Комбинации, включающие эпотилоны и антиметаболиты

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и касается комбинации, композиции и набора для лечения пролиферативных заболеваний, включающих эпотилоны и антиметаболиты, выбранные из 5-фторурацила, тегафура, гемцитабина и капецитабина и, необзязательно, антидиарейный агент. Изобретение обеспечивает повышенную эффективность лечения. 5 н. и 4 з.п. ф-лы, 2 табл.

 

Изобретение относится к комбинации, которая включает (а) антинеопластический антиметаболит и (б) производное эпотилона формулы I и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель для одновременного, раздельного или последовательного применения, в частности для терапии пролиферативного заболевания, особенно заболевания солидной опухолью; к фармацевтической композиции, включающей такую комбинацию; к применению такой комбинации при получении лекарственного средства для терапии пролиферативного заболевания; к торговой упаковке продукта, включающего такую комбинацию в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения; и к способу лечения теплокровного млекопитающего, особенно человека.

В течение более чем трех десятилетий 5-фторурацил (5-FU) был основным из химиотерапевтических агентов для терапии колоректального рака. Недавно были созданы пероральные депо-формы 5-фторурацила, такие как капецитабин (кселода™) и тегафур (фторафур™), которые более избирательно действуют на опухолевые клетки. Пероральные депо-формы могут быть более удобными и лучше переносимыми, чем схема применения 5-фторурацила. Однако эти пероральные агенты имеют такой же профиль переносимости, как 5-фторурацил, введенный внутривенно, и диарея и ладонно-подошвенная эритродизестезия продолжают быть проблемами (см., например, Р. Rougier, E.Mitry. Current Treatment Options for Advanced Colorectal Cancer, Seminars in Oncology, 27 (5), 2000, 30-33).

Стабилизирующий микротрубочки эффект эпотилонов был впервые описан Bollag и др.. Cancer Research, 55, 1995, 2325-2333. Соответствующая схема лечения различных типов опухолей, особенно опухолей, которые устойчивы к терапии другими химиотерапевтическими препаратами, в частности устойчивы к терапии такими таксанами, как таксол™, описана в заявке WO 99/43320.

Настоящее изобретение относится к комбинации, такой как комбинированный препарат или фармацевтическая композиция, которая включает (а) противоопухолевый антиметаболит и (б) производное эпотилона формулы I

где А означает кислород или NR_N,

R_N означает водород или (низш.) алкил,

R означает водород или (низш.) алкил,

R' означает метил, метокси, этокси, амино, метиламине, диметиламино, аминометил или метилтио, и

Z означает кислород или связь,

в которой активные ингредиенты (а) и (б) присутствуют в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель и/или стандартный антидиарейный препарат для одновременного, раздельного или последовательного применения, в частности для терапии пролиферативного заболевания, особенно заболевания солидной опухолью.

Если не указано иначе, в настоящем раскрытии органические радикалы и соединения, обозначенные термином "низший", содержат не более чем 7, предпочтительно не более чем 4 углеродных атомов.

Термин "комбинированный препарат", как он использован в контексте, означает главным образом "набор частей" в том смысле, что компоненты (а) и (б) комбинации, как определено выше, могут дозироваться независимо или с помощью различных определенных комбинаций с различными количествами компонентов (а) и (б) комбинации, т.е. одновременно или в различные временные точки. Затем части набора частей могут вводиться, например, одновременно или хронологически дифференцированно, т.е. в различные временные точки и с равными или разными промежутками времени для любой части набора частей. В высшей степени предпочтительно, когда промежутки времени выбирают так, что воздействие на подвергающееся терапии заболевание при комбинированном применении частей сильнее, чем воздействие, которое было бы достигнуто при использовании только одного из компонентов (а) и (б) комбинации. Соотношение общих количеств компонента (а) комбинации и компонента (б) комбинации может меняться, например, для того, чтобы удовлетворить потребности субпопуляции пациентов, которые должны быть подвергнуты терапии, или потребности одного пациента, различные потребности, которые могут объясняться возрастом, полом, массой тела пациентов и т.д. Предпочтительно имеется по меньшей мере один полезный эффект, например совместное усиление воздействия компонентов (а) и (б) комбинации, в особенности синергизм действия, например более чем аддитивное действие, дополнительные преимущественные эффекты меньше побочных эффектов, комбинированный терапевтический эффект при неэффективной дозе одного или обоих компонентов (а) и (б) комбинации, и в высшей степени предпочтительно - сильный синергизм действия компонентов (а) и (б) комбинации.

Термин "обработка" включает введение компонентов комбинации теплокровному млекопитающему, нуждающемуся в такой обработке, с целью добиться отсрочки прогрессирования заболевания.

Термин "заболевание солидной опухолью" главным образом означает рак ободочной или прямой кишки, рак слепой кишки и, как правило, рак желудочно-кишечного тракта, рак яичника, рак шейки матки, рак легкого, например мелкоклеточный рак легкого и немелкоклеточный рак легкого, рак головы и шеи, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, почечный рак (в особенности рак почки или надпочечника), рак кожи, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы, рак щитовидной железы, рак влагалища, аденокарциному или саркому Капози и их метастазы. Комбинации, раскрытые в контексте, полезны также для терапии лейкоза.

Термин "противоопухолевые антиметаболиты" включает, но без ограничения, 5-фторурацил, тегафур, капецитабин, кладрибин, цитарабин, фосфат флударабина, фторуридин, гемцитабин, 6-меркаптопурин, гидроксимочевину, метотрексат, эдатрексат и соли таких соединений и, кроме того, ZD 1694 (ралтитрексед™), LY231514 (алимта™), LY264618 (ломотрексол™) и OGT719.

5-Фторурацил может быть получен, например, как описано в патенте US 2802005. Он может применяться по настоящему изобретению как предложенный, например, под торговым названием эфудекс™, флурацил™ или флуробластин™. Тегафур может использоваться главным образом в форме композиции, как раскрыто в патентах US 5116600 и US 5525603. Кроме того, тегафур может быть введен, например, в форме, в которой он предлагается под торговым названием фторафур™, ламар™ или неберек™. Капецитабин может быть введен в форме, в которой он раскрыт в патенте US 5472949, или в форме, в которой он предлагается, например, под торговым названием кселода™. Кладрибин может быть получен, например, как раскрыто в патенте US 4760135. Он может быть введен, например, в форме, в которой он предлагается под торговым названием лейстатин™ или лейстат™. Цитарабин может быть получен, например, как раскрыто в патенте US 3116282, или описано Hessler, J. Org. Chem., 41 (1970), 1828. Он может быть получен, например, в форме, в которой он предлагается под торговыми названиями ара-С™, цитозар™ или удицил™. Соответствующей солью такого соединения является окфосфат цитарабина (старазид™), который может быть получен, как описано в патенте US 4812560. Фосфат флударабина может быть получен, как описано в патенте US 4357324. Он может применяться как препарат, предложенный под торговым названием флудара™. Гемцитабин может быть введен, например, согласно раскрытию патента US 5464826 или в форме, в которой он предлагается, например гидрохлорид гемцитабина под торговым названием гемзар™. 6-Меркаптопурин (6-пуринтиол) может быть получен, например, как раскрыто в патенте US 2933498. Он может применяться как препарат, предложенный под торговым названием, например, лейкерин™ или пуринетол™. Гидроксимочевина может быть получена, например, как раскрыто в патенте US 2705727. Метотрексат может применяться как препарат, предложенный под торговым названием, например, фолекс™ или МТХ™. Эдатрексат может быть получен, например, как раскрыто в патенте US 4369319.

Термин "стандартный антидиарейный агент", как он использован в контексте, включает, но без ограничения, природные опиоиды, такие, как настойка опиума, камфарная настойка опиума и кодеин, синтетические опиоиды, такие как дифеноксилат, дифеноксин и лоперамид, субсалицилат висмута, октреотид, антагонисты мотилина и традиционные антидиарейные лекарственные средства, такие как каолин, пектин, берберин и мускариновые агенты. Антидиарейный агент вводят в качестве превентивной меры на протяжении цикла обработки или при необходимости, как только обнаруживается диарея. Антидиарейный агент вводят, чтобы предотвратить, контролировать или прекратить диарею, которая иногда ассоциируется с введением эпотилонов, особенно эпотилона В.

Структура активных агентов, идентифицированная кодовым номером, непатентованным или торговым названиями, может быть взята из действующего издания стандартного руководства "The Merck Index" или из баз данных, например Patent International (например, IMS World Publications). Соответствующее их содержание этим включено путем цитирования.

Соединение формулы I, где А означает кислород, R означает водород, R' означает метил и Z означает кислород, известно как эпотилон А; соединение формулы I, где А означает кислород, R означает метил, R' означает метил и Z означает кислород, известно как эпотилон В; соединение формулы I, где А означает кислород, R означает водород, R' означает метил и Z означает связь, известно как эпотилон С; соединение формулы I, где А означает кислород, R означает метил, R' означает метил и Z означает связь, известно как эпотилон D.

Соединения, применяемые в качестве компонентов (а) и (б) комбинации, раскрытые в контексте, могут быть получены и введены, как описано в цитированных источниках, соответственно, если не упомянуто иначе.

Трансформация эпотилона В в соответствующий лактам раскрывается на схеме 21 (стр.31, 32) и в примере 3 заявки WO 99/02514 (стр.48-50). Трансформация соединения формулы I, которое отличается от эпотилона В, в соответствующий лактам может быть выполнена аналогично. Соответствующие производные эпотилона формулы I, где R_N означает (низш.) алкил, могут быть получены способами, известными в данной области, такими как реакция восстановительного алкилирования, исходя из производного эпотилона, в котором R_N означает водород.

Соединение формулы I, где А означает кислород, R означает метил, R' означает аминометил и Z означает кислород, может быть получено, как описано в примерах 13-16 заявки WO 01/72721, исходя из соединения формулы I, где А означает кислород, R и R' означают оба метил и Z означает кислород.

Будет понятно, что ссылки на компоненты (а) и (б) комбинации предполагают также включение фармацевтически приемлемых солей. Если данные компоненты (а) и (б) комбинации содержат, например, по меньшей мере один основный центр, они могут образовать кислотно-аддитивные соли, например сукцинаты. Соответствующие кислотно-аддитивные соли могут также образоваться, имея при необходимости дополнительно присутствующий основный центр. Компоненты (а) и (б) комбинации, содержащие кислотную группу (например, СООН), могут образовать также соли с основаниями. Компоненты (а) и (б) комбинации или их фармацевтически приемлемая соль могут также применяться в форме гидрата или включать другие растворители, использованные для кристаллизации.

Комбинация, которая включает (а) противоопухолевый антиметаболит и (б) производное эпотилона формулы I, где А означает кислород или NR_N, где R_N означает водород или (низш.) алкил, R означает водород или (низш.) алкил, R' означает метил, метокси, этокси, амино, метиламино, диметиламино, аминометил или метилтио и Z означает кислород или связь, в которой активные ингредиенты в каждом случае присутствуют в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, будет упоминаться впредь как комбинация по изобретению.

Комбинации по изобретению подавляют рост солидных опухолей, но также и жидкостных опухолей. Кроме того, комбинации по изобретению проявляют благоприятные воздействия при лечении заболеваний, ассоциированных с ослабленным регулированием ангиогенеза. В одном предпочтительном варианте воплощения изобретения пролиферативным заболеванием, подлежащим терапии комбинацией по изобретению, является колоректальный рак или рак молочной железы.

Природа пролиферативных заболеваний, подобных заболеваниям солидными опухолями, является многофакторной. При определенных обстоятельствах можно комбинировать препараты с различными механизмами действия. Однако только теоретическое рассмотрение любой комбинации препаратов, имеющих различный тип действия, не обязательно приводит к комбинации с преимущественными эффектами.

Тем более неожиданной является экспериментальная находка, что введение in vivo комбинации по изобретению по сравнению с монотерапией, применяющей только один из фармацевтически активных ингредиентов, использованных в комбинации по изобретению, приводит не только к более благотворному, особенно синергическому, например антипролиферативному воздействию, например, в отношении отсрочки прогрессирования пролиферативного заболевания или в отношении объема опухоли, но также к дальнейшим неожиданным полезным воздействиям, например к меньшим побочным эффектам и сниженной смертности и распространенности заболевания. Кроме того, в зависимости от типа опухоли и конкретной использованной комбинации уменьшение объема опухоли может быть получено при применении комбинации по изобретению в случаях, в которых с помощью монотерапии не может быть достигнуто никакое уменьшение объема опухоли. Комбинации по изобретению также полезны для предупреждения метастатического распространения опухолей и роста или развития микрометастазов. Комбинации по изобретению особенно полезны для лечения пациентов с распространенным раком, у которых стандартная системная терапия не имела успеха. Сюда относятся пациенты, имеющие типы опухолей, проявляющих устойчивость к монотерапии, особенно к монотерапии противоопухолевыми антиметаболитами или таксаном, подобным таксолу™, или проявляющих устойчивость к комбинациям, отличным от тех, которые раскрыты в контексте.

Дальнейшее преимущество состоит в том, что могут применяться более низкие дозы активных ингредиентов комбинации по изобретению, например, что часто не только необходимы более низкие дозы, но также и применяются они реже, или могут быть применены для того, чтобы снизить частоту таких побочных эффектов, как, например, диарея или ладонно-подошвенная эритродизестезия, наблюдаемых при применении одного из компонентов комбинации. Это соответствует желаниям и потребностям пациентов, которые должны быть подвергнуты терапии.

С помощью адаптированных тест-моделей можно показать, что комбинация по изобретению приводит к полезным эффектам, описанным выше. Специалист в данной области вполне способен выбрать актуальную тест-модель, чтобы подтвердить такие полезные эффекты. Фармакологическая активность комбинации по изобретению может быть продемонстрирована, например, в клиническом исследовании или в исследовательской процедуре, как по сути описано далее.

Соответствующие клинические исследования являются, в частности, рандомизированными, проводимыми двойным слепым способом под контролем плацебо, параллельными исследованиями на пациентах с поздней стадией заболевания. Такие исследования, в частности, полезны для того, чтобы сравнить эффекты монотерапии, использующей активные ингредиенты, и терапии, использующей комбинацию по изобретению, и подтвердить, в частности, синергизм активных ингредиентов комбинаций по изобретению. Ответ опухоли можно классифицировать как полный ответ, частичный ответ или устойчивое заболевание, как определено с помощью критериев оценки ответа солидных опухолей (RECIST), суммированных ниже, и может оцениваться с помощью рентгеновского или физического исследования в конце каждых двух циклов и в конце исследования. Радиологическая оценка опухолей в регулярные периоды времени, например каждую 4, 6, 8 или 10 недели, является соответствующим подходом к определению эффекта комбинации по изобретению. Первичными конечными точками в таких исследованиях может быть влияние на болевые показатели, применение обезболивающих средств, физический статус, показатели качества жизни или время до прогрессирования заболевания. При соответствующем плане исследования пациенты, например, рандомизируются двойным слепым способом, получая за время цикла терапии из четырех недель определенную дозу, изменяющуюся в пределах от примерно 500 до 1500 мг/м² дважды в день, в частности 1250 мг/м² дважды в день ежедневно препарата кселода™ в течение двух недель, потом одна или две недели без такого антиметаболита или соответствующего плацебо в добавление к циклам терапии, при которых применяется соединение формулы I, например эпотилон В, где каждый цикл состоит из 0,5, 1,0, 1,5, 2,0 или 2,5 мг/м² эпотилона В, введенного в виде пятиминутной болюсной инъекции раз в неделю в течение трех недель, сопровождаемых одной неделей отдыха. Альтернативно соединение формулы I может быть введено один раз каждые три недели. Минимальная продолжительность такого исследования должна быть примерно 8 недель.

Термин "полный ответ", как он использован в контексте, означает разрешение всего измеряемого или оцениваемого заболевания.

Термин "частичный ответ", как он использован в контексте, означает, в частности, более чем или равное 50% ослабление измеряемого или оцениваемого заболевания в отсутствие прогресеирования в любом особом участке заболевания.

Термин "устойчивое заболевание", как он использован в контексте, означает, в частности, менее чем 50% ослабление или менее чем 50% усиление измеряемого или оцениваемого заболевания.

Одним объектом изобретения является обеспечение фармацевтической композиции, содержащей количество, которое совместно терапевтически эффективно в отношении пролиферативного заболевания, композиции, включающей комбинацию по изобретению. В данной композиции компоненты (а) и (б) комбинации могут быть введены вместе, один за другим или раздельно в одной комбинированной стандартной лекарственной форме или в двух отдельных стандартных лекарственных формах. Стандартная лекарственная форма может быть также определенной комбинацией.

Все пациенты, получающие комбинацию по изобретению, в частности комбинацию, включающую эпотилон В, и испытывающие диарею, должны подвергнуться лечению как можно скорее, например, согласно следующему алгоритму или алгоритму обработки в соответствии с местными руководствами.

Пациенты должны быть подвергнуты лечению на соответствующем этапе в течение минимального указанного времени; если диарея не прекращается, в любое время может быть начато лечение на более высоком этапе, но оно не должно откладываться дольше указанного максимального времени. Если в какое-либо время степень диареи увеличивается, должно быть начато лечение диареи новой степени на следующем более высоком этапе. Всякая терапия должна продолжаться пока диарея не прекратится в течение по меньшей мере 12 ч. Если уменьшается степень диареи, но диарея не прекращается, проходящая в данное время терапия может быть продолжена или ослаблена по усмотрению исследователя. Если диарея возникает вновь после перерыва в лечении, терапия должна быть начата снова на следующем более высоком этапе, если степень диареи та же самая, или на два этапа выше, если степень диареи увеличилась.

Фармацевтические композиции по изобретению могут быть получены известным по сути способом и являются пригодными для энтерального, такого как пероральное или ректальное, и парентерального введения млекопитающим (теплокровным млекопитающим), включая человека, композиции, содержащие терапевтически эффективное количество по меньшей мере только одного фармакологически активного компонента комбинации или в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, особенно полезными для энтерального или парентерального применения. В одном варианте воплощения по изобретению один или несколько активных ингредиентов вводят внутривенно.

Новая фармацевтическая композиция содержит, например, от примерно 10% до примерно 100%, предпочтительно от примерно 20% до примерно 69% активных ингредиентов. Фармацевтическими препаратами для комбинированной терапии для энтерального или парентерального введения являются, например, препараты в стандартных лекарственных формах, таких как таблетки с сахарным покрытием, таблетки, капсулы или суппозитории и, кроме того, ампулы. Если не указано иначе, их получают известным по сути способом, например посредством методик обычного смешивания, грануляции, нанесения сахарного покрытия, растворения или лиофилизации. Будет признано, что стандартное содержание компонента комбинации в отдельной дозе каждой лекарственной формы не обязательно само по себе составляет эффективное количество, поскольку необходимое эффективное количество может быть достигнуто путем введения множества одиночных доз.

В частности, терапевтически эффективное количество каждого из компонентов комбинации по изобретению может быть введено одновременно или последовательно и в любом порядке, и компоненты могут вводиться раздельно или в виде заданной комбинации. Например, способ отсрочки прогрессирования или лечения пролиферативного заболевания по изобретению может включать (i) введение первого компонента комбинации в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой его соли и (ii) введение второго компонента комбинации в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой его соли, одновременно или последовательно в любом порядке, в совместно терапевтически эффективных количествах, предпочтительно в синергически эффективных количествах, например в ежедневных дозах, соответствующих количествам, описанным в контексте. Индивидуальные компоненты комбинации по изобретению могут быть введены раздельно в разное время в течение курса терапии или совместно в виде разделенной или одной комбинации. Кроме того, термин "введение" охватывает также применение депо-формы компонента комбинации, которая in vivo превращается в комбинационный компонент как таковой. Поэтому настоящее изобретение следует понимать как использующее все такие схемы одновременной или альтернативной обработки, и термин "введение" должен интерпретироваться соответственно.

Эффективная доза каждого компонента комбинации, использованная в комбинации по изобретению, может изменяться в зависимости от конкретного соединения или используемой фармацевтической композиции, способа введения, подлежащего терапии состояния, тяжести подлежащего терапии состояния. Таким образом, дозовый режим комбинации по изобретению выбирается в соответствии с различными факторами, включающими путь введения и функцию почек и печени пациента. Практикующий врач, клиницист или ветеринар обычной квалификации может легко определить и назначить эффективное количество отдельных активных ингредиентов, требующихся для предупреждения, противодействия или прекращения прогрессирования состояния. Для оптимальной точности в достижении концентрации активных ингредиентов в интервале, который обеспечивает эффективность без токсичности, требуется режим, основанный на кинетике доступности активного ингредиента к участкам-мишеням. Это включает принятие во внимание распределения, равновесия и элиминирования активных ингредиентов.

Когда компоненты комбинации, использованные в комбинации по изобретению, применяются в предлагаемой форме в качестве одиночных препаратов, их дозирование и способ введения могут осуществляться в соответствии с информацией, предусмотренной на листовке-вкладыше предлагаемого препарата, чтобы получить описанный в контексте полезный эффект, если в контексте не упомянуто иначе.

В частности, если теплокровным млекопитающим является человек, доза соединения формулы I находится предпочтительно в интервале примерно 0,25-75, предпочтительно 0,5-50, например 2,5 мг/м² один раз каждую неделю в течение 2-4, например 3 недель, потом 6-8 дней перерыва в случае взрослого пациента.

5-Фторурацил может быть введен человеку в диапазоне доз, изменяющихся от примерно 50 до 1000 мг/м² в день, например 500 мг/м² в день.

Капецитабин может быть введен перорально человеку в диапазоне доз, изменяющихся от примерно 500 до 1500 мг/м² в день. Соединение может быть введено, например, в форме коммерчески доступных таблеток, содержащих 150 или 500 мг капецитабина. В предпочтительном варианте воплощения по настоящему изобретению доза капецитабина рассчитывается согласно схеме, представленной в таблице 2.

Таблица 2
Дозовый уровень капецитабина 1250 мг/м2 дважды в день	Число таблеток, которые нужно принять при каждой дозе (утренней и вечерней)
Площадь поверхности (м)	Общая ежедневная* доза (мг)	150 мг	500 мг
<1,25	3000	0	3
1.26-1,37	3300	1	3
1,38-1,51	3600	2	3
1,52-1,65	4000	0	4
1,66-1,77	4300	1	4
1,78-1,91	4600	2	4
1,92-2,05	5000	0	5
2,06-2,17	5300	1	5
≥2,18	5600	2	5
* Общая ежедневная доза, разделенная на 2, чтобы уравнять утреннюю и вечернюю дозы.

Гидрохлорид гемцитабина может быть введен человеку в диапазоне доз, изменяющихся от 10 до примерно 1000 мг/неделю, или предпочтительно 800 мг/м² каждую неделю в виде получасовой внутривенной инфузии.

Метотрексат может быть введен человеку в диапазоне доз, изменяющихся от примерно 5 до 500 мг/м² в день.

ZD 1694 (ралтитрексед™) может быть введен человеку в диапазоне доз, изменяющихся от примерно 2,0 до 4,0 мг/м², например 3,5 мг/м², каждые 3 недели в виде 15-минутной инфузии.

В соединении формулы I предпочтительно А означает кислород, R означает водород или предпочтительно (низш.) алкил, например этил, или наиболее предпочтительно метил. Z означает предпочтительно кислород или связь, более предпочтительно кислород.

В одном предпочтительном варианте воплощения по изобретению противоопухолевый антиметаболит выбирают из 5-фторурацила, тегафура, капецитабина, кладрибина, цитарабина, фосфата флударабина, фторуридина, гемцитабина, 6-меркаптопурина, гидроксимочевины, метотрексата и эдатрексата. Более предпочтительно его выбирают из 5-фторурацила, тегафура, гемцитабина и капецитабина. Наиболее предпочтительно противоопухолевый антиметаболит выбирают из гемцитабина и капецитабина.

Комбинация по изобретению может быть комбинированным препаратом или фармацевтической композицией.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения теплокровного млекопитающего с пролиферативным заболеванием, включающему введение млекопитающему комбинации по изобретению в количестве, которое совместно терапевтически эффективно в отношении пролиферативного заболевания и при котором компоненты комбинации могут присутствовать также в форме их фармацевтически приемлемых солей. В одном варианте воплощения по изобретению при таком способе комбинация по изобретению вводится совместно с фолиновой кислотой и/или антидиарейным агентом. Более того, лечение может включать хирургическое вмешательство, радиотерапию, криотерапию и иммунотерапию.

Более того, настоящее изобретение относится к применению комбинации по изобретению для лечения пролиферативного заболевания и для получения лекарственного средства для лечения пролиферативного заболевания.

Дополнительно настоящее изобретение относится к применению противоопухолевого антиметаболита в комбинации с производным эпотилона формулы I, где А означает кислород или NR_N, где R_N означает водород или (низш.) алкил, R' означает метил, метокси, этокси, амино, метиламино, диметиламино, аминометил или метилтио, и Z означает кислород или связь, при получении лекарственного средства для лечения пролиферативного заболевания.

Более того, настоящее изобретение предусматривает торговую упаковку, включающую в качестве активных ингредиентов комбинацию по изобретению наряду с инструкциями для одновременного, раздельного или последовательного их применения при лечении пролиферативного заболевания.

Пример 1

Пациент, страдающий распространенным раком почки, получает 0,5 мг/м² эпотилона В в виде пятиминутной болюсной инфузии каждую неделю в течение 3 недель, за которой следует перерыв на одну неделю. Начиная со второй недели терапии эпотилоном и по крайней мере через 2 ч после упомянутой терапии, капецитабин дают перорально упомянутому пациенту ежедневно два раза в день в дозе 1250 мг/м² в течение двух недель, сопровождающихся перерывом на одну неделю. Полный цикл терапии проводят пациенту несколько раз. Устойчивое заболевание наблюдается в течение примерно 8 месяцев.

Пример 2

Пациент, страдающий распространенным раком, получает 2,0 мг/м² эпотилона В в виде пятиминутной болюсной инфузии каждую неделю в течение 3 недель, сопровождающихся перерывом на одну неделю. Начиная со второй недели терапии эпотилоном и по крайней мере через 2 ч после упомянутой терапии, капецитабин дают перорально упомянутому пациенту ежедневно два раза в день в дозе 1250 мг/м² в течение двух недель, сопровождающихся перерывом на одну неделю. Полный цикл терапии проводят несколько раз.

Пример 3

Пациент, страдающий распространенным раком, получает 2,5 мг/м² эпотилона В в виде пятиминутной болюсной инфузии каждую неделю в течение 3 недель, сопровождающихся перерывом на одну неделю. Начиная со второй недели терапии эпотилоном и по крайней мере через 2 ч после упомянутой терапии, капецитабин дают перорально упомянутому пациенту ежедневно два раза в день в дозе 1250 мг/м² в течение двух недель, сопровождающихся перерывом на одну неделю. Полный цикл терапии проводят несколько раз.

Пример 4

Пациент, страдающий распространенным раком, получает 3,0 мг/м² эпотилона В в виде пятиминутной болюсной инфузии каждую неделю в течение 2 недель, сопровождающихся перерывом на одну неделю. По крайней мере через 2 ч после упомянутой терапии капецитабин дают перорально упомянутому пациенту ежедневно два раза в день в дозе 1250 мг/м² в течение двух недель, сопровождающихся перерывом на одну неделю. Полный цикл терапии проводят несколько раз.

Пример 5

Пациент, страдающий распространенным раком ободочной кишки, получает 0,5 мг/м² эпотилона В в виде пятиминутной болюсной инфузии каждую неделю в течение 3 недель, сопровождающихся перерывом на одну неделю. Сразу после упомянутой терапии упомянутому пациенту дают перорально гидрохлорид гемцитабина ежедневно два раза в день в дозе 800 мг/м². Полный цикл терапии проводят пациенту несколько раз. Устойчивое заболевание наблюдается в течение примерно трех с половиной месяцев.

Пример 6

Пациент, страдающий распространенным раком, получает 1,0 мг/м² эпотилона В в виде пятиминутной болюсной инфузии каждую неделю в течение 3 недель, сопровождающихся перерывом на одну неделю. Сразу после упомянутой терапии упомянутому пациенту дают перорально гидрохлорид гемцитабина ежедневно два раза в день в дозе 800 мг/м². Полный цикл терапии проводят несколько раз.

Пример 7

Пациент, страдающий распространенным раком, получает 2,0 мг/м² эпотилона В в виде пятиминутной болюсной инфузии каждую неделю в течение 3 недель, сопровождающихся перерывом на одну неделю. Сразу после упомянутой терапии упомянутому пациенту дают перорально гидрохлорид гемцитабина ежедневно два раза в день в дозе 800 мг/м². Полный цикл терапии проводят несколько раз.

Пример 8

Пациент, страдающий распространенным раком, получает 2,5 мг/м² эпотилона В в виде пятиминутной болюсной инфузии каждую неделю в течение 2 недель, сопровождающихся перерывом на одну неделю. Сразу после упомянутой терапии упомянутому пациенту дают перорально гидрохлорид гемцитабина ежедневно два раза в день в дозе 800 мг/м². Полный цикл терапии проводят несколько раз.

1. Комбинация для лечения пролиферативного заболевания, которая включает в эффективных количествах (а) антинеопластический антиметаболит, выбранный из 5-фторурацила, тегафура, гемцитабина и капецитабина, и (б) производное эпотилона формулы I

где А означает кислород,

R означает водород или С₁-С₇алкил,

R' означает метил, метокси, этокси, амино, метиламино, диметиламино, аминометил или метилтио и

Z означает кислород или связь,

в которой активные ингредиенты (а) и (б) присутствуют в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель и/или при необходимости стандартный антидиарейный препарат, выбранный из природных опиоидов, синтетических опиоидов и традиционных антидиарейных лекарственных средств, таких, как каолин, пектин, берберин и мускариновые агенты, для одновременного, раздельного или последовательного применения.

2. Комбинация по п.1, которая является комбинированным препаратом или фармацевтической композицией.

3. Комбинация по п.1 или 2, в которой антинеопластический антиметаболит представлен гемцитабином.

4. Комбинация по п.1 или 2, в которой антинеопластический антиметаболит представлен тегафуром.

5. Комбинация по п.1 или 2, в которой антинеопластический антиметаболит представлен капецитабином.

6. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтическую комбинацию по п.1 или 2, количество которой совместно терапевтически эффективно в отношении пролиферативного заболевания, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

7. Применение комбинации по п.1 или 2 при получении лекарственного средства для лечения пролиферативного заболевания.

8. Применение антинеопластического антиметаболита, выбранного из 5-фторурацила, тегафура, гемцитабина и капецитабина, в комбинации с производным эпотилона формулы I

где А означает кислород,

R означает водород или C₁-C₇алкил,

R' означает метил, метокси, этокси, амино, метиламино, диметиламино, аминометил или метилтио и

Z означает кислород или связь,

при получении лекарственного средства для лечения пролиферативного заболевания.

9. Набор для лечения пролиферативных заболеваний, включающий (а) антинеопластический метаболит, выбранный из 5-фторурацила, тегафура, гемцитабина и капецитабина, и (б) производное эпотилона формулы (I)

где А означает кислород,

R означает водород или С₇-С₇алкил,

R' означает метил, метокси, этокси, амино, метиламино, диметиламино, аминометил или метилтио и

Z означает кислород или связь,

и при необходимости стандартный антидиарейный агент, выбранный из природных опиоидов, синтетических опиоидов и традиционных антидиарейных лекарственных средств, таких, как каолин, пектин, берберин и мускариновые агенты, наряду с инструкциями для одновременного, раздельного или последовательного их применения при лечении пролиферативного заболевания.