9-(2-нитрофенилтио)-6-окси-3,4-диметоксикарбонилтетрацикло (6,1,1,02,7,05,10) дец-3-ен,обладающий иммуностимулирующей активностью

 

м о л -") и E

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советскик

Социалистических

Республик

772 3 08

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 140379 (21) 2737830/23-04 с присоединением заявки N9— (23) Приоритет

Опубликовано р70981 Бюллетень М33 (g)) К 3

С ()7 С 149/32

//A 61 К 31/06

Государственный комитет

СССР но делам изобретений н открытий (53) УДК 547.S97 (088.8) Дата опубликования описания 070981 (72) Авторы изобретевия

И.Е. Ковалев, Л.И. Дуракова, Л.Н. Борисова, Н.С. Зефиров, В.В. Жданкин и А.С. Козьмин

Научно-исследовательский институт по биологическим испытаниям химических соединений и Московский ордена Ленина и ордена Трудового Красного Знамени университет им. М.В. Ломоносова (71) Заявители (54 ) 9- (2-НИТ ОФЕНИЛТИО ) -б-ОКСИ-3, 4-ДИМЕТОКСИКАРБОНИЛТЕТРАЦИКЛО

{ б, 1, 1,0,0 ) ДЕЦ-З-ЕН, ОБЛАДМОЩИЙ ИММУНОСТИМУЛИРУЮЩЕИ

АКТИВНОСТЫО

ll

С-ОС@

С 0СН

П

Изобретение относится к новому биологически-активному соединению, в частности к новому производному тетрацикло (б, 1, 1, 0 т, 0 о ) декана, который имеет 9-(2-нитрофенилтио)-бокси-3,4-диметоксикарбонильное замещение и ненасыщенную связь в положении 3 в тетрациклодекановой системе, и которое обладает иммуностимулирую» щей активностью, и поэтому может найти применение в медицине при лечении онкологических н аутоиммунных заболеваний.

Известно, что вещества, содержащие тетрациклодекановую структуру, 15 использовались, в основном, для изучения механизма реакции и их дальнейших превращениЯ {1) и для установления строения, например, в трансаннулярной кросс-циклизации под дей- 20 ствием электрофилов (2).

Кроме того известно, что 9-(2-нитрофенилтио)-б-перхлорато-3,4-диме« токсикарбонилтетрацикло (6,1,1,0

2,1

0 (о ) дец-3-ен использовали в качестве алкилирующего и окислительного агента (3).

Однако биологическая активность у известных замещенных тетрациклодекановых соединений не определялась. 30

Целью изобретения является выявление биологически активных соединений в классе тетрацикло(6,1,1,0

0 ) декана.

Поставленная цель достигается новым 9-(2-нитрофенилтио)-б-окси-3,4диметоксикарбонилтетрацикло (6,1,1,0 т,0 в с ) дец"Э-еном формулы обладающим иммуностимулирующим действием

Указанное соединение получают иэ

9-(2-нитрофенилтио) -б-ацетокси-3,4диметоксцт арбонрлтетрацикло (6,1,1,0,0 о ) дец-3-ена кислот1

772108

II

O 3 ным гидролизом олеумом в среде мети- лового спирта с последующей перекристаллизацией иэ метилового спирта.

Пример. К смеси 20 мл метилового спирта и 0,1 мл 20Ъ-ного олеума добавляют 345 мг (0,75 ммоль), 9-(2-нитрофенклтко)-6-ацетокск-3-4диметоксикарбонклтетрацикло (б,1,1,0,0 " 1 дец-3-ена и киПятят с обратным холодильником в тe чение 2 ч. Раствсp вылпвaют в 20 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, экстрагкруют хлористым метиленом (2х25 мл). Органический раствор сушат хлорис ым кальцием. После упариванкя растворителя твердый оста)ток перекрксталлизовывают из метилового спирта.

Получают 250 мг (80-;,) 9-(2-нитрофенилтко)-6-окск-3,4-диметоксикарбонилтетрацикло(6,1,1,0,О ) дец3-ена; т.пл. 151-152 C; R 0,05 (силикагель, хлоркстый метклен).

Найдено,Ъ: С 57,45;Н 4,89„. N 3,41. (-ао™--Г NO7S

Вычислено, Ъ: C 57,55;Н 4,59;N 3,36.

ИК-сектр:. 3470 (ОН}, 1738 и

1712 (СО СН, ), 1594 и 1645 (С Н4 и

Р) см-" .

Спектр ПИР (100 МГц, СОС1,д );

8, 30-7,20 (4Н, м, C6H4), 4, 14 (1Н, д, СНОН) 3 87 и 3 80 (6Н, с, 2СО СНэ)

3,34 (1Н,д, СНЯ), 3,55-2,26 (7Н, несколько мульткплетов, протоны скеле.та) м.д..

Изучение биологи че ской ак тив н ос ти

9- (2-нитрофенклтио) -6-окси-3,4-д р е- токсккарбонилтетрацикло (6,1,1,0

О " 0 ) дец-3-ен а проводилось н а 4 0 белых беспородных мьпаах-самцах весом

26-30 г. Всех животных иммунизировали внутрибрюшным введение. л стандартной дозы отмытых зритроцитов барана (5 10 8) клеток. Так как соединение нерастворимо в воде, готовклк суспензию его в 2Ъ-ном растворе крахмала, Все животные были разделены на 4 группы. Первой группе иэ 15 мышей внутрибрюшинно в течение .3 дней до им мунизации ввсдилк препарат в дозах

0,5, 5,0 и 50 мг/кг, растворенный в

2Ъ-ном растворе крахмала. Вторая груп па из 5 мышей служила контролем. В дни введения препарата им соответствующим образом вводили растворитель (2Ъ-ный раствор крахмала}. Эту группу мышей иммунизировали эритроцитами барака (5 ° 10 клеток) ° Третьей группЕ иэ 15 выпей также внутрибрюшинно в течение 3 дней перед иммунизацией вводили препарат в дозах 0,5, 5,0 и

50 мг/кг, растворенный в 2Ъ-ном растворе крахмала. В день иммунизации этим животным внутрибрюшинно вводили иммунодепрессант — циклофосфан в дозе 100 мг/кг. Четвертой группе мьпаей

ВНИИПИ Заказ 6658/65 филиал ППП Патент ", r в дни введения, препарата соответствующим образом вводили 2Ъ-ный раствор крахмала, а вдень иммунизации — циклофосфан в дозе 100 мг/кг внутрибрюшинно.

Иммунотропное действие препарата оценивали по количеству роэеткообраэующих клеток (РОК) в селезенках мышей, иммунизированных эритроцитами барана. Животных забивали на 5 день после иммунизации, селезенки извлекали и готовили суспенэии ядросодержащих клеток в среде-199. Количество розеткообразующих клеток на 10 ядв росодержащих клеток в селезенке определяли по стандартному методу. Результаты проведенных исследований показали, что испытуемое соединение обладает способностью ослаблять имму„нодепрессивное действие циклофосфана. Установлено, что однократное

20 внутрибрюшинное введение циклофОсфана в дозе 100 мг/кг снижает количество РОК до нуля. Однако при трехкратном применении препарата в дозах

0,5, 5,0 и 50„0 мг/кг наблюдается

25 ослабление иммунодепрессивного эффекта циклофосфана. Кроме того, указанное соединение обладает способностью стимулировать розеткообразование у иммунологически нормальных животных при трехкратном применении дозы

5 мг/кг перед иммунизацией.

Формула изобретения

9-(2-Нитрофенилтио)-6-окси-3,4дкметоксикарбонилтетрацикло (6,1,, 1, О 2, О ). дец-3-ен формулы

3 5 0

НО С. ос,н обладающий иммуносткмулирующей ак IHBHOCTbKI

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1, Н,С. Зефиров и др., ЖОрХ, 13, 228 (1977) . Лактониэация и цис-присоединение в реакции арилсульфенхлоридов с диметиловым эфиром тркцикло (4,2,2,0 ) декадиен-2,7-дикарбоновои-9,10-кислоты.

55 2 ° Т. Sasaki, К. Kanematsu, A.Konао т.. Or@, Chem.,39, 2246 (1974) .

Трансаннулярная кросс-циклиэация аддукта циклооктатетраена и малеинового ° ангидрида под действием злектрофилов.

3. Авторское свидетельство СССР

@ по заявке 9 2709726/04 кл. С 07 С 149/26,С 07 С 13/62, A 01 N 9/12 „08.О1.79.

Тираж 443 Подписное

Ужгород, ул. Проектная, 4