Способ расщепления алкоксигруппы при синтезе 2-циано-6- гидроксибензотиазола

 

Использование: в области синтеза замещенных 6 - гидроксибензотиазолов, содержащих лабильные фрагменты. Сущность: продукт - 2 - циано - 6 - гидроксибензотиазол. Выход 82,5 - 83,8%, т. пл. 212 - 214^oС. Реагент 1: 2 - циано - 6 - алкоксибензотиазол. Реагент 2: бромистый алюминий. Условия реакции: при мольном соотношении реагент 1: реагент 2 не менее 1 : 2, в безводных условиях, в хлорбензоле. 1 ил.

Изобретение относится к органической химии, в частности, к синтезу замещенных 6-гидроксибензотиазолов, содержащих лабильные фрагменты.

Известно несколько вариантов синтеза 2-циано-6-гидроксибензотиазола (последнего предшественника при синтезе D-люциферина или его аналогов) [1-4] Следует заметить, что все описанные в литературе варианты синтеза предусматривают защиту гидроксильной гpуппы в 6 положении в виде простого эфира (обычно, метилового) и удаление аклкоксигруппы на последней стадии (см. схему на фиг. 1). Таким образом стадия расщепления алкоксигруппы является общей для всех вариантов синтеза 2-циано-6-гидроксибензотиазола.

Известно много способов расщепления алкиларильных эфиров (см. например, обзор [5] К наиболее распространенным можно отнести кислотное pасщепление эфирной связи под действием кислот Льюиса (галогениды алюминия, бромистый водород, гидрохлорид пиридина, трехфтористый бор). Тем не менее, при синтезе 2-циано-6-гидроксибензотиазолов используется только один обработка расплавом гидрохлорида пиридина в безводных условиях. Это связано с тем, что в случае 2-циано-6-алкоксибензотиазола кислотная или щелочная обработка в жестких условиях приводят к гидролизу циано-группы и/или расщеплению триазольного цикла.

Приведенные в литературе примеры удаления алкоксигруппы с использованием расплава гидрохлорида пиридина методически практически совпадают и отличаются лишь соотношением реагентов, временем реакции и схемой выделения конечного продукта. В качестве наиболее близкого примера (способ-прототип) можно привести методику, описанную в [2] В данной работе деблокирование 2-циано-6-этоксибензотиазола осуществляют в следующих условиях: 2 г 2-циано-6-этоксибензотиазола добавляют к 28 г гидрохлорида пиридина при 185^оС. Реакционную смесь инкубируют при этой температуре в течение 2 ч, после чего охлаждают, разбавляют водой и отфильтровывают продукт. Полученный продукт подвергают очистке методом колоночной хроматографии с последующей перекристаллизацией из водного этанола. Выход 31% Недостатками данного способа являются: 1) низкий выход (31%); 2) низкая концентрация субстрата в реакционной смеси (2 г субстрата в 28 г гидрохлорида пиридина), что затрудняет выделение конечного продукта и усложняет масштабирование; 3) необходимость тщательного высушивания гидроскопичного реагента (гидрохлорида пиридина), от чего сильно зависит выход продукта реакции и 4) использование колоночной хроматографии для выделения целевого продукта, что усложняет способ и делает его малопригодным для масштабирования.

Целью изобретения является упрощение способа, расширение его технологических возможностей и повышение выхода.

Способ заключается в том, что деблокирование 2-циано-6-алкоксибензотиазола для получения 2-циано-6-гидроксибензотиазола осуществляют обработкой безводным бромистым алюминием. При этом на деблокирование 1 моля 2-циано-6-алкоксибензотиазола используют не менее 2 молей бромистого алюминия. Использование большего, чем 2,5 мольного количества бромистого алюминия нецелесообразно, т. к. приводит к увеличению расхода реагента без изменения выхода. Использование бромистого алюминия как реагента для расщепления алкикларильных эфиров 2-циано-6-ал- коксибензотиазолов следует рассматривать как новый способ, т. к. в литературе этот способ не описан. Более того,способ следует рассматривать скорее как неожиданный, т.к. a priori следовало ожидать, что бромистый алюминий будет в первую очередь взаимодействовать с цианогруппой, образуя реакционноспособный аддукт [6] Реакция протекает без нагревания, с высоким выходом, процедура выделения включает операции, легко поддающиеся масштабированию. Таким образом, предложенный метод следует считать экономичным и применимым в промышленном масштабе.

П р и м е р 1. Синтез 2-циано-6-гидроксибензотиазола из 2-циано-6-метоксибензотиазола.

Раствор 76 г (0,4 моля) хроматографически чистого 2-циано-6-метоксибензотиазола в 300 мл сухого хлорбензола, нагретый до растворения (примерно 70^оС), добавляют при интенсивном перемешивании к раствору 225 г (0,8 моля) безводного бромистого алюминия в 350 мл сухого хлорбензола. Температуру реакционной смеси поддерживают не выше 60^оС (внешнее охлаждение ледяной водой). После смешивания реагентов охлаждение убирают и реакционную смесь перемешивают еще 30 мин. Выпавший осадок отфильтровывают и добавляют небольшими порциями к 2 л воды при интенсивном перемешивании. Образовавшуюся суспензию фильтруют, осадок промывают на фильтре водой, отжимают и сушат при температуре не выше 60^оС. Выход 69 г (98%), температура плавления 200-205^оС. Полученный продукт перекристаллизовывают из водного ацетонитрила (1:2), выход чистого вещества 58 г (82,5%), температура плавления 212-214^оС.

П р и м е р 2. Синтез 2-циано-6-гидроксибензотиазола из 2-циано-6-этоксибензотиазола.

Раствор 81,6 г (0,4 моля) хроматографически чистого 2-циано-6-этоксибензотиазола в 300 мл сухого хлорбензола, нагретый до растворения (примерно 65^оС), добавляют при интенсивном перемешивании к раствору 225 г (0,8 моля) безводного бромистого алюминия в 350 мл сухого хлорбензола. Температуру реакционной смеси поддерживают не выше 60^оС (внешнее охлаждение ледяной водой). После смешивания реагентов охлаждение убирают и реакционную смесь перемешивают еще 30 мин. Выпавший осадок отфильтровывают и добавляют небольшими порциями к 2 л воды при интенсивном перемешивании. Образовавшуюся суспензию фильтруют, осадок промывают на фильтре водой, отжимают и сушат при температуре не выше 60^оС. Выход 69,5 г (98,7%), температура плавления 200-205^оС. Полученный продукт перекристаллизовывают из водного ацетонитрила (1: 2), выход чистого вещества 59 г (83,8%), температура плавления 212-214^оС. Схема реакций приведена на чертеже.

Формула изобретения

СПОСОБ РАСЩЕПЛЕНИЯ АЛКОКСИГРУППЫ ПРИ СИНТЕЗЕ 2-ЦИАНО-6-ГИДРОКСИБЕНЗОТИАЗОЛА, включающий обработку 2-циано-6-алкоксибензотиазола кислотой Льюиса в безводных условиях в растворителе с последующим выделением целевого продукта, отличающийся тем, что в качестве кислоты Льюиса используют бромистый алюминий в молярном соотношении с субстратом не менее чем 2 1 и процесс осуществляют в хлорбензоле.

РИСУНКИ

Рисунок 1