Натрийуретические соединения, конъюгаты и их применение

Изобретение относится к конъюгатам натрийуретических соединений. В частности, предложены конъюгированные формы hBNP, которые содержат по меньшей мере одну присоединенную к нему модифицирующую группировку. Конъюгаты модифицированных натрийуретических соединений сохраняют активность связывания с рецептором NPR-A для стимуляции продуцирования cGMP и, имеют увеличенный период полужизни в кровотоке по сравнению с немодифицированными натрийуретическими соединениями-аналогами. Также предложены фармацевтические композиции, содержащие заявленные конъюгаты, и применение заявленных конъюгатов для приготовления лекарственных средств. 4 н.и 9 з.п. ф-лы, 13 ил., 3 таб.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Конъюгат натрийуретического соединения, содержащий:
биологически активное натрийуретическое соединение, представляющее собой мозговой натрийуретический пептид человека (BNP) или его биологически активный пептидный сегмент, содержащий:
сайт связывания натрийуретической молекулы с NPR-A (рецептор натрийуретического пептида А), который обладает активностью связывания NRP-A-рецептора; и
по меньшей мере один сайт конъюгации с модифицирующей группировкой, содержащий по меньшей мере один аминокислотный остаток лизина в пределах BNP; и
по меньшей мере одну модифицирующую группировку, присоединенную к указанному сайту конъюгации с модифицирующей группировкой, где модифицирующая группировка выбрана из следующих формул:
(1)
,
где каждый С выбран независимо и представляет собой алкильную
группировку, имеющую m атомов углерода, и m равно от 1 до 20; и
каждый ПАГ выбран независимо и представляет собой полиэтиленгликолевую группировку, имеющую n субъединиц, и n равно от 1 до 25; где каждый Х представляет собой -O-;
(2)
,
где ПАГ представляет собой полиэтиленгликолевую группировку, имеющую n субъединиц, и n равно от 1 до 25; Х представляет собой -O-; каждое о выбрано независимо и равно от 0 до 15;
(3)
,
где каждый С выбран независимо и представляет собой алкильную группировку, имеющую m атомов углерода, и m равно от 1 до 20; и каждый ПАГ выбран независимо и представляет собой полиэтиленгликолевую группировку, имеющую n субъединиц, и n равно от 1 до 25; каждый Х представляет собой -O-, о равно от 0 до 15 и, возможно, группировка Cm-X может отсутствовать, и группировка ПАГn оканчивается группировкой -ОН или группировкой -ОСН3;
(4) линейная полиалкиленгликолевая группировка, имеющая структуру
,
где каждый ПАГ представляет собой полиэтиленгликолевую группировку, имеющую n субъединиц, и n равно от 2 до 8; Х представляет собой -O-, и о равно от 2 до 15; и
(5) линейная полиалкиленгликолевая группировка, имеющая структуру
,
где ПАГ представляет собой полиэтиленгликолевую группировку, имеющую n субъединиц, и n равно от 2 до 8; Х представляет собой -O-, и о равно от 2 до 15.

2. Конъюгат натрийуретического соединения по п.1, где натрийуретическое соединение содержит последовательность нативного мозгового натрийуретического пептида человека (hBNP), имеющую одну или более мутаций, выбранных из группы, состоящей из Lys3Arg, Lys14Arg, Arg30Lys, Lys27Arg и Arg31Lys.

3. Конъюгат натрийуретического соединения по п.1, где модифицирующая группировка имеет формулу:
.

4. Конъюгат натрийуретического соединения по п.1, где модифицирующая группировка имеет формулу:
.

5. Конъюгат натрийуретического соединения по п.1, где модифицирующая группировка имеет формулу:
.

6. Конъюгат натрийуретического соединения по п.1, где модифицирующая группировка имеет формулу:
.

7. Конъюгат натрийуретического соединения по п.1, где модифицирующая группировка имеет формулу:

и натрийуретическое соединение представляет собой hBNP, модифицирующая группировка присоединена по Lys3, и конъюгат натрийуретического соединения представляет собой моноконъюгат.

8. Конъюгат натрийуретического соединения по п.1, где модифицирующая группировка имеет формулу:
.

9. Конъюгат натрийуретического соединения по любому из пп.1-8, где натрийуретическое соединение представляет собой hBNP.

10. Конъюгат натрийуретического соединения по любому из пп.1-8, где натрийуретическое соединение представляет собой hBNP, и модифицирующая группировка присоединена по Lys3, и конъюгат натрийуретического соединения представляет собой моноконъюгат.

11. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью агониста в отношении рецептора натрийуретического пептида человека, содержащая терапевтически эффективное количество конъюгата натрийуретического соединения по любому из пп.1-8 и фармацевтически приемлемый носитель.

12. Способ получения конъюгата натрийуретического соединения по любому из пп.1-8, включающий химическое присоединение модифицирующей группировки к натрийуретическому соединению.

13. Применение конъюгата натрийуретического соединения по любому из пп.1-11 в изготовлении лекарственного средства, обладающего вазорелаксирующими и диуретическими свойствами при связывании с рецептором натрийуретического пептида А человека.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к биотехнологии. .

Изобретение относится к медицине и касается иммуностимулятора, вызывающего специфичный к опухоли клеточный иммунный ответ, и способа его получения. .

Изобретение относится к области молекулярной биологии и генетической инженерии и может быть использовано в фармацевтической промышленности, а также в медицинской практике с целью снижения эндогенной активности фолликулостимулирующего гормона (ФСГ).

Изобретение относится к биологии, к способам выделения рецепторов гормонов. .

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к получению пептида, обладающего свойствами амилина, и может быть использовано в медицине. .

Изобретение относится к биотехнологии и медицине. .

Изобретение относится к синтетическому связывающемуся с рецепторами кальцитонина соединению, имеющему молекулярную массу менее 10000 Д, которое представляет собой пептид, ковалентно соединенное с хелатором радиоактивного металла с образованием реагента, при этом упомянутый реагент проявляет аффинность по связыванию с рецептором кальцитонина, равную или превышающую аффинность связывания с упомянутым рецептором, характерную для нативного, помеченного радиоактивным йодом кальцитонина.

Изобретение относится к соединениям формулы Х1-Leu-His-Lys(R1)-Leu-Gln-Thr-Tyr(R2)-Pro-Y, где Х1 - H-, A1O-CO-, H-Lys(R3)-Leu-Ser-Gln-Glu(B4)-, A1O-CO-Lys(R3)-Leu-Ser-Gln-Glu(B4)-; Y - -OH, -Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NH2; А1 есть трет-бутил; R1 - защитная группа формулы В1О-СО- для эпсилон-аминогруппы остатка Lys, R2 - защитная группа формулы В2О-СО- для гидроксильной группы остатка Туr, R3 - защитная группа формулы В3О-СО- для эпсилон-аминогруппы остатка Lys, В4 - защитная группа для гамма-карбоксильной группы остатка Glu, причем В1, В2, В3 и В4 могут быть одинаковыми или разными и выбираются из ряда: 2-алкилсульфонилэтил, 2-фенилсульфонилэтил, 2-(замещенный арил)сульфонилэтил.
Изобретение относится к медицине, касается применения антагонистов CGRP в и/или для приготовления косметической или фармацевтической композиции, особенно для топического применения, с целью лечения окулярных или пальпебральных почесух (пруриго), окулярных или пальпебральных болей и окулярных или пальпебральных дизестезий.
Изобретение относится к лекарственных средств, в частности фармацевтической композиции для лечения туберкулеза, включающей конъюгат изониазида с окисленным декстраном.

Изобретение относится к области биотехнологии и касается конъюгатов гидроксиалкилкрахмала и белка фактора, стимулирующего колонии гранулоцитов (G-CSF), причем указанные конъюгаты образованы ковалентным связыванием между гидроксиэтилкрахмалом или его производным с молекулярным весом от 2 до 200 кДа и белком.

Изобретение относится к биоадгезивной фармацевтической композиции, содержащей ионное лечебное средство и ионный полимер. .

Изобретение относится к конъюгатам натрийуретических соединений

Наверх