Способ получения n-(1-адамантил)ацетамида

Изобретение относится к области органической химии, а именно новому способу получения N-(1-адамантил)ацетамида, который находит применение в синтезе ряда труднодоступных производных адамантанов. Способ осуществляют путем взаимодействия адамантана с ацетонитрилом в бромтрихлорметане в присутствии воды под действием Мо(СО)₆ при температуре 130-140°С в течение 2-3 часов, при мольном соотношении [адамантан]:[CH₃CN]: [СВrСl₃]: [Мо(СО)₆]:[H₂O]=100:100÷150:100÷150:1÷3:1000÷2000. 1 табл.

 

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения N-(1-адамантил)ацетамида (1).

N-(1-Адамантил)ацетамид (1-ацетоамидоадамантан) (1) находит применение в синтезе ряда труднодоступных производных адамантана. Из N-(1-адамантил)ацетамида снятием ацетильной защиты получают 1-аминоадамантан - действующее вещество известного лекарственного препарата мидантана (1-аминоадамантана). Мидантан используется для лечения вирусных заболеваний и болезни Паркинсона (Е.Багрий. Адамантаны. М.: Наука, 1989, 264 с. [1]; K.Gerson, E.Krumkalns, R.Brindle, F.Marshall, M.Root. J. Med. Chem., V. 6, 760 (1963) [2]; В.Ю.Ковтун, В.М.Плахотник. Хим.-фарм. журн. №8, 931-940 (1987) [3]; М.Д.Машковский. Лекарственные средства. М.: Новая Волна, 2005, 1200 с. [4]; С.Д.Исаев, А.Г.Юрченко, С.С.Исаева «Физиол. актив. вещества» (Киев) №15, 3-15 (1983) [5]).

Большинство методов получения ацетильного производного 1-аминоадамантана (1) основано на реакции галогенпроизводных адамантана с ацетонитрилом.

Так, электровосстановление 1,3-дибромадамантана на Hg-катоде в CH₃CN приводит к 1,3-дегидроадамантану, который, реагируя с H₂O и CH₃CN, превращается в ацетамидоадамантан (1) с 70% выходмо (В.Н.Лейбзон, А.С.Мендкович, Т.А.Климова, М.М.Краюшкин. «Науч. конф. по химии орган. полиэдранов. Тез. докл.» Волгоград, 1981, 81 [6]).

Электролиз адамантана или 1-бромадамантана в CH₃CN на Pt-аноде приводит к ацетамидоадамантану (1) с выходом 75 и 89% соответственно (V.R.Koch, L.L.Miller. Tetrahedron Lett. N 9, 693-696 (1973) [7]).

Недостатки метода:

1. Использование труднодоступных 1-бром- или 1,3-дибромадамантанов.

2. Использование дорогостоящих электродов (Pt).

Описан синтез N-(1-адамантил)ацетамида (1) реакцией адамантилгалогенидов (AdX, X=Cl, Br, J, F) и адамантилметилового эфира с ацетонитрилом под действием нитронийтетрафторбората (NO₂BF₄) в токе N₂ за 1-1,5 часа при ~20°С с последующей обработкой водой. Реакция экзотермична, ее проводят с контролем температуры 15 мин при °С и затем 1-6 ч при 20°С (R.D.Bach, J.W.Holubka, T.A.Taaffee. J. Org. Chem, т.44, N 10, 1739-1740 (1979) [8]; R.D.Bach, T.A.Taaffee. J. Org. Chem, т.45, N 1, 165-167 (1980) [9]).

Аналогично проходит реакция 1-бромадамантана с ацетонитрилом в присутствии гексафторфосфата нитрозония (NOPF₆) с последующим гидролизом (G.A.Olah, B.G.Gupta, S.C.Narang. Synthesis, N 4, 274-276 (1979) [10].

Недостатки метода:

1. Использование большого избытка высокореакционных, взрывоопасных NO₂BF₄ и NOPF₆.

2. Труднодоступность исходных соединений: хлор-, бром- и фторпроизводных адамантана.

3. Необходимость проведения реакции с охлаждением (0°С).

Ацетоамидоадамантан можно получить реакцией адамантанола-1 с избытком ацетонитрила в CH₂Cl₂ в присутствии ангидрида трифторметансульфокислоты (CF₃CO₂)₂O с последующим гидролизом NaHCO₃ (выход 98%) (M.A.Garcia, A.R.Martinez, V.E.Jeso, F.A.Garcia, M.Hanack, L.R.Subramanian. Tetrahedron Lett., т.30, N 5, 581-582 (1989) [11]. В условиях реакции Риттера адамантанол-1 и CH₃CN в присутствии CF₃COOH превращаются в N-адамантилацетамид с выходом 85%. В качестве источника адамантильного катиона наряду со спиртом (Ad-OH) может быть использован его трифторацетат, однако в этом случае реакция протекает значительно труднее. Так, при нагревании CH₃CN с Ad-OCOCF₃ в CF₃CO₂H в течение 15 ч (1) был выделен с выходом 38%. Обнаружено, что 1-бромадамантан (Ad-Br) в CF₃CO₂H с нитрилами в реакцию не вступает, однако добавление в реакционную массу эфирата трехфтористого бора (BF₃·Et₂O), который, как известно, ускоряет образование карбониевых ионов, инициируют процесс. При использовании в качестве катализатора BF₃·Et₂O выход (1) составляет 55%. (Пахотник, В.Ю.Ковтун, В.Г.Яшунский. Ж. Орган. химии, т.18, №5, 1001-1005 (1982) [12].

Недостатки метода:

1. Труднодоступность исходных соединений (Ad-OH, Ad-OCOCF₃, Ad-Br).

2. Использование большого избытка CF₃CO₂H.

3. Низкий выход целевого продукта.

Реакция адамантанола-1 с амидом уксусной кислоты CH₃CONH₂ в трифторуксусной кислоте при 90-100°С приводит к получению (1) с выходом 63-94% (E.Shokova, T.Mousoulou, Y.Luzikov, V.Kovalev. Synthesis (BRD), N 9, 1034-1040 (1997) [13]. В то же время получение (1) реакцией CH₃CONH₂ с 1-бром- или 1-хлорадамантанами не требует присутствия CF₃CO₂H и проходит при 170-220°С в течение 15 мин (J.Burkhard, J.Janku, L.Vodicka, J.Mostecky. A.c. ЧССР 197133, (1982) [14]).

Недостатки метода:

1. Труднодоступность исходных соединений (Ad-OH, Ad-Br, Ad-Cl).

2. Использование большого избытка ацетамида.

3. Высокая температура реакции.

Образование (1) из 1-бромадамантана с СН_зСН катализирует также концентрированная серная кислота (H₂SO₄). К раствору 100 г 1-бромадамантана и 750 г CH₃CN прибавляют по каплям за 2.5 часа 270 г концентрированной H₂SO₄, выливают смесь в 2.5 л воды и отделяют (1), выход которого составляет 90% (E.J. du Pont de Nemours, M.Paulshock, J.C.Watts. Ирл. пат.№27380 (1968) [15]; M.Paulshock, J.C.Watts.U.S. 3310469 (1966) [16]; E.J. du Pont de Nemours and Co. Neth. Appl. 6414720 (1964) [17]; T.Sasaki, S.Eguchi, T.Toru. Bull. Chem. Soc. Japan, т.41, N 1, 236-238 (1968) [18]:

Недостатки метода:

1. Труднодоступность 1-бромадамантана.

2. Использование большого избытка концентрированной серной кислоты.

3. Большое количество неорганических отходов, образующихся при нейтрализации избытка H₂SO₄.

4. Большое количество сточных вод, которые необходимо утилизировать.

5. Большие трудозатраты.

N-(1-Адамантил)ацетамид (1) получают также из 1-хлорадамантана и CH₃CN в присутствии H₂SO₄ в среде хлористого метилена (CH₂Cl₂). К 243 г 80%-ного 1-хлорадамантана и 296 мл CH₃CN при температуре ≤50-55°С добавляют за ~1 час 210 г 95%-ной H₂SO₄, перемешивают 1-2 ч (или 24 ч при 25°С), прибавляют 750 мл CH₂Cl₂, суспензию промывают при 18-20°С 1.2 л CH₂Cl₂ и 750 мл воды, отделяют раствор (1) в CH₂Cl₂. Полученный раствор обрабатывают 2%-ным раствором Na₂CO₃ до pH 5-5.5, отгоняют хлористый метилен и выделяют 250 г (1) (примеси -10% адамантана и ~10% 1,3-дихлорадамантана) (M.Lazarescu, E.Comilescu, M.Jonescu, J.C.Costea. Пат. CCP 88535, (1986) [19].

Недостатки метода:

1. Использование большого избытка H₂SO₄.

2. Огромный расход токсичного хлористого метилена, относящегося к I классу опасности.

3. Образование побочных продуктов, что создает сложности при выделении целевого продукта.

N(1-Адамантил)ацетамид можно получить непосредственно из нитроэфира адамантанола. В качестве катализатора используется конц. H₂SO₄ в 10-40-кратном избытке по отношению к нитрату. Реакция нитрата адамантанола-1 проходит с промежуточным образованием алкиладамантильного катиона, генерируемого серной кислотой. К 0.37 моля H₂SO₄(d 1.84 г·см^-3) при ~20°С прикапывали раствор 14 ммолей нитрата адамантанола-1 в ацетонитриле (0.5 моля) и выдерживали 3 ч. Затем реакционную массу выливали на лед, выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой, сушили. После перекристаллизации из гексана с выходом 76% получен (1) (И.К.Моисеев, Е.И.Багрий, Ю.Н.Климочкин, Т.Н.Долгополова, М.Н.Земцова, П.Л.Трахтенберг. Изв. АН СССР. Сер. хим. №9, 2144-2146 (1985) [20]:

Недостатки метода:

1. Труднодоступность исходного нитрата адамантанола-1.

2. Использование большого избытка концентрированной серной кислоты и необходимость ее нейтрализации и утилизации неорганических отходов и сточных вод.

N-(1-Адамантил)ацетамид (1) образуется при последовательном взаимодействии адамантана с азотной кислотой, затем с ацетамидом (6-кратный мольный избыток) при 120°С. К 20 мл (0.48 моля) азотной кислоты (d=1.5) при 25°С добавляли 6.5 г (0.048 моля) адамантана, выдерживали 15 мин и при температуре <30°С добавляли 17 г (0.288 моля) ацетамида, выдерживали 2 ч при 120°С и выливали на лед. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой, сушили и перекристаллизовывали из гексана. Выход (1) 6.7 г (73%) (Ю.Н.Климочкин, Е.И.Багрий, Т.Н.Долгополова, И.К.Моисеев. Изв. АН СССР. Сер. Хим. №4, 878-880 (1988) [21]):

Недостатки метода:

1. Использование 10-кратного избытка концентрированной азотной кислоты и необходимость ее нейтрализации и утилизации неорганических отходов и сточных вод.

Предложен способ получения N-(1-адамантил)ацетамида (1) с использованием смеси HNO₃, H₂SO₄ и олеума. Смесь 5 мл 50%-ной HNO₃, 15 мл 93-94%-ной H₂SO₄ и 15 мл 60%-ного олеума помещают в автоклав, охлаждают до -5°С, постепенно добавляют 5.06 г адамантана, перемешивают 30 мин, добавляют при температуре от -5° до 0°С за 30 мин 20 мл CH₃CN и выдерживают 1 час при 0°. Смесь выливают на лед, раствор частично нейтрализуют 50%-ной щелочью, осадок отделяют, переосаждают из 30%-ной щелочи, сушат, перекристаллизовывают из 50%-ной AcOH и получают (1), выход 60% (Л.Н.Бутенко, А.П.Хардин. Авт.св. СССР №491616 (1976) [22]:

В 1991 году предложен способ получения (1) взаимодействием адамантана с CH₃CN в среде серной и азотной кислот в присутствии CH₂Cl₂ при 15-40°С, мол. соотношение AdH:H₂SO₄:HNO₃:MeCN:CH₂Cl₂=1:10.2-12:0.9-1.1:7-8.1:4-16. (В.В.Першин, Л.Н.Бутенко, И.А.Новаков. А.с. СССР 1643528 (1991) [23]. Выход целевого продукта 86%.

При обработке адамантана Br₂ в смеси CH₃CN и конц. H₂SO₄ первоначально образующийся карбкатион реагирует с CH₃CN, после гидролиза превращается в (1). К раствору 0.01 моля адамантана в смеси 30 мл CH₃CN и 7.5 мл H₂SO₄ при 15-20°С прибавляют 0.05 моля Br₃ ((10 мин), перемешивают ~16 час, выливают в ледяную воду, избыток Br₃ разрушают 2%-ным раствором NaHSO₄, осадок отфильтровывают и с выходом 92% получают (1) (M.Ohsugi, Y.Jnamoto, N.Takaishi, Y.Fujikura, K.Aigami. Synthesis, N 9, 632-633 (1977) [24]):

Недостатки метода:

1. Использование большого избытка концентрированных неорганических кислот (H₂SO₄, HNO₃).

2. Применение избыточного количества ядовитого брома.

3. Длительность процесса (8 дней).

При смешивании раствора 1-бромадамантана в жидком броме, обладающем свойствами кислоты Льюиса, с ацетонитрилом после гидролиза с выходом 90% образуется (1). Реакция завершается за 3 мин, а в отсутствие брома совсем не идет или идет очень медленно (В.Ф.Баклан, А.Н.Хильчевский, В.П.Кухарь. Ж.орг.химии, т.20, №10, 2238-2239 (1984) [25]).

В аналогичные превращения в жидком броме вступает и адамантан. Так, при взаимодействии адамантана с ацетонитрилом в жидком броме (растворитель) после гидролиза образуется 1-ацетамидоадамантан (1). Если для пробной реакции 1-бромадамантана требуется 3 мин, то для полного превращения адамантана необходимо от 0.5 до 2 ч. Функционализация адамантана ацетонитрилом проводится без связывания бромистого водорода, так как образующийся целевой N-(1-адамантил)ацетамид в этих условиях бромистым водородом не расщепляется (В.Ф.Баклан, А.Н.Хильчевский, В.П.Кухарь. Ж.орг.химии, т.23, №11, 2381-2384 (1987) [26]). Следует отметить, что для прохождения реакции с высоким выходом (1) необходимо присутствие окислителя - пероксисульфата натрия Na₂S₂O₅.

На основании сходства по трем признакам (исходные реагенты - адамантан, ацетонитрил, образование в результате реакции N-(1-адамантил)ацетамида) за прототип взят метод взаимодействия адамантана с ацетонитрилом в жидком броме [26].

Прототип имеет следующие недостатки:

1. Использование большого избытка ядовитого брома.

2. Образование эквивалентного количества HBr и неорганических отходов (NaBr, Na₂SO₄), требующих утилизации.

Задачей настоящего изобретения является упрощение технологии получения N-(1-адамантил)ацетамида.

Авторами предлагается способ получения N-(1-адамантил)ацетамида, не имеющий указанных недостатков, присущих прототипу.

Сущность способа заключается во взаимодействии адамантана с ацетонитрилом в бромтрихлорметане в присутствии воды под действием катализатора Мо(СО)₆ при мольном соотношении [адамантан]:[CH₃CN]:[CBrCl₃]:[Mo(CO)₆]:[H₂O]=100:100÷150:100÷150:1÷3:1000÷2000, при температуре 130-140°С в течение 2-3 часов.

В оптимальных условиях единственным продуктом реакции является 1-ацетаминоадамантан (1), а конверсия адамантана составляет 90-95%.

Существенные отличия предлагаемого способа от прототипа.

1. Для получения N-(1-адамантил)ацетамида (1) из адамантана используется система CBrCl₃-H₂O-Mo(CO)₆.

Преимущества предлагаемого метода:

1. Доступность исходных реагентов: адамантана, H₂O и CBrCl₃.

2. Отсутствие сильнотоксичных реагентов (Br₂) и неорганических отходов.

3. Удешевление себестоимости и упрощение технологии в целом за счет уменьшения энерго- и трудозатрат.

Предлагаемый способ поясняется примерами.

Общая методика

В микроавтоклав из нержавеющей стали (V=17 мл) или стеклянную ампулу (V=20 мл) (результаты параллельных опытов практически не отличаются) помещали 0.1-0.3 ммоля Mo(CO)₆, 10 ммолей адамантана, 10-15 ммолей CH₃CN, 10-15 ммолей CBrCl₃ и 100-200 ммолей воды (которая играет роль реагента и растворителя одновременно), автоклав герметично закрывали (ампулу запаивали) и нагревали при 130-140°С в течение 2-3 часов. После окончания реакции микроавтоклав (ампулу) охлаждали до ~20°С, вскрывали, реакционную массу экстрагировали хлористым метиленом (5 мл × 3p), растворитель отгоняли, остаток кристаллизовывали из гексана. Выход N-(1-адамантил)ацетамида 90-95%.

ПРИМЕР 1. В микроавтоклав помещали 0.3 ммоля Mo(CO)₆, 10 ммолей адамантана, 15 ммолей CH₃CN, 15 ммолей CBrCl₃ и 150 ммолей воды, автоклав герметично закрывали и нагревали при 130°С в течение 3 часов. После окончания реакции автоклав охлаждали до комнатной температуры, вскрывали, после обработки реакционной массы, как указано выше, был выделен 1-ацетаминоадамантан с выходом 95%.

Полученный N-(1-адамантил)ацетамид (1) имел т.пл. 147°С (гексан). ИК спектр (ν, см^-1): 3220 (NH), 1645 (C=O), 1545 (NH). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃), δ, м.д.: 51.61 (C¹), 41.50 (C²,C⁸,C⁹), 36.42 (C³,C⁵,C⁷), 36.42 (C⁴,C⁶,C¹⁰), 25.40 (CH₃), 160.86 (C=O). Масс-спектр, m/z (J_отн., %): 193 [M]⁺ (43), 192 (9), 150 (7), 137 (8), 136 (100), 135 (24), 134 (25), 100 (8), 94 (45), 93 (18), 92 (16), 91 (17), 79 (15), 77 (14), 58 (8), 55 (7), 43 (31), 42 (12), 41 (21), 39 (14). Найдено, %: C 74.61; H 9.88; N 7.19. C₁₂H₁₉NO. Вычислено, %: C 74.56; H 9.91; N 7.25.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл.1.

Таблица 1 Результаты опытов по синтезу N-(1-адамантил)ацетамида реакцией адамантана с системой CBrCl3-H2O-CH3CN под действием Mo(CO)6
№ п/п	Мольное соотношение [Mo]:[AdH]:[CH3CN]:[CBrCl3]:[H2O]	Температура, °С	Время реакции, ч	Выход N-(1-адаман-тил)ацетамида, %
1	2	3	4	5
1.	1:100:100:100:1000	130	3	61
2.	1:100:150:100:1000	130	3	66
3.	1:100:150:150:1000	130	3	73
4.	1:100:150:150:1000	140	2	78
5.	2:100:150:150:1000	130	3	89
6.	3:100:150:150:1000	130	3	90
7.	3:100:150:150:1500	130	2	95
8.	3:100:150:150:2000	130	3	91

Способ получения N-(1-адамантил)ацетамида формулы (1)

взаимодействием адамантана с ацетонитрилом, отличающийся тем, что реакцию проводят в присутствии бромтрихлорметана, воды и катализатора Мо(СО)₆ при мольном соотношении [адамантан]:[CH₃CN]:[СВrСl₃]:[Мо(СО)₆]:[H₂O]=100:100÷150:100÷150:1÷3:1000÷2000, при температуре 130-140°С в течение 2-3 ч.