Фосфадиазиновые ингибиторы iv полимеразы hcv

Настоящее изобретение относится к ингибитору фосфадиазинполимеразы формулы (IV), фармацевтическим композициям на его основе и их применению для лечения вирусного гепатита.

где R¹ означает C_1-6алкил, арил-С_1-6алкил или гетероарил-С_1-6алкил; R⁵ означает H, галоген или С_1-6алкил; R⁶ означает H, галоген или C_1-6алкил; или R⁵ и R⁶ вместе образуют часть 3-8-членного циклоалкильного кольца; R¹² означает C_1-6алкокси; каждый R¹⁴ независимо означает H, галоген, -NR¹⁰SO₂R⁸, -OR⁸ или С_1-6алкил; n равно от 1 до 4; R⁸ означает С_1-6алкил; R¹⁰ означает H или С_1-6алкил, где С_1-6алкил, арил-С_1-6алкил или гетероарил-C_1-6алкил могут быть замещены галогеном, метилом и метокси. Предложено новое соединение, эффективное в использовании для лечения гепатита С. 7 н. и 8 з.п. ф-лы, 151 пр., 13 табл.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы IV:

или его отдельный энантиомер или диастереомер;
где R¹ означает С_1-6алкил, арил-С_1-6алкил или гетероарил-С_1-6алкил;
R⁵ означает Н, галоген или С_1-6алкил;
R⁶ означает Н, галоген или С_1-6алкил;
или R⁵ и R⁶ вместе образуют часть 3-8-членного циклоалкильного кольца;
R¹² означает С_1-6алкокси;
каждый R¹⁴ независимо означает Н, галоген, -NR¹⁰SO₂R⁸, -OR⁸, или С_1-6алкил;
n равно целому числу от 1 до 4;
R⁸ означает С_1-6алкил;
R¹⁰ означает Н или С_1-6алкил,
где каждый С_1-6алкил, арил-С_1-6алкил или гетероарил-С_1-6алкил могут быть замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, метила и метокси;
где арил означает моноциклическую или бициклическую моновалентную ароматическую группу;
где гетероарил означает моноциклическую или бициклическую ароматическую группу, в которой по меньшей мере одно кольцо содержит один или более гетероатомов, независимо выбранных из О, S и N.

2. Соединение по п.1 согласно формуле IVa:

или его отдельный энантиомер или диастереомер.

3. Соединение по п.1 или 2, в котором соединение имеет структуру формулы IVa; и/или
в котором каждый C_1-6алкил, арил, арил-С_1-6алкил или гетероарил-C_1-6алкил является незамещенным.

4. Соединение по п.1 или 2, в котором R¹ означает С_1-6алкил;
или 3,3-диметилбутил; и/или
в котором R⁶ означает водород, галоген или трет-бутил; и/или
в котором R¹² означает метокси или этокси; и/или
в котором R¹⁴ означает водород или -NHSO₂R⁸;
причем R⁸
означает С_1-6алкил или метил.

5. Соединение по п.1 или 2, в котором R¹ означает 3,3-диметилбутил; R⁶ означает трет-бутил; R¹² означает метокси или этокси; и R¹⁴ означает водород или -NHSO₂Me.

6. Соединение по п.1 или 2 согласно одной из следующих формул:

7. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1 или 2 и один или более фармацевтически приемлемых носителей, для применения для лечения или профилактики гепатита С, или для применения для лечения, профилактики или облегчения одного или более симптомов заболевания печени или нарушения, связанного с инфекцией HCV.

8. Фармацевтическая композиция по п.7, дополнительно содержащая второй противовирусный агент, причем второй противовирусный агент может быть выбран из группы, состоящей из интерферона, рибавирина, интерлейкина, ингибитора протеазы NS3, ингибитора цистеинпротеазы, фенантренхинона, тиазолидина, бензанилида, ингибитора геликазы, ингибитора полимеразы, аналога нуклеотида, аналога нуклеозида, глиотоксина, церуленина, антисмыслового фосфоротиоата олигодезоксинуклеотида, ингибитора IRES-зависимой трансляции и рибозима; или вторым противовирусным агентом является интерферон; или вторым противовирусным агентом является интерферон, выбранный из группы, состоящей из ПЭГилированного интерферона альфа 2а, интерферона альфокон-1, натурального интерферона, альбинтерферона, интерферона бета-1а, омега-интерферона, альфа-интерферона, гамма-интерферона, tau-интерферона, дельта-интерферона и интерферона гамма-1b.

9. Фармацевтическая композиция по п.7, составленная для введения одной дозы; и/или составленная в виде пероральной, парентеральной или внутривенной дозированной формы; и/или составленная в виде пероральной дозированной формы в форме таблетки или капсулы; и/или составленная для введения соединения в дозе приблизительно от 0,5 мг до приблизительно 1000 мг в сутки.

10. Соединение по любому из пп.1 или 2 для применения в лечении или профилактике инфекции HCV или для применения в лечении, предотвращении или облегчении одного или более симптомов заболевания печени или нарушения, связанного с инфекцией HCV.

11. Соединение для применения по п.10, составленное для введения вместе со вторым противовирусным агентом, в комбинации или в чередовании, где второй противовирусный агент может быть выбран из группы, состоящей из интерферона, рибавирина, интерлейкина, ингибитора протеазы NS3, ингибитора цистеинпротеазы, фенантренхинона, тиазолидина, бензанилида, ингибитора геликазы, ингибитора полимеразы, аналога нуклеотида, аналога нуклеозида, глиотоксина, церуленина, антисмыслового фосфоротиоата олигодезоксинуклеотида, ингибитора IRES-зависимой трансляции и рибозима; или где вторым противовирусным агентом является интерферон; или где вторым противовирусным агентом является интерферон, выбранный из группы, состоящей из ПЭГилированного интерферона альфа 2а, интерферона альфокон-1, натурального интерферона, альбинтерферона, интерферона бета-1а, омега-интерферона, альфа-интерферона, гамма-интерферона, tau-интерферона, дельта-интерферона и интерферона гамма-1b.

12. Соединение по любому из пп.1 или 2 для применения для ингибирования репликации вируса HCV в организме хозяина, где хозяином может являться человек.

13. Соединение по любому из пп.1 или 2 для применения для ингибирования активности полимеразы HCV, где полимеразой может быть полимераза NS5B HCV.

14. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 или 2 и один или более фармацевтически приемлемых носителей, для применения для ингибирования репликации вируса HCV в организме хозяина, где хозяином может являться человек.

15. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 или 2 и один или более фармацевтически приемлемых носителей, для применения для ингибирования активности полимеразы HCV, где полимеразой может быть полимераза NS5B HCV.