом варианте воплощения настоящее изобретение относится к соединению формулы (Ia)
или его фармацевтически приемлемой соли,
где R1 означает фенил или фенил, моно-, ди- или тризамещенный независимо галоидом, (низш.)алкокси, (низш.)алкилом, галоидированным (низш.)алкокси или ди(низш.)алкиламино;
R2 означает фенил или фенил, моно-, ди- или тризамещенный независимо галоидом, галоидированным (низш.)алкилом, нитро или циано;
R3 означает водород, (низш.)алкил, бензил, (низш.)алкокси, циано, нитро, амино, -NHSO2-R3a или -NHCO-R3b;
R3a означает (низш.)алкил, ди(низш.)алкиламино, бензил, фенил или фенил, моно-, ди- или тризамещенный независимо (низш.)алкилом;
R3b означает бензил, фенил или фенил, моно-, ди- или тризамещенный независимо (низш.)алкилом;
при условии, что когда R3 означает водород, R1 выбирают из группы, состоящей из 2-галоидфенила, 4-(низш.)алкоксифенила, 3-(низш.)алкилфенила, 4-галоид-2-(низш.)алкилфенила, 3-галоид-2-(низш.)алкилфенила, 4-галоид-3-(низш.)алкилфенила, 2-галоид-4-(низш.)алкилфенила, 3-галоид-4-(низш.)алкилфенила, 2-(низш.)алкокси-4-(низш.)алкилфенила, 3-(низш.)алкокси-4-(низш.)алкилфенила, 4-(низш.)алкокси-2-(низш.)алкилфенила, 4-(низш.)алкокси-3-(низш.)алкилфенила, 3-(низш.)алкокси-2-(низш.)алкилфенила, фенила, замещенного галоидированным (низш.)алкокси или ди(низш.)алкиламино, фенила, замещенного двумя или тремя группами независимо, выбранными из галоида, (низш.)алкокси, галоидированного алкокси и ди(низш.)алкиламино, фенила, замещенного (низш.)алкильной группой или одной или двумя группами, выбранными из галоидированного алкокси и ди(низш.)алкиламино, и фенила, замещенного двумя (низш.)алкильными группами и группой, выбранной из галоида, (низш.)алкокси, галоидированного алкокси и ди(низш.)алкиламино.
В предпочтительном варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы (Ia) или их фармацевтически приемлемым солям,
где R1 означает фенил или фенил, моно-, ди- или тризамещенный независимо галоидом, (низш.)алкокси, (низш.)алкилом, галоидированным (низш.)алкокси или ди(низш.)алкиламино;
R2 означает фенил или фенил, моно-, ди- или тризамещенный независимо галоидом, галоидированным (низш.)алкилом, нитро или циано;
R3 означает (низш.)алкил, бензил, (низш.)алкокси, циано, нитро, амино, -NHSO2-R3a или -NHCO-R3b;
R3a означает (низш.)алкил, ди(низш.)алкиламино, бензил, фенил или фенил, моно-, ди- или тризамещенный независимо (низш.)алкилом;
R3b означает бензил, фенил или фенил, моно-, ди- или тризамещенный независимо (низш.)алкилом.
Следующие соединения формулы (1а) являются их примерами:
2-хлор-N-(4-этоксифенил)-4-фтор-N-(6-нитробензотиазол-2-ил)бензамид,
2-хлор-N-(4-этоксифенил)-N-(6-нитробензотиазол-2-ил)бензамид,
2,4-дихлор-N-(4-этоксифенил)-N-(6-нитробензотиазол-2-ил)бензамид,
2,4-дихлор-N-(3,4-диметоксифенил)-N-(6-нитробензотиазол-2-ил)бензамид,
N-(6-аминобензотиазол-2-ил)-2,4-дихлор-N-(3,4-диметоксифенил)бензамид,
2,4-дихлор-N-(3,4-диметоксифенил)-N-(6-метансульфониламинобензотиазол-2-ил)-бензамид,
N-[6-(бутан-1-сульфониламино)бензотиазол-2-ил]-2,4-дихлор-N-(3,4-диметокси-фенил)бензамид,
N-[6-(диметиламино-1-сульфониламино)бензотиазол-2-ил]-2,4-дихлор-N-(3,4-диметоксифенил)бензамид,
N-(6-бензолсульфониламинобензотиазол-2-ил)-2,4-дихлор-N-(3,4-диметоксифенил)-бензамид,
2,4-дихлор-N-(3,4-диметоксифенил)-N-(6-фенилметансульфониламинобензотиазол-2-ил)бензамид,
2,4-дихлор-N-(3,4-диметоксифенил)-N-[6-(толуол-2-сульфониламино)бензотиазол-2-ил]бензамид,
2,4-дихлор-N-(3,4-диметоксифенил)-N-(6-фенилацетиламинобензотиазол-2-ил)-бензамид,
2-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)-N-(6-нитробензотиазол-2-ил)бензамид,
N-(6-аминобензотиазол-2-ил)-2-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)бензамид,
2-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)-N-(6-метансульфониламинобензотиазол-2-ил)-бензамид,
N-[6-(бутан-1-сульфониламино)бензотиазол-2-ил]-2-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)-бензамид,
N-[6-(диметиламино-1-сульфониламино)бензотиазол-2-ил]-2-хлор-N-(3,4-диметокси-фенил)бензамид,
N-(6-бензолсульфониламинобензотиазол-2-ил)-2-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)-бензамид,
2-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)-N-(6-фенилметансульфониламинобензотиазол-2-ил)-бензамид,
2-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)-N-[6-(толуол-2-сульфониламино)бензотиазол-2-ил]-бензамид,
N-(6-(2-метилбензоиламино)бензотиазол-2-ил)-2-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)-бензамид
или их фармацевтически приемлемые соли.
В дополнительном предпочтительном варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы (Ia), как определено выше, где R3 означает водород, а R1 выбирают из 3,5-дихлорфенила, 3,4-дихлорфенила, 4-хлор-2-метилфенила и 4-хлор-3-метоксифенила.
В другом предпочтительном варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы (Ia), как определено выше, где R3 означает водород, а R1 выбирают из 4-(низш.)алкоксифенила, 3,4-ди(низш.)алкоксифенила, 3,4,5-три(низш.)алкоксифенила и 3-(низш.)алкокси-4-(низш.)алкилфенила.
В другом предпочтительном варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы (Ia), как определено выше, где R3 означает водород, а R1 означает фенил, замещенный галоидированным (низш.)алкокси или ди(низш.)алкиламино.
Предпочтительными соединениями формулы (Ia), в которой R3 означает водород, являются следующие:
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(3,5-дихлорфенил)бензамид,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(3,4-дихлорфенил)бензамид,
N-бензотиазол-2-ил-2,4-дихлор-N-(3,4-дихлорфенил)бензамид,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(4-метоксифенил)бензамид,
N-бензотиазол-2-ил-2,4-дихлор-N-(4-метоксифенил)бензамид,
N-бензотиазол-2-ил-2,4-дихлор-N-(4-хлор-2-метилфенил)бензамид,
N-бензотиазол-2-ил-2-фтор-N-(4-метоксифенил)-4-трифторметилбензамид,
N-бензотиазол-2-ил-N-(4-метоксифенил)-2,4-бистрифторметилбензамид,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-4-фтор-N-(4-метоксифенил)бензамид,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(4-метоксифенил)-4-нитробензамид,
N-бензотиазол-2-ил-4-циано-N-(4-метоксифенил)бензамид,
N-бензотиазол-2-ил-N-(4-этоксифенил)-2-фтор-4-трифторметилбензамид,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(4-этоксифенил)-4-фторбензамид,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(4-этоксифенил)-4-нитробензамид,
N-бензотиазол-2-ил-4-циано-N-(4-этоксифенил)бензамид,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(4-этоксифенил)бензамид,
N-бензотиазол-2-ил-2,4-дихлор-N-(4-этоксифенил)бензамид,
N-бензотиазол-2-ил-N-(3,4-диметоксифенил)-2-фтор-4-трифторметилбензамид,
N-бензотиазол-2-ил-N-(3,4-диметоксифенил)-2,4-бистрифторметилбензамид,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)-4-фторбензамид,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)-4-нитробензамид,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)бензамид,
N-бензотиазол-2-ил-2,4-дихлор-N-(3,4-диметоксифенил)бензамид,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(4-диметиламинофенил)-4-фторбензамид,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(4-диметиламинофенил)бензамид,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(4-диэтиламинофенил)-4-нитробензамид,
N-бензотиазол-2-ил-2,4-дихлор-N-(4-диэтиламинофенил)бензамид,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(3-метокси-4-метилфенил)бензамид,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(3,4-диэтоксифенил)бензамид,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(3,4,5-триметоксифенил)бензамид,
N-бензотиазол-2-ил-2,4-дихлор-N-(3,4-диэтоксифенил)бензамид,
N-бензотиазол-2-ил-2,4-дихлор-N-(3,4,5-триметоксифенил)бензамид,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-4-фтор-N-(3-метокси-4-метилфенил)бензамид,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(3,4-диэтоксифенил)-4-фторбензамид,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-4-фтор-N-(4-изопропоксифенил)бензамид,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-4-фтор-N-(3,4,5-триметоксифенил)бензамид,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(4-трифторметоксифенил)бензамид,
N-бензотиазол-2-ил-2,4-дихлор-N-(4-трифторметоксифенил)бензамид,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-4-фтор-N-(4-трифторметоксифенил)бензамид,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(4-хлор-3-метоксифенил)бензамид,
N-бензотиазол-2-ил-2,4-дихлор-N-(4-хлор-3-метоксифенил)бензамид,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-4-фтор-N-(4-хлор-3-метоксифенил)бензамид
и их фармацевтически приемлемые соли.
Предпочтительными соединениями общей формулы (I) являются соединения, выбранными из группы, состоящей из:
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(4-хлорфенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(3,5-дихлорфенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(3,4-дихлорфенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2,4-дихлор-N-(3,4-дихлорфенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(4-метоксифенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2,4-дихлор-N-(4-метоксифенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2,4-дихлор-N-(4-хлор-2-метилфенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-фтор-N-(4-метоксифенил)-4-трифторметилбензамида,
N-бензотиазол-2-ил-N-(4-метоксифенил)-2,4-бистрифторметилбензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-4-фтор-N-(4-метоксифенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(4-метоксифенил)-4-нитробензамида,
N-бензотиазол-2-ил-4-циано-N-(4-метоксифенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-N-(4-этоксифенил)-2-фтор-4-трифторметилбензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(4-этоксифенил)-4-фторбензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(4-этоксифенил)-4-нитробензамида,
N-бензотиазол-2-ил-4-циано-N-(4-этоксифенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(4-этоксифенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2,4-дихлор-N-(4-этоксифенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-N-(3,4-диметоксифенил)-2-фтор-4-трифторметилбензамида,
N-бензотиазол-2-ил-N-(3,4-диметоксифенил)-2,4-бистрифторметилбензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(3,4-диметокси-фенил)-4-фтор-бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)-4-нитробензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2,4-дихлор-N-(3,4-диметоксифенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(4-диметиламинофенил)-4-фторбензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(4-диметиламинофенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(4-диэтиламинофенил)-4-нитробензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2,4-дихлор-N-(4-диэтиламинофенил)бензамида,
2-хлор-N-(4-этоксифенил)-4-фтор-N-(6-нитробензотиазол-2-ил)бензамида,
2-хлор-N-(4-этоксифенил)-N-(6-нитробензотиазол-2-ил)бензамида,
2,4-дихлор-N-(4-этоксифенил)-N-(6-нитробензотиазол-2-ил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(3-метоксифенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2,4-дихлор-N-(3-метоксифенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(3-метокси-4-метилфенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(3,4-диэтоксифенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(3,4,5-триметоксифенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2,4-дихлор-N-(3,4-диэтоксифенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2,4-дихлор-N-(3,4,5-триметоксифенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-4-фтор-N-(3-метокси-4-метилфенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(3,4-диэтоксифенил)-4-фторбензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-4-фтор-N-(4-изопропоксифенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-4-фтор-N-(3,4,5-триметоксифенил)бензамида,
2,4-дихлор-N-(3,4-диметоксифенил)-N-(6-нитробензотиазол-2-ил)-бензамида,
N-(6-аминобензотиазол-2-ил)-2,4-дихлор-N-(3,4-диметоксифенил)бензамида,
2,4-дихлор-N-(3,4-диметоксифенил)-N-(6-метансульфониламинобензотиазол-2-ил)-бензамида,
N-[6-(бутан-1-сульфониламино)бензотиазол-2-ил]-2,4-ихлор-N-(3,4-диметоксифенил)бензамида,
N-[6-(диметиламино-1-сульфониламино)бензотиазол-2-ил]-2,4-дихлор-N-(3,4-диметоксифенил)бензамида,
N-(6-бензолсульфониламинобензотиазол-2-ил)-2,4-дихлор-N-(3,4-диметоксифенил)-бензамида,
2,4-дихлор-N-(3,4-диметоксифенил)-N-(6-фенилметансульфониламинобензотиазол-2-ил)бензамида,
2,4-дихлор-N-(3,4-диметоксифенил)-N-[6-(толуол-2-сульфониламино)бензотиазол-2-ил]бензамида,
2,4-дихлор-N-(3,4-диметоксифенил)-N-(6-фенилацетиламинобензотиазол-2-ил)-бензамида,
2-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)-N-(6-нитробензотиазол-2-ил)бензамида,
N-(6-аминобензотиазол-2-ил)-2-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)бензамида,
2-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)-N-(6-метансульфониламинобензотиазол-2-ил)-бензамида,
N-[6-(бутан-1-сульфониламино)бензотиазол-2-ил]-2-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)-бензамида,
N-[6-(диметиламино-1-сульфониламино)бензотиазол-2-ил]-2-хлор-N-(3,4-диметокси-фенил)бензамида,
N-(6-бензолсульфониламинобензотиазол-2-ил)-2-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)-бензамида,
2-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)-N-(6-фенилметансульфониламинобензотиазол-2-ил)-бензамида,
2-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)-N-[6-(толуол-2-сульфониламино)бензотиазол-2-ил]-бензамида,
N-(6-(2-метилбензоиламино)бензотиазол-2-ил)-2-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)-бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(4-трифторметоксифенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2,4-дихлор-N-(4-трифторметоксифенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-4-фтор-N-(4-трифторметоксифенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(4-хлор-3-метоксифенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2,4-дихлор-N-(4-хлор-3-метоксифенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-4-фтор-N-(4-хлор-3-метоксифенил)бензамида
и их фармацевтически приемлемые соли.
Наиболее предпочтительными соединениями общей формулы (I) являются соединения, выбранные из группы, состоящей из:
N-бензотиазол-2-ил-2,4-дихлор-N-(3,4-дихлорфенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)-4-фторбензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)-4-нитробензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2,4-дихлор-N-(3,4-диметоксифенил)бензамида,
2,4-дихлор-N-(4-этоксифенил)-N-(6-нитробензотиазол-2-ил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(3-метоксифенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2,4-дихлор-N-(3-метоксифенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2,4-дихлор-N-(3,4-диэтоксифенил)бензамида,
N-[6-(бутан-1-сульфониламино)бензотиазол-2-ил]-2,4-дихлор-N-(3,4-диметокси-фенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(4-хлор-3-метоксифенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2,4-дихлор-N-(4-хлор-3-метоксифенил)бензамида
и их фармацевтически приемлемые соли.
Соединения формулы (I) могут быть получены с использованием общих способов, описанных ниже.
Получение соединений формулы (I) или формулы (1а) по настоящему изобретению (соединения формул IB, IC и ID соответственно на схеме 1 ниже) может быть осуществлено последовательными или сходящимися синтетическими путями. Синтезы соединений по настоящему изобретению иллюстрируются на следующей схеме 1. Квалификация, требуемая для осуществления реакций и очистки образующихся продуктов, известна специалистам в данной области техники. Заместители и индексы, использованные в следующем описании способа, имеют значения, приведенные выше, если не указано иначе.
Схема 1
Соединения формулы IB (соединения формулы I, в которой заместитель R3 означает водород, (низш.)алкил, бензил, алкокси, галоид, нитро или циано) могут быть получены согласно схеме 1 следующим образом.
а) Производные N-арил-1,3-бензотиазол-2-амина IV или коммерчески доступны, или могут быть получены способами, известными специалистам, предпочтительно из соответствующего 1,3-бензотиазола II, который или коммерчески доступен, или достижим синтетическим путем с помощью общих методик, описанных, например, в патенте ЕР 0043013 (X означает соответствующую уходящую группу, которая не вызывает нежелательной побочной реакции в ходе процедуры получения; обычно это хлор или другой галоид и тому подобное), и анилина III (коммерчески доступного) путем смешивания веществ с растворителем или без него в присутствии или в отсутствие кислоты. Нет особого ограничения, касающегося природы растворителя, который должен использоваться, при условии, что он не оказывает нежелательное воздействие на реакцию или реагенты, участвующие в ней, и что он должен растворять реагенты по меньшей мере до некоторой степени. Примеры соответствующих растворителей включают: этанол, метанол, диоксан и тому подобное. Нет особого ограничения относительно природы кислоты, используемой на данной стадии, и любая кислота, обычно используемая в реакции этого типа, может в равной мере быть использована в данной реакции. Примеры таких кислот включают: хлористоводородную, уксусную и т.п., в присутствующем растворителе или без него. Реакция может проходить при широком диапазоне температур, и определенная температура не является решающей для изобретения. Заявители нашли, что удобно осуществлять реакцию с нагреванием до температуры в диапазоне от температуры окружающей среды до температуры кипения. Время, необходимое для проведения реакции, также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, в значительной мере от температуры реакции и природы реагентов. Однако времени от 0,5 ч до нескольких суток обычно будет достаточно, чтобы получить соответствующие производные N-арил-1,3-бензотиазол-2-амина IV. Данное описанное превращение может быть осуществлено способами, описанными в литературе (смотри, например, заявку WO 97/49704 или публикацию S.N.Sawhney, S.K.Akora, J.V.Singh, O.P.Bansal, S.P.Singh, Indian J. Chem., 16, 1978, c.c.605-609).
б) Превращение соответствующих производных N-арил-1,3-бензотиазол-2-амина IV для получения соответствующих производных 1,3-бензотиазол-2-ил-N-арилбензамида IB может быть осуществлено из подходящих исходных веществ согласно способам, известным специалистам. Например, чтобы получить соответствующие амиды IB, превращение анилиновой части соединений формулы IV может быть осуществлено взаимодействием соединения IV с соответствующими хлорангидридами кислот V в присутствии или в отсутствие растворителя и в присутствии или в отсутствие основания. Нет особого ограничения относительно природы растворителя, который должен быть использован, при условии, что он не оказывает нежелательного воздействия на реакцию или участвующие в ней реагенты и что он может растворять реагенты по меньшей мере в некоторой степени. Примеры соответствующих растворителей включают: дихлорметан, тетрагидрофуран, диоксан и тому подобное. Нет особого ограничения относительно природы основания, используемого на данной стадии, и любое основание, обычно используемое в реакции данного типа, может в равной мере быть использовано в этом случае. Примеры таких оснований включают: триэтиламин, диизопропилэтиламин, трет-бутилат калия (KOtBu) и тому подобное. Реакция может проходить при широком диапазоне температур, и определенная температура не является решающей для изобретения. Заявители нашли, что удобно осуществлять реакцию с нагреванием от температуры окружающей среды до температуры кипения. Время, необходимое для проведения реакции, может также широко варьироваться в зависимости от многих факторов, в значительной мере от температуры реакции и природы реагентов. Однако времени от 0,5 ч до нескольких суток обычно будет достаточно, чтобы получить требуемые производные 1,3-бензотиазол-2-ил-N-арилбензамида IA. Превращение данного типа может быть осуществлено способами, описанными в литературе (смотри, например. Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C.Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999). Полученные соединения формулы IB (соединения формулы I, в которой заместитель R3 означает водород, (низш.)алкил, бензил, алкокси, галоид, нитро или циано) являются соединениями по настоящему изобретению и могут быть требуемым продуктом; альтернативно они могут быть подвергнуты последующим реакциям.
Соединения формулы 1C (соединения формулы I, в которой заместитель R3 означает аминогруппу) могут быть получены согласно схеме 1 следующим образом.
в) Соединения формулы IB, в которой заместитель R3 означает нитрогруппу, могут быть превращены в их соответствующие аминопроизводные IC восстановительными способами, которые широко описаны в литературе и известны специалистам в данной области. Например, восстановление нитрогруппы соединений формулы IB (R3 означает нитрогруппу, предпочтительно в положении 6) может быть осуществлено реакцией соединения IB (R3 означает нитрогруппу, предпочтительно в положении 6) с восстанавливающим агентом в присутствии или в отсутствие растворителя и в присутствии или в отсутствие кислоты. Нет особого ограничения относительно природы восстанавливающего агента, используемого на этой стадии, и любой восстанавливающий агент, обычно используемый в реакциях такого типа, может в равной мере быть использован в данной реакции. Примеры таких восстанавливающих агентов включают: хлорид олова, водород и тому подобное. Нет особого ограничения относительно природы кислоты, используемой на данной стадии, и любая кислота, обычно используемая в реакции этого типа, в равной мере может быть использована в данной реакции. Примеры таких кислот включают хлористоводородную кислоту, уксусную кислоту и т.п., в присутствующем растворителе или без него. Нет особого ограничения относительно природы растворителя, который должен быть использован, при условии, что он не оказывает нежелательного воздействия на реакцию или участвующие в ней реагенты и что он может растворять реагенты по меньшей мере до некоторой степени. Примеры соответствующих растворителей включают диметилформамид (ДМФА), тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан и тому подобное. Реакция может проходить при широком диапазоне температур, и определенная температура не является решающей для изобретения. Заявители нашли, что удобно осуществлять реакцию с нагреванием от температуры окружающей среды до температуры кипения. Время, необходимое для проведения реакции, может также широко варьироваться в зависимости от многих факторов, в значительной мере от температуры реакции и природы реагентов. Однако времени от 0,5 ч до нескольких суток обычно будет достаточно, чтобы получить требуемые соединения ID. Образующиеся соединения формулы ID являются соединениями по настоящему изобретению и могут быть требуемым продуктом; альтернативно они могут быть подвергнуты последующим реакциям.
Соединения формулы ID (соединения формулы I, в которой заместитель R3 означает -NHSO2-R3a или -NHCO-R3b) могут быть получены согласно схеме 1 следующим образом.
Соединения формулы ID могут быть получены из соответствующих исходных веществ согласно способам, известным специалистам. Превращение амидной части в соединениях IC, чтобы получить доступ к сульфонамидам или амидам ID (R3 означает NHSO2-R3a или -NHCO-R3b, предпочтительно в положении 6), может быть осуществлено способами, описанными в литературе. Например, превращение аминопроизводных IC или их соответствующих солей, чтобы получить доступ к соединениям формулы ID, осуществляется реакцией соединений IC с соответствующими хлорангидридами кислот VI или сульфонилхлоридами VII (известными соединениями или соединениями, полученными известными способами) соответственно, в присутствии или в отсутствие растворителя и в присутствии или в отсутствие основания. Нет особого ограничения относительно природы растворителя, который должен быть использован, при условии, что он не оказывает нежелательного воздействия на реакцию или реагенты, участвующие в ней, и что он может растворять реагенты по меньшей мере до некоторой степени. Примеры соответствующих растворителей включают дихлорметан (ДХМ), диоксан, тетрагидрофуран (ТГФ) и тому подобное. Нет особого ограничения относительно природы основания, используемого на этой стадии, и любое основание, обычно используемое в реакции этого типа, может в равной мере использоваться в данной реакции. Примеры таких оснований включают триэтиламин, диизопропилэтиламин и тому подобное. Реакция может проходить при широком диапазоне температур, и определенная температура не является решающей для изобретения. Заявители нашли, что удобно осуществлять реакцию с нагреванием от температуры окружающей среды до температуры кипения. Время, необходимое для проведения реакции, может также широко варьироваться в зависимости от многих факторов, в значительной мере от температуры реакции и природы реагентов. Однако времени от 0,5 ч до нескольких суток обычно будет достаточно, чтобы получить амидные или сульфонамидные производные ID (R3 означает NHSO2-R3a или -NHCO-R3b, предпочтительно в положении 6). Описанные в литературе реакционные условия, влияющие на такие реакции, смотри, например, в руководстве Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C.Larock. John Wiley & Sons, New York, NY, 1999.
Будет признано, что соединения общей формулы (I) по данному изобретению могут претерпевать превращения по функциональным группам, чтобы обеспечить производные, которые способны к обратному превращению in vivo в родительское соединение.
Как описано выше, соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в качестве терапевтически активных веществ, особенно в качестве терапевтически активных веществ для лечения и/или профилактики заболеваний, которые ассоциированы с модуляцией рецепторов CB1. Поэтому в одном варианте воплощения изобретение относится к соединениям, как определено выше, для использования в качестве терапевтически активных веществ, особенно в качестве терапевтически активных веществ для лечения и/или профилактики заболеваний, которые ассоциированы с модуляцией рецепторов CB1.
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим соединение формулы (I)
где R1 означает фенил или фенил, моно-, ди- или тризамещенный независимо галоидом, (низш.)алкокси, (низш.)алкилом, галоидированным (низш.)алкокси или ди(низш.)алкиламино;
R2 означает фенил или фенил, моно-, ди- или тризамещенный независимо галоидом, галоидированным (низш.)алкилом, нитро или циано;
R3 означает водород, (низш.)алкил, бензил, (низш.)алкокси, галоид, циано, нитро, амино, -NHSO2-R3a или -NHCO-R3b
R3a означает (низш.)алкил, ди(низш.)алкиламино, бензил, фенил или фенил, моно-, ди- или тризамещенный независимо (низш.)алкилом;
R3b означает бензил, фенил или фенил, моно-, ди- или тризамещенный независимо (низш.)алкилом;
или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель и/или вспомогательное вещество.
В другом варианте воплощения изобретение относится к способу лечения и/или профилактики заболеваний, которые ассоциированы с модуляцией рецепторов CB1, к способу, который включает введение соединения формулы (I)
где R1 означает фенил или фенил, моно-, ди- или тризамещенный независимо галоидом, (низш.)алкокси, (низш.)алкилом, галоидированным (низш.)алкокси или ди(низш.)алкиламино;
R2 означает фенил или фенил, моно-, ди- или тризамещенный независимо галоидом, галоидированным (низш.)алкилом, нитро или циано;
R3 означает водород, (низш.)алкил, бензил, (низш.)алкокси, галоид, циано, нитро, амино, -NHSO2-R3a или -NHCO-R3b;
R3a означает (низш.)алкил, ди(низш.)алкиламино, бензил, фенил или фенил, моно-, ди- или тризамещенный независимо (низш.)алкилом;
R3b означает бензил, фенил или фенил, моно-, ди- или тризамещенный независимо (низш.)алкилом;
или его фармацевтически приемлемой соли человеку или животному.
Изобретение, кроме того, относится к применению соединений, как определено выше, для лечения и/или профилактики заболеваний, которые ассоциированы с модуляцией рецепторов CB1.
В добавление изобретение относится к применению соединений формулы (I)
где R1 означает фенил или фенил, моно-, ди- или тризамещенный независимо галоидом, (низш.)алкокси, (низш.)алкилом, галоидированным (низш.)алкокси или ди(низш.)алкиламино;
R2 означает фенил или фенил, моно-, ди- или тризамещенный независимо галоидом, галоидированным (низш.)алкилом, нитро или циано;
R3 означает водород, (низш.)алкил, бензил, (низш.)алкокси, галоид, циано, нитро, амино, -NHSO2-R3a или -NHCO-R3b;
R3a означает (низш.)алкил, ди(низш.)алкиламино, бензил, фенил или фенил, моно-, ди- или тризамещенный независимо (низш.)алкилом;
R3b означает бензил, фенил или фенил, моно-, ди- или тризамещенный независимо (низш.)алкилом;
или их фармацевтически приемлемой соли при приготовлении лекарственных средств для лечения и/или профилактики заболеваний, которые ассоциированы с модуляцией рецепторов CB1. Такие лекарственные средства включают соединение, как определено выше.
В данном контексте выражение «заболевания, ассоциированные с модуляцией рецепторов CB1», означает заболевания, которые могут быть пролечены и/или предупреждены с помощью модуляции рецепторов CB1. Такие заболевания охватывают, но без ограничения, психические нарушения, особенно тревогу и нарушения, связанные с тревогой, психозы, шизофрению, депрессию, нарушения, связанные с неправильным употреблением веществ, включая злоупотребление психотропными препаратами, например злоупотребление и/или зависимость от веществ, включая алкогольную зависимость и никотиновую зависимость, невропатии, мигрень, стресс, эпилепсию, дискинезии, болезнь Паркинсона, амнезию, расстройства памяти и познавательной способности, старческое слабоумие, болезнь Альцгеймера, нарушения приема пищи, ожирение, диабет типа II или инсулиннезависимый диабет (NIDD), желудочно-кишечные заболевания, рвоту, диарею, относящиеся к моче нарушения, сердечно-сосудистые нарушения, связанные с бесплодием нарушения, воспаления, инфекции, злокачественные опухоли, нарушения, связанные с разрушением миелинового слоя, нейровоспаление, особенно при атеросклерозе, или синдром Гийена-Барре, вирусный энцефалит, инциденты с сосудами мозга и черепную травму.
В предпочтительном аспекте выражение «заболевания, ассоциированные с модуляцией рецепторов CB1», относится к нарушениям приема пищи, ожирению, диабету типа II или инсулиннезависимому диабету (NIDD), нейровоспалению, диарее, неправильному применению и/или зависимости от веществ, включая алкогольную зависимость и никотиновую зависимость. В более предпочтительном аспекте упомянутый термин относится к нарушениям приема пищи, ожирению, диабету типа II или инсулиннезависимому диабету (NIDD), неправильному применению и/или зависимости от веществ, включая алкогольную зависимость и никотиновую зависимость, причем ожирение является особенно предпочтительным.
Дальнейший предпочтительный объект изобретения состоит в обеспечении способа лечения или предупреждения диабета типа II (инсулиннезависимого сахарного диабета (NIDDM)) у человека, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения согласно формуле (I) в комбинации или ассоциации с терапевтически эффективным количеством ингибитора липазы, в частности, когда ингибитором липазы является орлистат. Объектом изобретения является также способ, как описано выше, одновременного, раздельного или последовательного введения соединения согласно формуле (I) и ингибитора липазы, в частности, тетрагидролипстатина.
Дополнительным предпочтительным объектом изобретения является обеспечение способа лечения или предупреждения ожирения и связанных с ожирением нарушений, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения согласно формуле (I) в комбинации или ассоциации с терапевтически эффективным количеством другого препарата для лечения ожирения или нарушений приема пищи, так что вместе они производят эффективное ослабление заболевания. Соответствующие другие препараты включают, но без ограничения, снижающие аппетит агенты, ингибиторы липазы и селективные ингибиторы повторного поглощения серотонина (SSRI). Комбинации или ассоциации упомянутых выше агентов могут охватывать раздельное, последовательное или одновременное введение.
Предпочтительным ингибитором липазы является тетрагидролипстатин.
Соответствующие снижающие аппетит агенты, применяемые в комбинации с соединением по настоящему изобретению, включают, но без ограничения, аминорекс, амфехлорал, амфетамин, бензфетамин, хлорфентермин, клобензорекс, клофорекс, кломинорекс, клортермин, цикледекстрин, дексфенфлурамин, декстроамфетамин, диэтилпропион, дифеметоксидин, N-этиламфетамин, фенбутразат, фенфлурамин, фенизорекс, фенпропорекс, флудорекс, флуминорекс, фурфурилметиламфетамин, левамфетамин, левофацетоперан, мазиндол, мефенорекс, метамфепрамон, метамфетамин, норпсевдоэфедрин, пенторекс, фендиметразин, фенметразин, фентермин, фенилпропаноламин, пицилорекс, сибутрамин и их фармацевтически приемлемые соли.
Наиболее предпочтительными агентами, снижающими аппетит, являются сибутрамин и фентермин.
Соответствующие селективные ингибиторы повторного поглощения серотонина, применяемые в комбинации с соединением по настоящему изобретению, включают флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин и их фармацевтически приемлемые соли.
Следующие тесты были проведены для того, чтобы определить активность соединений формулы (I).
Сродство соединений по изобретению к каннабиноидным рецепторам CB1 определяли, используя мембранные препараты клеток человеческой эмбриональной почки (НЕК), в которых человеческий рецептор CB1 каннабиса временно трансфицирован с использованием системы вируса леса Семлики в сочетании с соединением [3Н]-СР-55940 в качестве радиолиганда. После инкубации свежеприготовленного препарата клеточных мембран с [3H]-лигандом с добавлением или без соединений по изобретению разделение связанного и свободного лиганда осуществляли фильтрованием на стекловолоконных фильтрах. Радиоактивность на фильтре измеряли жидкостно-сцинтилляционным счетом.
Сродство соединений по изобретению к каннабиноидным рецепторам СВ2 определяли, используя мембранные препараты клеток человеческой эмбриональной почки (НЕК), в которых человеческий рецептор СВ2 каннабиса временно трансфицирован с использованием системы вируса леса Семлики в сочетании с соединением [3Н]-СР-55940 в качестве радиолиганда. После инкубации свежеприготовленного препарата клеточных мембран с [3Н]-лигандом с добавлением или без соединений по изобретению разделение связанного и свободного лиганда осуществляли фильтрованием на стекловолоконных фильтрах. Радиоактивность на фильтре измеряли жидкостно-сцинтилляционным счетом.
Антагонистическую активность в отношении каннабиноидных рецепторов CB1 соединений по изобретению определяли путем функциональных исследований, используя клетки яичника китайского хомячка (СНО), в которых человеческий каннабиноидный рецептор CB1 устойчиво экспрессирован (смотри М.Rinaldi-Carmona и др., J. Pharmacol. Exp. Ther., 278 (1996) с.871). Устойчивая экспрессия человеческого каннабиноидного рецептора в клеточных системах была впервые описана в Nature, 346, 1990, с.561-564 (CB1) и Nature, 365, 1993, с.с.61-65 (СВ2) соответственно. Аденилилциклазу стимулировали, используя форсколин, и измеряли, определяя количество аккумулированного циклического АМФ. Сопутствующая активация рецепторов CB1 агонистами рецепторов CB1 (например, СР-55940 или (R)-WIN-55212-2) может ослабить индуцированную форсколином аккумуляцию циклического АМФ зависимым от концентрации способом. Этому опосредованному рецепторами CB1 ответу может быть оказано противодействие антагонистами рецепторов CB1, такими, как соединения по изобретению.
Соединения формулы (I) демонстрируют превосходное сродство к рецептору CB1, определенное в экспериментальных условиях, описанных у Devane и др., Mol. Pharmacol., 34 (1988) с.с.605-613. Соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты являются антагонистами и селективны в отношении рецептора CB1 со сродством ниже IC50=5 мкМ, предпочтительно ниже IC50=2 мкМ. Они обладают по меньшей мере 10-кратной селективностью в отношении рецептора СВ2.
| Соединение из примера | IC50 [МКМ] |
| 8 | 0,73 |
| 9 | 1,96 |
| 12 | 2,48 |
| 28 | 1,38 |
| 45 | 0,83 |
| 52 | 1,59 |
| 57 | 1,42 |
Соединения формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемые соли могут применяться в качестве лекарственных средств, например в форме фармацевтических препаратов для энтерального, парентерального или местного введения. Они могут быть введены, например, перорально, например, в форме таблеток, таблеток с нанесенным покрытием, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий, ректально, например, в форме суппозиториев, парентерально, например, в форме инъекционных растворов или инфузионных растворов, или местно, например, в форме мазей, кремов или масел. Пероральное введение является предпочтительным.
Получение фармацевтических препаратов может быть осуществлено способом, который будет знаком любому квалифицированному специалисту в данной области, путем приведения описанных соединений формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемых солей, необязательно в комбинации с другими терапевтически ценными веществами, в галенову форму введения вместе с соответствующими нетоксичными, инертными, терапевтически совместимыми, твердыми или жидкими веществами-носителями и, если требуется, с обычными фармацевтическими вспомогательными веществами.
Соответствующие вещества-носители являются не только неорганическими веществами-носителями, но также и органическими веществами-носителями. Так, например, лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли могут быть использованы в качестве веществ-носителей для таблеток, таблеток с нанесенным покрытием, драже и твердых желатиновых капсул. Соответствующими веществами-носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воск, жиры и полутвердые и жидкие полиолы (однако в зависимости от природы активного ингредиента никакие носители могут не потребоваться в случае мягких желатиновых капсул). Соответствующими веществами-носителями для приготовления растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар и тому подобное. Соответствующими веществами-носителями для инъекционных растворов являются, например, вода, спирты, полиолы, глицерин и растительные масла. Соответствующими веществами-носителями для суппозиториев являются, например, природные или затвердевающие масла, воск, жиры и полужидкие или жидкие полиолы. Соответствующими веществами-носителями для препаратов местного действия являются, например, глицериды, полусинтетические и синтетические глицериды, гидрогенизированные масла, жидкий воск, жидкие парафины, жидкие жирные спирты, стерины, полиэтиленгликоли и производные целлюлозы.
Обычные стабилизаторы, консерванты, смачивающие и эмульгирующие агенты, улучшающие консистенцию агенты, ароматизаторы, соли для изменения осмотического давления, буферные вещества, способствующие растворению вещества, красители, маскирующие агенты и антиоксиданты рассматриваются в качестве фармацевтических вспомогательных веществ.
Доза соединений формулы (I) может изменяться в широких пределах в зависимости от заболевания, которое должно контролироваться, возраста и индивидуального состояния пациента и типа введения и, безусловно, будет приспособленной к индивидуальным требованиям в каждом отдельном случае. Для взрослых пациентов принимается во внимание ежедневная доза примерно 1-1000 мг, особенно примерно 1-100 мг. В зависимости от тяжести заболевания и точного фармакокинетического профиля соединение может быть введено в одной или нескольких ежедневных стандартных дозах, например в 1-3 стандартных дозах.
Фармацевтические препараты обычно содержат примерно 1-500 мг, предпочтительно 1-100 мг соединения формулы (I).
Следующие примеры служат для более подробной иллюстрации настоящего изобретения. Однако они никоим образом не претендуют на ограничение его объема.
Примеры
МС - масс-спектрометрия; ISP - ионное распыление (положительный ион) соответствует ESI (ионизация электрораспылением с образованием положительных ионов); tпл - температура плавления; водн. - водный; ТГФ - тетрагидрофуран; ДМФА - диметилформамид; ДХМ - дихлорметан; KOtBu - трет-бутилат калия; NMR - спектроскопия ядерного магнитного резонанса.
Пример 1 (исходные вещества)
а) Бензотиазол-2-ил-(4-хлорфенил)амин
Смесь 1,7 г (10 ммолей) 2-хлор-1,3-бензотиазола и 2,6 г (10 ммолей) 4-хлоранилина в 20 мл уксусной кислоты нагревали при 110°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли 200 мл воды и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3×150 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (2×100 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали досуха. Остаток перекристаллизовывали из смеси гексан/этилацетат, получая 1,4 г (54%) указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3, δ): 10,6 (s, уш., 1H, NH), 7,82 (m, 3H, (Ar-H-3/H-5)/H-7), 7,62 (d, J=7,8 Гц, 1H, H-4), 7,42 (d, J=6,8 Гц, 2Н, Ar-H-2/H-6), 7,35 (t, J=8,1 Гц, 1H, H-6), 7,18 (t, J=7,5 Гц, 1H, H-5). МС (m/е): 261,2 (МН+, 100%).
б) Бензотиазол-2-ил-(3,5-дихлорфенил)амин
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали из 2-хлорбензотиазола (коммерчески доступного) и 3,5-дихлоранилина (коммерчески доступного) в соответствии с методикой, описанной выше для примера 1а.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3, δ): 7,68 (d, J=7,9 Гц, 1H, H-7), 7,63 (d, J=8,1 Гц, 1H, H-4), 7,37 (m, 3H, H-5, (Ar-H-2/H-6)/H-6), 7,22 (t, J=7,9 Гц, 1H, H-5), 7,18 (d, J=1,7 Гц, 1H, Ar-H-4). МС (m/e): 295,2 (MH+, 0%).
в) Бензотиазол-2-ил-(3,4-дихлорфенил)амин
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали из 2-хлорбензотиазола (коммерчески доступного) и 3,4-дихлоранилина (коммерчески доступного) в соответствии с методикой, описанной выше для примера 1а.
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, δ): 10,81 s, уш., 1H, NH), 8,24 (d, J=2,3 Гц, 1H,Ar-N-2), 7,86 (d, J=7,8 Гц, 1H, H-7), 7,63 (m, 3H, (Ar-H-5/H-6)/H-4), 7,36 (t, J=7,8 Гц, 1H, H-6), 7,21 (t, J=7,7 Гц, 1H, H-5). МС (m/e): 295,2 (МН+, 100%).
г) Бензотиазол-2-ил-(4-метоксифенил)амин
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали из 2-хлорбензотиазола (коммерчески доступного) и 4-метоксианилина (коммерчески доступного) в соответствии с методикой, описанной выше для примера 1а.
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, δ): 11.75 (s, уш., 1H, NH), 7,76 (d, J=7,7 Гц, 1H, H-7), 7,68 (d, J=8,9 Hz, 2Н, (Ar-H-2/Ar-H-6)), 7,55 (d, J=7,9 Гц, 1H, H-4), 7,29 (t, J=7,7 Гц, 1H, H-6), 7,09 (t, J=7,9 Гц, 1H, H-5), 6,96 (d, J=8,9 Гц, 2Н, (Ar-H-3/Ar-H-5)), 3,75 (s, 3H, ОСН3). МС (m/e): 257,1 (МН+, 100%).
д) Бензотиазол-2-ил-(4-хлор-2-метилфенил)амин
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали из 2-хлорбензотиазола (коммерчески доступного) и 2-хлор-4-метиланилина (коммерчески доступного) в соответствии с методикой, описанной выше для примера 1а.
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, 5): 9,68 (s, уш., 1H, NH), 8,01 (d, J=8,5 Гц, 1H, H-7), 7,76 (d, J=7,2 Гц, 1H, Ar-H-5), 7,50 (d, J=7,8 Гц, 1H, H-4), 7,31 (m, 3H, (Ar-H-2/Ar-H-6)/H-5), 7,15 (t, J=8,5 Гц, 1H, H-6), 2,29 (s, 3H, СН3). МС (m/е): 275,2 (МН+, 100%).
е) Бензотиазол-2-ил-(4-этоксифенил)амин
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали из 2-хлорбензотиазола (коммерчески доступного) и 4-этоксианилина (коммерчески доступного) в соответствии с методикой, описанной выше для примера 1а.
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, δ): 10,26 (s, уш., 1H, NH), 7,76 (d, J=7,5 Гц, 1H, H-7), 7,68 (d, J=6,9 Гц, 2H, (Ar-H-2/Ar-H-6)), 7,55 (d, J=7,9 Гц, 1H, H-4), 7,29 (t, J=7,5 Гц, 1H, H-6), 7,09 (t, J=7,9 Гц, 1H, H-5), 6,96 (d, J=6,9 Гц, 2H, (Ar-H-3/Ar-H-5)), 4,01 (q, J=7,0 Hz, 2H, OCH2), 1,32 (t, J=7,0 Гц, 3H, СН3). МС (m/e): 271,1 (MH+, 100%).
ж) Бензотиазол-2-ил-(3,4-диметоксифенил)амин
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали из 2-хлорбензотиазола (коммерчески доступного) и 3,4-диметоксианилина (коммерчески доступного) в соответствии с методикой, описанной выше для примера 1а.
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, δ): 10,26 (s. уш., 1H, NH), 7,77 (d, J=7,1 Гц, 1H, H-7), 7,53 (d, J=7,6 Hz, 1H, H-4), 7,40 (s, 1H, Ar-H-2), 7,30 (m, 2H, (Ar-H-6)/H-5), 7,15 (t, J=7,1 Гц, 1H, H-6), 6,97 (d, J=8,7 Гц, 1H, Ar-H-5), 3,78 (s, 3H, ОСН3), 3,74 (s, 3H, ОСН3). МС (m/e): 287,0 (MR+, 100%).
з) N-Бензотиазол-2-ил-N',N'-диметилбензол-1,4-диамин
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали из 2-хлорбензотиазола (коммерчески доступного) и N,N-диметил-п-фенилендиамина (коммерчески доступного) в соответствии с методикой, описанной выше для примера 1а.
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, δ): 10,08 (s, уш., 1H, NH), 7,71 (d, J=7,1 Гц, 1H, H-7), 7,50 (m, 3H, (Ar-H-2/Ar-H-6)/H4), 7,27 (t, J=7,1 Гц, 1H, H-6), 7,10 (t, J=7,8 Гц, 1H, H-5), 6,78 (d, J=9,0 Гц, 2H, (Ar-H-3/Ar-H-5)), 2,86 (s, 6H, N(СН3)2). МС (m/e): 270,2 (MH+, 100%).
и) N-Бензотиазол-2-ил-N',N'-диэтилбензол-1,4-диамин
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали из 2-хлорбензотиазола (коммерчески доступного) и N,N-диэтил-п-фенилендиамина (коммерчески доступного) в соответствии с методикой, описанной выше для примера 1а.
МС (m/e): 298,2 (МН+, 100%).
к) Бензотиазол-2-ил-(3-метоксифенил)амин
Соединение, указанное в заголовке, или коммерчески доступно, или может быть синтезировано из 2-хлорбензотиазола (коммерчески доступного) и 3-метоксианилина (коммерчески доступного) в соответствии с методикой, описанной выше для примера 1а.
МС (m/е): 257,0 (МН+, 100%).
л) Бензотиазол-2-ил-(4-хлор-3-метоксифенил)амин
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали из 2-хлорбензотиазола (коммерчески доступного) и 4-хлор-3-метоксианилина (коммерчески доступного) в соответствии с методикой, описанной выше для примера 1а.
МС (m/е): 291,3 (МН+, 100%).
м) Бензотиазол-2-ил-(4-трифторметоксифенил)амин
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали из 2-хлорбензотиазола (коммерчески доступного) и 3-фторметоксианилина (коммерчески доступного) в соответствии с методикой, описанной выше для примера 1а.
МС (m/е): 310,0 (MH+, 100%).
н) (4-Этоксифенил)-(6-нитробензотиазол-2-ил)амин
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали из 2-хлор-6-нитробензотиазола (коммерчески доступного) и 4-этоксианилина (коммерчески доступного) в соответствии с методикой, описанной выше для примера 1а.
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, δ): 10,8 (s, уш., 1Н, NH), 8,80 (d, J=2,4 Гц, 1Н, H-7) 8,16 (dd, J1=8,9 Гц, J2=2,4 Гц, 1Н, H-5), 7,65 (m, 3H, (Ar-H-2/Ar-H-6)/Н4), 6,97 (d, J=6,8 Hz, 2H, (Ar-H-3/Ar-H-5)), 4,02 (q, J=6,9 Hz, 2H, OCH2), 1,28 (t, J=6,9 Гц, 3H, СН3). МС (m/е): 316,2 (MH+, 100%).
о) (3,4-Диметоксифенил)-(6-нитробензотиазол-2-ил)амин
Соединение, указанное в заголовке, синтезировано из 2-хлор-6-нитробензотиазола (коммерчески доступного) и 3,4-диметоксианилина (коммерчески доступного) в соответствии с методикой, описанной выше для примера 1а.
МС (m/е): 322,2 (МН+, 100%).
Пример 2
N-Бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(4-хлорфенил)бензамид
Смесь 39,1 мг (0,15 ммоля) бензотиазол-2-ил-(4-хлорфенил)амина в 0,5 мл тетрагидрофурана, 45,2 мг (0,18 ммоля) хлорангидрида 2-хлорбензойной кислоты в 0,18 мл тетрагидрофурана и 0,17 мл 1 М раствора трет-бутилата калия в тетрагидрофуране нагревали при 50°С в течение 16 ч. После прибавления 0,5 мл муравьиной кислоты смесь разделяли с помощью препаративной ВЭЖХ на обращенной фазе, элюируя градиентом ацетонитрил/вода. Упаривание фракций, содержащих продукт, дало 40,1 мг (67%) соединения, указанного в заголовке.
МС (m/е): 399,3 (МН+, 100%).
Согласно методике, описанной в примере 2, производные N-бензотиазол-2-ил-N-арилбензамида были синтезированы из производных бензотиазол-2-илариламина и хлорангидридов кислот. Результаты приведены ниже в таблице 1 и включают примеры 3-34.
Пример 35
N-Бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(3-метокси-4-метилфенил)бензамид
Смесь 0,339 г (2 ммоля) 2-хлорбензотиазола (коммерчески доступного) и 0,275 г (2 ммоля) 3-метокси-4-метиланилина (коммерчески доступного) в 4 мл уксусной кислоты нагревали при 115°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разделяли с помощью препаративной ВЭЖХ на обращенной фазе, элюируя градиентом ацетонитрил/вода. Фракции, содержащие продукт, бензотиазол-2-ил-(3-метокси-4-метилфенил)амин, упаривали досуха и подвергали взаимодействию с хлорангидридом 2-хлорбензойной кислоты согласно методике, описанной для примера 2, получая указанное в заголовке соединение.
МС (m/е): 409,3 (МН+, 100%).
В соответствии с методикой, описанной для примера 35, дополнительные производные N-бензотиазол-2-ил-N-(арил)бензамида были синтезированы взаимодействием 2-хлорбензотиазола с соответствующим анилином (коммерчески доступным) и затем с соответствующим хлорангидридом кислоты. Результаты приведены ниже в таблице 2 и включают примеры 36-43.
Пример 44
2,4-Дихлор-N-(3,4-диметоксифенил)-N-(6-нитробензотиазол-2-ил)бензамид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали из (3,4-диметоксифенил)-(6-нитробензотиазол-2-ил)амина и хлорангидрида 2,4-дихлорбензойной кислоты (коммерчески доступного) согласно методике, описанной в примере 2.
МС (m/е): 504,1 (МН+, 100%).
Пример 45
N-(6-Аминобензотиазол-2-ил)-2,4-дихлор-N-(3,4-диметоксифенил)бензамид
Смесь 2 г (3,97 ммоля) 2,4-дихлор-N-(3,4-диметоксифенил)-N-(6-нитробензотиазол-2-ил)бензамида в 25 мл диметилформамида и 4 мл 1 н. хлористоводородной кислоты обрабатывали 2,24 г дигидрата двуххлористого олова и нагревали при 80°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры прибавляли 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу обрабатывали декалитом и фильтровали. Органическую фазу фильтрата промывали насыщенным раствором хлористого натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ на обращенной фазе, элюируя градиентом ацетонитрил/вода, чтобы получить 536 мг (29%) указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого вещества желтоватого цвета.
МС (m/е): 474,0 (МН+, 100%).
Пример 46
2,4-Дихлор-N-(3,4-диметоксифенил)-N-(6-метансульфониламинобензотиазол-2-ил)бензамид
Смесь 33,2 мг (0,07 ммоля) N-(6-аминобензотиазол-2-ил)-2,4-дихлор-N-(3,4-диметоксифенил)бензамида в 0,7 мл дихлорметана, 18,2 мг (0,18 ммоля) триэтиламина и 10,3 мг (0,091 ммоля) метансульфонилхлорида в 0,2 мл дихлорметана реагировала в течение 16 ч при комнатной температуре. После упаривания всех летучих веществ остаток растворяли в смеси диметилформамид/ацетонитрил и разделяли препаративной ВЭЖХ на обращенной фазе, элюируя градиентом ацетонитрил/вода, чтобы получить 9,6 мг (25%) указанного в заголовке соединения.
МС (m/е): 552,1 (МН+, 100%).
В соответствии с методикой, описанной для синтеза в примере 46, производные 2,4-дихлор-N-(3,4-диметоксифенил)-6-амидобензотиазол-2-ил)бензамида или 2,4-дихлор-N-(3,4-диметоксифенил)-6-сульфонамидобензотиазол-2-ил)бензамида синтезировали из N-(6-аминобензотиазол-2-ил)-2,4-дихлор-N-(3,4-диметоксифенил)бензамида и сульфонилхлоридов или хлорангидридов кислот (коммерчески доступных). Результаты приведены ниже в таблице 3 и включают примеры 47-52.
Пример 53
2-Хлор-N-(3,4-диметоксифенил)-Н-(6-нитробензотиазол-2-ил)бензамид
Соединение, названное в заголовке, синтезировали из (3,4-диметоксифенил)-(6-нитробензотиазол-2-ил)амина и хлорангидрида 2-хлорбензойной кислоты (коммерчески доступного) в соответствии с методикой, описанной для примера 2.
МС (m/е): 469,7 (МН+, 100%).
Пример 54
N-(6-Аминобензотиазол-2-ил)-2-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)бензамид
Соединение, названное в заголовке, синтезировали из 2-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)-N-(6-нитробензотиазол-2-ил)бензамида в соответствии с методикой, описанной для примера 45.
MC (m/e): 440,1 (МН+, 100%).
Согласно методике, описанной для синтеза в примере 46, производные 2-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)-6-амидобензотиазол-2-ил)бензамида или 2-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)-6-сульфонамидобензотиазол-2-ил)бензамида синтезировали из N-(6-аминобензотиазол-2-ил)-2-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)бензамида и сульфонилхлоридов или хлорангидридов кислот (коммерчески доступных). Результаты приведены ниже в таблице 4 и включают примеры 55-61.
Пример 62
N-Бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(4-трифторметоксифенил)бензамид
К 0,2 г (0,6 ммоля) бензотиазол-2-ил-(4-трифторметоксифенил)амина, растворенного в тетрагидрофуране (5 мл), прибавляли трет-бутилат калия (0,11 г, 1,0 ммоль) и хлорангидрид 2-хлорбензойной кислоты (0,13 г, 0,7 ммоля). Смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Прибавляли воду (10 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (2×20 мл). Органические фазы объединяли, сушили над сульфатом магния и после упаривания и хроматографии (силикагель, н-гексан/этилацетат) получали указанное в заголовке соединение (0,26 г, 89%).
МС (m/z): 449,4 (МН+, 100%).
В соответствии с методикой, описанной для синтеза в примере 61, производные бензотиазол-2-илбензамида синтезировали из производных бензотиазол-2-илфениламина и хлорангидридов кислот. Результаты приведены ниже в таблице 5 и включают примеры 63-67.
Галеновы примеры
Пример А
Покрытые пленкой таблетки, содержащие следующие ингредиенты, могут быть приготовлены обычным способом.
| Ингредиенты | На таблетку | |
| Сердцевина | ||
| Соединение формулы (I) | 10,0 мг | 200,0 мг |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 23,5 мг | 43,5 мг |
| Водная лактоза | 60,0 мг | 70,0 мг |
| Повидон К30 | 12,5 мг | 15,0 мг |
| Натриевая соль карбоксиметилового эфира | 12,5 мг | 17,0 мг |
| крахмала | ||
| Стеарат магния | 1,5 мг | 4,5 мг |
| (Масса сердцевины) | 120,0 мг | 350,0 мг |
| Пленочное покрытие | ||
| Гидроксипропилметилцеллюлоза | 3,5 мг | 7,0 мг |
| Полиэтиленгликоль 6000 | 0,8 мг | 1,6 мг |
| Тальк | 1,3 мг | 2,6 мг |
| Оксид железа (желтый) | 0,8 мг | 1,6 мг |
| Диоксид титана | 0,8 мг | 1,6 мг |
Активный ингредиент просеивали, смешивали с микрокристаллической целлюлозой и смесь гранулировали с раствором поливинилпирролидона в воде. Гранулят смешивали с натриевой солью карбоксиметилового эфира крахмала и стеаратом магния и подвергали сжатию, получая сердцевины массой 120 или 350 мг соответственно. Сердцевины покрывали глазурью с водным раствором/суспензией упомянутого выше пленочного покрытия.
Пример Б
Капсулы, содержащие следующие ингредиенты, могут быть приготовлены обычным способом.
| Ингредиенты | На капсулу |
| Соединение формулы (I) | 25,0 мг |
| Лактоза | 150,0 мг |
| Кукурузный крахмал | 20,0 мг |
| Тальк | 5,0 мг |
Компоненты просеивали, смешивали и загружали в капсулы размера 2.
Пример В
Инъекционные растворы могут иметь следующий состав.
| Соединение формулы (I) | 3,0 мг |
| Полиэтиленгликоль 400 | 150,0 мг |
| Уксусная кислота | достаточно до рН 5,0 |
| Вода для инъекционных растворов | до 1,0 мл |
Активный ингредиент растворяли в смеси полиэтиленгликоля 400 и воды для инъекций (часть). Доводили значение рН до 5,0 добавлением уксусной кислоты. Объем доводили до 1,0 мл добавлением оставшегося количества воды. Раствор фильтровали, загружали во флаконы, используя соответствующий избыток, и стерилизовали.
1. Применение соединений формулы (I)
где R1 означает фенил, моно-, ди- или тризамещенный независимо галоидом, (низш.)алкокси, (низш.)алкилом, галоидированным (низш.)алкокси или ди(низш.)алкиламино;
R2 означает фенил, моно- или дизамещенный независимо галоидом, галоидированным (низш.)алкилом, нитро или циано;
R3 означает водород, нитро, амино, -NHSO2-R3a или -NHCO-R3b;
R3a означает (низш.)алкил, ди(низш.)алкиламино, бензил, фенил или фенил, монозамещенный (низш.)алкилом;
R3b означает бензил или фенил, монозамещенный (низш.)алкилом;
или их фармацевтически приемлемой соли в качестве терапевтически активного вещества, обладающего свойствами агониста CB1 рецептора.
2. Применение по п.1, где R1 означает фенил, моно- или дизамещенный независимо галоидом или (низш.)алкокси.
3. Применение по п.1, где R1 означает 4-хлорфенил, 4-хлор-3-метоксифенил или 3,4- диметоксифенил.
4. Применение по п.1, где R2 означает фенил, монозамещенный галоидом.
5. Применение по п.1, где R2 означает 2-хлорфенил или 2,4-дихлорфенил.
6. Применение по п.1, где R3 означает водород.
7. Применение по п.1, где R3 находится в положении 6 бензотиального кольца.
8. Применение по п.1, где R3a означает метил, н-бутил, диметиламино, бензил, фенил или фенил, монозамещенный метилом.
9. Применение по п.1, где соединения формулы (I) по п.1 выбраны из группы, состоящей из
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(4-хлорфенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(3,5-дихлорфенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(3,4-дихлорфенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2,4-дихлор-N-(3,4-дихлорфенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(4-метоксифенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2,4-дихлор-N-(4-метоксифенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2,4-дихлор-N-(4-хлор-2-метилфенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-фтор-N-(4-метоксифенил)-4-трифторметилбензамида,
N-бензотиазол-2-ил-N-(4-метоксифенил)-2,4-бистрифторметилбензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-4-фтор-N-(4-метоксифенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(4-метоксифенил)-4-нитробензамида,
N-бензотиазол-2-ил-4-циано-N-(4-метоксифенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-N-(4-этоксифенил)-2-фтор-4-трифторметилбензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(4-этоксифенил)-4-фторбензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(4-этоксифенил)-4-нитробензамида,
N-бензотиазол-2-ил-4-циано-N-(4-этоксифенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(4-этоксифенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2,4-дихлор-N-(4-этоксифенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-N-(3,4-диметоксифенил)-2-фтор-4-трифторметилбензамида,
N-бензотиазол-2-ил-N-(3,4-диметоксифенил)-2,4-бистрифторметилбензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)-4-фторбензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)-4-нитробензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2,4-дихлор-N-(3,4-диметоксифенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(4-диметиламинофенил)-4-фторбензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(4-диметиламинофенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(4-диэтиламинофенил)-4-нитробензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2,4-дихлор-N-(4-диэтиламинофенил)бензамида,
2-хлор-N-(4-этоксифенил)-4-фтор-N-(6-нитробензотиазол-2-ил)бензамида,
2-хлор-N-(4-этоксифенил)-N-(6-нитробензотиазол-2-ил)бензамида,
2,4-дихлор-N-(4-этоксифенил)-N-(6-нитробензотиазол-2-ил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(3-метоксифенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2,4-дихлор-N-(3-метоксифенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(3-метокси-4-метилфенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(3,4-диэтоксифенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(3,4,5-триметоксифенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2,4-дихлор-N-(3,4-диэтоксифенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2,4-дихлор-N-(3,4,5-триметоксифенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-4-фтор-N-(3-метокси-4-метилфенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(3,4-диэтоксифенил)-4-фторбензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-4-фтор-N-(4-изопропоксифенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-4-фтор-N-(3,4,5-триметоксифенил)бензамида,
2,4-дихлор-N-(3,4-диметоксифенил)-N-(6-нитробензотиазол-2-ил)бензамида,
N-(6-аминобензотиазол-2-ил)-2,4-дихлор-N-(3,4-диметоксифенил)бензамида,
2,4-дихлор-N-(3,4-диметоксифенил)-N-(6-метансульфониламинобензотиазол-2-ил)-бензамида,
N-[6-(бутан-1-сульфониламино)бензотиазол-2-ил]-2,4-дихлор-N-(3,4-диметокси-фенил)бензамида,
N-[6-(диметиламино-1-сульфониламино)бензотиазол-2-ил]-2,4-дихлор-N-(3,4-диметоксифенил)бензамида,
N-(6-бензолсульфониламинобензотиазол-2-ил)-2,4-дихлор-N-(3,4-диметоксифенил)-бензамида,
2,4-дихлор-N-(3,4-диметоксифенил)-N-(6-фенилметансульфониламинобензотиазол-2-ил)бензамида,
2,4-дихлор-N-(3,4-диметоксифенил)-N-[6-(толуол-2-сульфониламино)бензотиазол-2-ил]бензамида,
2,4-дихлор-N-(3,4-диметоксифенил)-N-(6-фенилацетиламинобензотиазол-2-ил)бензамида,
2-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)-N-(6-нитробензотиазол-2-ил)бензамида,
N-(6-аминобензотиазол-2-ил)-2-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)бензамида,
2-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)-N-(6-метансульфониламинобензотиазол-2-ил)бензамида,
N-[6-(бутан-1-сульфониламино)бензотиазол-2-ил]-2-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)-бензамида,
N-[6-(диметиламино-1-сульфониламино)бензотиазол-2-ил]-2-хлор-N-(3,4-диметокси-фенил)бензамида,
N-(6-бензолсульфониламинобензотиазол-2-ил)-2-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)бензамида,
2-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)-N-(6-фенилметансульфониламинобензотиазол-2-ил)-бензамида,
2-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)-N-[6-(толуол-2-сульфониламино)бензотиазол-2-ил]-бензамида,
N-(6-(2-метилбензоиламино)бензотиазол-2-ил)-2-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(4-трифторметоксифенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2,4-дихлор-N-(4-трифторметоксифенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-4-фтор-N-(4-трифторметоксифенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(4-хлор-3-метоксифенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2,4-дихлор-N-(4-хлор-3-метоксифенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-4-фтор-N-(4-хлор-3-метоксифенил)бензамида,
и их фармацевтически приемлемые соли.
10. Соединения формулы (Ia)
или их фармацевтически приемлемая соль,
где R1 означает фенил, моно-, ди- или тризамещенный независимо галоидом, (низш.)алкокси, (низш.)алкилом, галоидированным (низш.)алкокси иди ди(низш.)алкиламино;
R2 означает фенил, моно- или дизамещенный независимо галоидом, галоидированным (низш.)алкилом, нитро или циано;
R3 означает водород, нитро, амино, -NHSO2-R3a или -NHCO-R3b;
R3a означает (низш.)алкил, ди(низш.)алкиламино, бензил, фенил или фенил, монозамещенный (низш.)алкилом;
R3b означает бензил или фенил, монозамещенный (низш.)алкилом;
при условии, что когда R3 означает водород, R1 выбирают из группы, состоящей из 2-галоидфенила, 4-(низш.)алкоксифенила, 3-(низш.)алкилфенила, 4-галоид-2-(низш.)алкилфенила, 3-галоид-2-(низш.)алкилфенила, 4-галоид-3-(низш.)алкилфенила, 2-галоид-4-(низш.)алкилфенила, 3-галоид-4-(низш.)алкилфенила, 2-(низш.)алкокси-4-(низш.)алкилфенила, 3-(низш.)алкокси-4-(низш.)алкилфенила, 4-(низш.)алкокси-2-(низш.)алкилфенила, 4-(низш.)алкокси-3-(низш.)алкилфенила, 3-(низш.)алкокси-2-(низш.)алкилфенила, фенила, замещенного галоидированным (низш.)алкокси или ди(низш.)алкиламино, фенила, замещенного двумя или тремя группами независимо, выбранными из галоида, (низш.)алкокси, галоидированного алкокси и ди(низш.)алкиламино, фенила, замещенного (низш.)алкильной группой или одной или двумя группами, выбранными из галоидированного алкокси и ди(низш.)алкиламино, и фенила, замещенного двумя (низш.)алкильными группами и группой, выбранной из галоида, (низш.)алкокси, галоидированного алкокси и ди(низш.)алкиламино.
11. Соединения формулы (Iа) по п.10 или их фармацевтически приемлемая соль,
где R1 означает фенил, моно-, ди- или тризамещенный независимо галоидом, (низш.)алкокси, (низш.)алкилом, галоидированным (низш.)алкокси иди ди(низш.)алкиламино;
R2 означает фенил, моно- или дизамещенный независимо галоидом, галоидированным (низш.)алкилом, нитро или циано;
R3 означает нитро, амино, -NHSO2-R3a или -NHCO-R3b;
R3a означает (низш.)алкил, ди(низш.)алкиламино, бензил, фенил или фенил, монозамещенный независимо (низш.)алкилом; и
R3b означает бензил, фенил, монозамещенный (низш.)алкилом.
12. Соединения формулы (Ia) по п.11, выбранные из группы, состоящей из
2-хлор-N-(4-этоксифенил)-4-фтор-N-(6-нитробензотиазол-2-ил)бензамида,
2-хлор-N-(4-этоксифенил)-N-(6-нитробензотиазол-2-ил)бензамида,
2,4-дихлор-N-(4-этоксифенил)-N-(6-нитробензотиазол-2-ил)бензамида,
2,4-дихлор-N-(3,4-диметоксифенил)-N-(6-нитробензотиазол-2-ил)бензамида,
N-(6-аминобензотиазол-2-ил)-2,4-дихлор-N-(3,4-диметоксифенил)бензамида,
2,4-дихлор-N-(3,4-диметоксифенил)-N-(6-метансульфониламинобензотиазол-2-ил)-бензамида,
N-[6-(бутан-1-сульфониламино)бензотиазол-2-ил]-2,4-дихлор-N-(3,4-диметокси-фенил)бензамида,
N-[6-(диметиламино-1-сульфониламино)бензотиазол-2-ил]-2,4-дихлор-N-(3,4-диметоксифенил)бензамида,
N-(6-бензолсульфониламинобензотиазол-2-ил)-2,4-дихлор-N-(3,4-диметоксифенил)-бензамида,
2,4-дихлор-N-(3,4-диметоксифенил)-N-(6-фенилметансульфониламинобензотиазол-2-ил)бензамида,
2,4-дихлор-N-(3,4-диметоксифенил)-N-[6-(толуол-2-сульфониламино)бензотиазол-2-ил]бензамида,
2,4-дихлор-N-(3,4-диметоксифенил)-N-(6-фенилацетиламинобензотиазол-2-ил)бензамида,
2-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)-N-(6-нитробензотиазол-2-ил)бензамида,
N-(6-аминобензотиазол-2-ил)-2-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)бензамида,
2-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)-N-(6-метансульфониламинобензотиазол-2-ил)-бензамида,
N-[6-(бутан-1-сульфониламино)бензотиазол-2-ил]-2-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)-бензамида,
N-[6-(диметиламино-1-сульфониламино)бензотиазол-2-ил]-2-хлор-N-(3,4-диметокси-фенил)бензамида,
N-(6-бензолсульфониламинобензотиазол-2-ил)-2-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)-бензамида,
2-хлор-(3,4-диметоксифенил)-N-(6-фенилметансульфониламинобензотиазол-2-ил)-бензамида,
2-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)-N-[6-(толуол-2-сульфониламино)бензотиазол-2-ил]-бензамида,
N-(6-(2-метилбензоиламино)бензотиазол-2-ил)-2-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)бензамида,
или их фармацевтически приемлемая соль.
13. Соединения формулы (Ia) по п.10, где R3 означает водород, a R1 выбирают из 3,5-дихлорфенила, 3,4-дихлорфенила, 4-хлор-2-метилфенила и 4-хлор-3-метоксифенила.
14. Соединения формулы (1а) по п.10, где R3 означает водород, a R1 выбирают из 4-(низш.)алкоксифенила, 3,4-ди(низш.)алкоксифенила, 3,4,5-три(низш.)алкоксифенила и 3-(низш.)алкокси-4-(низш.)алкилфенила.
15. Соединения формулы (1а) по п.10, где R3 означает водород, a R1 означает фенил, замещенный галоидированным (низш.)алкокси или ди(низш.)алкиламино.
16. Соединения формулы (1а) по п.10, выбранные из группы, состоящей из
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(3,5-дихлорфенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(3,4-дихлорфенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2,4-дихлор-N-(3,4-дихлорфенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(4-метоксифенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2,4-дихлор-N-(4-метоксифенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2,4-дихлор-N-(4-хлор-2-метилфенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-фтор-N-(4-метоксифенил)-4-трифторметилбензамида,
N-бензотиазол-2-ил-N-(4-метоксифенил)-2,4-бистрифторметилбензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-4-фтор-N-(4-метоксифенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(4-метоксифенил)-4-нитробензамида,
N-бензотиазол-2-ил-4-циано-N-(4-метоксифенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-N-(4-этоксифенил)-2-фтор-4-трифторметилбензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(4-этоксифенил)-4-фторбензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(4-этоксифенил)-4-нитробензамида,
N-бензотиазол-2-ил-4-циано-N-(4-этоксифенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(4-этоксифенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2,4-дихлор-N-(4-этоксифенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-N-(3,4-диметоксифенил)-2-фтор-4-трифторметилбензамида,
N-бензотиазол-2-ил-N-(3,4-диметоксифенил)-2,4-бистрифторметилбензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)-4-фторбензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)-4-нитробензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2,4-дихлор-N-(3,4-диметоксифенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(4-диметиламинофенил)-4-фторбензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(4-диметиламинофенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(4-диэтиламинофенил)-4-нитробензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2,4-дихлор-N-(4-диэтиламинофенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(3-метокси-4-метилфенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(3,4-диэтоксифенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(3,4,5-триметоксифенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2,4-дихлор-N-(3,4-диэтоксифенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2,4-дихлор-N-(3,4,5-триметоксифенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-4-фтор-N-(3-метокси-4-метилфенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(3,4-диэтоксифенил)-4-фторбензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-4-фтор-N-(4-изопропоксифенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-4-фтор-N-(3,4,5-триметоксифенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(4-трифторметоксифенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2,4-дихлор-N-(4-трифторметоксифенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-4-фтор-N-(4-трифторметоксифенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(4-хлор-3-метоксифенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2,4-дихлор-N-(4-хлор-3-метоксифенил)бензамида,
N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-4-фтор-N-(4-хлор-3-метоксифенил)бензамида,
и их фармацевтически приемлемые соли.
17. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами антагониста рецептора СВ1, включающая в качестве активного ингредиента соединение формулы (I)
где R1 означает фенил, моно-, ди- или тризамещенный независимо галоидом, (низш.)алкокси, (низш.)алкилом, галоидированным (низш.)алкокси или ди(низш.)алкиламино;
R2 означает фенил, моно- или дизамещенный независимо галоидом, галоидированным (низш.)алкилом, нитро или циано;
R3 означает водород, нитро, амино, -NHSO2-R3a или -NHCO-R3b;
R3a означает (низш.)алкил, ди(низш.)алкиламино, бензил, фенил или фенил, монозамещенный независимо (низш.)алкилом;
R3b означает бензил или фенил, монозамещенный (низш.)алкилом;
или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель и/или вспомогательное вещество.
18. Применение соединений формулы (I) по п.1 в качестве терапевтически активных веществ для получения лекарственного средства, обладающего свойствами антагониста рецептора СВ1.
