Аминобензимидазолы и бензимидазолы в качестве ингибиторов репликации респираторно-синцитиального вируса

Настоящее изобретение относится к новым производным аминобензимидазола и бензимидазола общей формулы (I-b-1), его аддитивной соли или стереохимически изомерной формы, где G представляет собой прямую связь или С_1-10алкандиил; R¹ представляет собой галогенфенил, пиридил, пиразинил, хинолинил, бензимидазолил или радикал формулы (с-4), где каждый из указанных моноциклических или бициклических гетероциклов может быть необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы заместителей, состоящих из галогена, гидрокси, С_1-6алкила,

C_1-6алкилокси, Ar¹C_1-6алкилокси, С_1-6алкилокси-СН₂-СН₂-О-; m равен 2; Q представляет собой водород, амино или

моно(С_1-4алкил)амино; R^3b представляет собой водород или C_1-6алкил; R^4a выбирают из группы заместителей, состоящей из водорода,

Ar²C_1-6алкила, Het-C_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила,

(гидроксиС_1-6алкил)оксиС_1-6алкила, дигидроксиС_1-6алкила, (Ar¹C_1-6алкилокси)(гидрокси)C_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, моно- и ди(С_1-6алкил)амино-С_1-6алкила, карбоксил-С_1-6алкила, С_1-6алкилоксикарбонилС_1-6алкила, аминокарбонилС_1-6алкила, (С_1-4алкилокси)₂-Р(=O)-С_1-6алкила, аминосульфонилС_1-6алкила; R^6b представляет собой водород или C_1-6алкил; R^6b представляет собой водород, C_1-6алкил, Ar¹ или Ar¹C_1-6алкил; R^6c представляет собой C_1-6алкил; Alk является C_1-6алкандиилом;

R⁹, R¹⁰, R¹¹, каждый независимо, выбирают из галогена, циано, C_1-6алкила, Het-C_1-6алкила, Ar¹С_1-6алкила, цианоС_1-6алкила, С_2-6алкенила, R^6b-О-С_3-6алкенила, С_2-6элкинила, Ar¹, R^6b-O- R^6b-S-, R^6b-O-C_1-6aлкил-SO₂-, полигалоС_1-6алкила, полигалоС_1-6алкилокси, полигалоС_1-6алкилтио, R^6c-C(=O)-, R^6b-O-C(=O)-, N(R^6aR^6b)-C(=O)-, R^6b-O-C_1-6aлкилa, R^6b-О-С(=O)-С_1-6алкила, N(R^6aR^6b)-C(=O)-C_1-6aлкилa, R^6c-C(=O)-NR^6b-, N(R^6aR^6b)-S(=O)₂-, H₂N-C(=NH)-, и R¹⁰ и/или R¹¹ также могут быть водородом; Ar¹ представляет собой фенил; Ar² представляет собой фенил; Het представляет собой гетероцикл, выбранный из имидазолила или морфолинила. А также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы (I-b-1), применению соединения формулы (I-b-1) для получения лекарственного средства и способу получения соединения формулы (I-b-1). Технический результат: получены новые производные аминобензимидазола и бензимидазола, обладающие антивирусной активностью. 4 н. и 11 з.п. ф-лы, 8 табл.

 

Настоящее изобретение касается аминобензимидазолов и бензимидазолов, обладающих антивирусной активностью, в частности, обладающих ингибирующей активностью в отношении репликации респираторно-синцитиального вируса (РСВ). Также их получение и композиции, содержащие эти соединения.

Человеческий РСВ или Респираторный Синцитиальный Вирус, совместно с бычьим РСВ, представляет собой огромный РНК-содержащий вирус, член семейства Paramyxoviridae, подсемейства pneumoviridae. Человеческий РСВ является возбудителем спектра заболеваний респираторного тракта у людей всех возрастных категорий по всему миру. Он является основной причиной заболеваний нижнего отдела респираторного тракта в младенчестве и детстве. Более половины всех младенцев имеют контакт с вирусом в свой первый год жизни, и почти все из них в течение первых двух лет жизни. Инфекция у маленьких детей может вызвать повреждение легких, которое сохраняется в течение лет и может позднее влиять на развитие хронического заболевания легких (хроническое свистящее дыхание, астма). Подростки и взрослые часто страдают от (плохой) простуды после инфицирования РСВ. В старости подверженность заболеванию опять возрастает и последствиями РСВ становится ряд вспышек пневмонии, приводящих в старости к значительной смертности.

Инфицирование вирусом данной подгруппы не защищает от последующего инфицирования РСВ-изолятом из этой же подгруппы в следующий зимний период. Реинфицирование РСВ является, таким образом, обычным, несмотря на существование только двух подтипов, А и В.

На сегодняшний день только три лекарства были одобрены для применения против РСВ-инфекции. Первым является рибавирин, аналог нуклеозидов, обеспечивает лечение с помощью аэрозоля выраженной РСВ-инфекции у госпитализированных детей. Аэрозольный путь введения, токсичность (риск тератогенности), стоимость и в высокой степени варьирующая эффективность ограничивают его применение. Два других лекарства, RespiGam® и паливизумаб, иммуностимуляторы в виде поликлональных и моноклональных антител, предназначены для использования в качестве профилактических средств.

Другие попытки разработать безопасную и эффективную РСВ-вакцину в настоящее время претерпели неудачу. Инактивированные вакцины не могли защитить от заболевания, и, в действительности, в некоторых случаях усиливали заболевание во время последующего инфицирования. Живые аттенуированные вакцины применялись с ограниченным успехом. Очевидно, существует потребность в эффективном и простом в применении лекарстве против репликации РСВ.

Ранее бензимидазолы и имидазопиридины в качестве ингибиторов репликации РСВ были описаны в WO 01/00611, WO 01/00612 и WO 01/00615.

Настоящее изобретение относится к ингибиторам репликации РСВ, которые представлены формулой (I)

их пролекарствам, N-оксидам, аддитивным солям, четвертичным аминам, комплексам с металлами и стереохимически изомерным формам, где

G представляет собой прямую связь или С_1-10алкандиил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из группы заместителей, состоящих из гидрокси, С_1-6алкилокси, Ar¹С_1-6алкилокси, С_1-6алкилтио, Ar¹С_1-6алкилтио, НО(-СН₂-СН₂-О)_n-, С_1-6алкилокси(-СН₂-СН₂-О)_n- или Ar¹С_1-6алкилокси(-СН₂-СН₂-О)_n-;

каждый n независимо равен 1, 2, 3 или 4;

R¹ представляет собой Ar¹ или моноциклический или бициклический геторицикл, выбранный из пиперидинила, пиперазинила, пиридила, пиразинила, пиридазинила, пиримидинила, фуранила, тетрагидрофуранила, тиенила, пирролила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изотиазолила, пиразолила, изоксазолила, оксадиазолила, хинолинила, хиноксалинила, бензофуранила, бензотиенила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензтиазолила, пиридопиридила, нафтиридинила, 1H-имидазо[4,5-b]пиридинила, 3H-имидазо[4,5-b]пиридинила, имидазо[1,2-а]пиридинила, 2,3-дигидро-1,4-диоксино[2,3-b]пиридила или радикала формулы

где каждый из указанных моноциклических или бициклических гетероциклов может быть необязательно замещен одним или, где возможно, большим количеством заместителей, например, 2, 3, 4 или 5, независимо выбранными из группы заместителей, состоящих из гало, гидрокси, амино, циано, карбоксила, С_1-6алкила, С_1-6алкилокси, С_1-6алкилтио, С_1-6алкилоксиС_1-6алкила, Ar¹, Ar¹С_1-6алкила, Ar¹С_1-6алкилокси, гидроксиС_1-6алкила, моно- или ди(С_1-6алкил)амино, моно- или ди(С_1-6алкил)аминоС_1-6алкила, полигалоС_1-6алкила, С_1-6алкилкарбониламино, С_1-6алкил-SO₂-NR^5c, Ar¹-SO₂-NR^5c-, С_1-6алкилоксикарбонила, -С(=0)-NR^5cR^5d, НО(-СН₂-СН₂-О)_n-, гало(-СН₂-СН₂-О)_n-, С_1-6алкилокси(-СН₂-СН₂-О)_n-, Ar¹С_1-6алкилокси(-СН₂-СН₂-О)_n- и моно- или ди(С_1-6алкил)амино(-СН₂-СН₂-О)_n-;

каждый m независимо равен 1 или 2;

каждый p независимо равен 1 или 2;

каждый t независимо равен 0, 1 или 2;

Q представляет собой водород, амино или моно- или ди(С_1-4алкил)амино;

один из R^2а и R^3а выбирают из гало, необязательно моно- или полинасыщенного С_1-6алкила, необязательно моно- или полинасыщенного С_2-6алкенила, нитро, гидрокси, Ar², N(R^4аR^4b), N(R^4аR^4b)сульфонила, N(R^4аR^4b)карбонила, С_1-6алкилокси,

Ar²окси, Ar²С_1-6алкилокси, карбоксила, С_1-6алкилоксикарбонила, или -С(=Z)Ar²; и другой из R^2а и R^3а является водородом;

где

- =Z представляет собой =О, =СН-С(=0)-NR^5аR^5b, =СН₂, =СН-С_1-6алкил, =N-OH или =N-O-С_1-6алкил; и

- необязательные заместители С_1-6алкила и С_2-6алкенила могут быть одинаковыми или отличаться один относительно другого, и каждый независимо выбран из группы заместителей, состоящих из гидрокси, циано, гало, нитро, N(R^4аR^4b), N(R^4аR^4b)сульфонила, Het, Ar², С_1-6алкилокси, С_1-6алкил-S-(=O)_t, Ar²окси, Ar²-S-(=O)_t, Ar²С_1-6алкилокси, Ar²С_1-6алкил-S-(=O)_t, Het-окси, Het-S-(=O)_t, HetС_1-6алкилокси, HetС_1-6алкил-S-(=O)_t, карбоксила, С_1-6алкилоксикарбонила и -С(=Z)Ar²;

в случае, когда R^2а отличается от водорода, тогда R^2b представляет собой водород, С_1-6алкил или галоген и R^3b представляют собой водород;

в случае, когда R^3а отличается от водорода, тогда R^3b представляет собой водород, С_1-6алкил или галоген и R^2b представляют собой водород;

R^4а и R^4b могут быть одинаковыми или отличаться один относительно другого, и каждый независимо выбран из группы заместителей, состоящих из водорода, С_1-6алкила, Ar²С_1-6алкила, (Ar²)(гидрокси)С_1-6алкила, Het-С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила моно- и ди(С_1-6алкилокси)С_1-6алкила,

(гидроксиС_1-6алкил)оксиС_1-6алкила, Ar¹С_1-6алкилоксиС_1-6алкила, дигидроксиС_1-6алкила, (С_1-6алкилокси)(гидрокси)С_1-6алкила, (Ar¹С_1-6алкилокси)(гидрокси)С_1-6алкила, Ar¹окси-С_1-6алкила, (Ar¹окси)(гидрокси)С_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, моно- и ди(С_1-6алкил)аминоС_1-6алкила, карбоксилС_1-6алкила, С_1-6алкилоксикарбонилС_1-6алкила, аминокарбонилС_1-6алкила, моно- и ди(С_1-6алкил)аминокарбонилС_1-6алкила, С_1-6алкилкарбонилС_1-6алкила, (С_1-4алкилокси)₂-Р(=О)-С_1-6алкила, (С_1-4алкилокси)₂-Р(=О)-О-С_1-6алкила, аминосульфонилС_1-6алкила, моно- и ди(С_1-6алкил)аминосульфонилС_1-6алкила, С_1-6алкилкарбонила, Ar²карбонила, Het-карбонила, Ar²С_1-6алкилкарбонила, Het-С_1-6алкилкарбонила, С_1-6алкилсульфонила, аминосульфонила, моно- и ди(С_1-6алкил)аминосульфонила, Ar²сульфонила, Ar²С_1-6алкилсульфонила, Ar², Het, Het-сульфонила, HetС_1-6алкилсульфонила;

R^5а и R^5b могут быть одинаковыми или отличаться один относительно другого, и каждый независимо представляет собой водород или С_1-6алкил; или

R^5а и R^5b вместе могут образовывать двухвалентный радикал формулы -(СН₂)_s-, где s равен 4 или 5;

R^5с и R^5d могут быть одинаковыми или отличаться один относительно другого, и каждый независимо представляет собой водород или С_1-6алкил; или

R^5c и R^5d вместе могут образовывать двухвалентный радикал формулы -(СН₂)_s-, где s равен 4 или 5;

R^6а представляет собой водород, С_1-6алкил, Ar¹, Ar¹С_1-6алкил, С_1-6алкилкарбонил, Ar¹карбонил, Ar¹С_1-6алкилкарбонил, С_1-6алкилсульфонил, Ar¹сульфонил, Ar¹С_1-6алкилсульфонил, С_1-6алкилоксиС_1-6алкил, аминоС_1-6алкил, моно- или ди(С_1-6алкил)аминоС_1-6алкил, гидроксиС_1-6алкил, (карбоксил)С_1-6алкил, (С_1-6алкилоксикарбонил)С_1-6алкил, аминокарбонилС_1-6алкил, моно- и ди(С_1-6алкил)аминокарбонилС_1-6алкил, аминосульфонилС_1-6алкил, моно- и ди(С_1-6алкил)аминосульфонил-С_1-6алкил, Het, Het-С_1-6алкил, Het-карбонил, Het-сульфонил, Het-С_1-6алкилкарбонил;

R^6b представляет собой водород, С_1-6алкил, Ar¹ или Ar¹С_1-6алкил;

R^6с представляет собой С_1-6алкил, Ar¹ или Ar¹С_1-6алкил;

Ar¹ представляет собой фенил или фенил, замещенный одним или более, например, 2, 3 или 4 заместителями, выбранными из гало, гидрокси, гидроксиС_1-6алкила, полигалоС_1-6алкила, и С_1-6алкилокси;

Ar² представляет собой фенил, фенил аннелированный с С_5-7циклоалкилом, или фенил, замещенный одним или более, например, 2, 3, 4 или 5, заместителями, выбранными из гало, циано, С_1-6алкила, Het-С_1-6алкила, Ar¹С_1-6алкила, цианоС_1-6алкила, С_2-6алкенила, цианоС_2-6алкенила, R^6b-О-С_3-6алкенила, С_2-6алкинила, цианоС_2-6алкинила, R^6b-О-С_3-6алкинила, Ar¹, Het, R^6b-О-, R^6b-S-, R^6с-SO-, R^6с-SO₂-, R^6b-О-С_1-6алкил-SO₂-, N(R^6аR^6b), полигалоС_1-6алкила, полигалоС_1-6алкилокси, полигалоС_1-6алкилтио, R^6с-С(=О)-, R^6b-О-С(=О)-, N(R^6аR^6b)-С(=О)-, R^6b-О-С_1-10алкила, R^6b-S-С_1-6алкила, R^6с-S(=О)₂-С_1-6алкила, N(R^6аR^6b)-С_1-6алкила, R^6с-С(=О)-С_1-6алкила, R^6b-О-С(=О)-С_1-6алкила, N(R^6аR^6b)-С(=О)-С_1-6алкила, R^6с-С(=О)-NR^6b-, R^6с-С(=О)-О-, R^6с-С(=О)-NR^6b-С_1-6алкила, R^6с-С(=О)-О-С_1-6алкила, N(R^6аR^6b)-S(=О)₂-, H₂N-C(=NH)-;

Het представляет собой гетероцикл, выбранный из тетрагидрофуранила, тетрагидротиенила, пирролидинила, пирролидинонила, фуранила, тиенила, пирролила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изотиазолила, пиразолила, изоксазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, пиперидинила, гомопиперидинила, пиперазинила, морфолинила, пиридила, пиразинила, пиридазинила, пиримидинила, тетрагидрохинолинила, хинолинила, изохинолинила, бензодиоксанила, бензодиоксолила, индолинила, индолила, каждый из указанных гетероциклов может быть необязательно замещен оксо, амино, Ar¹, С_1-4алкилом, аминоС_1-4алкилом, Ar¹С_1-4алкилом, моно- или ди(С_1-6алкил)аминоС_1-6алкилом, моно-, или ди(С_1-6алкил)амино, (гидроксиС_1-6алкил)амино, и необязательно дополнительно одним или двумя С_1-4алкильными радикалами.

Кроме того, изобретение касается применения соединения формулы (I), или пролекарства, N-оксида, аддитивной соли, четвертичного амина, комплекса с металлом и его стереохимически изомерной формы для получения лекарственного средства для ингибирования репликации РСВ. Также данное изобретение касается способа ингибирования репликации РСВ у теплокровного животного, включающий введение эффективного количества соединения формулы (I) или пролекарства, N-оксида, аддитивной соли, четвертичного амина, комплекса с металлом и их стереохимически изомерной формы.

В дополнительном аспекте данное изобретение относится к новым соединениям формулы (I), а также к способам их получения.

Термин «пролекарство», используемый в данном описании, подразумевает фармакологически приемлемые производные, например сложные эфиры и амиды, так что получаемый в результате биотрансформации продукт производных представляет собой активное лекарство, как определено в соединениях формулы (I). Работа авторов Goodman и Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8^th ed., McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, «Biotransformation of Drugs», p. 13-15) описывает в основном, пролекарства, которые включены в данный документ. Пролекарства характеризуются растворимостью в воде и биодоступностью, и легко метаболизируются в активные ингибиторы in vivo.

Термины «полизамещенный С_1-6алкил» и «полизамещенный С_2-6алкенил», используемые, например, в определении R^2а и R^3а, подразумевают включение С_1-6алкильных радикалов, имеющих два или более заместителя, например два, три, четыре, пять или шесть заместителей, в частности, два или три заместителя, дополнительно, в частности, два заместителя. Верхний предел числа заместителей определяется числом атомов водорода, которые могут быть замещены, также как и основными свойствами заместителей, например их объемностью, эти свойства позволяют квалифицированному специалисту определить указанный верхний предел.

Термин «С_1-10алкандиил, необязательно замещенный одним или более заместителями», используемый в определении G, подразумевает то, что он включает

С_1-10алкандиильные радикалы, не имеющие, имеющие один, два или более заместителей, например 0, один, два, три, четыре, пять или шесть заместителей, в частности 0, один, два или три заместителя, дополнительно, в частности 0, один или два заместителя. Также здесь верхний предел числа заместителей определяется факторами, указанными выше.

Ранее здесь и далее используется термин «полигалоС_1-6алкил» в качестве группы или части группы, например, в полигалоС_1-6алкилокси, определено как моно- или полигало, замещенный С_1-6алкил, в частности С_1-6алкил, замещенный атомами в количестве до одного, двух, трех, четырех, пяти, шести или более атомов галогена, например метил или этил одним или более атомами фтора, например дифторметил, трифторметил, трифторэтил. Также включены перфторС_1-6алкильные группы, которые являются С_1-6алкильными группами, в которых все водородные атомы замещены атомами фтора, например пентафторэтил. В случае более одного атома галогена, связанного с алкильной группой в пределах определения полигалоС_1-4алкила, атомы галогена могут быть одинаковыми или отличаться.

Каждый из моноциклических или бициклических гетероциклов в определении R¹ может необязательно быть замещен одним или, где возможно, большим количеством заместителей, например 2, 3, 4, или 5. В частности, указанные гетероциклы могут необязательно быть замещенными заместителями в количестве до 4, 3, 2 или 1.

Каждый из Ar¹ или Ar² может быть незамещенным фенилом или фенилом, замещенным 1 или более заместителями, например 5 или 4 заместителями или, что предпочтительно, заместителями в количестве до 3-х, или до двух, или одним заместителем.

Радикалы «R^6b-О-С_3-6алкенил» или «R^6b-О-С_3-6алкинил», например, упомянутые среди заместителей Ar², в частности, имеют R^6b-О-группу на насыщенном атоме углерода.

Группа гидроксиС_1-6алкил при замещении атомом кислорода или атомом азота, предпочтительно, является гидроксиС_1-6алкильной группой, где гидроксигруппа и кислород или азот разделены, по меньшей мере, двумя атомами углерода.

ДигидроксиС_1-6алкильная группа, как упомянуто, например, в определении R^4а и

R^4b, представляет собой С_1-6алкильную группу, имеющую два гидроксизаместителя, которая, в частности, замещена по разным атомам углерода. Термины (С_1-6алкилокси)(гидрокси)С_1-6алкил, ди(С_1-6алкилокси)С_1-6алкил, (Ar¹С_1-6алкилокси)(гидрокси)С_1-6алкил относятся к С_1-6алкилу, замещенному также

С_1-6алкилоксигруппой и гидроксигруппой, двумя С_1-6алкилоксигруппами и Ar¹С_1-6алкилокси и гидроксигруппой, соответственно. Предпочтительно, в этих радикалах заместители в С_1-6алкильной группе по углеродному атому отличны от углерода, связанного с азотом, с которым связаны R^4а и/или R^4b.

Используемый здесь термин С_1-3алкил в качестве группы или части группы подразумевает прямую или разветвленную цепь насыщенных углеводородных радикалов, имеющих от 1 до 3 атомов углерода, например метил, этил, пропил, 1-метилэтил и тому подобные; С_1-4алкил в качестве группы или части группы подразумевает прямую или разветвленную цепь насыщенных углеводородных радикалов, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, например группа, определенная для

С_1-3алкила и бутила, и тому подобные; С_2-4алкил в качестве группы или части группы подразумевает прямую или разветвленную цепь насыщенных углеводородных радикалов, имеющих от 2 до 4 атомов углерода, например, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил и тому подобные; С_1-6алкил в качестве группы или части группы подразумевает прямую или разветвленную цепь насыщенных углеводородных радикалов, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, например группы, определенные для С_1-4алкила и пентил, гексил, 2-метилбутил и подобные; С_1-9алкил в качестве группы или части группы подразумевает прямую или разветвленную цепь насыщенных углеводородных радикалов, имеющих от 1 до 9 атомов углерода, например те группы, что определены для С_1-6алкила, и гептил, октил, нонил, 2-метилгексил, 2-метилгептил и подобные;

С_1-10алкил в качестве группы или части группы подразумевает прямую или разветвленную цепь насыщенных углеводородных радикалов, имеющих от 1 до 10 атомов углерода, например, те группы, что определены для С_1-9алкила и децила, 2-метилнонил и подобные.

Подразумевается, что используемый здесь термин «С_3-6алкенил» в качестве группы или части группы, включает прямую или разветвленную цепь ненасыщенных углеводородных радикалов, имеющих, по крайней мере, одну двойную связь, и предпочтительно имеющих одну двойную связь, и от 3 до 6 атомов углерода, например, пропенил, бутен-1-ил, бутен-2-ил, пентен-1-ил, пентен-2-ил, гексен-1-ил, гексен-2-ил, гексен-3-ил, 2-метилбутен-1-ил и тому подобные. Подразумевается, что используемый здесь термин «С_2-6алкенил» в качестве группы или части группы, включает С_3-6алкенильные группы и этилен. Термин «С_3-6алкинил» подразумевает прямую или разветвленную цепь ненасыщенных углеводородных радикалов, имеющих одну тройную связь, и от 3 до 6 атомов углерода, например, пропенил, бутин-1-ил, бутин-2-ил, пентин-1-ил, пентин-2-ил, гексин-1-ил, гексин-2-ил, гексин-3-ил, 2-метилбутин-1-ил и тому подобные. Подразумевается, что используемый здесь термин «С_2-6алкинил» в качестве группы или части группы, включает С_3-6алкинильные группы и этинил.

Когда С_2-6алкенильная группа связана с гетероатомом, она предпочтительно связана посредством насыщенного углеродного атома. Когда С_3-6алкенильная группа замещена гидрокси, гидрокси располагается на насыщенном углеродном атоме.

Термин С_3-7циклоалкил является общим для циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила или циклогептила. Термин С_5-7циклоалкил является общим для циклопентила, циклогексила или циклогептила.

С_2-5алкандиил подразумевает двухвалентную прямую или разветвленную цепь насыщенных углеводородных радикалов, имеющих от 2 до 5 атомов углерода, например, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил, 1,2-пропандиил, 2,3-бутандиил, 1,5-пентандиил и подобные; С_1-4алкандиил подразумевает двухвалентную прямую или разветвленную цепь насыщенных углеводородных радикалов, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, например, метилен, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил и подобные; подразумевается, что С_1-6алкандиил включает С_1-4алкандиил и его высшие гомологи, имеющие от 5 до 6 атомов углерода, например, 1,5-пентандиил, 1,6-гександиил, и подобные; подразумевается, что С_1-10алкандиил включает С_1-6алкандиил и его высшие гомологи, имеющие от 7 до 10 атомов углерода, например 1,7-гептандиил, 1,8-октандиил, 1,9-нонандиил, 1,10-декандиил и подобные.

Используемый в данном документе ранее термин (=О) образует карбонильный фрагмент при связи с атомом углерода, сульфоксидный фрагмент при связи с атомом серы и сульфонильный фрагмент, когда два указанных фрагмента связаны с атомом серы. Термин (=N-ОН) образует гидроксииминовый фрагмент при связи с атомом углерода.

Термин гало является общим для фтора, хлора, брома или иода.

Следует заметить, что расположение радикалов на каком-либо молекулярном фрагменте, используемом в определениях, может быть в любом месте такого фрагмента, при условии его химической стабильности.

Радикалы, используемые в определениях заместителей, включают все возможные изомеры, если другого не указано. Например, пиридил включает 2-пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил; пентил включает 1-пентил, 2-пентил и 3-пентил.

Термин полинасыщенный определен как насыщенный более чем одним заместителем.

Когда любой заместитель встречается более одного раза в каком-либо определении, то каждое определение является независимым.

При употреблении здесь и далее терминов «соединения формулы (I)», или «настоящие соединения», или похожего термина подразумевается, что они включают соединения общей формулы (I), их пролекарства, N-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины, комплексы с металлами и стереохимически изомерные формы. Интересующая подгруппа соединений формулы (I) или какая-либо их подгруппа представляет собой N-оксиды, соли и все стереоизомерные формы соединений формулы (I).

Ясно, что некоторые соединения формулы (I) могут содержать один или более центров хиральности и существовать в виде стереохимически изомерных форм.

Термин «стереохимически изомерные формы», используемый здесь и ранее, подразумевает все возможные соединения, составленные из тех же атомов, связанных между собой связями в той же последовательности, но имеющие различные трехмерные структуры, не являющимися взаимозаменяемыми, которые могут образовать соединения формулы (I).

Если иначе не определено или не указано, химическое определение охватывает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, которые указанное соединение может образовать. Указанная смесь может содержать диастереомеры и/или энантиомеры основной молекулярной структуры указанного соединения. Все стереохимически изомерные формы соединений настоящего изобретения как в чистом виде, так и в смеси друг с другом намеренно охвачены областью настоящего изобретения.

Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных соединений, указанные здесь, определены как изомеры, в значительной мере свободные от других энантиомерных и диастереомерных форм этой же основной молекулярной структуры указанных соединений и промежуточных соединений. В частности, термин «стереоизомерно чистый» касается соединений или промежуточных соединений, имеющих энантиомерный избыток, равный, по меньшей мере, 80% (а именно, минимум 90% одного изомера и максимум 10% других возможных изомеров) до стереоизомерного избытка 100% (а именно 100% одного изомера и ни одного другого изомера), более конкретно, соединения или промежуточные соединения, имеющие стереоизомерный избыток от 90% до 100%, даже более конкретно, имеющих стереоизомерный избыток от 94% до 100%, и наиболее конкретно, имеющих стереоизомерный избыток от 97% до 100%. Термины «энантиомерно чистый» и «диастереомерно чистый» должны пониматься таким же образом, но относительно энантиомерного избытка, диастереомерного избытка в случае смеси, соответственно.

Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных соединений данного изобретения могут быть получены применением известных в данной области методик. Например, энантиомеры могут быть отделены один от другого селективной кристаллизацией их диастереомерных солей с оптически активными кислотами или основаниями. Их примерами являются винная кислота, дибензоилвинная кислота, дитолуоилвинная кислота и камфосульфоновая кислота. Альтернативно энантиомеры могут быть разделены хроматографически, используя хиральную неподвижную фазу. Указанные чистые стереохимически изомерные формы могут быть также получены из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм подходящих исходных материалов, обеспечивая стереоспецифическое прохождение реакции. Предпочтительно, если требуется специфический стереоизомер, указанное соединение синтезируется стереоспецифическими способами. Эти способы преимущественно используют энантиомерно чистые исходные материалы.

Диастереомерные рацематы формулы (I) могут быть получены раздельно с помощью традиционных способов. Подходящие способы физического разделения, которые могут быть преимущественно применены, являются, например, селективной кристаллизацией и хроматографией, например колоночной хроматографией.

Для некоторых соединений формулы (I), их пролекарств, N-оксидов, солей, сольватов, четвертичных аминов, или комплексов с металлами и промежуточных соединений, используемых в их получении, абсолютная стереохимическая конфигурация экспериментально определена не была. Квалифицированный специалист в этой области способен определить абсолютную конфигурацию таких соединений, используя известные в данной области способы, например дифракцию рентгеновских лучей.

Настоящее изобретение имеет своей целью включить все изотопы атомов данного изобретения. Изотопы включают те атомы, что имеют тот же атомный номер, но различные значения масс. С помощью общего примера и без ограничения, изотопы водорода включают тритий и дейтерий. Изотопы углерода включают С-13 и С-14.

Для терапевтического применения соли соединений формулы (I) представлены солями, в которых противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, могут также найти применение, например, в приготовлении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, фармацевтически приемлемые или фармацевтически неприемлемые, включены в объем данного изобретения.

Подразумевается, что аддитивные соли фармацевтически приемлемой кислоты или основания, упомянутые здесь и выше, включают терапевтически активные нетоксичные формы кислотно-аддитивных и основно-аддитивных солей, которые способны образовать соединения формулы (I). Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть получены обработкой основной формы соответствующей кислотой. Соответствующие кислоты включают, например, неорганические кислоты, например, галогенводородные кислоты, например, хлористоводородную или бромистоводородную кислоту, серную, азотную, фосфорную и подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая (то есть этандиовая), малоновая, янтарная (бутандиовая), малеиновая, фумаровая, яблочная (то есть гидроксибутандиовая кислота), виннокаменная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и подобные кислоты.

Наоборот, указанные солевые формы могут быть переведены обработкой соответствующим основанием в форму свободного основания.

Соединения формулы (I), содержащие кислотный протон, могут также быть переведены в формы аддитивных солей нетоксичного металла или амина обработкой соответствующими органическими и неорганическими основаниями. Подходящие основные солевые формы могут включать, например, соли аммония, соли щелочных и щелочноземельных металлов, например лития, натрия, калия, магния, кальция и подобные, соли органических оснований, например бензатин, N-метил-D-глюкамин, соли hydrabamine, и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и подобными.

Термин «аддитивные соли», используемый здесь и выше, также включает сольваты, которые так же, как и их соли, способны образовать соединения формулы (I). Такие сольваты представляют собой, например, гидраты, алкоголяты и подобные.

Термин «четвертичный амин», используемый здесь и ранее, подразумевает четвертичные аммониевые соли, которые способны образовывать соединения формулы (I) за счет взаимодействия между основным азотом соединения формулы (I) и соответствующим четвертичным агентом, таким как, например, необязательно замещенный алкилгалид, арилгалид или арилалкилгалид, например, метилиодид или бензилиодид. Другие реагенты с легко уходящими группами могут быть также использованы, например алкилтрифторметансульфонаты, алкилметансульфонаты и алкил-п-толуолсульфонаты. Четвертичный амин имеет положительно заряженный азот. Фармацевтически приемлемые противоионы включают хлор, бром, иод, трифторацетат и ацетат. Противоион выбора может быть введен с помощью ионообменных смол.

Формы N-оксидов настоящих соединений, как подразумевается, включают соединения формулы (I), где один или несколько атомов азота окислены до, так называемого, N-оксида.

Ясно, что соединения формулы (I) могут быть связаны с металлом, быть хелатированы, иметь комплексообразующие свойства и, следовательно, могут существовать в виде комплексов с металлами или хелатов металлов. Такие металлированные производные соединений формулы (I), как подразумевается, включены в объем настоящего изобретения.

Некоторые из соединений формулы (I) могут также существовать в таутомерной форме. Такие формы, несмотря на то, что точно не определено в указанной выше формуле, как подразумевается, включены в объем настоящего изобретения.

Одно воплощение настоящего изобретения касается соединений формулы (I-a):

где Q, G, R¹, R^2а, R^2b обозначены в определениях соединений формулы (I) или любых из подгрупп соединений формулы (I), определенных в данном документе.

Другое воплощение настоящего изобретения касается соединений формулы (I-b):

где Q, G, R¹, R^3а, R^3b обозначены в определениях соединений формулы (I) или любых из подгрупп соединений формулы (I), определенных в данном документе.

Одно частное воплощение настоящего изобретения касается соединений формулы (I-a-1):

где Q, G, R¹, R^4а и R^2b обозначены в определениях соединений формулы (I) или любых из подгрупп соединений формулы (I), определенных в данном документе; и Alk является С_1-6алкандиилом;

R⁹, R¹⁰, R¹¹ независимо один от другого имеют такие же значения, как и заместители на Ar², как обозначено в определениях соединений формулы (I) или любых из их подгрупп, и R¹⁰ и/или R¹¹ могут быть также водородом.

Другое частное воплощение настоящего изобретения касается соединений формулы (I-b-1):

где Q, G, R¹, R^4а и R^3b обозначены в определениях соединений формулы (I) или любых из подгрупп соединений формулы (I), определенных в данном документе; и Alk является С_1-6алкандиилом;

R^9, R¹⁰, R¹¹ независимо один от другого имеют такие же значения, как и заместители на Ar², как обозначено в определениях соединений формулы (I) или любых из их подгрупп, и R¹⁰ и/или R¹¹ могут быть также водородом.

Интересующие подгруппы являются теми, что включают соединения формул:

где в (I-с-1) и (I-с-2) радикалы Q, G, R¹, R^2b, R^3b обозначены в определениях соединений формулы (I) или любых из подгрупп соединений формулы (I), определенных в данном документе; радикалы Alk, R⁹, R¹⁰, R¹¹ обозначены выше или в любых из подгрупп соединений формулы (I), определенных в данном документе; и радикалы R^6а и R^6b обозначены в определениях соединений формулы (I) или любых из подгрупп соединений формулы (I), определенных в данном документе.

Предпочтительными подгруппами являются те, в которых Alk является этиленом или метиленом, более предпочтительно, где Alk представляет собой метилен.

В (I-а-1) или (I-b-1) R^4а предпочтительно является водородом, гидроксиС_1-6алкилом, аминокарбонилС_1-6алкилом.

В (I-а-1), (I-b-1), (I-с-1) или (I-с-2) радикалы R⁹, R¹⁰, R¹¹ предпочтительно независимо один от другого представляют собой С_1-6алкил или R^6b-О-С_1-6алкил; и R¹⁰ и/или R¹¹ могут быть также водородом; или

R⁹, R¹⁰ более предпочтительно и независимо один от другого представляют собой

С_1-6алкил или R^6b-О-С_1-6алкил; и R¹¹ является водородом; или

R⁹, R¹⁰ еще более предпочтительно представляют собой С_1-6алкил и R¹¹ является водородом; или

R⁹ представляет собой С_1-6алкил, R¹⁰ представляет собой -О-С_1-6алкил и R¹¹ является водородом.

Следует понимать, что определенные выше подгруппы соединений формул (I-а), (I-b) и т.д., так же, как и любая из подгрупп, определенная в этом документе, как подразумевается, включает любые пролекарства, N-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины, комплексы с металлами и стереохимически изомерные формы таких соединений.

Интересующими соединениями являются те соединения формулы (I) или любой их подгруппы, где G является С_1-10алкандиилом; более конкретно, где G является метиленом.

Одно воплощение включает соединения формулы (I), как определено выше или как в любых из подгрупп, обозначенных в данном документе, где Q является водородом. Другое воплощение включает соединения формулы (I), как определено выше или как в любых из подгрупп, обозначенных в данном документе, где Q является амино; или где Q отлично от водорода, то есть где Q является амино, моно- или ди(С_1-6алкиламино).

Частными подгруппами соединений формулы (I) являются те соединения формулы (I) или любая из подгрупп, обозначенных в данном документе, где G является С_1-10алкандиилом; более конкретно, где G является метиленом.

Другие определенные группы соединений формулы (I) являются теми соединениями формулы (I) или любой подгруппой соединений формулы (I), что определены в данном документе, где

(а) R¹ отличен от Ar¹; или где

(b) R¹ представляет собой Ar¹ или моноциклический гетероцикл, который определен в определениях соединений формулы (I) или любых из их подгрупп.

Дополнительные конкретные подгруппы соединений формулы (I) являются теми соединениями формулы (I) или любой подгруппой соединений формулы (I), что определены в данном документе, где

(с) R¹ представляет собой пиридил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гало, гидрокси, амино, циано, карбоксила, С_1-6алкила, С_1-6алкилокси, С_1-6алкилтио,

С_1-6алкилоксиС_1-6алкила, Ar¹, Ar¹С_1-6алкила, Ar¹С_1-6алкилокси, гидроксиС_1-6алкила, моно- или ди(С_1-6алкил)амино, моно- или ди(С_1-6алкил)аминоС_1-6алкила, полигалоС_1-6алкила, С_1-6алкилкарбониламино, С_1-6алкил-SO₂-NR^4a-, Ar¹-SO₂-NR^4a-, С_1-6алкилоксикарбонила, -С(=О)-NR^4aR^4b, НО(-СН₂-СН₂-О)_n-,

гало(-СН₂-СН₂-О)_n-, С_1-6алкилокси(-СН₂-СН₂-О)_n-, Ar¹С_1-6алкилокси(-СН₂-СН₂-О)_n- и моно- или ди(С_1-6алкил)амино(-СН₂-СН₂-О)_n-; или более конкретно

(d) R¹ представляет собой пиридил, замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, С_1-6алкила, гало, С_1-6алкилокси,

Ar¹С_1-6алкилокси, (С_1-6алкилокси)С_1-6алкилокси; предпочтительно, где

(е) R¹ представляет собой пиридил, замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, С_1-6алкила, гало и С_1-6алкилокси; или где

(f) R¹ представляет собой пиридил, замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, и С_1-6алкила; более предпочтительно, где

(g) R¹ представляет собой пиридил, замещенный гидрокси и С_1-6алкилом; или более предпочтительно, где

(h) R¹ представляет собой пиридил, замещенный гидрокси и метилом; или где

(i) R¹ представляет собой 3-гидрокси-6-метилпирид-2-ил.

Дополнительные воплощения включают те соединения формулы (I) или любые подгруппы соединений формулы (I), где

(j) R¹ представляет собой Ar¹, хинолинил, бензимидазолил, радикал формулы

пиразинил, или пиридил; или где

(k) R¹ представляет собой Ar¹, хинолинил, бензимидазолил, радикал формулы (с-4), где m равно 2, пиразинил или пиридил;

где каждый из радикалов в (j) и (k) могут необязательно быть замещены заместителями, обозначенными в определении соединений формулы (I) и, в частности, пиридил может быть замещен, как указано выше в (а)-(i).

Дополнительные воплощения включают те соединения формулы (I) или любые подгруппы соединений формулы (I), где

(l) R¹ представляет собой Ar¹, хинолинил, бензимидазолил, или радикал формулы (с-4), где m равно 2, пиразинил или пиридил; где каждый из этих радикалов может быть необязательно замещен одним, двумя или тремя радикалами, выбранными из группы, состоящей из гало, гидрокси, С_1-6алкила, С_1-6алкилокси, Ar¹С_1-6алкилокси,

(С_1-6алкилокси)С_1-6алкилокси; или более конкретно где

(m) R¹ представляет собой Ar¹, хинолинил, бензимидазолил, радикал формулы (с-4), где m равно 2, пиразинил или пиридил; где каждый из этих радикалов может необязательно быть замещен одним, двумя или тремя радикалами, выбранными из группы, состоящей из гало, гидрокси, С_1-6алкила, С_1-6алкилокси, бензилокси; или, более конкретно, где

(n) R¹ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя радикалами, выбранными из группы, состоящей из гало, гидрокси, С_1-6алкила,

С_1-6алкилокси, хинолинила; радикала (с-4), где m равно 2, необязательно замещенным радикалами в количестве до двух, выбранными из С_1-6алкила, бензимидазолила, необязательно замещенного С_1-6алкилом; пиридила, необязательно замещенного одним или двумя радикалами, выбранными из гидрокси, гало, С_1-6алкила, бензилокси и С_1-6алкилокси, пиразинила, необязательно замещенного радикалами в количестве до трех, выбранными из С_1-6алкила; или пиридила, замещенного или необязательно замещенного, как указано выше в (а)-(i); или где

(о) R¹ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя радикалами, выбранными из группы, состоящей из гало, гидрокси, С_1-6алкила, С_1-6алкилокси;

(р) R¹ представляет хинолинил;

(q) R¹ представляет собой радикал (с-4), где m равно 2, необязательно замещенный радикалами в количестве до двух, выбранными из С_1-6алкила;

(r) R¹ представляет собой бензимидазолил, необязательно замещенный С_1-6алкилом; пиридил, необязательно замещенный одним или двумя радикалами, выбранными из гидрокси, гало, С_1-6алкила, бензилокси и С_1-6алкилокси,

(s) R¹ представляет собой пиразинил, необязательно замещенный радикалами в количестве до трех, выбранными из С_1-6алкила.

Предпочтительные подгруппы соединений формулы (I) или любые из подгрупп соединений формулы (I) являются теми, где G представляет собой прямую связь или метилен и R¹ является таким, как определено выше в (а)-(s). Дополнительно предпочтительными являются соединения формулы (I) или любые из подгрупп, определенных в данном документе, где G представляет собой прямую связь и R¹ представляет собой радикал (с-4), в частности, где m равно 2, необязательно замещенный радикалами в количестве до двух, выбранными из С_1-6алкила. Дополнительно предпочтительными являются соединения формулы (I) или любые из подгрупп, определенных в данном документе, где G представляет собой метилен и R¹ является таким, как определено выше в (а)-(s), но отличен от радикала (с-4).

Другие подгруппы соединений формулы (I) являются теми соединениями формулы (I) или любыми подгруппами соединений формулы (I), определенными в данном документе, где

(а) R^4а и R^4b являются, каждый, независимо выбранными из водорода, С_1-6алкила, Ar²С_1-6алкила, (Ar²)(гидрокси)С_1-6алкила, HetС_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, моно- и ди(С_1-6алкилокси)С_1-6алкила, (гидроксиС_1-6алкил)оксиС_1-6алкила, Ar¹С_1-6алкилоксиС_1-6алкила, дигидроксиС_1-6алкила, (С_1-6алкилокси)(гидрокси)С_1-6алкила, (Ar¹С_1-6алкилокси)(гидрокси)С_1-6алкила, Ar¹оксиС_1-6алкила, (Ar¹окси)(гидрокси)С_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, моно- и ди(С_1-6алкил)амино-С_1-6алкила, карбоксил-С_1-6алкила, С_1-6алкилоксикарбонилС_1-6алкила, аминокарбонилС_1-6алкила, моно- и ди(С_1-6алкил)аминокарбонилС_1-6алкила, С_1-6алкилкарбонилС_1-6алкила, (С_1-4алкилокси)₂-Р(=О)-С_1-6алкила, (С_1-4алкилокси)₂-Р(=О)-О-С_1-6алкила, аминосульфонилС_1-6алкила, моно- и ди(С_1-6алкил)аминосульфонилС_1-6алкила, С_1-6алкилкарбонила, Ar²карбонила, Het-карбонила, Ar²С_1-6алкилкарбонила, Het-С_1-6алкилкарбонила, Ar² и Het, или где

(b) R^4а и R^4b являются независимо выбранными из водорода, С_1-6алкила, Ar²С_1-6алкила, (Ar²)(гидрокси)С_1-6алкила, HetС_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, моно- и ди(С_1-6алкилокси)С_1-6алкила, (гидроксиС_1-6алкил)оксиС_1-6алкила, Ar¹С_1-6алкилоксиС_1-6алкила, дигидроксиС_1-6алкила, (С_1-6алкилокси)(гидрокси)С_1-6алкила, (Ar¹С_1-6алкилокси)(гидрокси)С_1-6алкила, Ar¹оксиС_1-6алкила, (Ar¹окси)(гидрокси)С_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, моно- и ди(С_1-6алкил)аминоС_1-6алкила, карбоксилС_1-6алкила, С_1-6алкилоксикарбонилС_1-6алкила, аминокарбонилС_1-6алкила, моно- и ди(С_1-6алкил)аминокарбонилС_1-6алкила, С_1-6алкилкарбонилС_1-6алкила, (С_1-4алкилокси)₂-Р(=О)-С_1-6алкила, (С_1-4алкилокси)₂-Р(=О)-О-С_1-6алкила, аминосульфонилС_1-6алкила, моно- и ди(С_1-6алкил)аминосульфонил-С_1-6алкила, Ar² и Het, или где

(с) R^4а и R^4b являются независимо выбранными из водорода, С_1-6алкила, Ar²С_1-6алкила, (Ar²)(гидрокси)С_1-6алкила, HetС_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, (С_1-6алкилокси)С_1-6алкила, (гидроксиС_1-6алкил)оксиС_1-6алкила, Ar¹С_1-6алкилоксиС_1-6алкила, Ar¹окси-С_1-6алкила, (Ar¹окси)(гидрокси)С_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, моно- и ди(С_1-6алкил)аминоС_1-6алкила, карбоксилС_1-6алкила, С_1-6алкилоксикарбонилС_1-6алкила, аминокарбонилС_1-6алкила, моно- и ди(С_1-6алкил)аминокарбонилС_1-6алкила, (С_1-4алкилокси)₂Р(=О)-С_1-6алкила, (С_1-4алкилокси)₂Р(=О)-О-С_1-6алкила, аминосульфонилС_1-6алкила, моно- и ди(С_1-6алкил)аминосульфонилС_1-6алкила, и Ar¹; или где

(d) R^4а и R^4b являются независимо выбранными из водорода, С_1-6алкила, (Ar²)(гидрокси)С_1-6алкила, HetС_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, (С_1-6алкилокси)С_1-6алкила, (гидроксиС_1-6алкил)оксиС_1-6алкила, Ar¹С_1-6алкилоксиС_1-6алкила, Ar¹оксиС_1-6алкила, (Ar¹окси)(гидрокси)С_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, моно- и ди(С_1-6алкил)аминоС_1-6алкила, карбоксилС_1-6алкила, аминокарбонилС_1-6алкила, моно- и ди(С_1-6алкил)аминокарбонилС_1-6алкила, (С_1-4алкилокси)₂-Р(=О)-С_1-6алкила, (С_1-4алкилокси)₂-Р(=О)-О-С_1-6алкила, аминосульфонилС_1-6алкила, моно- и ди(С_1-6алкил)аминосульфонилС_1-6алкила и Ar¹.

Интересующие подгруппы соединений формулы (I) являются теми соединениями формулы (I) или любыми подгруппами соединений формулы (I), определенных в данном документе, где

(е) R^4а и R^4b являются независимо выбранными из водорода, морфолинил-С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, (С_1-6алкилокси)С_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, моно- и ди(С_1-6алкил)аминоС_1-6алкила, карбоксилС_1-6алкила, аминокарбонилС_1-6алкила, моно- и ди(С_1-6алкил)аминокарбонилС_1-6алкила, аминосульфонилС_1-6алкила, моно- и ди(С_1-6алкил)аминосульфонилС_1-6алкила и Ar¹; или где

(f) R^4а и R^4b являются независимо выбранными из водорода, гидроксиС_1-6алкила,

(С_1-6алкилокси)С_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, моно- и ди(С_1-6алкил)аминоС_1-6алкила, карбоксилС_1-6алкила, аминокарбонилС_1-6алкила, моно- и ди(С_1-6алкил)аминокарбонилС_1-6алкила; или где

(g) R^4а и R^4b являются независимо выбранными из водорода, гидроксиС_1-6алкила, аминокарбонилС_1-6алкила, моно- и ди(С_1-6алкил)аминокарбонилС_1-6алкила; или где

(h) R^4а и R^4b являются независимо выбранными из водорода, гидроксиС_1-6алкила и аминокарбонилС_1-6алкила.

Другие интересующие подгруппы соединений формулы (I) являются теми соединениями формулы (I) или любой подгруппой соединений формулы (I), определенных в данном документе, где R^4а представляет собой водород и R^4b является таким, как определено выше и ограничено определениями c (а) по (h).

Другие подгруппы соединений формулы (I) являются теми соединениями формулы (I) или любой подгруппой соединений формулы (I), что определены в данном документе, где

(а) Ar² представляет собой фенил, фенил, аннелированный с С_5-7циклоалкилом, или фенил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из гало, циано, С_1-6алкила, Het-С_1-6алкила, Ar¹С_1-6алкила, цианоС_1-6алкила, С_2-6алкенила, цианоС_2-6алкенила, R^6b-О-С_3-6алкенила, С_2-6алкинила, цианоС_2-6алкинила, R^6b-О-С_3-6алкинила, Ar¹, Het,

R^6b-О-, R^6b-S-, R^6с-SO-, R^6с-SO₂-, R^6b-О-С_1-6алкил-SO₂-, N(R^6аR^6b), СF₃, СF₃-окси, СF₃-тио, R^6с-С(=О)-, R^6b-О-С(=О)-, N(R^6аR^6b)-С(=О)-, R^6b-О-С_1-6алкила, R^6b-S-С_1-6алкила, R^6с-S(=О)₂-С_1-6алкила, N(R^6аR^6b)-С_1-6алкила, R^6с-С(=О)-С_1-6алкила, R^6b-О-С(=О)-С_1-6алкила, N(R^6аR^6b)-С(=О)-С_1-6алкила, R^6с-С(=О)-NR^6b-, R^6с-С(=О)-О-, R^6с-С(=О)-NR^6b-С_1-6алкила, R^6с-С(=О)-О-С_1-6алкила, N(R^6аR^6b)-S(=О)₂-, H₂N-C(=NH)-;

(b) Ar² представляет собой фенил, фенил, аннелированный с С_5-7циклоалкилом, или фенил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, или 1 или 2 заместителями, выбранными из гало, циано, С_1-6алкила, Het-С_1-6алкила, Ar¹С_1-6алкила, цианоС_1-6алкила, С_2-6алкенила, цианоС_2-6алкенила, R^6b-О-С_3-6алкенила, С_2-6алкинила, цианоС_2-6алкинила, R^6b-О-С_3-6алкинила, Ar¹, Het, R^6b-О-, R^6b-S-, R^6с-SO-, R^6с-SO₂-, R^6b-О-С_1-6алкил-SO₂-, N(R^6аR^6b), СF₃, R^6с-С(=О)-, R^6b-О-С(=О)-, N(R^6аR^6b)-С(=О)-, R^6b-О-С_1-10алкила, R^6b-S-С_1-6алкила, R^6с-S(=О)₂-С_1-6алкила, N(R^6аR^6b)-С_1-6алкила, R^6с-С(=О)-С_1-6алкила, R^6b-О-С(=О)-С_1-6алкила, N(R^6аR^6b)-С(=О)-С_1-6алкила, R^6с-С(=О)-NR^6b-, H₂N-C(=NH)-;

(с) Ar² представляет собой фенил, фенил, аннелированный с С_5-7циклоалкилом, или фенил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, или 1 или 2 заместителями, выбранными из гало, циано, С_1-6алкила, Het-С_1-6алкила, Ar¹С_1-6алкила, цианоС_1-6алкила, С_2-6алкенила, цианоС_2-6алкенила, R^6b-О-С_3-6алкенила, С_2-6алкинила, цианоС_2-6алкинила, R^6b-О-С_3-6алкинила, Ar¹, Het, R^6b-О-, R^6b-S-, R^6с-SO₂-, N(R^6аR^6b), СF₃, R^6b-О-С(=О)-, N(R^6аR^6b)-С(=О)-, R^6b-О-С_1-6алкила, R^6b-S-С_1-6алкила,

R^6с-S(=О)₂-С_1-6алкила, N(R^6аR^6b)-С_1-6алкила, R^6с-С(=О)-С_1-6алкила, R^6b-О-С(=О)-С_1-6алкила, N(R^6аR^6b)-С(=О)-С_1-6алкила, R^6с-С(=О)-NR^6b-;

(d) Ar² представляет собой фенил, фенил, аннелированный с С_5-7циклоалкилом, или фенил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, или 1 или 2 заместителями, выбранными из С_1-6алкила, Het-С_1-6алкила, Ar¹С_1-6алкила, цианоС_1-6алкила, С_2-6алкенила, цианоС_2-6алкенила, R^6b-О-С_3-6алкенила, С_2-6алкинила, цианоС_2-6алкинила, R^6b-О-С_3-6алкинила, R^6b-О-С_1-6алкила, R^6b-S-С_1-6алкила, R^6с-S(=О)₂-С_1-6алкила, N(R^6аR^6b)-С_1-6алкила, R^6b-О-С(=О)-С_1-6алкила, N(R^6аR^6b)-С(=О)-С_1-6алкила;

(е) Ar² представляет собой фенил или фенил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, или 1 или 2 заместителями, выбранными из С_1-6алкила, Het-С_1-6алкила, Ar¹С_1-6алкил, цианоС_1-6алкила, С_2-6алкенила, цианоС_2-6алкенила, гидрокси-С_3-6алкенила, С_2-6алкинила, цианоС_2-6алкинила, гидрокси-С_3-6алкинила, R^6b-О-С_1-6алкила, амино-S(=О)₂-С_1-6алкила, N(R^6аR^6b)-С_1-6алкила, R^6b-О-С(=О)-С_1-6алкила, амино-С(=О)-С_1-6алкила, моно- и ди-С_1-6алкиламино-С(=О)-С_1-6алкила;

(f) Ar² представляет собой фенил или фенил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, или 1 или 2 заместителями, выбранными из С_1-6алкила, Het-С_1-6алкила, Ar¹С_1-6алкил, цианоС_1-6алкила, С_2-6алкенила, цианоС_2-6алкенила, С_2-6алкинила, цианоС_2-6алкинила, R^6b-О-С_1-6алкила, амино-S(=О)₂-С_1-6алкила, R^6b-О-С(=О)-С_1-6алкила, амино-С(=О)-С_1-6алкила, моно- и ди-С_1-6алкиламино-С(=О)-С_1-6алкила;

(g) Ar² представляет собой фенил или фенил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, или 1 или 2 заместителями, выбранными из С_1-6алкила, R^6b-О-С_1-6алкила и амино-С(=О)-С_1-6алкила, или выбранными из С_1-6алкила, гидрокси-С_1-6алкила и амино-С(=О)-С_1-6алкила.

Ограничения в заместителях Ar², как определено выше в (а)-(g), предпочтительно применимы к любому из Ar², являющемуся частью радикала R^2а или R^3а, являясь С_1-6алкилом, замещенным -NR^4aR^4b, где R^4а и/или R^4b является или являются радикалом Ar².

Другие подгруппы соединений формулы (I) являются теми соединениями формулы (I) или любой подгруппой соединений формулы (I), что определены в данном документе, где

(h) Ar² представляет собой фенил, замещенный С_1-6алкилом, Het-С_1-6алкилом,

Ar¹С_1-6алкилом, цианоС_1-6алкилом, С_2-6алкенилом, цианоС_2-6алкенилом, С_2-6алкинилом, цианоС_2-6алкинилом, R^6b-О-С_1-6алкилом, амино-S(=О)₂-С_1-6алкилом, R^6b-О-С(=О)-С_1-6алкилом, амино-С(=О)-С_1-6алкилом, моно- и ди-С_1-6алкиламино-С(=О)-С_1-6алкилом; и необязательно дополнительно замещенный одним или двумя заместителями упомянутого выше Ar² в ограничениях от (а) до (g); или

(i) Ar² представляет собой фенил, замещенный R^6b-О-С_1-6алкилом, амино-С(=О)-С_1-6алкилом; или фенил, замещенный гидрокси-С_1-6алкилом, амино-С(=О)-С_1-6алкилом; и необязательно дополнительно замещенный одним или двумя заместителями на Ar², упомянутыми выше в ограничениях от (а) до (g).

Ограничения в заместителях Ar², как определено выше в (h)-(i), предпочтительно применимы к любому из Ar², являющемуся частью радикала R^2а или R^3а, являясь С_1-6алкилом, замещенным радикалом Ar².

Дополнительные подгруппы являются соединениями формулы (I) или любыми из подгрупп соединений формулы (I) где

(а) R^6а, в частности, представляет собой водород, С_1-6алкил, Ar¹, Ar¹С_1-6алкил, С_1-6алкилкарбонил, Ar¹карбонил, Ar¹С_1-6алкилкарбонил, С_1-6алкилоксиС_1-6алкил, аминоС_1-6алкил, моно- или ди(С_1-6алкил)аминоС_1-6алкил, гидроксиС_1-6алкил, (карбоксил)-С_1-6алкил, (С_1-6алкилоксикарбонил)С_1-6алкил, аминокарбонилС_1-6алкил, моно- и ди(С_1-6алкил)аминокарбонилС_1-6алкил, аминосульфонилС_1-6алкил, моно- и ди(С_1-6алкил)аминосульфонилС_1-6алкил, Het, Het-С_1-6алкил, Het-карбонил, Het-С_1-6алкилкарбонил;

(b) R^6а, более конкретно, представляет собой водород, С_1-6алкил, Ar¹, Ar¹С_1-6алкил, С_1-6алкилоксиС_1-6алкил, аминоС_1-6алкил, моно- или ди(С_1-6алкил)аминоС_1-6алкил, гидроксиС_1-6алкил, (карбоксил)С_1-6алкил, (С_1-6алкилоксикарбонил)С_1-6алкил, аминокарбонилС_1-6алкил, моно- и ди(С_1-6алкил)аминокарбонилС_1-6алкил, аминосульфонилС_1-6алкил, моно- и ди(С_1-6алкил)аминосульфонилС_1-6алкил, Het, Het-С_1-6алкил;

(с) R^6а, дополнительно, в частности, представляет собой водород, С_1-6алкил, Ar¹С_1-6алкил, С_1-6алкилоксиС_1-6алкил, аминоС_1-6алкил, моно- или ди(С_1-6алкил)аминоС_1-6алкил, гидроксиС_1-6алкил, (карбоксил)С_1-6алкил, (С_1-6алкилоксикарбонил)С_1-6алкил, аминокарбонилС_1-6алкил, моно- и ди(С_1-6алкил)аминокарбонилС_1-6алкил, аминосульфонилС_1-6алкил, моно- и ди(С_1-6алкил)аминосульфонил-С_1-6алкил, Het-С_1-6алкил;

(d) R^6а, дополнительно, в частности, представляет собой водород, С_1-6алкил, Ar¹С_1-6алкил, аминоС_1-6алкил, гидроксиС_1-6алкил, (карбоксил)С_1-6алкил, аминокарбонилС_1-6алкил, аминосульфонилС_1-6алкил, морфолинил-С_1-6алкил;

(е) R^6а, дополнительно, в частности, представляет собой водород, гидроксиС_1-6алкил, аминокарбонилС_1-6алкил, аминосульфонилС_1-6алкил; или где R^6а представляет собой водород, С_1-6алкил, Ar¹ или Ar¹С_1-6алкил; или R^6а представляет собой водород или С_1-6алкил; или R^6а представляет собой водород.

Дополнительные подгруппы являются соединениями формулы (I) или любыми из подгрупп соединений формулы (I), где

(f) R^6b, предпочтительно, представляет собой водород или С_1-6алкил; или более предпочтительно водород;

(g) R^6с, предпочтительно, представляет собой С_1-6алкил.

В группе соединений формулы (I) или в любых из подгрупп соединений формулы (I)

(а) Ar¹, предпочтительно, представляет собой фенил или фенил, замещенный заместителями в количестве до 3, или до 2, или одним заместителем, выбранным из гало, гидрокси, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, трифторметила и С_1-6алкилокси;

(b) Ar¹, более предпочтительно, представляет собой фенил или фенил, замещенный заместителями в количестве до 3, или до 2, или одним заместителем, выбранным из гало, гидрокси, С_1-6алкила и С_1-6алкилокси;

(с) Ar¹, более предпочтительно, представляет собой фенил или фенил, замещенный заместителями в количестве до 3, или до 2, или одним заместителем, выбранным из гало и С_1-6алкила.

Другие подгруппы соединений формулы (I) являются теми соединениями формулы (I) или любой подгруппой соединений формулы (I), что определены в данном документе, где

(а) Het представляет собой тетрагидрофуранил, фуранил, тиенил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, изотиазолил, пиразолил, изоксазолил, пиперидинил, гомопиперидинил, пиперазинил, морфолинил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, тетрагидрохинолинил, хинолинил, изохинолинил, бензодиоксанил, бензодиоксолил, индолинил, индолил, который может быть необязательно замещен оксо, амино, Ar¹,

С_1-4алкилом, аминоС_1-4алкилом, Ar¹С_1-4алкилом, моно- или ди(С_1-6алкил)аминоС_1-6алкилом, моно- или ди(С_1-6алкил)амино, (гидроксиС_1-6алкил)амино, и необязательно дополнительно одним или двумя С_1-4алкильными радикалами; или

(b) Het представляет собой тетрагидрофуранил, фуранил, тиенил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, пиперидинил, гомопиперидинил, пиперазинил, морфолинил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, тетрагидрохинолинил, хинолинил, изохинолинил, бензодиоксанил, бензодиоксолил, индолинил, индолил, который может быть необязательно замещен оксо, амино, Ar¹, С_1-4алкилом, аминоС_1-4алкилом и необязательно дополнительно одним или двумя С_1-4алкильными радикалами; или

(с) Het представляет собой фуранил, тиенил, пиразолил, изоксазолил, морфолинил, пиримидинил, хинолинил, индолинил, который может быть необязательно замещен одним или двумя С_1-4алкильными радикалами; или

(d) Het представляет собой морфолинил, который может быть необязательно замещен одним или двумя С_1-4алкильными радикалами; или

(d) Het представляет собой морфолинил.

Частное воплощение настоящего изобретения касается соединений формулы (I), где Q, G, R¹ и R⁵ являются такими, как указано выше в определении формулы (I) или в любых из подгрупп соединений формулы (I), что определены в данном документе; и где

(а) один из R^2а и R^3а выбран из N(R^4аR^4b), (R^4аR^4b)N-CO-, С_1-6алкила, замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси, циано, Ar², Het или

-N(R^4аR^4b) и С_2-6алкенила, замещенного циано или Ar²; и другой из R^2а и R^3а является водородом; или

(b) один из R^2а и R^3а выбран из N(R^4аR^4b), (R^4аR^4b)N-CO-, С_1-6алкила, необязательно замещенного гидрокси, циано, Ar², Het или -N(R^4аR^4b); С_1-6алкила, замещенного гидрокси и Ar²; и С_2-6алкенила, замещенного циано или Ar²; и другой из R^2а и R^3а является водородом; или

(с) один из R^2а и R^3а выбран из (R^4аR^4b)N-CO-; С_1-6алкила, необязательно замещенного гидрокси, Ar², Het или -N(R^4аR^4b); и С_2-6алкенила, замещенного Ar²; и другой из R^2а и R^3а является водородом; и

в случае, когда R^2а отличается от водорода, тогда R^2b является водородом, С_1-6алкилом или галогеном и R^3b является водородом;

в случае, когда R^3а отличается от водорода, тогда R^3b является водородом, С_1-6алкилом или галогеном и R^2b является водородом;

Ar², Het, R^4а и R^4b являются такими, как в определениях соединений формулы (I) или как в любой из подгрупп, определенных в данном документе.

Другое частное воплощение настоящего изобретения касается соединений формулы (I), где Q, G, R¹ и R⁵ являются такими, как указано выше в определении формулы (I) или любых из подгрупп соединений формулы (I), что определены в данном документе; и где

(d) один из R^2а и R^3а выбран из (R^4аR^4b)N-CO-; С_1-6алкила, необязательно замещенного гидрокси, Ar², Het или -N(R^4аR^4b); и С_2-6алкенила, замещенного Ar¹; и другой из R^2а и R^3а является водородом; или

(e) один из R^2а и R^3а выбран из (R^4а)HN-CO-; С_1-6алкила, необязательно замещенного гидрокси, Ar², Het, -NH(R^4а) или -N(R^4а)Ar²; и С_2-6алкенила, замещенного Ar¹; и другой из R^2а и R^3а является водородом; или

(f) один из R^2а и R^3а является С_1-6алкилом, необязательно замещенным гидрокси,

Ar², Het, -NH(R^4а) или -N(R^4а)Ar²; и другой из R^2а и R^3а является водородом; или

(g) один из R^2а и R^3а является С_1-6алкилом, необязательно замещенным гидрокси,

Ar², -NH(R^4а) или -N(R^4а)Ar²; и другой из R^2а и R^3а является водородом;

(h) один из R^2а и R^3а является С_1-6алкилом, необязательно замещенным -NH(R^4а) или -N(R^4а)Ar²; и другой из R^2а и R^3а является водородом;

(i) один из R^2а и R^3а является С_1-6алкилом, необязательно замещенным -NH(R^4а); и другой из R^2а и R^3а является водородом;

(j) один из R^2а и R^3а является С_1-6алкилом, необязательно замещенным -N(R^4а)Ar²; и другой из R^2а и R^3а является водородом;

в случае, когда R^2а отличается от водорода, тогда R^2b является водородом или С_1-6алкилом и R^3b является водородом;

в случае, когда R^3а отличается от водорода, тогда R^3b является водородом или С_1-6алкилом и R^2b является водородом;

Ar², Het, R^4а и R^4b являются такими, как в определениях соединений формулы (I) или как в любой из подгрупп, определенных в данном документе.

Другое частное воплощение настоящего изобретения касается соединений формулы (I), где Q, G, R¹ и R⁵ являются такими, как указано выше в определении формулы (I) или в любых из подгрупп соединений формулы (I), что определены в данном документе; где

R^2а и R^3а являются такими, как определено в (а)-(j) выше, и R^2b и R^3b, оба, являются водородом.

Другое частное воплощение настоящего изобретения касается соединений формулы (I), где Q, G, R¹ и R⁵ являются такими, как указано выше в определении формулы (I) или в любых из подгрупп соединений формулы (I), что определены в данном документе; где

(k) один из R^2а и R^3а является С_1-6алкилом; и другой из R^2а и R^3а является водородом; в случае, когда R^2а отличается от водорода, тогда R^2b является С_1-6алкилом и R^3b является водородом; в случае, когда R^3а отличается от водорода, тогда R^3b является С_1-6алкилом и R^2b является водородом.

Еще одно воплощение настоящего изобретения касается соединений формулы (I), где Q, G, R¹ и R⁵ являются такими, как указано выше в определении формулы (I) или в любых из подгрупп соединений формулы (I), что определены в данном документе; где

один из R^2а и R^3а выбран из С_1-6алкила, замещенного N(R^4аR^4b); где R^4b является водородом;

и другой из R^2а и R^3а является водородом; и

в случае, когда R^2а отличается от водорода, тогда R^2b является водородом и R^3b является водородом; в случае, когда R^3а отличается от водорода, тогда R^3b является водородом и R^2b является водородом.

Еще другое воплощение настоящего изобретения касается соединений формулы (I), где Q, G, R¹ и R⁵ являются такими, как указано выше или как в любых из подгрупп соединений формулы обозначенных в данном документе; и

один из R^2а и R^3а выбран из С_1-6алкила, замещенного N(R^4аR^4b); и другой из R^2а и

R^3а является водородом; и

в случае, когда R^2а отличается от водорода, тогда R^2b является водородом и R^3b является водородом; в случае, когда R^3а отличается от водорода, тогда R^3b является водородом и R^2b является водородом; и

дополнительно, где

R^4а является Ar² и

R^4b является С_1-6алкилом, Ar²С_1-6алкилом, (С_1-6алкилокси)С_1-6алкилом,

гидроксиС_1-6алкилоксиС_1-6алкилом, Ar¹(С_1-6алкилокси)С_1-6алкилом, (С_1-6алкилокси)(гидрокси)С_1-6алкилом, (Ar¹С_1-6алкилокси)(гидрокси)С_1-6алкилом, амино-С_1-6алкилом, моно- и ди(С_1-6алкил)амино-С_1-6алкилом, гидрокси-С_1-6алкилом, аминокарбонилС_1-6алкилом, моно- и ди(С_1-6алкил)аминокарбонилС_1-6алкилом, С_1-4алкилоксикарбонилС_1-6алкилом, гидроксикарбонилС_1-6алкилом, Het или Het-С_1-6алкилом.

Предпочтительными соединениями являются те соединения, что приведены в таблицах с 1 по 6, более конкретно номера соединений с 1 по 75, с 81 по 116, с 129 по 165, с 167 по 183, с 191 по 192, с 194 по 197, с 205 по 214 и с 238 по 239.

Наиболее предпочтительным является соединение 90 в таблице 1, наименование которого 2-(2-амино-6{[2-(3-гидроксипропил)-5-метилфениламино]метил}бензимидазол-1-илметил)-6-метилпиридин-3-ол, так же, как и пролекарства, N-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины, и их комплексы с металлами, в частности, указанное соединение и их кислотно-аддитивные соли.

Соединения формулы (I) или любых из их подгрупп могут быть получены по следующим схемам реакций.

В этой схеме G, R¹, R^2а, R^2b, R^3а, R^3b имеют значения, определенные выше для соединений формулы (I) или любых их подгрупп. W является подходящей уходящей группой, предпочтительно представленной хлором или бромом. Реакция по этой схеме может быть обычно проведена в подходящем растворителе, таком как эфир, например тетрагидрофуран (ТГФ), галогенированном углеводороде, например дихлорметане, СНCl₃, толуоле, полярном апротонном растворителе, таком как ДМФ, ДМСО, ДМА и тому подобном. Основание может быть добавлено для нейтрализации кислоты, выделяющейся в процессе взаимодействия. Если требуется, могут быть добавлены определенные катализаторы, такие как соли иода (например KI).

В превращении (II) в (I) при условии, что радикалом Q является амино, указанный радикал Q может быть защищен соответствующей защитной группой, такой как алкилоксикарбонильная группа, например метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, который далее удаляется, например, обработкой основанием. Когда радикалом Q является метоксикарбониламино, указанный радикал Q может быть трансформирован в метиламиногруппу обработкой исходного метоксикарбониламинобензимидазола сложным металлгидридом, таким как LiAlH₄.

Соединения формулы (I), где Q является амино, указанные соединения, представленные формулой (I-d), могут быть получены как показано в следующих схемах реакций.

На первом этапе диаминобензол (IV) циклизуется с подходящим реагентом, например с цианогенбромидом, предпочтительно в подходящем растворителе, например спирте, таком как этанол, с получением аминобензимидазола (V). Последнее промежуточное соединение (V) подвергают взаимодействию с реагентом (III) в реакции N-алкилирования для получения промежуточного соединения (II). Одна из аминогрупп в исходном материале (IV) может быть замещена радикалом -G-R¹ и это производное (IV) может быть циклизовано с цианогенбромидом, как описано выше для непосредственного получения (I-d). Альтернативно, промежуточное соединение (IV) может быть подвергнуто взаимодействию с мочевиной в реакции конденсации с получением бензимидазол-2-она, в подходящем растворителе, таком как ксилен. Полученный продукт переводят в соответствующее производное 2-замещенного бензимидазола, где группа в положении 2 является уходящей группой, предпочтительно, гало, например хлор или бром, за счет взаимодействия с галогенирующим агентом, таким как POCl₃. Полученный продукт может быть дополнительно подвергнут взаимодействию с аммиаком с получением (V).

Указанные выше реакции N-алкилирования проводят в подходящем растворителе и, если требуется, в присутствии основания.

Соединения формулы (I) могут быть превращены одно в другое, следуя реакциям трансформации функциональных групп, известных в данной области, включая те, что описаны здесь и далее.

Соединения формулы (I), где R^2а и R^3а представляют собой С_1-6алкилоксикарбонил или С_1-6алкил, замещенный С_1-6алкилоксикарбонилом, могут быть восстановлены, например, с помощью LiAlH₄ до соответствующих соединений, где R^2а или R^3а представляет собой гидроксиС_1-6алкил. Последняя группа может быть окислена до альдегидной группы, например, с помощью MnO₂, которая затем может быть модифицирована с помощью аминов, например, с помощью восстановительного аминирования, до соответствующих С_1-6алкиламинов или аминопроизводных. Альтернативно, соединения формулы (I), где R^2а или R^3а представляют собой гидроксиС_1-6алкил, могут быть переведены в соответствующие галоС_1-6алкил-соединения, например, обработкой подходящим галогенирующим агентом, таким как SOCl₂, соединения которого далее подвергают взаимодействию с амином или производным амина.

Соединения формулы (I) где R^2а и R^3а представляет собой альдегид, могут быть переведены в соответствующие соединения, где R^2а или R^3а представляет собой С_2-6алкенил или замещенный С_2-6алкенил с помощью реакции Виттига или Виттига-Хорнера. В первом случае используется реагент Виттига, такой как трифенилфосфонийилид в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как эфир, полученный из трифенилфосфина и гало-производного. Реакция Виттига-Хорнера осуществляется с применением фосфоната, такого как, например, реагент формулы ди(С_1-6алкилокси)-Р(=О)-CH₂-CH₂-CN в присутствии основания, предпочтительно, сильного основания, в апротонном органическом растворителе. Соединения, где R^2а и R^3а представляют собой С_2-6алкенил или замещенный С_2-6алкенил, могут быть восстановлены до соответствующих насыщенных алкилов, например, водородом в присутствии подходящего катализатора, такого как никель Ренея.

Соединения формулы (I), где R^2а и R^3а представляет собой альдегид, могут быть модифицированы реакцией Гриньяра для введения арильных или алкильных групп.

Нитрогруппы могут быть восстановлены до аминогрупп, которые далее могут быть алкилированы до моно- или диалкиламиногрупп, или ацилированы до арилкарбониламино или алкилкарбониламино и подобных групп. Цианогруппы могут быть восстановлены до аминометиленовых групп, которые сходным образом могут быть модифицированы.

Ряд промежуточных соединений, используемых для получения соединений формулы (I), представлен известными соединениями или аналогами известных соединений, которые могут быть получены следуя модификациям известных в данной области методик, легко доступных для квалифицированного специалиста. Ряд препаратов промежуточных соединений приведен здесь и далее довольно подробно.

Промежуточные соединения формулы (VII) могут быть получены из соответствующих спиртов с помощью превращения подходящего спирта в уходящую группу, например, взаимодействием спирта с SOCl_2. Промежуточные соединения формулы (VII), где G представляет собой простую связь и R¹ представляет собой радикал (с-4) или похожий радикал, могут быть получены реакцией галогенирования промежуточного соединения R¹-Н, например, N-бромсукцинимидом.

Соединения формулы (I) могут быть переведены в соответствующие формы N-оксидов, следуя известным в данной области методикам для превращения трехвалентного азота в его N-оксидную форму. Указанная реакция N-окисления может быть, в основном, осуществлена взаимодействием исходного материала формулы (I) с соответствующим органическим или неорганическим пероксидом. Подходящие неорганические пероксиды включают, например, пероксид водорода, пероксиды щелочных или щелочноземельных металлов, например, пероксид натрия, пероксид калия; подходящие органические пероксиды могут включать пероксикислоты, например бензолпероксикарбоновую кислоту или галозамещенная бензолпероксикарбоновую кислоту, например, 3-хлорбензолпероксикарбоновую кислоту, пероксиалкановые кислоты, например пероксиуксусную кислоту, алкилгидропероксиды, например трет-бутилгидропероксид. Подходящие растворители являются, например, водой, низшими спиртами, например этанолом и подобными, углеводородами, например толуолом, кетонами, например, 2-бутаноном, галогенированными углеводородами, например дихлорметаном, и смесями таких растворителей.

Чистые стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) могут быть получены применением известных в этой области методик. Диастереомеры могут быть разделены физическими методами, такими как селективная кристаллизация и хроматографические методики, противотоковое распределение, жидкостная хроматография и подобными методами.

Соединения формулы (I), полученные способами, описанными выше, представляют собой рацемические смеси энантиомеров, которые могут быть разделены друг от друга с помощью следующих действий. Рацемические соединения формулы (I), являющиеся в достаточной мере основными или кислотными, могут быть превращены в соответствующие формы диастереомерных солей взаимодействием с подходящей хиральной кислотой, соответственно, хиральным основанием. Указанные диастереомерные солевые формы далее разделяют, например, селективной или фракционной кристаллизацией и энантиомеры выделяют с помощью щелочи или кислоты. Альтернативный подход к разделению энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию, в частности жидкостную хроматографию с применением хиральной неподвижной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы могут быть также получены из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм соответствующих исходных материалов, обеспечивая стереоспецифичность реакции. Предпочтительно, если требуется специфический стереоизомер, указанное соединение синтезируют стереоспецифическими способами. Эти способы предпочтительно используют энантиомерно чистые исходные материалы.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), как обозначено в данной заявке, или соединение любой из подгрупп соединений формулы (I), обозначенных в данной заявке, и фармацевтически приемлемый носитель. Терапевтически эффективным количеством в этом контексте является количество, достаточное для профилактического действия, для стабилизации или снижения вирусного инфицирования, и конкретно вирусной инфекции, вызванной РСВ, у инфицированных субъектов или субъектов с риском инфицирования. В еще одном аспекте изобретение касается способа получения фармацевтической композиции, как описано в данной заявке, который включает непосредственное смешивание фармацевтически приемлемого носителя с терапевтически эффективным количеством соединений формулы (I) или соединения любой из подгрупп соединений формулы (I).

Следовательно, соединения настоящего изобретения или любой из их подгрупп могут быть преобразованы в различные фармацевтические формы для введения. В качестве подходящих композиций могут быть указаны все композиции, обычно применяемые для систематического введения лекарств. Для получения фармацевтических композиций данного изобретения эффективное количество конкретного соединения, необязательно в форме аддитивной соли или комплекса с металлом, в качестве активного ингредиента комбинируют непосредственно в смеси с фармацевтически приемлемым носителем, носитель может принимать ряд форм в зависимости от формы препарата, необходимой для введения. Данные фармацевтические композиции желательны в виде однократных лекарственных форм, подходящих, особенно, для перорального, ректального, подкожного или парентерального введения. Например, в приготовлении композиций в пероральной лекарственной форме любые из обычных фармацевтических сред могут быть применены, такие как, например, вода, гликоли, масла, спирты и подобные в случае оральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазывающие вещества, связующие вещества, разрыхлители и подобные в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Ввиду простоты применения таблетки и капсулы представляют собой большинство предпочтительных пероральных лекарственных форм, в которых, очевидно, применяются твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель обычно включает стерильную воду, по меньшей мере, в большей части, хотя могут быть включены другие ингредиенты, например, для достижения растворимости. Инъецируемые суспензии могут быть также приготовлены, в случае которых могут быть применены физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Могут быть приготовлены инъецируемые суспензии, в случае которых могут быть применены подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и подобные. Также включены твердые лекарственные формы, которые нужно перевести незадолго до применения в жидкие лекарственные формы. В композициях, подходящих для подкожного введения, носитель необязательно включает агент, повышающий проникновение и/или подходящий увлажняющий агент, необязательно комбинированный с подходящими добавками любой природы в малых количествах, при этом добавки не оказывают значительный разрушающий эффект на кожу.

Соединения настоящего изобретения могут быть также введены посредством пероральной ингаляции или вдувания с помощью способов и препаратов, применяемых в данной области для введения этим путем. Таким образом, соединения настоящего изобретения могут быть введены в легкие в форме раствора, суспензии или сухого порошка, раствор является предпочтительным. Любая система, разработанная для доставки растворов, суспензий или сухих порошков посредством оральной ингаляции или вдувания, является подходящей для введения настоящих соединений.

Таким образом, настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию, адаптированную для введения ингаляцией или вдуванием через рот, включающую соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель. Предпочтительно, соединения настоящего изобретения вводят ингаляцией раствора в небулайзерных или аэрозольных дозах.

Особенно предпочтительно преобразовывать указанные выше фармацевтические композиции в однократные лекарственные формы для простоты введения и универсальности дозирования. Однократная лекарственная форма, применяемая здесь, относится к физически отдельным формам, подходящим в качестве разовых форм, каждая единица содержит заранее определенное количество активного ингредиента, рассчитанное для создания терапевтического эффекта вместе с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких однократных лекарственных форм являются таблетки (включая таблетки с насечкой или покрытые оболочкой), капсулы, пилюли, суппозитории, пакетики с порошками, облатки, инъекционные растворы или суспензии и подобные, и их многочисленные варианты.

Соединения формулы (I) проявляют антивирусные свойства. Вирусные инфекции, вылечиваемые с применением соединений и способов настоящего изобретения, включают инфекции, переносимые орто- и парамиксовирусами и, в частности, человеческим респираторно-синцитиальным вирусом и респираторно-синцитиальным вирусом крупного рогатого скота (РСВ). Ряд соединений этого изобретения, более того, активен против мутировавших штаммов РСВ. Кроме того, многие соединения этого изобретения демонстрируют предпочтительный фармакокинетический профиль и имеют желательные свойства в терминах биодоступности, включая приемлемый период полувыведения, AUC и пиковые значения и отсутствие нежелательных явлений, таких как недостаточно быстрое начало действия и удерживание в ткани.

Антивирусная активность против РСВ in vitro настоящих соединений была проверена в тесте, как это описано в экспериментальной части описания, и может также быть продемонстрирована в анализе снижения репликации вируса. Антивирусная активность против РСВ in vivo настоящих соединений может быть продемонстрирована в тест-модели, используя хлопковых хомяков, как это описано у Wyde и др. (Antiviral Research (1998), 38, 31-42).

Ввиду их антивирусных свойств, особенно, их анти-РСВ свойств, соединения формулы (I) или их любая подгруппа, их пролекарства, N-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины, комплексы с металлами и стереохимически изомерные формы применимы в лечении пациентов с вирусной инфекцией, особенно, РСВ-инфекции, и для профилактики этих инфекций. В основном, соединения настоящего изобретения могут быть применимы в лечении теплокровных животных, инфицированных вирусами, особенно, респираторно-синцитиальным вирусом.

Соединения настоящего изобретения или любая их подгруппа могут, следовательно, быть применены в качестве лекарств. Указанное применение в качестве лекарства или способа лечения включает системное введение вирусно-инфицированным субъектам или субъектам, подверженным вирусным инфекциям, в количестве, эффективном для борьбы с состояниями, связанными с вирусной инфекцией, в частности РСВ-инфекцией.

Настоящее изобретение также касается применения настоящих соединений или любой из их подгрупп в производстве препарата для лечения или профилактики вирусных инфекций, в частности РСВ-инфекции.

Настоящее изобретение, кроме того, касается способа лечения теплокровных животных, инфицированных вирусом, или рискующих быть инфицированными вирусом, в частности РСВ, указанный способ включает введение антивирусно эффективного количества соединений формулы (I), как определено в этом документе, или соединения любых из подгрупп соединений формулы (I), как определено в данном документе.

В общем, рассматривается то, что антивирусно эффективное количество на сутки будет составлять от 0,01 мг/кг до 500 мг/кг массы тела, более предпочтительно, от 0,1 мг/кг до 50 мг/кг массы тела. Может быть предпочтительным вводить требуемую дозу в виде двух, трех, четырех или более микродоз с соответствующими интервалами на протяжении суток. Указанные микродозы могут быть созданы в виде однократных лекарственных форм, например, содержащих 1-1000 мг, и, в частности, 5-200 мг активного ингредиента на однократную лекарственную форму.

Точная дозировка и частота введения зависит от конкретного применяемого соединения формулы (I), конкретного излечиваемого состояния, выраженности излечиваемого состояния, возраста, веса, пола, степени нарушения и общего физического состояния конкретного пациента, так же, как от другого препарата, который пациент может принимать, как это хорошо известно квалифицированному специалисту в этой области. Более того, очевидно, что указанное эффективное суточное количество может быть уменьшено или увеличено в зависимости от реакции излечиваемого субъекта и/или в зависимости от оценки лечащего врача, назначающего применение соединений настоящего изобретения. Интервалы эффективных суточных доз, указанные выше, являются лишь рекомендательными.

Также комбинация другого антивирусного агента и соединения формулы (I) может быть использована в качестве лекарственного препарата. Таким образом, настоящее изобретение также касается продукта, содержащего (а) соединение формулы (I), и (b) другое антивирусное соединение, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в противовирусной терапии. Различные лекарства могут быть также объединены вместе в едином лекарственном препарате с фармацевтически приемлемыми носителями. Например, соединения настоящего изобретения могут быть объединены вместе с интерфероном-бета или альфа-фактором некроза опухоли для лечения или профилактики РСВ-инфекций.

ПРИМЕРЫ

Следующие примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения, а не для ограничения его. Термины соединение 1, соединение 4, и т.д., применяемые в этих примерах, касаются этих же соединений в таблицах.

Данные соединения были проанализированы с помощью ЖХ/МС с применением одного из следующих способов:

LCT: ионизация электрораспылением в положительном режиме, сканирующем режиме от 100 до 900 единиц атомной массы; Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 5 мкм, 3,9×150 мм); скорость потока 1 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: 85% 6,5 мМ ацетата аммония + 15% ацетонитрила; подвижная фаза В: 20% 6,5 мМ ацетата аммония + 80% ацетонитрила) применялись для прохождения градиента от 100% А за 3 мин до 100% В за 5 мин, 100% В за 6 мин до 100% А за 3 мин, и уравновешивали опять с помощью 100% А за 3 мин).

ZQ: ионизация электрораспылением как в положительном, так и отрицательном (пульсационном) сканирующих режимах от 100 до 1000 единиц атомной массы; Xterra RP C18 (Waters, Milford, MA) 5 мкм, 3,9×150 мм); скорость потока 1 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: 85% 6,5 мМ ацетата аммония + 15% ацетонитрила; подвижная фаза В: 20% 6,5 мМ ацетата аммония + 80% ацетонитрила) применялись для прохождения градиента от 100% А за 3 мин до 100% В за 5 мин, 100% В за 6 мин до 100% А за 3 мин, и уравновешивали опять с помощью 100% А за 3 мин).

Пример 1

Получение диметилбензимидазол-2-аминов

Схема А

Получение промежуточных соединений а-3 и а-4:

Смесь а-1(0,0268 моль), а-2 (0,0321 моль) и карбоната калия (0,0938 моль) в диметилформамиде (100 мл) перемешивали при 70°С в течение 12 часов. Растворитель выпаривали. Остаток экстрагировали 2-пропаноном. Осадок отфильтровывали. Растворитель маточного слоя выпаривали. Остаток (13,6 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН₂Сl₂/CH₃OH/NH₄OH 92/8/0,5; 20-45 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 6,2 г смеси а-3 и а-4 (50/50) (общий выход 71%).

Получение промежуточных соединений а-5 и а-6:

Гидрид алюминия-лития (0,0367 моль) добавляли порционно при 0°С к смеси а-3 и а-4 (0,0184 моль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (100 мл) в потоке азота. Смесь перемешивали при 5°С в течение 30 минут, затем при комнатной температуре в течение 2 часов. По каплям добавляли этилацетат (5 мл), затем Н₂О (5 мл) при 0°С. Смесь фильтровали через целит. Целит промывали ТГФ и затем водой. Фильтрат экстрагировали раствором СН₂Cl₂ c 10% метанолом. Органический слой высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток (5 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН₂Сl₂/CH₃OH/NH₄OH 92/8/0,5; 15-40 мкм). Две фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 1,45 г а-5 (28%, температура плавления: >250°С) и 1,4 г а-6 (27%, температура плавления: 222°С).

Получение промежуточного соединения а-7:

MnO₂ (10г) добавляли к смеси а-5 (0,0035 моль) в СН₂Сl₂/ТГФ (50 мл, 50/50) и метаноле (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и затем фильтровали через целит. Целит промывали смесью СН₂Сl₂/метанол (90/10). Фильтрат упаривали с получением 0,6 г а-7 (60%). Этот продукт был непосредственно использован на следующей стадии.

Получение промежуточного соединения а-8:

Это промежуточное соединение получали аналогично процедуре получения промежуточного соединения а-7.

Получение промежуточных соединений а-9 и а-10:

Вариант 1: Мета-метиланилин (0,0017 моль) добавляли при комнатной температуре к смеси а-7 (0,0017 моль) и СН₂Сl₂ (15 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. При комнатной температуре добавляли уксусную кислоту (0,5 мл) и NaBH₃CN (0,0017 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов, выливали в воду, насыщенную К₂СО₃, и экстрагировали СН₂Сl₂. Органический слой промывали Н₂О, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (0,45 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН₂Сl₂/CH₃OH/NH₄OH 90/10/0,5; 15-35 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток (0,26 г, 40%) кристаллизовали из смеси 2-пропанон/диэтиловый эфир. Осадок фильтровали и высушивали с получением 0,195 г (30%, соединение 1, температура плавления: 234°С) 2-[2-амино-6-(м-толиламинометил)бензоимидазол-1-илметил]-6-метилпиридин-3-ола.

Вариант 2: Смесь а-7 (0,001 моль), мета-(ОСF₃)-анилина (0,0015 моль), цианоборгидрида на твердой подложке (0,0021 моль) и уксусной кислоты (6 капель) в метаноле перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов, и затем фильтровали. Фильтрат упаривали. Остаток экстрагировали смесью СН₂Сl₂/метанол. Органический слой промывали 10%-ным раствором К₂СО₃, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (0,42 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН₂Сl₂/CH₃OH/NH₄OH 93/7/0,5; 15-35 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток (0,15 г, 32%) кристаллизовали из смеси СН₃СN/метанол. Осадок фильтровали и высушивали с получением 0,085 г (18%, соединение 4, температура плавления: 156°С) 2-{2-амино-6[(3-трифторметоксифениламино)метил]бензоимидазол-1-илметил}-6-метилпиридин-3-ола.

Вариант 3: Орто-метиланилин (0,000265 моль) добавляли к раствору а-7 (0,000177 моль) в метаноле (7 мл). Затем добавляли уксусную кислоту (3 капли) и цианоборгидрид на твердой подложке (0,000265 моль). Реакционную смесь оставляли при комнатной температуре в течение 48 часов. Реагент на твердой подложке отфильтровывали. К фильтрату добавляли триэтиламин (0,2 мл). Растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на селикагеле (элюент: СН₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 90/10/0,5; 10 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток (0,050 г, 65%) кристаллизовали из диизопропилового эфира. Осадок отфильтровали и высушивали с получением 0,027 г (35%, соединение 8, температура плавления: 120°С) уксуснокислой соли 2-[2-амино-6-(о-толиламинометил)бензоимидазол-1-илметил]-6-метилпиридин-3-ола.

Пример 2

Получение 6-аминометил-замещенных бензимидазол-2-аминов

Схема В

Получение промежуточного соединения b-2:

По каплям добавляли SOСl₂ (0,0021 моль) при 5°С к раствору b-1 (0,0014 моль) в СН₂Сl₂ (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Осадок отфильтровывали, промывали СН₂Сl₂, затем диизопропиловым эфиром и высушивали с получением 0,49 г b-2 (100%).

Получение соединений формулы b-3:

Вариант 1: Смесь b-2 (0,0008 моль), (N-этанол)мета-метиланилина (0,0013 моль) и карбоната калия (0,003 моль) в диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 80°С в течение 12 часов, выливали в воду и экстрагировали СН₂Сl₂. Органический слой промывали водой, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (0,4 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН₂Сl₂/CH₃OH/NH₄OH 93/7/0,5; 15-35 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток (0,13 г, 35%) кристаллизовали из метанола. Осадок фильтровали и высушивали с получением 0,06 г (16%, соединение 129, температура плавления: 210°С) 2-(2-амино-6-{[(2-гидроксиэтил)-м-толиламино]метил}бензоимидазол-1-илметил)-6-метилпиридин-3-ола.

Вариант 2:

а) этиловый эфир 3-броммасляной кислоты (0,029 моль) и триэтиламина (0,0436 моль) добавляли к раствору 3-броманилина (0,029 моль) в толуоле (50 мл). Реакционную смесь перемешивали в колбе с обратным холодильником в течение 12 часов, и затем охлаждали до комнатной температуры. Осадок отфильтровывали. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: циклогексан: AcOEt 80/20; 20-45 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 5 г этилового эфира 4-(3-бромфениламино)бутировой кислоты (60%, температура плавления: 65°С).

b) этиловый эфир 4-(3-бромфениламино)бутировой кислоты (0,00524 моль) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляли по каплям к взвеси LiAlH₄ (0,00786 моль) в тетрагидрофуране (15 мл) при 5°С в потоке N₂. Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 1 часа. Осторожно добавляли этилацетат и воду. Реакционную смесь экстрагировали смесью СН₂Сl₂/метанол (90/10). Органический слой разделяли, высушивали (над MgSO₄) и фильтровали. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН₂Сl₂/CH₃OH/NH₄OH 96/4/0,3; 15-40 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 0,76 г 4-(3-бромфениламино)бутан-1-ола (60%).

с) 2-(2-амино-6-{[(3-бромфенил)-(4-гидроксибутил)амино]метил}бензоимидазол-1-илметил)-6-метилпиридин-3-ол (соединение 139, температура плавления смолы: 120°С) синтезировали из 4-(3-бромфениламино)бутан-1-ола путем аналогичной процедуры, описанной в варианте 1 для синтеза соединений b-3.

Вариант 3:

а) Смесь этилового эфира 3-(3-броманилин)пропионовой кислоты (0,0037 моль) и насыщенный раствор NH₃ в метаноле (15 мл) нагревали при 80°С в аппарате PARR в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: циклогексан:этилацетат 80/20; 20-45 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 0,75 г 3-(3-бромфениламино)пропионамида (83%).

b) 3-[[2-амино-3-(3-гидрокси-6-метилпиридин-2-илметил)-3Н-бензоимидазол-5-илметил]-(3-бромфенил)амино]пропионамид (соединение 137, температура плавления смолы: 245°С) синтезировали из 3-(3-бромфениламино)пропионамида путем аналогичной процедуры, описанной в варианте 1 для синтеза соединений b-3.

Вариант 4:

а) К₂СО₃ (0,0109 моль) и 4-(2-хлорэтил)морфолин (1 HCl) (0,0036 моль) добавляли к раствору 2-этаноланилина (0,0036 моль) в СH₃CN (15 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 24 часов и затем охлаждали до комнатной температуры. Осадок отфильтровывали и промывали СH₃CN. Раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН₂Сl₂/CH₃OH/NH₄OH 98/2/0,1; 35-70 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 0,7 г 2-[2-(2-морфолин-4-илэтиламино)фенил]этанола (77%).

b) 2-(2-амино-6-{[[2-(2-гидроксиэтил)фенил-(2-морфолин-4-илэтил)амино]метил}бензоимидазол-1-илметил)-6-метилпиридин-3-ол (соединение 160, температура плавления: 184°С) синтезировали из 2-[-2-(2-морфолин-4-илэтиламино)фенил]этанола путем аналогичной процедуры, описанной в варианте 1 для синтеза соединений b-3.

Вариант 5:

а) Гидрат гидроксида лития (0,00093 моль) добавляли к раствору этилового эфира 3-{[2-амино-3-(3-гидрокси-6-метилпиридин-2-илметил)-3Н-бензоимидазол-5-илметил]-м-толиламино}пропионовой кислоты (0,000464 моль) в смеси с водой (10 мл) и тетрагидрофураном (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Тетрагидрофуран удаляли при пониженном давлении, и раствор подкисляли до pH 4 с помощью 1н раствора HCl в воде. Осадок отфильтровывали, промывали водой, затем диэтиловым эфиром и высушивали с получением 0,157 г 3-{[2-амино-3-(3-гидрокси-6-метилпиридин-2-илметил)-3Н-бензоимидазол-5-илметил]-м-толиламино}пропионовой кислоты (76%, соединение 161, температура плавления: 165°С).

Вариант 6:

а) Смесь b-2 (0,0016 моль), N-(этиламино-Вос)-мета-метиланилина (0,0016 моль) и К₂СО₃ (0,0048 моль) в диметилформамиде (10 мл) перемешивали при 80°С в течение 12 часов. Реакционную смесь вливали в воду и экстрагировали смесью СН₂Сl₂/метанол. Органический слой промывали водой, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (4 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН₂Сl₂/CH₃OH/NH₄OH 95/5/0,5; 10 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 0,11 г (13%) 2-{2-амино-6-[(пропил-м-толиламино]метил]бензоимидазол-1-илметил}-6-метилпиридин-3-ола (b-4).

b) Раствор HCl 5-6н в 2-пропаноле (0,5 мл) добавляли при комнатной температуре к смеси b-4 (0,0002 моль) в 2-пропаноле (15 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 часов и затем охлаждали до комнатной температуры. Осадок отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали с получением 0,075 г (65%, соединение 131, температура плавления: 200ºС) HCl соли 2-(2-амино-6-{[(2-аминоэтил)-м-толиламино]метил}бензоимидазол-1-илметил}-6-метилпиридин-3-ола.

Пример 3

Синтез 5- и 6-формилзамещенных бензимидазол-2-аминов

Схема С

Получение промежуточных соединений с-3 и с-4:

Промежуточное соединение с-2 (0,051 моль) добавляли при комнатной температуре к смеси промежуточного соединения с-1 (0,051 моль) и К₂СО₃ (0,053 моль) в ДМФ (150 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Растворитель выпаривали. Остаток экстрагировали СН₂Сl₂. Органический слой промывали Н₂О, насыщенным раствором NaCl, высушивали (над MgSO₄), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (24 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН₂Сl₂/CH₃OH/NH₄OH 96/4/0,1; 20-45 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 13,4 г промежуточных соединений с-3 + с-4 (63%).

Получение промежуточных соединений с-5 и с-6:

LiAlH₄ (0,0619 моль) добавляли порционно при 5°С к смеси с-3 + с-4 (0,031 моль) в ТГФ (150 мл) в потоке N₂. Смесь перемешивали при 5°С в течение 30 минут, затем при комнатной температуре в течение 2 часов. По каплям медленно при 0°С добавляли Н₂О (10 мл). Добавляли EtOAc (100 мл). Смесь фильтровали через целит. Целит промывали EtOAc, затем СН₂Сl₂/CH₃OH. Фильтрат выпаривали. Остаток экстрагировали смесью СН₂Сl₂/CH₃OH. Органический слой промывали Н₂О, высушивали (над MgSO₄), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (10,2 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН₂Сl₂/CH₃OH/NH₄OH 94/6/0,5; 15-40 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 3 г промежуточного соединения с-5 (26%, температура плавления: 216°С) и промежуточного соединения с-6 (20%).

Получение промежуточного соединения с-7:

MnO₂ (10 г) добавляли порционно при комнатной температуре к смеси с-5 (0,008 моль) в СН₂Сl₂ (200 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов и затем фильтровали через целит. Целит промывали смесью СН₂Сl₂/CH₃OH (70/30). Фильтрат упаривали. Выход: 2,65 г промежуточного соединения с-7 (89%, температура плавления: 199°С).

Получение промежуточного соединения с-8:

Это промежуточное соединение получали в соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения с-7.

Пример 4

Синтез гидроксиметилензамещенных бензимидазол-2-аминов

Схема D

Получение промежуточного соединения d-3:

Смесь d-1 (0,0292 моль), d-2 (0,0438 моль) и NEt₃ (0,0584 моль) в СН₃СN (150 мл) перемешивали и нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 12 часов, затем охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали. Смесь вливали в воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, высушивали (над MgSO₄), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (12,5 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН₂Сl₂/EtOAc 96/4; 20-45 мкм). Выход: 2 г промежуточного соединения d-3 (45%, температура плавления: 140°С).

Получение промежуточного соединения d-4:

Cмесь d-3 (0,0081 моль) и никеля Ренея (3 г) в CH₃OH (100 мл) гидрогенизировали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем фильтровали через целит. Целит промывали CH₃OH. Фильтрат концентрировали с получением 2,9 г промежуточного соединения d-4 (100%).

Получение промежуточного соединения d-5:

Cмесь b-4 (0,0083 моль) и BrСN (0,0091 моль) в EtOH (50 мл) перемешивали и нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 1 часа, затем охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали. Остаток экстрагировали СН₂Сl₂. Органический слой промывали 10%-ным раствором К₂СО₃, высушивали (над MgSO₄), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (3 г) представлял собой кристаллическую форму СН₃СN. Осадок отфильтровывали и высушивали с получением 2,2 г промежуточного соединения d-5 (71%).

Пример 5

Синтез ариламинозамещенных бензимидазол-2-аминов

Схема Е

Получение 3-(4-метил-2-нитрофенил)-проп-2-ен-1-ола, промежуточного соединения (е-2):

Dibal-H (0,0255 моль) добавляли при -35°С к смеси этилового эфира 3-(4-метил-2-нитрофенил)акриловой кислоты (0,0085 моль) в ТГФ (80 мл) в потоке N2. Смесь перемешивали при -35°С в течение 15 минут. Н₂О (20 мл) добавляли по каплям при -35°С в потоке N_2. Смесь выпаривали наполовину. Добавляли СН₂Сl₂. Смесь фильтровали через целит. Целит промывали СН₂Сl₂. Фильтрат промывали Н₂О. Органический слой отделяли, высушивали (над MgSO₄), фильтровали и растворитель выпаривали. Выход: 2 г 3-(4-метил-2-нитрофенил)проп-2-ен-1-ола (е-2) (100%).

Получение 3-(2-амино-4-метилфенил)пропан-1-ола, промежуточного соединения (е-3):

Смесь 3-(4-метил-2-нитрофенил)проп-2-ен-1-ола (е-2) (0,0085 моль) и никеля Ренея (1,6 г) в МеOH (30 мл) гидрогенизировали при комнатной температуре в течение 2 часов при давлении в 3 бара, затем фильтровали через целит. Целит промывали CH₃OH. Фильтрат выпаривали. Выход: 1,7 г 3-(2-амино-4-метилфенил)пропан-1-ола (е-3) (86%, температура плавления: 65°С).

Получение промежуточного соединения е-5:

AcOH (10 капель), затем ВН₃СN на твердой подложке (0,007 моль) добавляли при комнатной температуре к смеси е-4 (0,0035 моль) и 3-(2-амино-4-метилфенил)пропан-1-ола (е-3) (0,0052 моль) в МеОН (50 мл). Смесь фильтровали и затем промывали CH₃OH. Фильтрат выпаривали. Остаток экстрагировали смесью СН₂Сl₂/CH₃OH. Органический слой промывали 10%-ным раствором К₂СО₃, высушивали (над MgSO₄), фильтровали и растворитель выпаривали досуха. Остаток (2,7 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН₂Сl₂/CH₃OH/NH₄OH 95/5/0,1). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Выход: 1,3 г (71%). Эту фракция кристаллизовали из смеси 2-пропанон/диэтиловый эфир. Осадок отфильтровывали и высушивали. Выход: 0,026 г промежуточного соединения е-5 (соединение 128, температура плавления: 129°С).

Получение конечного соединения е-6:

Смесь е-5 (0,0024 моль) и Pd/C (0,3 г) в CH₃OH (60 мл) гидрогенизировали при комнатной температуре в течение 1 часа и 30 минут при давлении в 1 бар и затем фильтровали через целит. Целит промывали CH₃OH. Фильтрат выпаривали. Остаток (1,1 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН₂Сl₂/CH₃OH/NH₄OH 90/10/0,1; 15-40 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток (0,88 г) кристаллизовали из смеси 2-пропанон/диэтиловый эфир. Осадок отфильтровывали и высушивали. Выход: 0,735 г конечного соединения е-6 (68%, соединение 90, температура плавления: 248°С).

Пример 6

Синтез ариламинозамещенных бензимидазол-2-аминов

Схема F

Получение промежуточного соединения 2-(4-бром-2-нитрофенил)этанола (f-2):

Смесь 4-бром-1-метил-2-нитробензола (f-1) (0,01134 моль) и параформальдегида (0,009 моль) в ДМСО (5 мл) и Тритона В (0,35 мл) перемешивали при 50°С в течение 2 часов, затем охлаждали до комнатной температуры и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН₂Сl₂/CH₃OH 98,5/1,5; 35-70 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Выход: 1,18 г 2-(4-бром-2-нитрофенил)этанола (f-2) (42%).

Получение промежуточного соединения 2-(2-амино-4-бромфенил)этанола (f-3):

Смесь 2-(4-бром-2-нитрофенил)этанола (f-2) (0,00203 моль) и никеля Ренея (0,5 г) в МеOH (20 мл) и тиофене (0,5 мл) гидрогенизировали при комнатной температуре в течение 2 часов при давлении в 3 бара, затем фильтровали через целит. Целит промывали CH₃OH. Фильтрат концентрировали. Выход: 1,7 г 2-(2-амино-4-бромфенил)этанола (f-3) (91%).

Получение конечного соединения f-5 (соединение 93):

Это соединение получали в соответствии с процедурой, описанной для соединения е-5.

Пример 7

Синтез этинилфениламинозамещенных бензимидазол-2-аминов

Схема G

Получение промежуточного соединения g-2:

Диизопропилэтиламин (23,5 мл) добавляли по каплям к смеси g-1 (0,0047 моль), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (0,0002 моль) и CuI (0,0002 моль) в ТГФ (50 мл) в потоке N₂. Этинилтриметилсилан (0,0095 моль) добавляли по каплям при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 50°С в течение 12 часов в потоке N₂, вливали в Н₂О и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали Н₂О и высушивали (над MgSO₄), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (3,1 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН₂Сl₂/CH₃OH 99/1). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Выход: 1 г промежуточного соединения е-2 (80%).

Получение промежуточного соединения g-3:

TiCl₃ (0,0334 моль) добавляли по каплям при 0°С к смеси g-2 (0,0041 моль) в ТГФ (50 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Добавляли EtOAc. Смесь несколько раз промывали Н₂О, 10%-ным раствором К₂СО₃ и в конечном итоге Н₂О. Органический слой отделяли, высушивали (над MgSO₄), фильтровали и растворитель выпаривали. Выход: 0,82 г промежуточного соединения g-3 (84%).

Получение промежуточного соединения g-4:

Смесь g-3 (0,0022 моль), и К₂СО₃ (0,0066 моль) в CH₃OH (20 мл) и Н₂О (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель выпаривали досуха. Остаток экстрагировали смесью СН₂Сl₂/H₂O. Органический слой промывали Н₂О, высушивали (над MgSO₄), фильтровали и растворитель выпаривали с получением : 0,29 г промежуточного соединения g-4 (81%).

Получение конечного соединения g-6:

Это соединение получали в соответствии с процедурой, описанной для соединения с-5 (выход: 33%, соединение 92, температура плавления: 252°С).

Пример 8

Синтез алкилсульфониламинозамещенных бензимидазол-2-аминов

Схема H

Получение промежуточного соединения h-2:

Смесь h-1 (0,0092 моль), 2-меркаптоэтанола (0,0102 моль) и К₂СО₃ (0,0139 моль) в СН₃СN (50 мл) перемешивали и нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 6 часов, вливали в Н₂О, экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали Н₂О, высушивали (над MgSO₄), фильтровали и растворитель выпаривали. Выход: 2,1 г промежуточного соединения h-2 (100%). Эту фракцию использовали непосредственно на следующей стадии.

Получение промежуточного соединения h-3:

Смесь h-2 (0,0098 моль) и никеля Ренея (2 г) в СН₃ОН (50 мл) гидрогенизировали при комнатной температуре в течение 1 часа при давлении в 3 бара, затем фильтровали через целит. Целит промывали CH₃OH. Фильтрат выпаривали. Выход: 1,5 г промежуточного соединения h-3 (83%).

Получение промежуточного соединения h-4:

Перборат натрия (NaBO₃, 0,005 моль) добавляли по каплям при 0°С к смеси h-3 (0,0025 моль) в AcOH (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов, вливали в лед, подщелачивали К₂СО₃ и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, высушивали (над MgSO₄), фильтровали и растворитель выпаривали досуха. Остаток (0,46 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН₂Сl₂/CH₃OH 98/2; 10 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Выход: 0,16 г промежуточного соединения h-4 (30%).

Получение конечного соединения h-6

(соединение 100, температура плавления >260°С):

Это соединение получали в соответствии с процедурой, описанной для соединения е-6.

Пример 9

Синтез фениламинозамещенных бензимидазол-2-аминов

Схема I

Получение промежуточного соединения i-2:

Смесь i-1 (0,0185 моль) в этаноле (60 мл) и H₂SO₄ 36н (5 мл) перемешивали и нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 24 часов. Растворитель выпаривали. Остаток экстрагировали СН₂Сl₂. Органический слой промывали 10%-ным раствором К₂СО₃ в воде, высушивали (над MgSO₄), фильтровали и растворитель выпаривали с получением 3,2 г i-2 (89%). Эту неочищенную фракцию непосредственно использовали на следующей стадии.

Получение промежуточного соединения i-3:

Смесь i-2 (0,0144 моль) и BrСN (0,0158 моль) в этаноле (30 мл) перемешивали и нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 2 часов. Растворитель выпаривали. Остаток поглощали 10%-ным раствором К₂СО₃ в воде, экстрагировали смесью СН₂Сl₂/метанол. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и растворитель выпаривали с получением 2,3 г i-3 (73%). Эту неочищенную фракцию непосредственно использовали на следующей стадии.

Получение промежуточного соединения i-5:

Смесь с-3 (0,0095 моль), i-4 (0,0115 моль) и К₂СО₃ (0,0335 моль) в диметилформамиде (50 мл) перемешивали при 70°С в течение 12 часов, затем охлаждали до комнатной температуры и поглощали 2-пропаноном. Осадок фильтровали и промывали 2-пропаноном. Фильтрат выпаривали. Остаток (4,5 г) кристаллизовали из смеси СН₂Сl₂/метанол. Осадок отфильтровывали и высушивали с получением 2,4 г с-5 (74%, температура плавления: >250°С).

Получение промежуточного соединения i-6:

LiAlH₄ (0,0106 моль) добавляли порционно при 5°С к смеси i-5 (0,0052 моль) в ТГФ (50 мл) в потоке азота. Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 30 минут, затем при комнатной температуре в течение 6 часов. Осторожно добавляли воду. Смесь фильтровали через прокладку из целита. Прокладку промывали водой, затем ТГФ. Фильтрат выпаривали. Остаток поглощали смесью СН₂Сl₂/метанол. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и растворитель выпаривали с получением 1,7 г i-6 (100%).

Получение промежуточного соединения i-7:

MnO₂ (4 г) добавляли порционно при комнатной температуре к смеси i-6 (0,0013 моль) в СН₂Сl₂ (20 мл) и метаноле (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем фильтровали через прокладку из целита. Прокладку промывали СН₂Сl₂/CH₃OH. Фильтрат выпаривали с получением 0,5 г i-7 (69%).

Получение промежуточного соединения i-8:

Смесь i-7 (0,0006 моль), м-метиланилина (0,0008 моль), цианборгидрида на твердой подложке (0,001 моль) и уксусной кислоты (6 капель) в метаноле (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов, затем фильтровали и промывали смесью СН₂Сl₂/метанол. Фильтрат выпаривали. Остаток (0,32 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН₂Сl₂/метанол/NH₄OH 90/10/0,5; 10 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток (0,054 г, 31%) кристаллизовали из диэтилового эфира. Осадок отфильтровывали и высушивали с получением 0,036 г (21%) 2-[2-амино-4-метил-6-(м-толиламинометил)бензоимидазол-1-илметил]-6-метилпиридин-3-ола.

Пример 10

Синтез аминоалкилзамещенных бензимидазол-2-аминов

Схема J

Получение промежуточного соединения j-2:

Диэтилцианометилфосфонат (0,0021 моль) добавляли по каплям при 5°С к раствору NaH (0,0043 моль) в ТГФ (10 мл) в потоке азота. Смесь перемешивали при 5°С в течение 30 минут в потоке азота. Порционно добавляли j-1 (0,0007 моль). Смесь перемешивали при 5°С в течение 1 часа и затем при комнатной температуре в течение 12 часов и вливали в лед. Водный слой насыщали К₂СО₃ и экстрагировали смесью СН₂Сl₂/метанол. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и растворитель выпаривали с получением 0,5 г j-2 (100%). Этот неочищенный продукт непосредственно использовали на следующей стадии.

Получение промежуточного соединения j-3:

Смесь j-2 (0,0007 моль) и Pd/C (0,1 г) в метаноле (20 мл) гидрогенизировали при комнатной температуре в течение 12 часов при давлении в 3 бара, затем фильтровали через прокладку из целита. Прокладку промывали метанолом. Фильтрат выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН₂Сl₂/метанол/NH₄OH 90/10/0,5; 15-40 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток (0,25 г, 100%) кристаллизовали из смеси СН₃СN/диизопропиловый эфир. Осадок отфильтровывали и высушивали с получением 0,055 г j-3 (25%, соединение 198, температура плавления: 242°С).

Получение соединения j-4:

Смесь j-3 (0,0006 моль) и никеля Ренея (0,2 г) в смеси метанол/NН₃ 7н (30 мл) гидрогенизировали при комнатной температуре в течение 12 часов при давлении в 3 бара, затем фильтровали через прокладку из целита. Прокладку промывали метанолом. Фильтрат выпаривали. Остаток растворяли в смеси изопропанол/HCl и переводили в соль хлористоводородной кислоты. Осадок отфильтровывали и высушивали с получением 0,058 г j-4 (22%, соединение 196, температура плавления: 195°С).

Пример 11

Синтез диметилзамещенных бензимидазол-2-аминов

Схема К

Смесь k-1 (0,031 моль), k-2 (0,0372 моль) и К₂СО₃ (0,0183 моль) в диметилформамиде (150 мл) перемешивали при 70°С в течение 24 часов. Растворитель выпаривали. Остаток поглощали СН₂Сl₂. Органический слой промывали водой, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (12 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН₂Сl₂/метанол/NH₄OH 90/10/0,5; 20-45 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток (6,8 г, 78%) кристаллизовали из смеси СН₃СN/диизопропиловый эфир. Осадок отфильтровывали и высушивали с получением 0,506 г k-3 (соединение 199, температура плавления: >260°С).

Пример 12

Синтез фенил(гидроксиметил)замещенных бензимидазол-2-аминов

Схема L

Бромбензол (0,0026 моль) добавляли по каплям к смеси магнезии (0,0026 моль) в ТГФ (10 мл) в потоке азота. Смесь перемешивали при комнатной температуре в потоке азота до исчезновения магнезии. Порционно добавляли I-1 (0,0002 моль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. По каплям добавляли 10%-ный раствор NH₄Cl в воде (3 мл) при 0°С. Смесь экстрагировали смесью СН₂Сl₂. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (0,2 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН₂Сl₂/метанол/NH₄OH 90/10/0,5; 5 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 0,035 г I-2 (соединение 197, 36%).

Пример 13

Синтез 1-(пиридинилметил)-6-бензоиламидобензимидазолов

Схема М

Получение смеси промежуточных соединений m-3 и m-4:

m-2 (0,0368 моль) добавляли к смеси m-1 (0,03 моль) и К₂СО₃ (0,107 моль) в СН₃СN (200 мл). Реакционную смесь перемешивали и нагревали с обратным холодильником 12 часов. Растворитель выпаривали. Остаток поглощали СН₂Сl₂. Органический слой промывали водой, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и растворитель выпаривали, с 15,5 г смеси m-3 и m-4 (100%).

Получение промежуточных соединений m-5 и m-6:

Смесь m-3 и m-4 (0,03 моль) и никеля Ренея (11 г) в метаноле (200 мл) гидрогенизировали при комнатной температуре в течение 1 часа при давлении в 3 бара, затем фильтровали через прокладку из целита. Прокладку промывали метанолом. Фильтрат выпаривали. Остаток (12 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН₂Сl₂/метанол/NH₄OH 97/3/0,1; 20-45 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 5 г m-5 (48%) и 4,8 г m-6 (45%).

Получение промежуточного соединения m-7:

Добавляли бензойную кислоту (0,0005 моль) при комнатной температуре к смеси m-5 (0,0005 моль) и гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,0006 моль) в СН₂Сl₂ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов и вливали в воду. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и растворитель выпаривали с получением 0,27 г m-7 (100%). Данное неочищенное соединение использовали на следующей стадии.

Получение соединения m-8:

Смесь m-7 (0,0005 моль) и Pd/C (0,05 г) в метаноле (30 мл) гидрогенизировали при комнатной температуре в течение 8 часов при давлении в 5 бар, и затем фильтровали через прокладку из целита. Прокладку промывали метанолом. Фильтрат выпаривали. Остаток (0,42 г) очищали колоночной хроматографией (элюент: СН₂Сl₂/метанол/NH₄OH 95/5/0,5; 10 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток (0,09 г, 43%) кристаллизовали из этанола. Осадок отфильтровывали и высушивали с получением 0,057 г m-8 (27%, соединение 198, температура плавления: >250°С).

Пример 14

Синтез 1-(пиридилметил)5- и 6-формилбензимидазолов

Схема N

Получение промежуточных соединений n-3 и n-4:

Смесь n-1 (0,0708 моль), n-2 (0,077 моль) и К₂СО₃ (0,02455 моль) в диметилформамиде (130 мл) перемешивали при 70°С в течение 24 часов. Растворитель выпаривали. Остаток поглощали СН₂Сl₂. Органический слой промывали водой, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток поглощали ацетоном. Осадок отфильтровывали и высушивали с получением 16,2 г смеси n-3 и n-4 (74%).

Получение промежуточных соединений n-5 и n-6:

LiAlH₄ (0,052 моль) добавляли порционно при 5°С к смеси n-5 и n-6 (0,026 моль) в ТГФ (160 мл) в потоке азота. Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 2 часов. Осторожно добавляли этилацетат и воду. Смесь фильтровали через прокладку из целита. Прокладку промывали водой, затем ТГФ. Фильтрат выпаривали. Остаток поглощали смесью СН₂Сl₂/метанол. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и растворитель выпаривали с получением 13 г смеси n-5 и n-6 (92%). Два соединения разделяли колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН₂Сl₂/метанол/NH₄OH 90/10/0,5; 10 мкм).

Получение промежуточного соединения n-7:

MnO₂ (36 г) добавляли порционно к смеси n-5 (0,014 моль) в СН₂Сl₂/ТГФ (400 мл) и метаноле (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и затем фильтровали через прокладку из целита. Прокладку промывали смесью СН₂Сl₂/метанол. Фильтрат выпаривали с получением 3,5 г n-7 (93%). Этот продукт непосредственно использовался в следующей стадии.

Получение промежуточного соединения n-9:

Диэтилцианометилфосфонат (0,0033 моль) добавляли по каплям при 5°С к смеси NaH (0,0011 моль) в ТГФ (15 мл) в потоке азота. Смесь перемешивали при 5°С в течение 30 минут в потоке азота. Раствор n-7 (0,0011 моль) в ТГФ (15 мл) добавляли по каплям при 5°С. Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 1 часа и затем при комнатной температуре в течение 2 часов и вливали в воду. Водный слой насыщали К₂СО₃ и экстрагировали смесью этилацетат/метанол. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и растворитель выпаривали с получением 1 г n-9 (100%, соединение 189, температура плавления: >250°С, смесь E/Z (90/10)).

Получение промежуточного соединения n-10:

Смесь n-9 (0,0007 моль) и Pd/C (0,1 г) в метаноле (15 мл) гидрогенизировали при комнатной температуре в течение 12 часов при давлении в 3 бар и затем фильтровали через прокладку из целита. Прокладку промывали метанолом. Фильтрат выпаривали с получением 0,2 г n-10 (91%). Этот неочищенный продукт непосредственно использовался в следующей стадии.

Получение соединения n-11:

Смесь n-10 (0,0006 моль) и никеля Ренея (0,2 г) в смеси метанол/NH₃ 7н (20 мл) гидрогенизировали при комнатной температуре в течение 4 часов при давлении в 3 бара, затем фильтровали через прокладку из целита. Прокладку промывали метанолом. Фильтрат выпаривали. Остаток (0,33 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН₂Сl₂/метанол/NH₄OH 85/14/1; 15-35 мкм) с получением 0,128 г свободного основания n-11 (72%). Данное соединение растворяли в СН₃СN и переводили в форму соли этандиовой кислоты. Фильтрат отфильтровывали и высушивали с получением 0,031 г n-11 (10%, соединение 188, температура плавления: 205°С).

Пример 15

Синтез 1-(пиридилметил)-6-аминометилбензимидазолов

Схема О

Мета-хлоранилин (0,000224 моль) добавляли к раствору о-1 (0,187 моль) в метаноле (5 мл). Затем добавляли уксусную кислоту (1 каплю) и цианоборгидрид на твердой подложке (0,224 ммоль). Реакционную смесь оставляли при комнатной температуре в течение 48 часов. Реагент на твердой подложке отфильтровывали. Растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН₂Сl₂/СН₃ОН/NH₄OH 90/10/0,5; 10 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 0,044 г (62%, соединение 186) 2-{6-[(3-хлорфениламино)метил]бензоимидазол-1-илметил}-6-метилпиридин-3-ола.

Пример 16

Синтез 1-(пиридилметил)-6-аминометилбензимидазол-2-аминов

Схема Р

Получение промежуточных соединений р-3:

Промежуточное соединение р-3 получали из р-1 и р-2 (которые идентичны k-2) с помощью тех же методик, что использовались для получения k-3.

Получение промежуточных соединений р-5 и р-6:

LiAlH₄ (0,0198 моль) добавляли порционно к раствору р-3 и р-4 (0,00494 моль; промежуточные соединения получали аналогично соединениям с-3 и с-4) в тетрагидрофуране (50 мл) при 5°С в потоке азота. Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 0,5 часа и затем при 40°С в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждали до 5°С и очень осторожно по каплям добавляли этилацетат и воду. Раствор фильтровали через целит. Прокладку промывали водой и тетрагидрофураном. Раствор насыщали порошком К₂СО₃ и экстрагировали смесью СН₂Сl₂/метанол (90/10). Органический слой отделяли, высушивали (над MgSO₄) и выпаривали досуха. Два изомера разделяли колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН₂Сl₂/CH₃OH/NH₄OH 90/10/1; 15-40 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 0,21 г р-5 (14%, температура плавления: >260°С) и 0,35 г р-6 (24%, температура плавления: >260°С).

Получение промежуточных соединений р-7 и р-8:

Хлористоводородную соль 2-(6-хлорметил-2-метиламинобензоимидазол-1-илметил)-6-метилпиридин-3-ола (полученную аналогично промежуточному соединению b-2) использовали в качестве исходного материала для получения 2-(6-{[(2-гидроксиэтил)-м-толиламино]метил}-2-метиламинобензоимидазол-1-илметил)-6-метилпиридин-3-ола (соединение 188, температура плавления: 204°С) аналогично получению соединений формулы b-3.

Пример 17

Синтез 1-хинолилметил-6-аминометилбензимидазол-2-аминов

Схема Q

Синтез промежуточных соединений q-5 и q-6:

Промежуточные соединения синтезировали аналогично методике, описанной для промежуточных соединений с-5 и с-6. Два изомера разделяли колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН₂Сl₂/CH₃OH/NH₄OH 92/8/0,5; 15-40 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 0,43 г (2-амино-3-хинолин-8-илметил-3Н-бензоимидазол-5-ил)-метанола (q-5, 18%, соединение 222, температура плавления: 230°С) и 0,24 г (2-амино-3-хинолин-8-илметил-1Н-бензоимидазол-5-ил)метанола (q-6, соединение 224, 10%, температура плавления: >260°С).

Получение промежуточных соединений q-7 и q-8:

Хлористоводородную соль 6-хлорметил-1-хинолин-8-илметил-1Н-бензоимидазол-2-иламина (полученную аналогично промежуточному соединению d-2) использовали в качестве исходного материала для получения 3-2-[(2-амино-3-хинолин-8-илметил-3Н-бензоимидазол-5-илметил)-м-толиламино]пропан-1-ола (соединение 222, температура плавления: 191°С), аналогично получению соединений формулы d-3.

Пример 18

Синтез бициклических промежуточных соединений R ¹ -G-W

Схема R

Смесь 2,3-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохиноксалина (0,0198 моль), N-бромсукцинимида (0,0198 моль) и бензоилпероксида (0,0017 моль) в CCl₄ (237 мл) перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 30 минут и затем фильтровали. Фильтрат выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН₂Сl₂/CH₃OH 100/0 и 95/5; 35-70 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Выход: 2,61 г промежуточного соединения r-2 (55%).

Пример 19

Синтез промежуточных соединений R ¹ -G-W

Схема S

Синтез промежуточного соединения s-2:

NaH (0,054 моль) добавляли порционно к смеси этилового эфира 1Н-бензоимидазол-4-карбоновой кислоты (0,045 моль) в ДМФ (50 мл) при 5°С в потоке N₂. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа в потоке N₂. По каплям при 0°С в потоке N₂ добавляли CH₃I (0,045 моль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в потоке N₂ в течение 2 часов, гидролизовали ледяной водой и экстрагировали смесью СН₂Сl₂. Органический слой отделяли, промывали несколько раз H₂O, высушивали (над MgSO₄), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (10,5 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН₂Сl₂/CH₃OH 97/13; 20-45 мкм). Две чистые фракции собирали и их растворители выпаривали. Выход: 7 г промежуточного соединения s-2 (76%, температура плавления: 86°С).

Синтез промежуточного соединения s-3:

LiAlH₄ (0,0342 моль) суспендировали порционно в ТГФ (100 мл) при 0°С в потоке N₂. Раствор s-2 (0,0342 моль) в небольшом количестве ТГФ добавляли по каплям при 0°С в потоке N₂. Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 часов, гидролизовали EtOAc и Н₂О, декантировали и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, промывали Н₂О, высушивали (над MgSO₄), фильтровали, и растворитель выпаривали. Остаток (4,3 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН₂Сl₂/CH₃OH/NH₄OH 97/3/0,1; 15-40 мкм). Желаемые фракции собирали и растворитель выпаривали. Выход: 2,6 г промежуточного соединения s-3 (47%, температура плавления: 116°С).

Синтез промежуточного соединения s-4:

SOCl₂ (0,0222 моль) добавляли порционно при 5°С к раствору s-3 (0,0148 моль) в

СН₂Сl₂ (70мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, вливали в лед, подщелачивали 10%-ным раствором К₂СО₃ и экстрагировали

СН₂Сl₂. Органический слой отделяли, промывали Н₂О, высушивали (над MgSO₄), фильтровали и растворитель выпаривали. Выход: 2,8 г промежуточного соединения s-4 (100%). Данный продукт использовали без дополнительной очистки.

Пример 20

Синтез 1-замещенных бензимидазол-2-аминов

Схема Т

Смесь t-1 (0,005 моль), t-2 (0,0059 моль) и К₂СО₃ (0,0074 моль) в ДМФ (25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов, вливали в лед, насыщали К₂СО₃ (порошок) и экстрагировали СН₂Сl₂. Органический слой отделяли, высушивали (над MgSO₄), фильтровали и растворитель выпаривали досуха. Остаток (2 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле

(элюент: СН₂Сl₂/CH₃OH/NH₄OH 89/10/0,1; 15-40 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Выход: 1,285 г смеси t-3 + t-4 (50/50, 70%).

LiAlH₄ (0,007 моль) добавляли порционно к смеси t-3 + t-4 в ТГФ (30 мл) в потоке N₂. Смесь перемешивали при 5°С в течение 30 минут и затем при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли Н₂О (10 мл). Смесь фильтровали через целит. Целит промывали смесью СН₂Сl₂/CH₃OH (50/50). Фильтрат выпаривали. Остаток (1,1 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН₂Сl₂/CH₃OH/NH₄OH 88/12/1; 15-40 мкм). Две фракции собирали и растворитель выпаривали. Выход: 0,15 г t-5 (13%) и 0,115 г t-6 (10%).

Смесь t-5 (0,0004 моль) и MnO₂ (1,5 г) в СН₂Сl₂ (40 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, затем фильтровали через целит. Целит промывали СН₂Сl₂. Фильтрат выпаривали. Остаток (0,16 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН₂Сl₂/CH₃OH/NH₄OH 94/6/0,5; 10 мкм). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 0,059 г t-7 (40%).

Пример 21

Синтез 1-бициклил-6-замещенных бензимидазол-2-аминов

Схема U

Смесь u-1 (0,0001 моль), u-2 (0,0002 моль), BН₃СN на твердой подложке (0,0002 моль) и CH₃CO₂H (3 капли) в CH₃OH (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Растворитель выпаривали досуха. Остаток поглощали смесью СН₂Сl₂/CH₃OH. Смесь подщелачивали 10%-ным раствором К₂СО₃, насыщенным К₂СО₃ (порошок) и экстрагировали СН₂Сl₂. Органический слой отделяли, высушивали (над MgSO₄), фильтровали и растворитель выпаривали досуха. Остаток кристаллизовали из смеси 2-пропанон/диизопропиловый эфир. Осадок отфильтровывали и высушивали с получением 0,042 г u-3 (49%, соединение 206, температура плавления: 165°С).

Пример 22

Синтез 1-[(4-бензимидазолил)метил-5-формилбензимидазол-2-аминов

Схема V

Смесь промежуточных соединений v-3 + v-4 (50/50, 93%, температура плавления: 144°С) синтезировали в соответствии с методикой, описанной для смеси промежуточных соединений t-3 + t-4.

Соединения v-5 (33%, соединение 223, температура плавления: 258°С) и v-6 (35%, температура плавления: 260°С) синтезировали в соответствии с методикой, описанной для промежуточных соединений t-5 и t-6.

Соединение v-7 (81%) синтезировали в соответствии с методикой, описанной для промежуточного соединения t-7.

Конечное соединение v-9 (28%, соединение 211, температура плавления: 174°С) синтезировали в соответствии с методикой, описанной для конечного соединения u-3.

Пример 23

Синтез 1-хинолонилметилбензимидазол-2-аминов

Схема W

Промежуточное соединение w-2 идентично промежуточному соединению q-2.

Смесь промежуточных соединений w-3 + w-4 (50/50, 32%) синтезировали в соответствии с методикой, описанной для смеси промежуточных соединений t-3 + t-4.

Промежуточные соединения w-5 (18%, температура плавления: 230°С) и w-6 (10%, температура плавления: >260°С) синтезировали в соответствии с методикой, описанной для промежуточных соединений t-5 и t-6.

Промежуточное соединение w-7 (81%) синтезировали в соответствии с методикой, описанной для промежуточного соединения t-7.

Пример 24

Синтез 1-хинолонилметил-6-фениламинометилбензимидазол-2-аминов

Схема Х

Конечное соединение х-2 (26%, соединение 214, температура плавления: 194°С) синтезировали в соответствии с методикой, описанной для конечного соединения u-3.

Пример 25

Синтез 1-пиридилметил-6-фениламинометилбензимидазол-2-аминов

Схема Y

Смесь промежуточных соединений y-3 и y-4 (50/50, 57%) синтезировали в соответствии с методикой, описанной для смеси промежуточных соединений t-3 и t-4.

Промежуточные соединения y-5 (12%) и y-6 (9%) синтезировали в соответствии с методикой, описанной для промежуточных соединений t-5 и t-6.

Промежуточное соединение y-7 (91%) синтезировали в соответствии с методикой, описанной для промежуточного соединения t-7.

Конечное соединение y-9 (30%, соединение 209, температура плавления: 212°С) синтезировали в соответствии с методикой, описанной для конечных соединений u-3.

Пример 26

Синтез (6-бром-1-пиридил)метил 5- и 6-аминометилбензимидазол-2-аминов

Схема Z

Смесь промежуточных соединений z-3 + z-4 (50/50, 40%) синтезировали в соответствии с методикой, описанной для смеси промежуточных соединений t-3 + t-4.

Промежуточные соединения z-5 (18%, соединение 226, температура плавления 221°С) и z-6 (16%, соединение 227, температура плавления: 230°С) синтезировали в соответствии с методикой, описанной для промежуточных соединений t-5 и t-6.

Промежуточное соединение z-7 (80%) синтезировали в соответствии с методикой, описанной для промежуточного соединения t-7.

Конечное соединение z-10 (48%, соединение 212, температура плавления: 158°С) синтезировали в соответствии с методикой, описанной для конечных соединений u-3.

Пример 27

Схема AA

Смесь промежуточных соединений аа-3 + аа-4 (50/50, 35%) синтезировали в соответствии с методикой, описанной для смеси промежуточных соединений t-3 + t-4.

Промежуточные соединения аа-5 (24%) и аа-6 (18%) синтезировали в соответствии с методикой, описанной для промежуточных соединений t-5 и t-6.

Промежуточное соединение аа-7 (100%) синтезировали в соответствии с методикой, описанной для промежуточного соединения t-7.

Пример 28

Схема АВ

Конечное соединение аb-3 (43%, соединение 217, температура плавления: 175°С) синтезировали в соответствии с методикой, описанной для конечных соединений u-3.

Пример 29

Схема АС

Смесь промежуточных соединений ас-3 + ас-4 (50/50, 46%, температура плавления 193°С) синтезировали в соответствии с методикой, описанной для смеси промежуточных соединений t-3 + t-4.

Промежуточные соединения ас-5 (33%, соединение 236, температура плавления 202°С) и ас-6 (21%, соединение 237, температура плавления: >260°С) синтезировали в соответствии с методикой, описанной для промежуточных соединений t-5 и t-6.

Промежуточное соединение ас-7 (100%) синтезировали в соответствии с методикой, описанной для промежуточного соединения t-7.

Пример 30

Схема AD

Конечное соединение ad-2 (46%, соединение 219, температура плавления: 179°С) синтезировали в соответствии с методикой, описанной для конечных соединений o-5.

Соединения, приведенные в следующих таблицах, получали аналогично одной из приведенных выше схем синтеза. Данные таблицы включают физико-химические данные, такие как данные масс-спектров (МН+) и/или точку плавления. Любой радикал, приведенный в этих таблицах, связан с остатком молекулы с помощью «открытой» связи, то есть связи, которая с одной стороны не имеет радикала.

Таблица 1

Таблица 2

Соединение, полученное в соответствии со схемой Е

Соед. №	Категория активности	МН+	Температура плавления (°С)
128	6,9	522	129

Таблица 3

Соединения, полученные в соответствии со схемой В

Таблица 3b

Таблица 4

Таблица 5а

Таблица 5b

Таблица 6

Пример 31

Скрининг активности соединений формулы (I) против РСВ in vitro

Защита от цитопатологии, вызванной вирусами, выраженная в процентах (антивирусная активность или ЕС₅₀), достигаемая тестируемыми соединениями, и их цитотоксичность (СС₅₀) определены исходя из кривых доза-ответ. Селективность антивирусного эффекта представлена индексом селективности (SI), рассчитанным делением СС₅₀ (цитотоксическая доза для 50% клеток) на ЕС₅₀ (антивирусная активность для 50% клеток). Таблицы в указанной выше экспериментальной части отражают категорию, к которой каждое из полученных соединений относится: соединения, относящиеся к категории «А», имеют значение показателя

рЕС₅₀ (-log ЕС₅₀ при выражении в единицах молярности), равное или больше чем 7. Соединения, относящиеся к категории активности «В», имеют значение показателя рЕС₅₀ между 6 и 7. Соединения, относящиеся к категории активности «С», имеют значение показателя рЕС₅₀, равное или меньше 6.

Для определения ЕС₅₀ и СС₅₀ тестируемых соединений использовали автоматизированные колориметрические анализы на основе тетразолия. Плоскодонные 96-луночные пластиковые микротитрационные планшеты наполняли 180 мкл минимальной среды Игла, дополненной 5% фетальной телячьей сывороткой (ФТС) (0% для FLU) и 20 мМ Hepes-буфером. Последовательно исходные растворы (7,8 × конечная тестовая концентрация) соединений добавляли в объеме по 45 мкл к сериям тройных лунок для одновременной оценки их эффектов на вирус- и ложно-инфицированные клетки. Непосредственно в микротитрационных планшетах были сделаны пять пятикратных разбавлений с применением робот-системы. Необработанные вирус-контроли и НеLa-клеточные контроли были включены в каждый тест. Приблизительно 100 TCID₅₀ респираторно-синцитиального вируса было добавлено к двум из трех рядов в объеме 50 мкл. Такой же объем среды был добавлен к третьему ряду для измерения цитотоксичности соединений в тех же концентрациях, что и концентрации, использованные для измерения антивирусной активности. После двух часов инкубации суспензию (4×10⁵ клеток/мл) НеLa-клеток добавляли во все лунки в объеме 50 мкл. Культуры инкубировали при 37°С в атмосфере 5% СО₂. Семь дней спустя после инфицирования спектрофотометрически определяли цитотоксичность и антивирусную активность. К каждой лунке микротитрационного планшета добавляли 25 мкл раствора МТТ (3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолийбромид). Далее планшеты инкубировали при 37°С в течение 2 часов, после чего среду удаляли из каждой лунки. Солюбилизации кристаллов формазана достигали добавлением 100 мкл 2-пропанола. Полное растворение получали после того, как планшеты помещали в шейкер на 10 мин. В конечном итоге значения поглощения определяли с помощью восьмиканального управляемого компьютером фотометра (Multiskan MCC, Flow Laboratories) при двух длинах волн (540 и 690 нм). Поглощение, измеренное при 690 нм, автоматически вычиталось из поглощения при 540 нм для устранения эффектов неспецифического поглощения.

Защита от цитопатологии, вызванной вирусами, выраженная в процентах (антивирусная активность или ЕС₅₀), достигаемая тестируемыми соединениями, и их цитотоксичность (СС₅₀) определены исходя из кривых доза-ответ. Селективность антивирусного эффекта представлена индексом селективности (SI), рассчитанным делением СС₅₀ (цитотоксическая доза для 50% клеток) на ЕС₅₀ (антивирусная активность для 50% клеток).

1. Соединение, имеющее формулу

его аддитивная соль или стереохимически изомерная форма;
где G представляет собой прямую связь или C_1-10алкандиил;
R¹ представляет собой галогенфенил, пиридил, пиразинил, хинолинил, бензимидазолил или радикал формулы

где каждый из указанных моноциклических или бициклических гетероциклов может быть необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы заместителей, состоящих из галогена, гидрокси, С_1-6алкила, С_1-6алкилокси, Ar¹C_1-6алкилокси, С_1-6алкилокси-СН₂-СН₂-O-;
m равен 2;
Q представляет собой водород, амино или моно(С_1-4алкил)амино;
R^3b представляет собой водород или C_1-6алкил;
R^4a выбирают из группы заместителей, состоящей из водорода, Ar²C_1-6алкила, Het-C_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, (гидроксиС_1-6алкил)оксиС_1-6алкила, дигидроксиС_1-6алкила, (Ar^lC_1-6алкилoкси)(гидрокси)C_1-6aлкилa, аминоС_1-6алкила, моно- и ди(С_1-6алкил)амино-С_1-6алкила, карбоксил-C_1-6алкила, С_1-6алкилоксикарбонилС_1-6алкила, аминокарбонилС_1-6алкила, (C_1-4алкилокси)₂-Р(=O)-С_1-6алкила, аминосульфонилС_1-6алкила;
R^6a представляет собой водород или C_1-6алкил;
R^6b представляет собой водород, C_1-6алкил, Ar¹ или Ar¹C_1-6алкил;
R^6c представляет собой C_1-6алкил;
Alk является C_1-6алкандиилом;
R⁹, R¹⁰, R¹¹, каждый независимо, выбирают из галогена, циано, C_1-6алкила, Het-C_1-6алкила, Ar¹C_1-6алкила, цианоС_1-6алкила, С_2-6алкенила, R^6b-O-С_3-6алкенила, С_2-6алкинила, Ar¹, R^6b-O-, R^6b-S-, R^6b-O-C_1-6aлкил-SO₂-, полигало-С_1-6алкила, полигалоС_1-6алкилокси, полигалоС_1-6алкилтио, R^6c-С(=O)-, R^6b-O-C(=O)-, N(R^6aR^6b)-C(=O)-, R^6b-О-С_1-6алкила, R^6b-O-C(=O)-С_1-6алкила, N(R^6aR^6b)-C(=O)-C_1-6aлкилa, R^6c-C(=O)-NR^6b-, N(R^6aR^6b)-S(=O)₂-, H₂N-C(=NH)-, и R¹⁰ и/или R¹¹ также могут быть водородом;
Ar¹ представляет собой фенил;
Ar² представляет собой фенил;
Het представляет собой гетероцикл, выбранный из имидазолила или морфолинила.

2. Соединение по п.1, где Alk является метиленом.

3. Соединение по п.1 или 2, где R⁹, R¹⁰, R¹¹ выбирают из С_1-6алкила, Het-C_1-6алкила, Ar¹C_1-6алкила, цианоС_1-6алкила, С_2-6алкенила, R^6b-О-С_3-6алкенила, С_2-6алкинила, R^6b-О-С_1-6алкила, R^6b-О-C(=O)-С_1-6алкила и N(R^6aR^6b)-C(=O)-C_1-6aлкилa, и R¹⁰ и/или R¹¹ также могут быть водородом.

4. Соединение по п.1 или 2, где R⁹, R¹⁰, R¹¹ выбирают из С_1-6алкила, Het-C_1-6алкила, Ar¹C_1-6алкила, цианоС_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, R^6b-О-С_1-6алкила, R^6b-О-С(=O)-С_1-6алкила и N(R^6aR^6b)-С(=О)-С_1-6алкила, и R¹⁰ и/или R¹¹ также могут быть водородом.

5. Соединение по п.1 или 2, где R⁹, R¹⁰, R¹¹ выбирают из C_1-6алкила или R^6b-О-С_1-6алкила, и R¹⁰ и/или R¹¹ также могут быть водородом.

6. Соединение по п.1 или 2, где G является C_1-10алкандиилом.

7. Соединение по п.1 или 2, где G является метиленом.

8. Соединение по п.1 или 2, где R¹ представляет собой пиридил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси, C_1-6алкила и
C_1-6алкилокси.

9. Соединение по п.1 или 2, где R¹ представляет собой пиридил, замещенный гидрокси и метилом.

10. Соединение по п.1 или 2, где R¹ представляет собой 3-гидрокси-6-метилпиридин-2-ил.

11. Соединение по п.1, где соединение представляет собой 2-(2-амино-6{[2-(3-гидроксипропил)-5-метилфениламино]метил}бензоимидазол-1-илметил)-6-метилпиридин-3-ол.

12. Соединение по п.1, где соединение представляет собой 2-(2-амино-6{[2-(3-гидроксипропил)-5-метилфениламино]метил}бензоимидазол-1-илметил)-6-метилпиридин-3-ол и его кислотно-аддитивные соли.

13. Фармацевтическая композиция, обладающая антивирусной активностью, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и, в качестве активного ингредиента, терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-12.

14. Применение соединения по любому из пп.1-12 для получения лекарственного средства для ингибирования репликации РСВ.

15. Способ получения соединения по любому из пп.1-12, включающий
(а) взаимодействие промежуточного соединения формулы (II-2) с реагентом (III), как указано в схеме реакции:

(b) взаимодействие промежуточного соединения формулы (V-2) с реагентом (III) с получением, таким образом, соединения формулы (I-d); где необязательно промежуточное соединение (V-2) может быть получено реакцией циклизации промежуточного соединения (IV-2); как указано в схеме реакции;


и необязательное превращение полученных таким образом соединений формулы (I-d-2) в их фармацевтически приемлемую основно-аддитивную соль или кислотно-аддитивную соль обработкой приемлемым основанием или кислотой и, наоборот, обработкой основно-аддитивной соли или кислотно-аддитивной соли кислотой или основанием для получения свободной формы соединения формулы (I-d-2).