Гелевая форма нимесулида, обладающая противовоспалительным и анальгетическим действием
Владельцы патента RU 2593777:
Общество с ограниченной ответственностью "Трейдсервис" (RU)
Изобретение относится к медицине, в частности к фармацевтической композиции нимесулида в гелевой форме, обладающей противовоспалительным и анальгетическим действием. Композиция содержит нимесулида в количестве 1 мас.% и вспомогательные вещества: N-метилпирролидон, пропиленгликоль, карбомер, изопропиловый спирт, макрогол 400, трометамол, воду очищенную. Осуществление изобретения позволяет повысить противовоспалительный и анальгетический эффект, а также сократить время и трудоемкость процесса изготовления препарата. 7 табл., 9 ил.
Изобретение относится к области медицины, в частности к фармацевтической промышленности, и описывает дермальную фармацевтическую композицию, выполненную в виде геля для местного применения, включающую нимесулид и обладающую выраженным противовоспалительным и анальгетическим действием.
Костно-мышечная патология привлекает все большее внимание мировой научной общественности в связи с ее широкой распространенностью. ВОЗ сообщает, что боль в суставах отмечают у 30% населения. Заболевания суставов и позвоночника занимают 4-е место по распространенности, пропустив вперед только патологию кровообращения, дыхания и пищеварения. Пожалуй, самым частым симптомом, вынуждающим пациента обращаться в аптеку за помощью, является суставная боль. Особую актуальность заболевания суставов приобретают в связи с увеличением продолжительности жизни человека. Согласно эпидемиологическим исследованиям патология суставов у лиц в возрасте старше 40 лет отмечается в 50% случаев, а старше 70 лет - у 90% населения. Боль в пояснице в какой-то момент своей жизни испытывают около 80% всех жителей планеты [НПВП для местного применения: рациональный выбор при суставной и мышечной боли / Квитчатая А.И., Якущенко В.А., Губченко Т.Д. // Аптека - 2013. - №22 (893)].
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) широко применяются для лечения обширного круга заболеваний, сопровождающихся воспалением и болью, занимая одно из ведущих мест по частоте назначения и объему мировых продаж [Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты (Перспективы применения в медицине) - М.: Анко, 2000. - 262 с.]. Ежегодно в мире препараты данной группы применяют у 60 млн. амбулаторных пациентов и у 20% стационарных больных [Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты при ревматических заболеваниях: стандарт лечения // Русский медицинский журнал. - 2001. - Т. 9, №7-8. - С. 265-268; Brooks P.M., Day R.O. Non-steroidal anti-inflammatory drugs - differences and similarities // N. Engl. J. Med. - 1991. - Vol. 324. - P. 1716-1725]. По различным статистическим данным, НПВС вынуждены принимать около 40% пожилых людей, при этом многие из них - практически постоянно из-за хронической боли.
Применение НПВС нередко сопровождается рядом серьезных побочных явлений (поражениями желудочно-кишечного тракта, нарушением функции почек и др.), что обуславливает особое внимание к проблеме безопасности терапии препаратами данной группы. Развитие побочных эффектов НПВС связано с основным механизмом их действия, а именно ингибированием циклооксигеназ-зависимого синтеза простагландинов [The pharmacology of inflammation / Ed. I.L. Bonta, M.A. Bray, M.J. Parnham. - Amsterdam, New York, Oxford, 1985. - 465 p.]. Открытие двух изоформ циклооксигеназы (ЦОГ) - «физиологической» ЦОГ-1 и «провоспалительной» ЦОГ-2 [11, 12, 13] - раскрыло новые перспективы повышения безопасности терапии НПВС путем создания препаратов на основе селективных ингибиторов ЦОГ-2, к числу которых относится нимесулид.
Способность нимесулида (в терапевтических дозах) ингибировать преимущественно синтез провоспалительных простагландинов в очаге воспаления при сохранении биосинтеза цитопротективных простагландинов в желудочно-кишечном тракте и почках обуславливает его высокую эффективность и хорошую переносимость [Балабанова P.M. Нимесулид - противовоспалительный препарат с селективным ингибированием ЦОГ-2 // Русский медицинский журнал. - 2001. - Т.9, №7-8. - С. 291-294].
Нимесулид является хорошо изученным ЦОГ-2-селективным НПВС. На основании многочисленных данных о высокой терапевтической эффективности в сочетании с хорошей переносимостью, препараты нимесулида включены в стандартные схемы лечения ревматических заболеваний [Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система). Выпуск V. - М: ЭХО, 2004. - 944 с.]. В настоящее время мировая номенклатура препаратов нимесулида включает таблетки, гранулы, суспензию, ректальные суппозитории, а также гель-лекарственную форму для наружного применения.
Местная терапия гелем нимесулида, как и другими НПВС, широко применяется при локализованных ревматических заболеваниях, артрозе периферических суставов и позвоночника, периартропатии, травматически обусловленных воспалениях сухожилий, связок, мышц и суставов, невозможности перорального приема. Кроме того, локальная терапия НПВС позволяет снизить частоту и тяжесть системных побочных реакций, что особенно важно у пожилых больных [Кашеварова Н.Г., Алексеева Л.И. Локальная терапия остеоартроза // Научно-практическая ревматология. - 2006. - №2. - С. 22-30].
Из уровня техники известны следующие, зарегистрированные в РФ, лекарственные препараты нимесулида на гелевой основе:
- Найз® - производитель Д-р Редди'с Лабораторис Лтд (Индия); рег. номер П N012824/02 от 20.06.2008 г.;
- Нимулид - производитель Панацея Биотек Лтд (Индия); рег. номер П N011525/04 от 16.10.2008 г.;
- Сулайдин - производитель Эмбил Фармацеутикал Ко. Лтд. (Турция); рег. номер ЛП-000173 от 14.01.2011.
Наиболее эффективным и широко представленным на рынке РФ лекарственным содержащим нимесулид и выпускаемым в виде геля для местного применения, является препарат Найз® гель для наружного применения 1% производства фирмы Д-р Редди'с Лабораторис Лтд (Индия). Данный препарат содержит 1% нимесулида на сложной многокомпонентной крем-гелевой основе. Препарат Найз® гель для наружного применения 1% выпускается в алюминиевых тубах по 20 и 50 г.
Препарат Найз® гель для наружного применения 1% содержит следующие компоненты, мг/г:
| Компоненты | Мг/г |
| Нимесулид | 10,0 |
| N-метил-2-пирролидон | 250,0 |
| Пропиленгликоль | 100,0 |
| Макрогол | 315,5 |
| Изопропанол | 100,0 |
| Вода очищенная | 200,0 |
| Карбомер 940 | 20,0 |
| Бутилгидроксианизол | 0,2 |
| Тиомерсал | 0,1 |
| Калия дигидрофосфат | 0,2 |
| Ароматизатор (Нарцисс-938) | 4,0 |
Таким образом, в настоящее время существует потребность в разработке гелевой лекарственной формы нимесулида, позволяющей расширить арсенал нестероидных противовоспалительных препаратов отечественного производства.
Технической задачей настоящего изобретения является расширение перечня лекарственных средств отечественного производства.
Для достижения указанной цели авторами настоящего изобретения была предпринята попытка разработки препарата-аналога - Нимесулид гель для наружного применения 1% (разрабатываемый препарат), который по эффективности, безвредности и показателям качества не уступал бы инновационному препарату - Найз® гель для наружного применения 1% (Д-р Редди`с Лабораторис Лтд, Индия) (референтный препарат, препарат сравнения).
В ведущих фармакопеях не описаны лекарственные формы нимесулида.
Совместимость нимесулида со вспомогательными веществами и его стабильность в препарате Нимесулид гель для наружного применения 1% подтверждены результатами долгосрочных исследований стабильности в течение 12 месяцев, ускоренных исследований стабильности в течение 6 месяцев и экстраполяцией результатов анализов с использованием верхнего и нижнего пределов приемлемости по показателям «Количественное содержание. Нимесулид», «Количественное содержание. Изопропиловый спирт», «Количественное содержание. N-метилпирролидон», а также с использованием верхнего предела приемлемости по показателю «Посторонние примеси».
Был разработан препарат со следующим содержанием компонентов.
В таблице 1 приведено функциональное назначение вспомогательных веществ, входящих в состав разработанного препарата Нимесулид гель для наружного применения 1%.
Все вспомогательные вещества, входящие в состав препарата, широко применяются в фармации и в косметических препаратах [Pharmaceutical Excipients / Edited by: Raymond С. Rowe, Paul J. Sheskey and Siân C. Owen. - London: Pharmaceutical Press. Electronic version, 2006.; Handbook of Cosmetic Science and Technology / Andre O. Barel, Marc Paye, Howard I. Maibach: Marcel Dekker, Inc. - New York-Basel, 2001. - 903 p.].
В препарате Нимесулид гель для наружного применения 1% антимикробным действием обладают вспомогательные вещества N-метилпирролидон и изопропиловый спирт.
В составе препарата Найз® гель для наружного применения 1% содержится антимикробный консервант тиомерсал. Известно, что тиомерсал, помимо консервирующего и антимикробного действия, предотвращающего рост бактерий и грибов, является соединением, содержащим ртуть. Ртуть обладает токсическим воздействием на нервную, пищеварительную и иммунную системы, а также на легкие, почки, кожу и глаза. Таким образом, применение тиомерсала в качестве дополнительного консерванта авторам настоящего изобретения представляется нецелесообразным.
Было исследовано антимикробное консервирующее действие препарата Нимесулид гель для наружного применения 1%, содержащего N-метилпирролидон и изопропиловый спирт на нижнем пределе, установленном в спецификации: 225 мг и 90 мг в 1 г препарата соответственно. Такой подход к изучению эффективности антимикробных консервантов соответствует нормам, принятым в ЕС [EMEA/CHMP/QWP/396951/2006. - Guideline on Excipients in the Dossier for Application for Marketing Authorisation of a Medicinal Product, 2007].
Результаты исследований представлены в таблице 2.
Как следует из результатов исследований по эффективности антимикробного консервирующего действия разработанный препарат превосходит требования критерия А ЕФ 7.0. (5.1.3) и требования статьи 34(ОФС 42-0069-07) «Определение эффективности антимикробных консервантов лекарственных средств» ГФ РФ XII издания [European Pharmacopoeia 7th Edition. - Strassbourg: European Directorate for the Quality of Medicines & Health Care (EDQM) - Council of Europe, 67075 Strasbourg Cedex, France 2010. - Vol. 1., Vol. 2. - 3536 p.; Государственная фармакопея Российской Федерации. - М.: Издательство «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», 2008. - 704 с.].
Также при разработке препарата с целью прогнозирования его терапевтической эквивалентности относительно референтного препарата, авторами настоящего изобретения было проведено сравнение и оценка специфических видов действия и безвредности разработанного препарата и референтного препарата.
Так, при исследовании осмоляльности, авторами настоящего изобретения было установлено, что благодаря содержанию гидрофильных неводных растворителей новый препарат является гипертоническим; температура его замерзания оказывается ниже -10°С, вследствие чего измерение осмоляльности при помощи миллиосмометра-криостата становится невозможным.
Гипертонические свойства препарата обеспечивают его осмотическую активность, которая проявляется в абсорбции воды препаратом через полупроницаемую мембрану в опытах in vitro [Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению лекарственных препаратов для местного лечения ран / Б.М. Даценко, СВ. Бирюкова, Т.И. Тамм и др. - М.: МЗ СССР, 1989. - 47 с.], вследствие чего увеличивается масса камеры с препаратом. Направление этого процесса противоположно диффузии веществ в камеру с водой.
Как видно из данных, представленных на фиг. 1 и в таблице 3, по осмотическим свойствам (кинетика абсорбции воды и масса абсорбируемой воды) разработанный препарат Нимесулид гель для наружного применения 1% практически идентичен референтному препарату - Найз® гель для наружного применения 1%.
При изучении острой токсичности установлено, что препарат Нимесулид гель для наружного применения 1% при накожном применении крысам в дозе 3 г/кг по лекарственной форме не вызывает гибели экспериментальных животных и не влияет на их общее состояние и поведение. По клинической симптоматике интоксикации животных, исследованным параметрам и уровню острой токсичности препарат Нимесулид гель для наружного применения 1% соответствует референтному препарату Найз® гель для наружного применения 1%.
На основании результатов патоморфологического исследования установлено, что исследуемый и референтный препараты не приводят к развитию визуализированных изменений внешнего вида, не оказывают влияния на относительную массу внутренних органов крыс. В единичных случаях оба препарата в дозе 0,45 г/кг вызывают признаки гепатотоксичности и гастротоксичности.
Препарат Нимесулид гель для наружного применения 1% и референтный препарат Найз® гель для наружного применения 1% не проявляют местнораздражающего действия.
Кроме того, специфическую фармакологическую активность исследуемого и референтного препаратов в соответствии со спектром их фармакологических свойств и показаниями к применению изучали по показателям противовоспалительного и анальгетического действия.
В результате данного исследования, авторы настоящего изобретения обнаружили, что несмотря на отсутствие в составе разрабатываемого препарата консервантов, тиомерсала и бутилгидроксианизола, содержащихся в составе препарата Найз® гель для наружного применения 1%, удалось достигнуть эффективности антимикробного консервирующего действия, превосходящей требования критерия А ЕФ 7.0. (5.1.3) и требования статьи 34 (ОФС 42-0069-07) «Определение эффективности антимикробных консервантов лекарственных средств» ГФ РФ XII издания, а также при соблюдении разработанного состава был достигнут неожиданный эффект, заключающийся в существенном увеличении противовоспалительного и анальгетического эффекта, относительно референтного препарата.
Данный результат был установлен экспериментальным путем при исследовании указанного эффекта на крысах в результате каррагенинового и травматического воспаления стопы.
Каррагениновое воспаление стопы
Исследования проводили на 24 крысах массой 135-210 г (в среднем 165 г). Препараты Нимесулид гель для наружного применения 1% и Найз® гель для наружного применения 1% наносили на кожу стопы крыс до голеностопного сустава в количестве 100 мг, дважды: за 30 минут до и непосредственно после инъекции флогогенного агента. Суммарное количество геля, наносимое на крысу - 200 мг, что с учетом средней массы крыс (165 г) составило ~12 мг/кг в расчете по нимесулиду.
Экссудативный отек вызывали через 30 минут после первого нанесения препаратов субплантарной инъекцией в правую заднюю стопу крыс 0,08 мл 0,5% водного раствора каррагенина.
Противовоспалительный эффект оценивали по степени ингибирования прироста отека стопы на фоне препаратов по сравнению с контролем - группой нелеченых животных. Объем стопы измеряли до и через 1 час, 3 часа (на пике отека) [Ferreira S.H. Prostaglandin hyperalgesia and the control of inflammatory pain // In: The pharmacology of inflammation / Ed. I.L. Bonta, M.A. Bray, M.J. Parnham. - Amsterdam, New York, Oxford, 1985. - P. 110.] и 5 часов после инъекции флогистика на электронном плетизмометре (мод. 7150, Уго Базиле, Италия). Противовоспалительный эффект рассчитывали по формуле:
где ΔVк и ΔVo - средний прирост объема отечной стопы в опытной и контрольной (нелеченой) группах, соответственно.
Порог болевой чувствительности (ПБЧ) регистрировали через 1, 3 и 5 часов после инъекции флогистика методом Рендалл-Селитто при механическом болевом раздражении на анальгезиметре (Уго Базиле, Италия; мод. 7200). Анальгетический эффект рассчитывали по увеличению ПБЧ у крыс, которым наносили сравниваемые препараты, сравнительно с контрольными нелечеными животными, рассчитывая его по формуле:
где Fo и Fк - пороговая сила давления на стопу (г) в опытных и контрольной группах, соответственно.
Травматическое воспаление стопы.
Исследования проведены на 27 наркотизированных крысах массой 130-240 г (в среднем 180 г). Травматическое воспаление вызывали ударом груза массой 500 г, свободно падающего с высоты 40 см на подошвенную поверхность правой задней стопы крыс (при строгом условии неповреждения голеностопного сустава).
Препараты Нимесулид гель для наружного применения 1% и Найз® гель для наружного применения 1% наносили на правую заднюю (воспаленную) стопу крыс ежедневно 2 раза в сутки в разовой дозе 100 мг геля/стопу в течение 9 суток (до полного регресса отека). Суммарное количество геля, наносимое в сутки на крысу - 200 мг, что с учетом средней массы крыс (180 г) составило ~11 мг/кг в расчете по нимесулиду. Первое нанесение препаратов проводили через 2 часа после травмы.
Объем стопы измеряли до (исходный уровень), через 2 часа после травмы и в дальнейшем ежедневно 1 раз в сутки на электронном плетизмометре (мод. 7150, Уго Базиле, Италия). Противовоспалительный эффект оценивали, как описано выше, рассчитывая его по формуле I.
Анальгетическую активность оценивали методом Рендалл-Селито, как описано выше, ПБЧ регистрировали в 1, 3 и 7 сутки лечения, анальгетический эффект рассчитывали по формуле II.
Рассчитывали также суммарные противовоспалительные и анальгетические эффекты сравниваемых препаратов как площади под кривыми «время-эффект».
Результаты исследования при каррагениновом воспалении стопы
Субплантарная инъекция раствора каррагенина приводит к развитию острого воспалительного экссудативного отека, который у нелеченых крыс достигает максимума к 3 часу. Известно, что при этом в первые 10-20 минут происходит дегрануляция тучных клеток и высвобождение гистамина и серотонина, в течение 1-2 часа развитие отека поддерживается накапливающимися в очаге воспаления брадикинином и другими кининами, к 3-му часу - простагландинами [Тринус Ф.П., Мохорт Н.А., Клебанов Б.М. Нестероидные противовоспалительные средства. - Киев, 1975. - С. 208-209]. Таким образом, в первые 3 часа в патогенез каррагенинового воспаления включаются все основные медиаторы боли и воспаления, на которые направлено действие изучаемых фармакологических корректоров.
Данные таблицы 4 и фиг. 2 свидетельствуют, что 2-кратное накожное нанесение как препарата Нимесулид гель для наружного применения 1%, так и препарата Найз® гель для наружного применения 1% оказывает выраженный противовоспалительный эффект, что проявляется в уменьшении прироста объема воспаленной стопы крыс сравнительно с нелеченым контролем.
Уже через 1 час прирост объема воспаленной стопы в группах леченых крыс достигал достоверных различий с нелеченым контролем; достоверность различий с контролем сохранялись на протяжении всего периода наблюдения (до 5 часов). Достоверные различия между группами, леченными препаратами Нимесулид гель для наружного применения 1% и Найз® гель для наружного применения 1%, отсутствовали.
Противовоспалительные эффекты препаратов Нимесулид гель для наружного применения 1% и Найз® гель для наружного применения 1% к 1 часу, будучи равновыраженными, составили, соответственно 29,6% и 29,0%. В дальнейшем активность препарата Нимесулид гель для наружного применения 1% несколько возрастала (к 3 часу - до 35,0%, к 5 часу - до 38,3%), тогда как эффект препарата Найз® гель для наружного применения 1% сохранялся на том же уровне, составив к 3 часу 26,6%, к 5 часу - 29,6% (таблица 4, фиг. 3).
Суммарный противовоспалительный эффект, рассчитанный как площадь под кривой «время-эффект» препарата Нимесулид гель для наружного применения 1%, составил 152,7, что на 20,9% больше соответствующего параметра препарата Найз® гель для наружного применения 1% - 126,3.
Двукратная аппликация препарата Нимесулид гель для наружного применения 1%, как и препарата Найз® гель для наружного применения 1%, оказывает также анальгетическое действие, проявляющееся в возрастании ПБЧ воспаленной стопы крыс при ее механическом сдавливании (таблица 5, фиг. 4).
Анальгетический эффект препарата Нимесулид гель для наружного применения 1% через 1 час после нанесения составил 39,1%, снижаясь к 3 часу до 26,1% и сохраняясь далее до 5 часов - 26,8%. Обезболивающее действие препарата Найз® гель для наружного применения 1%, будучи через 1 час равно выражено с таковым показателем препарата Нимесулид гель для наружного применения 1% (34,7%), снижается затем несколько быстрее, составив к 3 часу 19,3%, к 5 часу - 12,2% (таблица 5, фиг. 4).
Суммарный анальгетический эффект, рассчитанный как площадь под кривой «время-эффект» (Фиг. 5) препарата Нимесулид гель для наружного применения 1% составил 137,7, что на 33,8% превышает показатель препарата Найз® гель для наружного применения 1% - 102,9.
Результаты исследования при травматическом воспалении стопы крыс
Травмирование задней стопы крыс сопровождается быстрым развитием воспалительного отека со значительным снижением ПБЧ при механическом давлении на поврежденную стопу (тест Рендалл-Селитто). Травматический отек стопы крыс характеризуется быстрым развитием, максимальный его прирост регистрируется через 2 часа после нанесения травмы и составляет около 0,57 мл (таблица 6, фиг. 6). В группе контрольных не леченых крыс в дальнейшем наблюдается постепенный, относительно медленный регресс отека. Полная нормализация объема травмированной стопы происходит у этих животных на 11-12 сутки.
Данные таблица 6 и фиг. 6 свидетельствуют, что препараты Нимесулид гель для наружного применения 1% и Найз® гель для наружного применения 1%, нанесенные на поверхность стопы крыс в суточной дозе 200 мг/стопу, оказывают постепенно развивающееся противовоспалительное действие. К 3 суткам прирост отека стопы в опытных группах достигает достоверных различий с контролем при отсутствии достоверных различий между опытными группами
Выраженность противовоспалительного эффекта в обеих группах нарастает постепенно, составляя на 2-е сутки лечения 15,8% и 7,7%, на 3-и сутки - 30,6% и 32,7%, на 4-е сутки - 51,5% и 47,0%, на 5-е сутки - 61,5% и 60,9%, на 7-е сутки - 74,5% и 68,9% соответственно. В дальнейшем эффект препарата Нимесулид гель для наружного применения 1% продолжает возрастать, составляя на 8-е сутки - 78,1%, на 9-е сутки - 85,7%, тогда как активность препарата Найз® гель для наружного применения 1% сохраняется на том же уровне, составляя на 8-е сутки 68,8%, на 9-е сутки - 65,7% (Фиг. 7).
Суммарный противовоспалительный эффект, рассчитанный как площадь под кривой «время-эффект» (Фиг. 7), для препарата Нимесулид гель для наружного применения 1% составил 365,7, что в целом соответствует показателю препарата Найз® гель для наружного применения 1% - 322,4 (различия составляют около 13%).
Разработанный препарат Нимесулид гель для наружного применения 1%, как и препарат сравнения, при ежедневных аппликациях на поверхность стопы крыс оказывает анальгетический эффект, состоящий в повышении ПБЧ травмированной стопы крыс по сравнению с нелеченым контролем, что наиболее выражено проявлялось на 3 сутки лечения (фиг. 8, таблица 7).
Как свидетельствуют данные фиг. 8 и таблицы 7, через сутки после травмирования ПБЧ воспаленной стопы в группе нелеченого контроля составил 93,8±15,2 г, что достоверно не отличалось от такового у крыс, которым наносили препараты Нимесулид гель для наружного применения 1% (117,5±14,1 г) и Найз® гель для наружного применения 1% (80,0±17,5 г).
Анальгетический эффект препарата Нимесулид гель для наружного применения 1% на 3 сутки составил 96,1%, что несколько больше активности препарата Найз® гель для наружного применения 1% (79,8%), на 7 сутки эффекты сравниваемых препаратов были равновыраженными: 56,7% и 55,1% соответственно (таблица 7, фиг. 9).
Суммарный анальгетический эффект, рассчитанный как площадь под кривой «время-эффект» (фиг. 9), для препарата Нимесулид гель для наружного применения 1% составил 438,8, что на 25,5% больше соответствующего показателя препарата Найз® гель для наружного применения 1% - 349,6.
Таким образом, авторами настоящего изобретения при разработке препарата Нимесулид гель для наружного применения 1% был получен неожиданный противовоспалительный и анальгетический эффект, существенно превышающий аналогичные показатели референтного препарата.
Также авторам удалось значительно сократить время и трудоемкость изготовления препарата Нимесулид гель для наружного применения 1% по сравнению с препаратами-аналогами. Сокращение длительности технологического процесса заключается в применении карбомера Carbopol® Ultrez 10 Polymer, что уменьшает время смачивания карбомера с 4 часов (у препаратов-аналогов) до 3-5 минут и снижает его комкование при введении гидрофильных неводных растворителей.
Препарат Нимесулид гель для наружного применения 1% содержит следующие компоненты, %:
Данное изобретение решает задачу расширения арсенала нестероидных противовоспалительных препаратов отечественного производства, является новым, промышленно применимым, что достигается благодаря уникально подобранному составу вспомогательных веществ, полученных экспериментальным путем.
Технология производства препарата разработана с учетом свойств компонентов, входящих в его состав, и свойств препарата как дисперсной системы. С учетом свойств компонентов можно выделить следующие основные процессы, в ходе производства препарата:
- смачивание гелеобразователя частью воды очищенной, введение пропиленгликоля и макрогола 400 и приготовление дисперсии;
- растворение нимесулида в N-метилпирролидоне;
- растворение масла лавандового в изопропиловом спирте;
- приготовление раствора трометамола в части воды очищенной;
- введение раствора трометамола;
- введение раствора масла лавандового в изопропиловом спирте в дисперсию карбомера;
- введение раствора нимесулида в N-метилпирролидоне;
- выгрузка нерасфасованного геля из реактора-гомогенизатора и транспортирование его в бункер тубонаполнительного автомата;
- дозирование геля в тубы.
Более подробно процесс производства препарата Нимесулид гель для наружного применения 1%, осуществляется следующим образом:
- В реактор загружают часть воды очищенной и карбомер. Готовят однородную дисперсию карбомера, затем загружают пропиленгликоль и макрогол 400 и перемешивают до получения однородной массы.
- Далее в реакторе проводят нейтрализацию карбомера, предварительно приготовленным раствором трометамола. Получают гелеобразную массу.
- Затем загружают предварительно растворенное эфирное масло в изопропиловом спирте. Перемешивают до получения однородной массы.
- Потом в полученную массу загружают предварительно растворенный нимесулид в N-метилпирролидоне, гомогенизируют и вакуумируют.
- Полученный гель выгружают и дозируют в тубы.
Гелевая форма нимесулида, обладающая противовоспалительным и анальгетическим действием, содержащая нимесулид в количестве 1 мас.% и вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что имеет следующее содержание компонентов в мас.%:
| Нимесулид | 1,00 |
| N-метилпирролидон | 25,00 |
| Пропиленгликоль | 10,00 |
| Карбомер (Carbopol® | 1,20 |
| Ultrez 10 Polymer) | |
| Изопропиловый спирт | 10,00 |
| Макрогол 400 | 31,55 |
| Масло лавандовое | 0,25 |
| Трометамол | 0,09 |
| Вода очищенная | До 100,00 |
