Средство для лечения гнойных ран методом антимикробной фотодинамической терапии

Авторы патента:

Негримовский Владимир Михайлович (RU)

Южакова Ольга Алексеевна (RU)

Страховская Марина Глебовна (RU)

Лукьянец Евгений Антонович (RU)

Старкова Наталья Николаевна (RU)

Кузнецова Нина Александровна (RU)

Калиниченко Алла Николаевна (RU)

Кузьмин Сергей Георгиевич (RU)

A61P31/04 - антибактериальные средства

A61P11/04 - для лечения горла

A61N5/067 - с использованием лазерного луча

A61N5/06 - с использованием света (A61N 5/01 имеет преимущество)

A61K31/395 - с атомами азота в качестве гетероатомов, например гуанетидин, рифамицины (рифампин A61K 31/496)

Владельцы патента RU 2678974:

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ УНИТАРНОЕ ПРЕДПРИЯТИЕ "ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР "НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКИХ ПОЛУПРОДУКТОВ И КРАСИТЕЛЕЙ" (RU)

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству для лечения гнойных ран методом антимикробной фотодинамической терапии. Средство для лечения гнойных ран методом антимикробной фотодинамической терапии представляет собой лиофилизат следующего состава: холосенс 10 мг, D–манит 40-60 мг. Вышеописанное средство является эффективным и уменьшает срок заживления инфицированных ран. 1 табл., 3 пр.

Изобретение относится к фармацевтической химии, а именно к лекарственной форме (ЛФ) фотосенсибилизатора для антимикробной фотодинамической терапии (АФДТ).

Разработанная нами ЛФ предназначена для АФДТ, при которой фотосенсибилизатор под действием света образует цитотоксический синглетный кислород, инициирующий окислительную деструкцию патогенных микроорганизмов и гибель вирусов, грибов и бактерий, включая их антибиотикорезистентные штаммы. В отличие от антибиотиков, противомикробное действие ФДТ не приводит к развитию резистентности микроорганизмов к лечению.

Действующим веществом в исследуемом препарате является Холосенс, представляющий собой С-холинилзамещенный фталоцианин цинка со средним содержанием холинильных заместителей около 7.5, структурная формула которого приведена ниже.

Ранее это соединение было выбрано нами как наиболее эффективный фотосенсибилизатор для АФДТ из ряда синтезированных соединений этого класса (Патент РФ №2282647 (2006), опубл. 27.08.2006; Kuznetsova N.A., Makarov D.A., Yuzhakova О.А. et al. Photosensitizing properties of polycationic Al and Zn Phthalocyanines. J. Porphyrins Phthalocyanines. 2006. Vol. 10. №4-6. P. 627).

Холосенс обладает высокой тропностью к бактериальным клеткам, имеет высокий (0,65) квантовый выход бактерицидного агента - синглетного кислорода и эффективное поглощение видимого света в области 680-683 нм - в так называемом «терапевтическом окне», области спектрального пропускания тканей. При этом для достижения фотоинактивации бактерий требуются дозы облучения, безопасные для окружающих тканей {in vitro не более 15 Дж/см², in vivo не более 30 Дж/см²).

Известно применение Холосенса в виде геля или пленки (Патент РФ №2465899; опубл. 10.11.2012), содержащих в качестве вспомогательных компонентов гидроксиэтилцеллюлозу, блок-сополимер этиленоксида и пропиленоксида, пропиленгликоль и бензалконий хлорид.

Однако, учитывая разнообразие возможных ран, не всегда удобно применять для лечения гели и пленки. Гели могут частично оставаться на ранах, а пленки неплотно прилегать к поверхности раны. Во многих случаях эффективнее рану обработать раствором фотосенсибилизатора, приготовленным непосредственно перед применением.

Описано применение растворов Холосенса, наносимых на поврежденные участки, в том числе и на гнойные раны, с помощью пропитанных раствором марлевых салфеток (Патент РФ №2282647 (2006), опубл. 27.08.2006). При этом растворы получают из навесок препарата, взятых с использованием расфасовок субстанций. Поскольку Холосенс является очень эффективным фотосенсибилизатором, для лечения методом АФДТ его используют в очень малых количествах. Готовая ЛФ в каждом флаконе должна содержать около 10 мг Холосенса для получения 500-1000 мл раствора, что достаточно для многократной обработки любой раны. Выпускать готовый препарат с такой маленькой навеской не технологично, и по описанным в литературе нормам масса вещества во флаконе должна быть не менее 50 мг.

Задача данного изобретения состоит в разработке готовой ЛФ препарата Холосенс, удобной в применении и обладающей высокой эффективностью при лечении гнойных ран. Поставленная задача решается включением в препарат наполнителя путем лиофильной сушки его водного раствора с Холосенсом.

Исследована возможность использования двух наполнителей: лактозы и D-маннита. Оба эти вещества хорошо растворяются в воде, нетоксичны и образуют прозрачный раствор с Холосенсом. Оптимальное соотношение Холосенса и наполнителя составляет от 10 мг:40 мг до 10 мг:60 мг. Преимущество готовой ЛФ с D-маннитом по сравнению с лактозой состоит в более равномерной окраске получаемого порошка и в более быстром высушивании раствора. Поэтому лекарственный препарат предлагается получать с использованием D-маннита.

Предлагаемое изобретение иллюстрируется нижеприведенными примерами.

Пример 1

Технологический процесс производства ЛФ препарата Холосенс состоит из следующих стадий:

- приготовление исходного раствора Холосенса и D-маннита;

- стерилизующая фильтрация и разлив раствора во флаконы;

- лиофильная сушка раствора.

Для приготовления раствора используют субстанцию Холосенс, D-маннит и воду для инъекции. Концентрацию раствора рассчитывают таким образом, чтобы 10 мг Холосенса находилось в 2-х мл раствора.

а) Для получения ГЛФ с соотношением Холосенса и наполнителя 10 мг: 60 мг применяют раствор, содержащий 6,4 г Холосенса, 38,4 г D-маннита и 1280 мл воды. Для фильтрации использовали фильтры капсульного типа с размерами пор 0,45 мкм (предфильтр) и 0,2 мкм (стерилизующий фильтр). Раствор разливали во флаконы нейтрального стекла по 2 мл в каждый флакон.

Для сушки раствора флаконы с раствором, прикрытые пробками, располагали на полках лиофильной сушилки. Время лиофильной сушки составляло 23-25 часов при температуре от минус 50°С до плюс 25°С. По окончании лиофильной сушки флаконы в автоматическом режиме укупоривали в атмосфере азота, вдавливая пробки в горлышко флаконов при подъеме полок в установке. Укупоренные флаконы обкатывали алюминиевыми колпачками. Полученная ЛФ представляет собой сине-зеленый равномерно окрашенный порошок без запаха, легко растворимый в воде, умеренно гигроскопичный.

б) Для получения ГЛФ с соотношением Холосенса и наполнителя 10 мг: 40 мг применяют раствор, содержащий 6,4 г Холосенса, 25,6 г D-маннита и 1280 мл воды.

Количественное определение содержания Холосенса в растворе с D-маннитом проводят так же, как и в растворе без наполнителя - методом спектроскопии, так как D-маннит не поглощает свет в области максимума поглощения Холосенса и не влияет на его интенсивность.

Пример 2

Проверка антимикробной активности ЛФ препарата Холосенс

Проверку активности ЛФ проводили на культурах типовых штаммов бактерий Staphylococcus aureus и Escherichia coli как представителей грамположительной и грамотрицательной микрофлоры. Для культивирования бактерий использовали Columbia Agar. Культивирование проводили в стандартных условиях в течение суток в термостате при 37°С. Материал агаровых культур суспендировали в растворе для инфузий, содержащем 0,9% хлорида натрия, до показателя мутности 1,0 McF с использованием денситометра "Densimat" ("bioMerieux", Франция).

Препарат вносили в суспензии бактерий в концентрации в пересчете на действующее вещество 0,5-2 мкг/мл, а затем через 15 мин инкубации в отсутствие освещения 2 мл суспензии клеток облучали с использованием галогеновой лампы источника ЭКОМП с широкополосным фильтром КС-15 с пропусканием света с длиной волны более 640 нм в дозе 5 Дж/см². Количество колониеобразующих единиц (КОЕ) определяли после высева 0,1 мл суспензии бактерий на агаровую среду стандартным способом множественных разведений и культивирования в течение 1 суток при 37° в режиме термостатирования в затемненных условиях. Все измерения проводили в трехкратной повторности.

По результатам первичных данных подсчета КОЕ строили дозовые зависимости фотодинамической инактивации КОЕ, по которым графически определяли концентрации Холосенса, вызывающие гибель 99,9% КОЕ в суспензиях бактерий. Результаты измерений приведены в таблице 1.

Таким образом, присутствие в готовой ЛФ D-маннита не уменьшает активность Холосенса в опытах АФДТ in vitro.

Пример 3

Исследования in vivo

Исследования in vivo проводили на моделях гнойных ран собак, у которых моделировались кожно-мышечные гнойные раны, инфицированные микробными ассоциациями госпитальных грам(+)- и грам (-) штаммов Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus, Escherichia coli.

Холосенс^® наносили аппликационно. На рану накладывали марлевую салфетку, пропитанную раствором ГЛФ Холосенс с концентрацией действующего вещества, 8 мкг/мл (с расчетом 0,6 мкг/см²) Через 10 минут салфетки удаляли и раны и облучали в течение 10 мин полным светом источника ЭКОМП с интенсивностью 50 мВт/см² на расстоянии 5 см от конца световода.

Через 3 суток после фотодинамической обработки наблюдался процесс затягивания раны. Через 6 суток после фото динамической обработки наблюдалось практически полное заживление ран животных.

В отсутствие лечения заживление ран наблюдалось через 9±1 суток.

Таким образом, фотодинамическая обработка с использованием ГЛФ Холосенс является эффективной и уменьшает срок заживления инфицированных ран в среднем с 9±1 до 6 суток.

Средство для лечения гнойных ран методом антимикробной фотодинамической терапии, включающее полихолинилфталоцианин цинка (Холосенс), отличающееся тем, что оно представляет собой лиофилизат следующего состава: холосенс10 мг, D–манит 40-60 мг.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к лекарственному средству для лечения урогенитальных заболеваний организма человека, вызванных микроорганизмами вида Mycoplasma hominis.

Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний полости рта с противовоспалительным и антибактериальным действиями // 2678821

Изобретение относится к области ветеринарии, а именно к стоматологии, и предназначено для профилактики и лечения воспалительных заболеваний тканей пародонта и слизистой оболочки ротовой полости.

Способ лечения свиней при дизентерии и других бактериальных заболеваниях // 2678082

Изобретение относится к ветеринарной медицине и предназначено для лечения дизентерии свиней. Используют комбинацию антибактериальных препаратов в форме эмульсии на масляном растворе элеовита при следующем соотношении компонентов, масс.

Лекарственное средство, фармацевтическая композиция, способ лечения урогенитальных заболеваний организма человека, вызванных микроорганизмами вида ureaplasma urealyticum // 2677686

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству для лечения урогенитальных заболеваний организма человека, вызванных микроорганизмами вида Ureaplasma urealyticum.

Средство, обладающее антимикробным и антимикотическим действием // 2677331

Изобретение относится к области медицины, в частности к средствам, обладающим противомикробным и антимикотическим действием. Средство содержит компоненты, извлеченные перколяцией из воздушно-высушенных плодов шиповника и черной смородины 1:1, при следующем соотношении извлеченных компонентов (масс.

Противохламидийная вакцина и способ ее получения // 2676768

Группа изобретений относится к медицине, а именно к иммунологии, и касается комбинированной противохламидийной вакцины. Вакцина состоит из рекомбинантного аденовирусного вектора на основе аденовируса человека пятого серотипа, экспрессирующего ген полноразмерного структурного белка CdsF системы секреции III типа хламидий, и эмульсии, содержащей рекомбинантный структурный белок rCdsF системы секреции III типа хламидий и комбинированный адъювант.

Производные пирроло[3,2-d]пиримидина в качестве индукторов человеческого интерферона // 2676684

Изобретение относится к новому соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли. Соединение обладает активностью индукторов интерферона альфа (IFN-α) и может найти применение для лечения или предупреждения аллергического заболевания, воспалительного состояния, инфекционного заболевания или рака.

Композиции и способы лечения бактериальных инфекций // 2676482

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к клинической фармакологии и инфектологии, и предназначена для лечения бактериальной инфекции у индивидуума.

Микробиоцидная композиция, содержащая феноксиэтанол // 2676479

Группа изобретений относится к медицине, а именно к микробиологии, и может быть использована для подавления роста микроорганизмов в водной среде. Для этого используют синергетическую микробиоцидную композицию, содержащую два компонента.

Комплексная антибактериально-противогельминтозная композиция для лечения сельскохозяйственных животных и птиц // 2676326

Изобретение относится к области медицины, а именно к ветеринарии, и предназначено для лечения заболеваний смешанной бактериальной и гельминтозной этиологии у сельскохозяйственных животных и птиц.

Состав и способ получения лекарственного средства // 2675627

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способ получения лекарственного средства и само лекарственное средство в виде рассасывающихся таблеток растительного происхождения для лечения воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей, содержащее в качестве активных веществ левоментол в количестве 0,2500-0,6250 мас.%, масло листьев эвкалипта 0,05-0,0625 мас.%, масло мятное перечное в пересчете на ментол 0-0,2500 мас.%, а в качестве вспомогательных веществ сахарозу в количестве 80,32-94,15 мас.%, кармеллозу натрия 1,0-5,0 мас.%, кремний диоксид коллоидный 0,5-2,5 мас.%, тальк 0,5-2,5 мас.%, стеариновую кислоту или ее соли 0,40-1,0 мас.%, отличающееся тем, что в качестве вспомогательных веществ дополнительно содержит бета-циклодекстрин в количестве 3-10,0 мас.% и/или алюмометасиликат магния 1-10,0 мас.%.

Средство для промывания носовой полости, носоглотки и полости рта // 2637438

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой средство для промывания носовой полости, носоглотки и полости рта на основе природного сырья, включающее в себя ионы натрия (Na+), калия (К+), кальция (Са2+), магния (Mg2), хлора (Cl-) и брома (Br-), отличающееся тем, что в качестве природного сырья оно содержит водный раствор сухого концентрата рапы соленых озер с концентрацией в пределах от 0,5 до 10%, с рН в пределах от 7,2 до 8,3, осмолярностью 276-278 мОсм/л, с определенным ионным составом в расчете мг/мл.

Способ продления действия лекарственного средства при интралакунарном введении в небные миндалины // 2636611

Изобретение относится к области медицины, а именно к оториноларингологии, и предназначено для санации небных миндалин при местном лечении хронического тонзиллита у лиц, которым противопоказано введение лекарств в небную миндалину посредством фонофореза.

Средство для экстренного восстановления голоса при внезапной афонии // 2625766

Изобретение относится к медицине, фармации и, в частности, к оториноларингологии и представляет собой средство для экстренного восстановления голоса при внезапной афонии, предназначенное для ингаляционного введения, включающее лидокаина гидрохлорид в количестве 1,2-1,5 мас.%, натрия гидрокарбонат в количестве 0,5 мас.% и воду бидистилированную – остальное, при рH 8,4 и осмотической активности 280-330 мОсмоль/л воды.

Способ лечения хронического атрофического фарингита // 2613186

Изобретение относится к медицине, в частности к оториноларингологии, и может быть использовано для лечения атрофического хронического фарингита. Для этого проводят аппликационную анестезию 2% раствором лидокаина и в подслизистую оболочку глотки вводят аутоплазму с содержанием тромбоцитов в количестве (351-451)×109/л в область каждого бокового валика по одной инъекции 0,2-0,3 мл, а в каждую верхнюю и нижнюю части глотки вводят по две инъекции 0,2-0,3 мл, процедуры по 6 инъекций проводят через 4-6 дней, при этом дополнительно проводят светотерапию воздействием на зев с открытым ртом и/или на левую и правую стороны шеи некогерентным поляризованным полихроматическим низкоэнергетическим светом длиной волны 480-3400 нм, плотностью потока световой энергии в минуту 2,4 Дж/см2, степенью поляризации 95-98% по 10-12 минут ежедневно в течение 12-14 дней.

Фармакологическая композиция для лечения хронических тонзиллитов, обладающая антимикробными свойствами // 2611372

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к композиции для лечения хронических тонзиллитов. Композиция содержит желтый воск, масло можжевеловое, масло Фитолон и 0,05% раствор хлоргексидина при определенном соотношении компонентов.

Новая фармацевтическая композиция, включающая нпвс и циклодекстрин // 2607592

Изобретение относится к медицине и заключается в жидкой композиции для лечения боли в горле, включающей 1-5% мас./об. флурбипрофена; 5-10% мас./об.

Способ лечения двустороннего паралича мышц гортани // 2602223

Изобретение относится к медицине, а именно к оториноларингологии, и может быть использовано для лечения двустороннего паралича мышц гортани. Для этого путем инъекционного в толщу мышц гортани вводят препарат, содержащий Ботулотоксин типа А, а именно препарат «Ксеомин» в суммарной дозе 20-30 ЕД.

Способ лечения хронического катарального фарингита // 2576874

Изобретение относится к медицине, а именно к физиотерапии и оториноларингологии, и может быть использовано для лечения хронического катарального фарингита. Для этого пациента помещают в сильвинитовое физиотерапевтическое помещение, оборудованное устройствами.

Способ лечения хронического тонзиллита // 2572158

Изобретение относится к медицине, а именно к отоларингологии, и может быть использовано для лечения хронического тонзиллита. Для этого проводят антимикробную фотодинамическую терапию (ФДТ).

Способ лечения альвеолита лунки зуба // 2678199

Изобретение относится к медицине, а именно к стоматологии. Способ лечения альвеолита лунки зуба заключается в проведении местного лечения, сочетанного с физиотерапевтическими процедурами, при этом в предварительно обработанную лунку зуба вводят мазь, состоящую из смеси, содержащей 2 части 2% спиртового раствора грамицидина, 1 часть раствора преднизолона 30 мг/мл, 3 части 10% масляного раствора бензокаина, в качестве основы используют смесь ланолина безводного - 220 частей и масла какао - 442 части, а в качестве физиотерапевтического воздействия используют местное применение низковолнового лазера контактной стабильной методикой с вестибулярной стороны лунки зуба, при этом плотность мощности излучения составляет 60 мВт/см3, удельная доза составляет 0,55 Дж/см3, длительность экспозиции составляет 5 минут ежедневно в течение 5 дней.