Новые конденсированные гетероциклы и их применение

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям. Соединения настоящего изобретения обладают ингибирующим действием в отношении HsEg5. В формуле (I)

А представляет собой С=O или СН₂; В представляет собой необязательно замещенный C_1-6алкил, D представляет собой О или N, где О замещено одним R⁸, и где N замещено одним или более R⁸, R¹ и R² в комбинации с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный изотиазол или изоксазол, конденсированные с пиримидиновым кольцом, необязательно замещенные заместителем, представляющим собой C_1-6алкил. Значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения. Изобретение также относится к применению соединения изобретения для получения лекарственного средства, обладающего ингибирующим действием в отношении HsEg5, к способу получения ингибирующего эффекта в отношении HsEg5, к фармацевтической композиции, включающей в качестве активного ингредиента соединение изобретения. 8 н. и 14 з.п. ф-лы.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение, характеризующееся структурной формулой (I)

в которой А представляет собой С=O или CH₂;
В представляет собой необязательно замещенный C_1-6алкил, при этом заместители независимо выбраны из -NH₂, -ОН, -NHC_1-6алкила, -N(С_1-6алкила)₂, -NH-С_3-6циклоалкила, 4-6-членного насыщенного гетероцикла, содержащего азот в качестве гетероатома;
D представляет собой О или N, где О замещено одним R⁸, и где N замещено одним или более R⁸, и когда n равно 0, а m не равно 0, R⁸ непосредственно присоединен к В;
R¹ и R² в комбинации с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный изотиазол, конденсированный с пиримидиновым кольцом, который необязательно замещен 1 заместителем, который представляет собой C_1-6алкил;
R³ представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном;
R⁴ и R⁵ представляют собой Н;
R⁶ и R⁷ независимо выбраны из Н или незамещенного C_1-6алкила;
R⁸ независимо выбран из Н, незамещенного C_1-6алкила, незамещенного С_3-7циклоалкила, или незамещенного 4-6-членного гетероцикла, где N является гетероатомом;
R⁹ представляет собой незамещенный бензотиофенил, незамещенный нафтил или фенил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, где заместители независимо выбраны из C_1-6алкила, -OC_1-6алкила, галогена или нафтила;
или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где А представляет собой С=O.

3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где В представляет собой необязательно замещенный С_1-4алкил, при этом заместитель независимо выбран из -NH₂, -ОН, -NCH₃, -N(СН₃)₂, -N-циклопропана, -N-циклобутана, азетидина, пирролидина или пиперидина.

4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где D представляет собой О, замещенный одним R⁸.

5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где D представляет собой N, замещенный двумя R⁸.

6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R¹ и R² совместно образуют необязательно замещенный конденсированный изотиазол, необязательно замещенный метилом.

7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R³ представляет собой необязательно замещенный фенил, где указанный заместитель является F.

8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R⁶ и R⁷ независимо выбраны из Н, этила или изопропила.

9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R⁸ независимо выбран из Н, незамещенного C_1-6алкила или незамещенного 4-6-членного гетероцикла, где N является гетероатомом.

10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R⁹ представляет собой фенил, который необязательно замещен 1 или 2 заместителями, где указанные заместители независимо выбраны из метила, метокси, F или Сl.

11. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1,
где n равно 1;
А представляет собой СО;
В представляет собой C_1-6алкил;
D представляет собой N;
R¹ и R² в комбинации с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют изотиазол, конденсированный с пиримидиновым кольцом;
R³ представляет собой фенил, необязательно замещенный F;
R⁴ и R⁵ представляют собой Н;
R⁶ и R⁷ представляют собой Н, этил или изопропил;
R⁸ представляет собой Н или незамещенный C_1-6алкил;
R⁹ представляет собой фенил, необязательно замещенный метилом, метокси, Сl или F.

12. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль формулы (I) по п.1, выбранное из:
N-(3-Аминопропил)-N-{1-[5-(4-фторбензил)-3-метил-4-оксо-4,5-дигидроизотиазол[5,4-d]пиримидин-6-ил]пропил} -4-метилбензамида;
N-(3-Аминопропил)-N-[1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигидроизотиазол[5,4-d]пиримидин-6-ил)пропил]-4-бромбензамида;
N-(3-Аминопропил)-N-[1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигидроизотиазол[5,4-d]пиримидин-6-ил)пропил]-4-хлорбензамида;
N-(3-Аминопропил)-N-[1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигидроизотиазол[5,4-d]пиримидин-6-ил)пропил]-3-фтор-4-метилбензамида;
N-(3-Аминопропил)-N-[1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигидроизотиазол[5,4-d]пиримидин-6-ил)пропил]-2,3-дихлорбензамида;
(3-Аминопропил)-[1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигидроизотиазол[5,4-d]пиримидин-6-ил)пропил]амида нафталин-2-карбоновой кислоты;
(3-Аминопропил)-[1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигидроизотиазол[5,4-d]пиримидин-6-ил)-пропил]амида бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты;
N-Азетидин-3-илметил-N-[1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигидроизотиазол[5,4-d]пиpимидин-6-ил)пpoпил]-4-мeтилбeнзaмидa;
N-[1-(5-Бeнзил-3-мeтил-4-oкco-4,5-дигидpoизoтиaзoл[5,4-d]пиpимидин-6-ил)пpoпил]-4-метил-N-пиперидин-3-илметилбензамида;
N-(2-Аминоэтил)-N-[1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигидроизотиазол[5,4-d]пиримидин-6-ил)пропил]-4-метилбензамида;
N-[1-(5-Бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигидроизотиазол[5,4-d]пиримидин-6-ил)пропил]-N-(2-диметиламиноэтил)-4-метилбензамида;
N-[1-(5-Бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигидроизотиазол[5,4-d]пиримидин-6-ил)пропил]-N-(3-диметиламинопропил)-4-метилбензамида;
N-[1-(5-Бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигидроизотиазол[5,4-d]пиримидин-6-ил)пропил]-N-[3-(изопропиламино)пропил]-4-метилбензамида;
N-[1-(5-бeнзил-3-мeтил-4-oкco-4,5-дигидpoизoтиaзoл[5,4-d]пиpимидин-6-ил)пpoпил]-N-[3-(циклопропиламино)пропил]-4-метилбензамида;
N-(3-азетидин-1-илпропил)-N-[1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигидроизотиазол[5,4-d]пиримидин-6-ил)пропил]-4-метилбензамида;
N-[1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигидроизотиазол[5,4-d]пиримидин-6-ил)пропил]-4-метил-N-[3-(3-пирролидин-1-илпропил)бензамида;
N-[1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигидроизотиазол[5,4-d]пиримидин-6-ил)пропил]-4-метил-N-[3-(метиламино)пропил]бензамида;
N-[1-(5-Бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигидроизотиазол[5,4-d]пиримидин-6-ил)пропил]-N-(3-гидроксипропил)-4-метилбензамида;
N-(3-Аминопропил)-N-[1(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигидроизотиазол[5,4-d]пиримидин-6-ил)пропил]-4-метилбензамида;
N-(3-Аминопропил)-N-[1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигидроизотиазол[5,4-d]пиримидин-6-ил)-2-метилпропил]-4-метилбензамида;
N-(3-Аминопропил)-N-{1-[5-(4-фторбензил)-3-метил-4-оксо-4,5-дигидроизотиазол[5,4-d]пиримидин-6-ил]-2-метилпропил}-4-метилбензамида; и
5-Бензил-6-{1-[(3-гидроксипропил)-(4-метилбензил)амино]пропил}-3-метил-5Н-изотиазол[5,4-d]пиримидин-4-она.

13. Соединение, характеризующееся структурной формулой (I)

в которой А представляет собой С=O или СН₂;
В представляет собой необязательно замещенный C_1-6алкил, при этом заместители независимо выбраны из -NH₂, -ОН, -NHC_1-6алкила, -N(С_1-6алкил)₂, -NH-С_3-6циклоалкила, 4-6 членного насыщенного гетероцикла, содержащего азот в качестве гетероатома;
D представляет собой О или N, где О замещено одним R⁸, и где N замещено одним или более R⁸, и когда n равно 0, а m не равно 0, R⁸ непосредственно присоединен к В;
R¹ и R² в комбинации с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный изооксазол, конденсированный с пиримидиновым кольцом, который необязательно замещен 1 заместителем, который представляет собой C_1-6алкил;
R³ представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном;
R⁴ и R⁵ представляют собой Н;
R⁶ и R⁷ независимо выбраны из Н или незамещенного C_1-6алкила;
R⁸ независимо выбран из Н, незамещенного C_1-6алкила, незамещенного С_3-7циклоалкила, или незамещенного 4-6-членного гетероцикла, где N является гетероатомом;
R⁹ представляет собой фенил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, где заместители независимо выбраны из C_1-6алкила, -OC_1-6алкила, галогена, или нафтил;
или его фармацевтически приемлемая соль.

14. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль формулы (I) по п.13, выбранное из:
N-(3-Аминопропил)-N-{1-[5-(4-фторбензил)-3-метил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол[5,4-d]пиримидин-6-ил]-2-метилпропил}-4-метилбензамида;
N-(3-Аминопропил)-3-фтор-N-{1-[5-(4-фторбензил)-3-метил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол[5,4-d]пиримидин-6-ил]-2-метилпропил}-4-метилбензамида;
N-(3-Аминопропил)-N-[1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол[5,4-d]пиримидин-6-ил)-2-метилпропил]-3-фтор-4-метилбензамида;
N-(3-Аминопропил)-N-[1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол[5,4-d]пиримидин-6-ил)-2-метилпропил]-4-метилбензамида;
N-(3-Аминопропил)-N-[1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол[5,4-d]пиримидин-6-ил)пропил]-4-метилбензамида;
N-(3-Аминопропил)-N-[1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол[5,4-d]пиримидин-6-ил)пропил]-4-фторбензамида;
N-(3-Аминопропил)-N-[1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол[5,4-d]пиримидин-6-ил)пропил]-2,3-дихлорбензамида;
N-(3-Аминопропил)-N-[1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол[5,4-d]пиpимидин-6-ил)пpoпил]-3-фтop-4-мeтилбeнзaмидa; и
N-(3-Аминопропил)-N-[1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазол[5,4-d]пиpимидин-6-ил)пpoпил]-4-мeтoкcибeнзaмидa.

15. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-12, обладающее ингибирующим действием в отношении HsEg5.

16. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.13 или 14, обладающее ингибирующим действием в отношении HsEg5.

17. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-12, для получения лекарственного средства, обладающего ингибирующим действием в отношении HsEg5.

18. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.13 или 14, для получения лекарственного средства обладающего ингибирующим действием в отношении HsEg5.

19. Способ получения ингибирующего эффекта в отношении HsEg5, который включает контактирование указанного HsEg5 с эффективным количеством соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-12.

20. Способ получения ингибирующего эффекта в отношении HsEg5, который включает контактирование указанного HsEg5 с эффективным количеством соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.13 или 14.

21. Фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного ингредиента соединение по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемую соль, обладающая ингибирующим действием в отношении HsEg5, совместно с по крайней мере одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем.

22. Фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного ингредиента соединение по п.13 или 14 или его фармацевтически приемлемую соль, обладающая ингибирующим действием в отношении HsEg5, совместно с по крайней мере одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем.