(е)-4'-арил-7'-арилметилен-4',5',6',7'-тетрагидро-2'н-спиро[циклоалкан -1,3'-циклопента[b]пиран]-2'-оны, проявляющие анальгетическую активность и способ их получения

Изобретение относится к способу получения (Е)-4'-арил-7'-арилметилен-4',5',6',7'-тетрагидро-2'Н-спиро[циклоалкан-1,3'-циклопента[b]пиран]-2'-онам общей формулы (I). Способ осуществляют путем кипячения метиловых эфиров 1-бромциклогексанкарбоновых кислот с цинком и 2,5-бис-арилметиленпентанонами в среде бензол-этилацетат - ГМФТА (10:5:1) в течение 4 часов. Технический результат - способ получения новых соединений формулы (I), проявляющих анальгетическую активность. 4 пр., 1 табл.

n=1, 2, 3.

 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к спиросоединениям, и к способу получения не описанных ранее (Е)-4′-арил-7′-арилметилен-4′,5′,6′,7′-тетрагидро-2′Н-спиро[циклоалкан-1,3′-циклопента[b]пиран]-2′-онов формулы:

n=1, 2, 3.

проявляющих анальгетическую активность, которые могут найти применение в качестве потенциальных лекарственных средств, а также в различных органических синтезах.

Спиродигидропираноны могут быть получены взаимодействием метиловых эфиров 1-бромциклоалканкарбоновых кислот с цинком и непредельными кетонами [1, 2], однако отсутствуют сведения об анальгетической активности подобных соединений.

Задачей создания изобретения является разработка способа получения (Е)-4′-арил-7′-арилметилен-4′,5′,6′,7′-тетрагидро-2′H-спиро[циклоалкан-1,3′-циклопента[b]пиран]-2′-омов, проявляющих анальгетическую активность и которые бы нашли широкое применение в практическом здравоохранении и в качестве промежуточных продуктов в различных органических синтезах.

Поставленная задача решается тем, что метиловые эфиры 1-бромциклоалканкарбоновых кислот кипятят с цинком и 2,5-бис-арилметиленпентанонами в среде бензол - этилацетат - ГМФТА (10:5:1) в течение 4 часов. Целевые продукты выделялись известными методами с выходами 47-55%.

Процесс протекает по схеме:

n=1, 2, 3.

Технический результат от вышеперечисленной совокупности существенных признаков - предложен новый способ получения новых Е)-4′-арил-7′-арилметилен-4′,5′,6′,1′-тетрагидро-2′H-спиро[циклоалкан-1,3′-циклопента[b]пиран]-2′-онов, проявляющих анальгетическую активность.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Синтез (Е)-7′-(2,4-дихлорбензилиден)-4′-(2,4-дххлорфенил)-4′,5′,6′,7′-тетрагидро-2′H-спиро[циклопентан-1,3′-циклопента[b]пиран]-2′-она (Iа)

В круглодонную колбу помещали 1,5 г измельченного в мелкую стружку цинка, каталитическое количество HgCl₂, 12 ммоль метилового эфира 1-бромциклопентанкарбоновой кислоты, 10 ммоль 2,5-бис-(2,4-дихлорбензилиден)пентанона, 10 мл безводного бензола, 5 мл безводного этилацетата, 1 мл ГМФТА. Реакционную смесь кипятили 4 ч, охлаждали, сливали с избытка цинка, гидролизовали 5%-ным раствором уксусной кислоты, органический слой отделяли, из водного слоя продукты реакции дважды экстрагировали этилацетатом. После высушивания экстракта безводным сульфатом натрия растворители отгоняли и (Е)-7′-(2,4-дихлорбензилиден)-4′-(2,4-дихлорфенил)-4′,5′,6′,1′-тетрагидро-2′Н-спиро[циклопентан-1,3′-циклопента[b]пиран]-2′-он дважды перекристаллизовывали из этилацетата. Выход 2,72 г (55%), т.пл. 183-185°С. ИК спектр, ν, см^-1: 1675 (С=С), 1740(С=О). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 1.03-2.26 м [8Н, (СН₂)₄], 2.28-2.52 м, 2.78-2.92 м (4H, С^5′H₂, С^6′H₂), 4.02 с (1Н, С^4′Н), 6.73 с (1Н, СН=), 6.87 д, 7.11 д, 7.30 с, 7.33 д [6H, 2 (2,4-Сl₂С₆Н₃), J 8.4 Гц]. Найдено, %: С 60.92; Н 4.23; С1 28.44. С₂₅Н₂₀Сl₄O₂. Вычислено, %: С 60.75; Н 4.08; С1 28.69.

Пример 2. Синтез (Е)-7′-(2-фторбензилиден)-4′-(2-фторфенил)-4′,5′,6′,7′-тетрагидро-2′H-спиро[циклогексан-1,3′-циклопента[b]пиран]-2′-она (Iб).

Получали аналогично методике примера 1. В качестве исходных соединений были взяты метиловый эфир 1-бромциклогексанкарбоновой кислоты и 2,5-бис-(2-фторбензилиден)пентанон. Выход 2,00 г (49%), т.пл. 136-137°С. ИК спектр, ν, см^-1: 1680 (С=С), 1755(С=О). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 1.16-2.10 м [10Н, (СН₂)₅], 2.29-2.54 м, 2.78-3.01 м (4Н, С^5′H₂, С^6′H₂), 3.45 с (1Н, С^4′H), 6.74 с (1Н, СН=), 6.95-7.49 м [8Н, 2 (2-FС₆Н₄)]. Найдено, %: С 77.05; Н 6.11. C₂₆H₂₄F₂O₂. Вычислено, %: С 76.83; Н 5.95.

Пример 3. Синтез (Е)-7′-(2,4-дихлорбеизилиден)-4′-(2,4-дихлорфенил)-4′,5′,6′,7′-тетрагидро-2′H-пиро[циклогептан-1,3′-циклопента[b]пиран]-2′-он (Iв). Получали аналогично методике примера 1. В качестве исходных соединений были взяты метиловый эфир 1-бромциклогептанкарбоновой кислоты и 2,5-бис-(2,4-дихлорбензилиден)пентанон. Выход 2,40 г (47%), т.пл. 175-176°С. ИК спектр, ν, см^-1: 1675 (С=С), 1765 (С=О). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 1.09-2.17 м [12Н, (СН₂)₆], 2.24-2.52 м, 2.73-2.95 м (4Н, С^5′H₂, C^6′H₂), 4.19 с (1Н, С^4′Н), 6.80 с (1Н, СН=), 6.92 д, 7.17 д, 7.19 д, 7.39 с, 7.40 с, 7.41 д [6Н, 2 (2,4-Сl₂С₆Н₃). J 8.4 Гц]. Найдено, %: С 61.85; Н 4.79; Сl 26.96. C₂₇H₂₄Cl₄O₂. Вычислено, %: С 62.09; Н 4.63; Сl 27.15.

Пример 4. Фармакологическое исследование соединений (Iа-в) на наличие анальгетической активности

Анальгетическую активность соединений (Ia-в) определяли методом “горячая пластинка” на белых беспородных мышах массой 18-22 г [3]. Исследуемые вещества вводили внутрибрюшинно в виде взвеси в 2%-ной крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°С металлическую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах. Эталоном сравнения служил метамизол натрия, вводимый внутрибрюшинно в дозе 93 мг/кг (ЕД₅₀). Статистическую обработку экспериментального материала проводили с использованием t критерия Стьюдента [4]. Эффект считали достоверным при p≤0,05. Результаты испытаний представлены в таблице.

Таблица
Анальгетическая активность (Е)-4′-арил-7′-арилметилен-4′,5′,6′,7′-тетрагидро-2′H-спиро[циклоалкан-1,3′-циклопента[b]пиран]-2′-онов
№ п/п	Название соединения	Доза, мг/кг	Время оборонительного рефлекса на пике действия, с
1	(Е)-7′-(2,4-дихлорбензилиден)-4′-(2,4-дихлорфенил)-4′,5′,6′,7′-тетрагидро-2′H-спиро-[циклопентан-1,3′-циклопента[b]пиран]-2′-он (Iа)	50	23.30±1.25
p<0,01
2	(Е)-7′-(2-фторбензилиден)-4′-фтор-фенил)-4′,5′,6′,7′-тетрагидро-2′H-спиро-[циклогексан-1,3′-циклопента[b]пиран]-2′-он (Iб)	50	21.40±1.25
p<0,02
3	(Е)-7′-(2,4-дихлорбензилиден)-4′-(2,4-дихлорфенил)-4′,5′,6′,7′-тетрагидро-2′H-спиро-[циклогептан-1,3′-циклопента[b]пиран]-2′-он (Iв)	50	26.20±4.04
p<0,01
4	Метамизол натрия	93 ЕД50	16.33±3.02
p<0,05
5	Контроль, 2% крахмальная слизь		10.20±0.37
р - по отношению к контролю;

Как видно из таблицы, предлагаемые соединения достоверно увеличивали порог болевой чувствительности у животных при термическом воздействии, превосходя по активности метамизол натрия. Острую токсичность (ЛД₅₀, мг/кг) соединений (Iа-в) определяли по методу Г.Н.Першина [5]. Соединения (Ia-в) вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2%-ной крахмальной слизи. Для исследуемых соединений (Iа-в) ЛД₅₀ составляет >1500 мг/кг. Согласно классификации токсичности препаратов [6] соединения (Ia-в) относятся к V классу практически нетоксичных препаратов. Данные о фармакологической активности аналогов заявляемых соединений в доступной литературе отсутствуют. Заявляемые соединения (Ia-в) могут найти применение в медицинской практике в качестве анальгетических лекарственных средств.

Источники информации

1. Кириллов Н.Ф., Гаврилов А.Г. //ЖОХ. 2008. Т.78. Вып.7. С.1189.

2. Кириллов Н.Ф., Гаврилов А.Г. // ЖОХ. 2008. Т.44. Вып.7. С.975.

3. Radell Z.O., Selitto J.J. // Arch. Intermat. Pharmacodun. Et ther. 1957. Vol.11. №4. S.409-419.

4. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. 2-е изд. Л., 1963. С.152.

5. Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., 1971. С.100, 109-117.

6. Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов // М.: Медицина, 1977. С.196.

Способ получения (Е)-4'-арил-7'-арилметилен-4',5',6',7'-тетрагидро-2'Н-спиро[циклоалкан-1,3'-циклопента[b]пиран]-2'-онов общей формулы

где n=1, 2, 3,
заключающийся в том, что метиловые эфиры 1-бромциклоалканкарбоновых кислот кипятят с цинком и 2,5-бис-арилметиленпентанонами в среде бензол-этилацетат - ГМФТА (10:5:1) в течение 4 ч.