Способ получения хиральных s-монотерпенилцистеинов

Изобретение относится к способу получения хиральных S-монотерпенилцистеинов, которые могут найти применение в органическом синтезе для получения биологически активных веществ и в фармацевтической промышленности в качестве промежуточных продуктов в синтезе лекарственных препаратов. Предлагаемый способ включает реакцию нуклеофильного замещения и характеризуется тем, что синтез соединений проводят в одну стадию посредством введения компактного липофильного фрагмента монотерпенов в структуру известной биологически активной L-аминокислоты. Реакцию нуклеофильного замещения атома хлора в L-3-хлораланине на монотерпенил тиолят ион, генерируемый в системе гидрид натрия-ДМФА, осуществляют при температуре от 0 до 25°C при соотношении тиол:L-3-хлораланин:NaH=1:1:1.5 соответственно. В качестве исходных терпеновых тиолов используют 4-карантиол, 3-гидроксиизокарантиол, неоментантиол, 10-тиоизоборнеол, 10-гидроксиизокамфенилтиол или 10-тиоизокамфеол, при этом получают терпеновые производные указанной ниже общей формулы. Звездочками обозначена связь, через которую осуществляется присоединение к сульфанильной группе. 6 пр.

R1 - ; R2 - ;

R3 - ; R4 - ;

R5 - ; R6 -

 

Изобретение относится к способу синтеза новых S-монотерпенилцистеинов на основе 4-карантиола, 3-гидроксиизокарантиола, неоментантиола, 10-тиоизоборнеола, 10-гидроксиизокамфенилтиола, 10-тиоизокамфеола и L-серина, которые могут быть использованы в органическом синтезе для получения биологически активных веществ и в фармацевтической промышленности как промежуточные продукты в синтезе лекарственных препаратов.

Известен способ [С.Cerny, R. Guntz-Dubini, Food Chem., 141, 1078 (2013)], в котором авторы описывают синтез C-S коньюгатов L-цистеина. По механизму нуклеофильного замещения атома хлора в 3-хлораланине тиолят-ионом (S-фурфурил-1 тиолят, S-(2-метил-3-фурил)-1 тиолят) в водном растворе гидроксида натрия, образуются S-фурфурил-1-цистеин и S-(2-метил-3-фурил)-1-цистеин, которые доводили до рН 5 соляной кислотой и промывали диэтиловым эфиром. Недостатком этого способа является сложность и емкость процесса, а также длительность реакции, что ведет к снижению выхода целевого продукта.

Наиболее близким аналогом является способ получения (±) -фелинина. [Bioorganic Chemistry, 23, 89-100 (1995)]. Авторы получают (±)-фелинин с помощью обработки эквимолярной смеси 3-меркапто-3-метилбутана-1-ола и (±)-β-хлораланина в безводном диметилформамиде со ступенчатыми добавлениями трех молярных эквивалентов гидрида натрия при перемешивании в течение 4 ч с последующим подкислением соляной кислотой до рН 2 и экстрагированием эфиром. Данный способ распространяется на получение (±)-фелинина и не затрагивает получение терпеновых производных.

Задачей, на решение которой направлено изобретение, является синтез химических соединений в виде S-монотерпенилцистеинов, полученных эффективным способом.

Изобретение позволяет упростить и удешевить способ получения терпеновых производных, содержащих остаток L - аминокислоты с высоким выходом.

Технический результат достигается тем, что способ получения хиральных S-монотерпенилцистеинов, включающий реакцию нуклеофильного замещения, согласно изобретения, синтез соединений проводят в одну стадию посредством введения компактного липофильного фрагмента монотерпенов в структуру известной биологически активной L - аминокислоты, ведут реакцию нуклеофильного замещения атома хлора в L-3-хлораланине на монотерпенил тиолят ион, генерируемый в системе гидрид натрия - ДМФА, при температуре от 0°С до 25°С, при соотношении тиол: L-3-хлораланин: NaH - 1:1:1.5, соответственно, в качестве исходных терпеновых тиолов используют 4-карантиол, 3-гидроксиизокарантиол, неоментантиол, 10-тиоизоборнеол, 10-гидроксиизокамфенилтиол или 10-тиоизокамфеол, при этом получают терпеновые производные общей формулой:

где R1 - ;

R2 - ;

R3 - ;

R4 - ;

R5 - ;

R6 - ,

где звездочками обозначена связь, через которую осуществляется присоединение к сульфанильной группе.

Способ осуществляется следующим образом.

К раствору 1.66 ммоль соответствующего тиола и 205 мг (1.66 ммоль) L-3-хлораланина в 10 мл сухого ДМФА, охлажденного до 0°С, в атмосфере азота добавляли небольшими порциями 105 мг (2.49 ммоль) 57%-ного NaH. Реакционную смесь нагревали до 25°С и перемешивали в течение 4 ч. Ход реакции контролировали методом ТСХ (элюенты - EtOH, CHCl3:МеОН - 5:1, CH2Cl2:EtOH - 2:1). Затем смесь подкисляли NaHSO4 до рН 6.8-7.0, отфильтровывали на стеклянном фильтре и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Продукты реакции выделяли методом колоночной хроматографии на силикагеле и перекристаллизацией (MeOH-Et2O).

Таким образом, для заявленного способа в том виде, в каком он охарактеризован в описании, подтверждена возможность его осуществления в одну стадию.

Синтез S-монотерпенилцистеинов проводили с использованием полученных ранее оптически чистых тиолов: (1R,3S,4R,6S)-4,7,7-триметилбицикло[4.1.0]гептан-3-тиола (4-карантиол) [A. Banach, J. Scianowski, P. Ozimek, Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem., 189, 274 (2014)], (1S,3R,4R,6R)-4-меркапто-3,7,7-триметилбицикло[4.1.0]гептан-3-ол (3-гидроксиизокарантиол) [О.A. Banina, D.V. Sudarikov, P.A. Slepukhin, L.L. Frolova, A.V. Kuchin, Chem. Nat. Compel., 52, 240 (2016)], (1S,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексан-1-тиол (неоментантиол) [E.S. , D.V. Sudarikov, S.A. Rubtsova, P.A. Slepukhin, A.V. Kuchin, Russ. J. Org. Chem., 48, 184 (2012)], (1R,2S,4S)-1-(меркаптометил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ол (10-тиоизоборнеол) [О.D. Lucchi, V. Lucchini, С. Marchioro, G. Valle, G. Modena, J. Org. Chem., 51, 1457 (1986)], ((1S,2R,3S,5R)-3-меркапто-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептан-2-ил)метанол (10-гидроксиизокамфенилтиол) [О.A. Banina, D.V. Sudarikov, Y.V. Krymskaya, L.L. Frolova, A.V. Kuchin, Chem. Nat. Compd., 51, 261 (2015)], (1S,2S,3S,5R)-2-(меркаптометил)-6,6-диметилбицикло [3.1.1] гептан-3-ол (10-тиоизокамфеол) [F. М.Е. , L. , J. Tamariz, P. Joseph-Nathan, L.G. Zepeda, Tetrahedron: Asymmetry, 12, 3095 (2001)], а также L-3-хлорананина [С.Cerny, R. Guntz-Dubini, Food Chem., 141, 1078 (2013)].

Для подбора оптимальных условий реакции варьировали такие параметры, как температура охлаждающей бани, объем сухого жидкого ДМФА, время перемешивания, и соотношение тиол - гидрид натрия. Было отмечено, что наилучшие результаты достигаются при соотношении субстрат: реагент, равному 1-1.5 соответвенно. При более высоких температурах при добавлении NaH идет большее образование побочных продуктов. Более низкие температуры увеличивают выход конечных продуктов. Варьирование объема сухого жидкого ДМФА дало более приемлемые условия для проведения реакции (в частности, нормальное перемешивание в реакционной колбе, обеспечение гомогенности при выпадении осадка).

ИК-спектры регистрировали на ИК-Фурье спектрометре Shimadzu IR Prestige 21 в таблетках KBr. Температуры плавления определяли на приборе Gallencamp-Sanyo. Спектры ЯМР 1Н и 13С регистрировали на спектрометре Bruker Avance-300 (300.17 МГц для 1Н и 75.48 МГц для 13С) в CD3OD и D2O+NaOD с использованием сигналов дейтерометанола и DDS в качестве внутренних стандартов. Спектры ЯМР 13С регистрировали в режиме J-модуляции. Полное отнесение сигналов 1Н и 13С выполняли с помощью двумерных гомо- (1Н-1Н COSY, 1Н-1Н NOESY) и гетероядерных экспериментов (1Н-13С HSQC, 1Н-13С НМВС). Масс-спектры регистрировали на приборе GCMS-QP 2010 Plus фирмы Shimadzu, прямой ввод; температура ионного источника 200°С, диапазон сканируемых масс m/z 2-800; способ ионизации - электронный удар (70 эВ). Угол оптического вращения измеряли на автоматизированном цифровом поляриметре PolAAr3001 фирмы Optical Activity. Для тонкослойной хроматографии использовали пластины Sorbfil, элюенты - EtOH, CHCl3:МеОН - 5:1, CH2Cl2:EtOH - 2:1, в качестве проявителей - растворы KMnO4, ванилина, раствор нингидрина. Растворители использовали без дополнительной очистки. Для колоночной хроматографии применяли силикагель Alfa Aesar (0.06-0.2 мм), элюент - CHCl3:МеОН -5:1.

Новые соединения демонстрируются следующими примерами.

Пример 1.

К раствору 4-карантиола (0.283 г, 1.66 ммоль) и L-3-хлораланина (0.205 г, 1.66 ммоль) в 10 мл сухого ДМФА, охлажденного до 0°С, в атмосфере азота добавляли небольшими порциями 57%-ного NaH (0.105 г, 2.49 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Ход реакции контролировали методом ТСХ (элюент - EtOH). Затем смесь подкисляли NaHSO4 до рН 6.8-7.0, отфильтровывали на стеклянном пористом фильтре и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Продукты реакции выделяли методом колоночной хроматографии на силикагеле и перекристаллизацией (MeOH-Et2O).

S-((1R,3S,4R,6S)-4,7,7-Триметилбицикло[4.1.0]гептан-3-ил)-L-цистеин (1С). Белый порошок. Выход 39% (0,167 г). Т. пл. 160°С (разл), -12.4° (с 0.8; МеОН). ИК-спектр, (KBr, ν, см-1): 3138, 1126 (N-H), 1508 (NH3+), 1633 (С(О)О-). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (Iотн, %): 257 (М+, 3). Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CD3OD, δ, м.д., J/Гц): 0.59-0.79 (2Н, м, Н-6, Н-1), 0.84-0.97 (1H, м, Н-2α), 1.01 (3Н, д, J=6.5, СН3-10), 1.02 (3Н, с, СН3-8), 1.05 (3Н, с, СН3-9), 1.42 (1H, ддд, J=15.1, 7.2, 5.3, Н-5α), 1.81-2.08 (2Н, м, Н-2β, Н-3), 2.30 (1Н, дт, J=15.3, 7.6, Н-5β), 2.93-3.17 (3Н, м, Н-4, 2Н-11), 3.72 (1Н, дд, J=8.2, 3.5, Н-12), 4.92 (3Н, уш. с, NH3+). Спектр ЯМР 13С (75 МГц, CD3OD, δ, м.д.): 14.9 (СН3, С-9), 17.2 (С, С-7). 17.7 (СН3, С-10), 20.5 (СН, С-6), 21.1 (СН, С-1), 24.5 (СН2, С-2), 25.0 (СН2, С-5), 27.6 (СН3, С-8), 30.6 (СН, С-3), 33.0 (СН2, С-11), 45.8 (СН, С-4), 54.3 (СН, С-12), 171.4 (С, С-13).

Пример 2.

К раствору 3-гидроксиизокарантиола (0.309 г, 1.66 ммоль) и L-3-хлораланина (0.205 г, 1.66 ммоль) в 10 мл сухого ДМФА, охлажденного до 0°С, в атмосфере азота добавляли небольшими порциями 57%-ного NaH (0.105 г, 2.49 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Ход реакции контролировали методом ТСХ (элюент - EtOH). Затем смесь подкисляли NaHSO4 до рН 6.8-7.0, отфильтровывали на стеклянном пористом фильтре и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Продукты реакции выделяли методом колоночной хроматографии на силикагеле и перекристаллизацией (МеОН-Et2O).

S-((1R,3R,4R,6S)-4-Гидрокси-4,7,7-триметилбицикло[4.1.0]гептан-3-ил)-L-цистеин (2С). Светло-желтый порошок. Выход 40% (0,182 г). Т. пл. 161°С, - 77.8° (с 0.4; МеОН). ИК-спектр, (KBr, ν, см-1): 3143, 1114 (N-H), 1494 (NH3+), 1631 (С(О)О-). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (Iотн, %): 273 (М+, 4). Спектр 1Н (300 МГц, CD3OD, δ, м.д., J/Гц): 0.63 (1Н, т, J=8.5, Н-6), 0.83 (1Н, тд, J=9.5, 5.0, Н-1), 1.02 (3Н, с, СН3-9), 1.09 (3Н, с, СН3-8), 1.26 (3Н, д, J=6.5, СН3-10), 1.36 (1Н, дд, J=14.4, 5.0, Н-2α), 1.84 (1Н, ддд, J=14.8, 12.8, 8.2, Н-5α), 2.08 (1Н, дд, J=14.1, 10.0, Н-2β), 2.31 (1Н, дд, J=15.2, 7.1, Н-5β), 2.50 (1Н, дд, J=12.3, 7.0, Н-4), 3.04-3.22 (2Н, м, 2Н-11), 3.79 (1Н, дд, J=8.2, 4.1, Н-12), 4.89 (3Н, уш.с, NH3+). Спектр ЯМР 13С (75 МГц, CD3OD, δ, м.д.): 14.3 (СН3, С-9), 17.4 (С, С-7), 20.0 (СН, С-6), 20.1 (СН, С-1), 20.3 (СН3, С-10), 27.7 (СН3, С-8), 28.7 (СН2, С-5), 34.1 (СН2, С-11), 35.0 (СН2, С-2), 53.8 (СН, С-4), 54.0 (СН, С-12), 68.2 (С, С-3), 171.5 (С, С-13).

Пример 3.

К раствору неоментантиола (0.286 г, 1.66 ммоль) и Z-3-хлораланина (0.205 г, 1.66 ммоль) в 10 мл сухого ДМФА, охлажденного до 0°С, в атмосфере азота добавляли небольшими порциями 57%-ного NaH (0.105 г, 2.49 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Ход реакции контролировали методом ТСХ (элюент - CH2Cl2 : EtOH - 2:1). Затем смесь подкисляли NaHSO4 до рН 6.8-7.0, отфильтровывали на стеклянном пористом фильтре и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Продукты реакции выделяли методом колоночной хроматографии на силикагеле и перекристаллизацией (MeOH-Et2O).

S-((1S,2S,5R)-2-Изопропил-5-метилциклогексил)-L-цистеин (3С). Светло-желтый порошок. Выход 50% (0,215 г). Т. пл. 209°С, +26.2° (с 1.0; МеОН). ИК-спектр, (KBr, ν, см-1): 3134,1128 (N-H), 1475 (NH3+), 1631 (С(О)О-). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (Iотн, %): 259 (М+, 5). Спектр 1Н (300 МГц, CD3OD, δ, м.д., J/Гц): 0.86-1.00 (1H, м, Н-4а), 0.94 (6Н, д, J=6.5, CH3-7, СН3-10), 1.00 (3Н, д, J=6.5, СН3-9), 1.10-1.37 (3Н, м, Н-3а, Н-2, Н-6а), 1.58-1.82 (3Н, м, Н-3е, Н-4е, Н-8), 1.88-2.09 (2Н, м, Н-6е, Н-5), 3.05-3.22 (2Н, м, Н-11), 3.29-3.39 (1Н, м, Н-1); 4.17-4.28 (1Н, м, Н-12), 4.99 (3Н, уш.с, NH3+). Спектр 13С ЯМР (75 МГц, CD3OD, δ, м.д.): 20.0 (СН3, С-10), 20.0 (СН3, С-9), 21.1 (СН3, С-7), 25.5 (СН2, С-3), 26.2 (СН, С-5), 29.7 (СН, С-8), 31.2 (СН2, С-11), 35.1 (СН2, С-4), 40.2 (СН2, С-6), 48.1 (СН, С-2), 49.0 (СН, С-1), 52.7 (СН, С-12), 168.9 (С, С-13).

Пример 4.

К раствору 10-тиоизоборнеола (0.309 г, 1.66 ммоль) и L-3-хлораланина (0.205 г, 1.66 ммоль) в 10 мл сухого ДМФА, охлажденного до 0°С, в атмосфере азота добавляли небольшими порциями 57%-ного NaH (0.105 г, 2.49 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Ход реакции контролировали методом ТСХ (элюент - CH2Cl2 : EtOH - 2:1). Затем смесь подкисляли NaHSO4 до рН 6.8-7.0, отфильтровывали на стеклянном пористом фильтре и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Продукты реакции выделяли методом колоночной хроматографии на силикагеле и перекристаллизацией (MeOH-Et2O).

S-(((1S,2R,4R)-2-Гидрокси-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептан-1-ил)метил)-L-цистеин (4С). Светло-желтый порошок. Выход 58% (0,263 г). Т. пл. 203°С (разл.), -1.8° (с 1.0; МеОН). ИК-спектр, (KBr, ν, см-1): 3238, 1070 (N-H), 1481 (NH3+), 1631 (С(О)О-). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (Iотн, %): 273 (М+, 4). Спектр 1Н (300 МГц, CD3OD, δ, м.д., J/Гц): 0.92 (3Н, с, СН3-9), 1.11 (3Н, с, СН3-8), 0.90-1.33 (2Н, м, Н-5а, Н-6а), 1.52-1.86 (5Н, м, H-5b, Н-6b, Н-3а, Н-3b, Н-4), 2.62-3.32 (4Н, м, Н-10а, Н-10b, Н-11а, Н-11b), 3.76-3.88 (1Н, м, Н-12), 3.84-3.97 (1Н, м, Н-2), 4.96 (4Н, уш.с, ОН, NH3+). Спектр ЯМР 13С (75 МГц, CD3OD, δ, м.д.): 19.3 (СН3, С-9), 19.9 (СН3, С-8), 26.6 (СН2, С-5), 30.6 (СН2, С-6), 31.6 (СН2, С-10), 34.0 (СН2, С-11), 39.9 (СН2, С-3), 45.4 (СН, С-4), 47.4 (С, С-7), 52.2 (С, С-1), 54.4 (СН, С-12), 75.8 (СН, С-2), 170.6 (С, С-13).

Пример 5.

К раствору 10-гидроксиизокамфенилтиола (0.309 г, 1.66 ммоль) и L-3-хлораланина (0.205 г, 1.66 ммоль) в 10 мл сухого ДМФА, охлажденного до 0°С, в атмосфере азота добавляли небольшими порциями 57%-ного NaH (0.105 г, 2.49 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Ход реакции контролировали методом ТСХ (элюент - EtOH). Затем смесь подкисляли NaHSO4 до рН 6.8-7.0, отфильтровывали на стеклянном пористом фильтре и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Продукты реакции выделяли методом колоночной хроматографии на силикагеле и перекристаллизацией (MeOH-Et2O).

S-((1S,2R,3S,5R)-2-(Гидроксиметил)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептан-3-ил)-L-цистеин (5С). Белый порошок. Выход 42% (0,191 г). Т. пл. 205°С (разл.), +43.4° (с 0.6; МеОН). ИК-спектр, (KBr, ν, см-1): 3216, 1134 (N-H), 1496 (NH3+), 1629 (С(О)О-). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (Iотн, %): 273 (М+, 6). Спектр 1Н (300 МГц, CD3OD, δ, м.д., J/Гц): 1.00 (3Н, с, СН3-8), 1.11 (1Н, д, J=9.4, Н-7а), 1.25 (3Н, с, СН3-9), 1.94-2.20 (4Н, м, Н-5, Н-1, Н-4а, Н-2), 2.39-2.50 (1H, м, Н-7b), 2.62-2.74 (1H, м, Н-4b), 3.10-3.29 (3Н, м, Н-3, Н-11а, Н-11b), 3.56-3.88 (3Н, м, Н-12, Н-10а, Н-10b), 4.94 (4Н, уш.с, ОН, NH3+). Спектр ЯМР 13С (75 МГц, CD3OD, δ, м.д.): 22.5 (СН3, С-8), 26.6 (СН3, С-9), 31.9 (СН2, С-7), 32.0 (СН2, С-11), 36.6 (СН, С-3), 37.3 (СН2, С-4), 38.1 (С, С-6), 41.9 (СН, С-5), 42.7 (СН, С-1), 52.7 (СН, С-2), 54.1 (СН, С-12), 64.9 (СН2, С-10), 172.5 (С, С-13).

Пример 6.

К раствору 10-тиоизокамфеола (0.309 г, 1.66 ммоль) и Z-3-хлораланина (0.205 г, 1.66 ммоль) в 10 мл сухого ДМФА, охлажденного до 0°С, в атмосфере азота добавляли небольшими порциями 57%-ного NaH (0.105 г, 2.49 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Ход реакции контролировали методом ТСХ (элюент - CHCl3:МеОН - 5:1). Затем смесь подкисляли NaHSO4 до рН 6.8-7.0, отфильтровывали на стеклянном пористом фильтре и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Продукты реакции выделяли методом колоночной хроматографии на силикагеле и перекристаллизацией (MeOH-Et2O).

D(((1S,2S,3S,5R)-3-Гидрокси-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептан-2-ил)метил)-L-цистеин (6С). Светло-желтый порошок. Выход 43% (0,196 г). Т. пл. 199°С (разд.), +9.6° (с 0.2; МеОН). ИК-спектр, (KBr, ν, см-1): 3212, 1119 (N-H), 1482 (NH3+), 1631 (С(О)О-). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (Iотн, %): 273 (М+, 4). Спектр 1Н (300 МГц, CD3OD, δ, м.д., J/Гц): 0.94 (3Н, с, СН3-8), 1.14 (1Н, д, J=9.4, Н-7а), 1.26 (3Н, с, СН3-9), 1.72-2.19 (4Н, м, Н-5, Н-1, Н-4а, Н-2), 2.37-2.71 (3Н, м, H-7b, H-4b, Н-10а), 2.82-3.22 (3Н, м, Н-11а, Н-11b, Н-10b), 3.76-3.85 (1Н, м, Н-12), 4.07-4.19 (1Н, м, Н-3), 4.88 (4Н, уш.с, ОН, NH3+). Спектр ЯМР 13С (75 МГц, CD3OD, δ, м.д.): 22.7 (СН3, С-8), 26.5 (СН3, С-9), 32.7 (СН2, С-11), 32.8 (СН2, С-7), 36.7 (СН2, С-10), 37.8 (С, С-6), 38.1 (СН2, С-4), 41.6 (СН, С-5), 44.4 (СН, С-1), 51.9 (СН, С-2), 53.9 (СН, С-12), 68.6 (СН, С-3), 172.1 (С, С-13).

Таким образом, способ обеспечивает одностадийное осуществление синтеза S-монотерпенилцистеинов с высоким выходом, которые могут быть использованы в органическом синтезе для получения биологически активных веществ и в фармацевтической промышленности как промежуточные продукты в синтезе лекарственных препаратов.

Способ получения хиральных S-монотерпенилцистеинов, включающий реакцию нуклеофильного замещения, отличающийся тем, что синтез соединений проводят в одну стадию посредством введения компактного липофильного фрагмента монотерпенов в структуру известной биологически активной L-аминокислоты, ведут реакцию нуклеофильного замещения атома хлора в L-3-хлораланине на монотерпенил тиолят ион, генерируемый в системе гидрид натрия-ДМФА, при температуре от 0 до 25°C при соотношении тиол : L-3-хлораланин : NaH=1:1:1.5 соответственно, в качестве исходных терпеновых тиолов используют 4-карантиол, 3-гидроксиизокарантиол, неоментантиол, 10-тиоизоборнеол, 10-гидроксиизокамфенилтиол или 10-тиоизокамфеол, при этом получают терпеновые производные общей формулы:

где R1 - ; R2 - ; R3 - ;

R4 - ; R5 - ; R6 - ,

где звездочками обозначена связь, через которую осуществляется присоединение к сульфанильной группе.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к частице, имеющей форму однородной по существу сферы или части однородной сферы, для использования в качестве кормовой добавки. Предлагаемая частица состоит по существу из комплекса, в частности соли, между кислотой или соответствующим анионом и по меньшей мере одним металлом или соответствующим катионом металла.

Изобретение относится к способу получения акролеина из глицерина. Способ заключается в дегидрировании глицерина в присутствии катализатора MWOA, где MWO представляет собой смесь простых оксидов и/или смешанных оксидов вольфрама и по меньшей мере одного металла М, выбранного из циркония, кремния, титана, алюминия и иттрия, и А представляет собой одно или несколько оснований Льюиса, причем упомянутое основание Льюиса имеет формулу B(R1)p(R2)q(R3)r, где В представляет собой элемент, выбранный из С, S, Р, О, N и галидов, R1, R2 и R3 независимо друг от друга представляют собой Н, C1-С6-алкильную группу, О, ОН или OR, где R представляет собой C1-С6-алкильную группу и сумма р, q и r составляет от 0 до 4.

Изобретение относится к способу получения D,L-метионина. Согласно предлагаемому способу диоксид углерода загружают в водный раствор метионината калия, полученный путем гидролиза 5-(2-метилмеркаптоэтил)гидантоина, чтобы осадить неочищенный метионин, который отделяют и очищают.

Изобретение предназначено для получения соли метионина с щелочным металлом. Реакционная система для получения соли метионина включает реакционно-ректификационную колонну с высотой переливной перегородки от 100 до 1000 мм, с расстоянием между тарелками от 500 до 1000 мм, с отношением диаметра колонны к длине переливной перегородки от 1,1 до 1,3, с отношением площади поперечного сечения к газопроточной площади от 1,5 до 2 и с количеством тарелок от 15 до 25, предпочтительно от 18 до 20.

Изобретение относится к способу получения продукта, содержащего нитрил 2-гидрокси-4-(метилтио)масляной кислоты, заключающемуся в том, что 3-(метилмеркапто)-пропионовый альдегид подвергают взаимодействию с цианистым водородом в присутствии основания в качестве катализатора в зоне основной реакции с получением нитрила, и остаточный газообразный цианистый водород, выходящий из зоны основной реакции, абсорбируют в зоне абсорбции и последующей реакции, содержащей смесь из 3-(метилмеркапто)пропионового альдегида и катализатора, а также по выбору нитрила 2-гидрокси-4-(метилтио)масляной кислоты, и подвергают дальнейшему превращению с 3-(метилмеркапто)пропионовым альдегидом с последующим удалением продукта, содержащего нитрил 2-гидрокси-4-(метилтио)масляной кислоты, причем в выходящем продукте молярное соотношение между цианистым водородом и непрореагировавшим 3-(метилмеркапто)пропионовым альдегидом превышает 1.

Изобретение относится к способу производства D,L-метионина и может быть применено в химической промышленности. Предложенный способ включает реакцию цианида калия с 3-метилтиопропиональдегидом и диоксидом аммония при 5-10°C в течение 3-15 минут с получением раствора 5-(β-метилтиоэтил)гликольуреида, затем нагревание данного 5-(β-метилтиоэтил)гликольуреида до 140-220°C и реакции омыления в течение 2-15 минут, по завершении реакции омыления охлаждение до 0-40°C, экстракцию с применением органического растворителя, нейтрализацию водной фазы с помощью CO2, кристаллизацию, затем после фильтрации, промывки и сушки, получение соответствующего требованиям готового D,L-метионина; после нагревания образовавшегося в результате фильтрации маточного раствора с кристаллами D,L-метионина до 110-160°C и десорбции CO2 он используется в полном цикле в качестве абсорбирующей жидкости для синильной кислоты.

Изобретение относится к средству, обладающему противогриппозной активностью, которое представляет собой соединения общей формулы (I) в виде смеси R- и S-диастереомеров или отдельных изомеров или их фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение относится к смеси для получения D,L-метионина или 2-гидрокси-4-(метилтио)-масляной кислоты, содержащей нитрил 2-гидрокси-4-метилтиомасляной кислоты в количестве от 86 до 97 мас.

Изобретение относится к визуализирующему агенту для визуализации клеточного окислительного стресса in vivo и к соединению-предшественнику для синтеза визуализирующего агента.

Изобретение относится к новому способу синтеза сложных соединений хелатор-нацеливающий лиганд, которые могут быть использованы для лечения и диагностирования заболеваний, например, путем получения изображений новообразования или мио-кардиальной ишемии.

Изобретение относится к способу получения диалкилсульфидов из «дисульфидного масла», взаимодействием «дисульфидного масла» с метанолом в присутствии катализатора гамма оксида алюминия, при атмосферном давлении, температуре 350-400°С, мольном соотношени метанола и «дисульфидного масла» (2.6-3.2):1, времени контакта 0.13-0.95 с.

Изобретение относится к способу получения меченного радиоактивным изотопом гуанидинового производного для позитронной эмиссионной томографии (PET) формулы I: , где X1 представляет собой группу X, выбранную из C1-4алкила или галогено; Y1 представляет собой группу Y, выбранную из водорода или C1-4алкила; Z1 представляет собой группу Z, которая представляет собой C1-4алкил; и Q представляет собой [11C]C1-4алкил- или [18F]-C1-4фторалкил-.

Изобретение относится к способу получения аминокислоты или ее солей из 2-аминобутиролактона (2ABL). Упомянутая аминокислота соответствует формуле XCH2CH2CHNH2COOH, где X такой, что X- представляет собой нуклеофильный ион.

Изобретение относится к способу получения N,N,N-три[(фенил(бензил)сульфанил)-метил]аминов (1), который заключается во взаимодействии фенил(бензил)тиолов общей формулы R-SH [R=указаны выше] с гексаметилентетрамином с участием катализатора кристаллогидрата азотнокислого самария, нанесенного на γ-Al2O3 Sm(NO3)2*6H2O/γ-Al2O3, взятыми в стехиометрическом соотношении тиол:гексаметилентетрамин 60:10, отличающемуся тем, что реакцию проводят в присутствии катализатора кристаллогидрата азотнокислого самария, нанесенного на γ-Al2O3, при содержании катализатора Sm(NO3)2*6H2O/γ-Al2O3 в реакционной массе 0.03-0.07 масс.% по отношению к гексаметилентетрамину в хлороформе в качестве растворителя при температуре 50-70°C и атмосферном давлении в течение 3-5 ч.

Изобретение к соединению. В формуле (I) Alk представляет собой алкильный заместитель: С4Н9, С6Н13, C10H21, С15Н31; R1 представляет собой заместители, выбранные из группы: арильные - фенил, 4-СН3С6Н4, 3-СН3С6Н4, 2-СН3С6Н4, 4-ClC6H4, 4-FC6H4, 2-FC6H4, 4-СН3ОС6Н4, 4-i-PrC6H4, 4-i-BuC6H4, 4-(н-С8Н17)С6Н4, 2-нафтил; Х представляет собой кислород или серу, n=0, 1 или 2, CHnCFn представляет из себя фрагмент: при n=2 CH2-CF2, при n=1 CH=CF, при n=0 С≡С.

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, конкретно, к способу получения N',N'-бис{[алкил(фенил)сульфанилметил]} арилгидразидов. Сущность способа заключается во взаимодействии алкил(фенил)тиола RSH с водным формальдегидом и гидразидом ArC(O)NHNH2 в присутствии катализатора кристаллогидрата хлорида самария SmCl3·6H2O при температуре 75-85°C в течение 22-26 ч.

Изобретение относится к новым способам получения L-метионина, D-метионина или любой смеси L- и D-метионина исходя из гомосерина и характеризуется тем, что L-гомосерин, D-гомосерин или смеси L- и D-гомосерина формулы путем химического превращения переводят в метионин без образования при этом промежуточных N-карбамоилгомосерина, 4-(2-бромэтил)гидантоина и 4-(2-метилтиоэтил)гидантоина.

Изобретение относится к области органической химии, конкретно к способу получения N,N-диметил-N-[(алкилсульфанил)метил]аминов, который заключается во взаимодействии алкилтиолов с N,N,N,N-тетраметилметандиамином при температуре (20-40°С) в присутствии катализатора кристаллогидрата хлорида самария (SmCl3·6H2O) в течение 0.5-2 ч при мольном соотношении алкилтиол:N,N,N,N-тетраметилметандиамин:SmCl 3·6Н2O=10:(10-14):0.3-0.7.

Изобретение относится к способу получения S,S'-бис-[(N,N-диметил)метил]алкандитиолов общей формулы (I): который заключается в том, что алкандитиолы подвергают взаимодействию с N,N,N,N-тетраметилметандиамином в присутствии катализатора кристаллогидрата хлорида самария (SmCl 3·6H2O), взятыми в мольном соотношении , -дитиол:N,N,N,N-тетраметилметандиамин:SmCl3·6H 2O=10:(20-24):(0.3-0.7), при комнатной температуре (~20°С) и атмосферном давлении в среде хлороформа в качестве растворителя в течение 3-5 ч.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), где X является карбоновой кислотой, карбоксилатом, карбоксильным ангидридом, диглицеридом, триглицеридом, фосфолипидом, или карбоксамидом, или к их любой фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к способу получения хиральных S-монотерпенилцистеинов, которые могут найти применение в органическом синтезе для получения биологически активных веществ и в фармацевтической промышленности в качестве промежуточных продуктов в синтезе лекарственных препаратов. Предлагаемый способ включает реакцию нуклеофильного замещения и характеризуется тем, что синтез соединений проводят в одну стадию посредством введения компактного липофильного фрагмента монотерпенов в структуру известной биологически активной L-аминокислоты. Реакцию нуклеофильного замещения атома хлора в L-3-хлораланине на монотерпенил тиолят ион, генерируемый в системе гидрид натрия-ДМФА, осуществляют при температуре от 0 до 25°C при соотношении тиол:L-3-хлораланин:NaH1:1:1.5 соответственно. В качестве исходных терпеновых тиолов используют 4-карантиол, 3-гидроксиизокарантиол, неоментантиол, 10-тиоизоборнеол, 10-гидроксиизокамфенилтиол или 10-тиоизокамфеол, при этом получают терпеновые производные указанной ниже общей формулы. Звездочками обозначена связь, через которую осуществляется присоединение к сульфанильной группе. 6 пр. R1 - ; R2 - ; R3 - ; R4 - ; R5 - ; R6 -

Наверх