Натрийуретические соединения, конъюгаты и их применение

Изобретение относится к конъюгатам натрийуретических соединений. В частности, предложены конъюгированные формы hBNP, которые содержат по меньшей мере одну присоединенную к нему модифицирующую группировку. Конъюгаты модифицированных натрийуретических соединений сохраняют активность связывания с рецептором NPR-A для стимуляции продуцирования cGMP и, имеют увеличенный период полужизни в кровотоке по сравнению с немодифицированными натрийуретическими соединениями-аналогами. Также предложены фармацевтические композиции, содержащие заявленные конъюгаты, и применение заявленных конъюгатов для приготовления лекарственных средств. 4 н.и 9 з.п. ф-лы, 13 ил., 3 таб.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Конъюгат натрийуретического соединения, содержащий:
биологически активное натрийуретическое соединение, представляющее собой мозговой натрийуретический пептид человека (BNP) или его биологически активный пептидный сегмент, содержащий:
сайт связывания натрийуретической молекулы с NPR-A (рецептор натрийуретического пептида А), который обладает активностью связывания NRP-A-рецептора; и
по меньшей мере один сайт конъюгации с модифицирующей группировкой, содержащий по меньшей мере один аминокислотный остаток лизина в пределах BNP; и
по меньшей мере одну модифицирующую группировку, присоединенную к указанному сайту конъюгации с модифицирующей группировкой, где модифицирующая группировка выбрана из следующих формул:
(1)
,
где каждый С выбран независимо и представляет собой алкильную
группировку, имеющую m атомов углерода, и m равно от 1 до 20; и
каждый ПАГ выбран независимо и представляет собой полиэтиленгликолевую группировку, имеющую n субъединиц, и n равно от 1 до 25; где каждый Х представляет собой -O-;
(2)
,
где ПАГ представляет собой полиэтиленгликолевую группировку, имеющую n субъединиц, и n равно от 1 до 25; Х представляет собой -O-; каждое о выбрано независимо и равно от 0 до 15;
(3)
,
где каждый С выбран независимо и представляет собой алкильную группировку, имеющую m атомов углерода, и m равно от 1 до 20; и каждый ПАГ выбран независимо и представляет собой полиэтиленгликолевую группировку, имеющую n субъединиц, и n равно от 1 до 25; каждый Х представляет собой -O-, о равно от 0 до 15 и, возможно, группировка Cm-X может отсутствовать, и группировка ПАГ_n оканчивается группировкой -ОН или группировкой -ОСН₃;
(4) линейная полиалкиленгликолевая группировка, имеющая структуру
,
где каждый ПАГ представляет собой полиэтиленгликолевую группировку, имеющую n субъединиц, и n равно от 2 до 8; Х представляет собой -O-, и о равно от 2 до 15; и
(5) линейная полиалкиленгликолевая группировка, имеющая структуру
,
где ПАГ представляет собой полиэтиленгликолевую группировку, имеющую n субъединиц, и n равно от 2 до 8; Х представляет собой -O-, и о равно от 2 до 15.

2. Конъюгат натрийуретического соединения по п.1, где натрийуретическое соединение содержит последовательность нативного мозгового натрийуретического пептида человека (hBNP), имеющую одну или более мутаций, выбранных из группы, состоящей из Lys3Arg, Lys14Arg, Arg30Lys, Lys27Arg и Arg31Lys.

3. Конъюгат натрийуретического соединения по п.1, где модифицирующая группировка имеет формулу:
.

4. Конъюгат натрийуретического соединения по п.1, где модифицирующая группировка имеет формулу:
.

5. Конъюгат натрийуретического соединения по п.1, где модифицирующая группировка имеет формулу:
.

6. Конъюгат натрийуретического соединения по п.1, где модифицирующая группировка имеет формулу:
.

7. Конъюгат натрийуретического соединения по п.1, где модифицирующая группировка имеет формулу:

и натрийуретическое соединение представляет собой hBNP, модифицирующая группировка присоединена по Lys3, и конъюгат натрийуретического соединения представляет собой моноконъюгат.

8. Конъюгат натрийуретического соединения по п.1, где модифицирующая группировка имеет формулу:
.

9. Конъюгат натрийуретического соединения по любому из пп.1-8, где натрийуретическое соединение представляет собой hBNP.

10. Конъюгат натрийуретического соединения по любому из пп.1-8, где натрийуретическое соединение представляет собой hBNP, и модифицирующая группировка присоединена по Lys3, и конъюгат натрийуретического соединения представляет собой моноконъюгат.

11. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью агониста в отношении рецептора натрийуретического пептида человека, содержащая терапевтически эффективное количество конъюгата натрийуретического соединения по любому из пп.1-8 и фармацевтически приемлемый носитель.

12. Способ получения конъюгата натрийуретического соединения по любому из пп.1-8, включающий химическое присоединение модифицирующей группировки к натрийуретическому соединению.

13. Применение конъюгата натрийуретического соединения по любому из пп.1-11 в изготовлении лекарственного средства, обладающего вазорелаксирующими и диуретическими свойствами при связывании с рецептором натрийуретического пептида А человека.