3-арил-5-фторизоксазолы и способ их получения

Изобретение относится к производным 5-фторизоксазолов общей формулы (I), где R=3-Cl, 3-Br, 3-NO2, 2-Cl, 2-NO2, 4-NO2, 4-Cl, 4-Br, 4-F, H. Изобретение также относится к способу получения указанных соединений путем взаимодействия дигалогенциклопропанов общей формулы (II) с хлорсульфатом нитрозония. Технический результат – получены новые соединения, которые могут найти применение в сельском хозяйстве в качестве антинематодных средств, а также разработан технологичный универсальный одностадийный способ их синтеза из доступных реагентов, который позволяет получать соединения заявляемой структурной формулы с достаточно высокими выходами. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 10 пр.

(I)

 

Область техники

Изобретение относится к области органической химии, связанной с синтезом производных изоксазола, а также к области органической химии, связанной с синтезом фторсодержащих органических соединений, а именно к новым 5-фторизоксазолам, а также способам их получения. Полученные при реализации данного изобретения соединения общей формулы (I), где R выбирают из 3-Cl, 3-Br, 3-NO2, 2-Cl, 2-NO2, 4-NO2, 4-Cl, 4-Br, 4-F, Н.

могут быть использованы в лекарственных препаратах и агрохимикатах в качестве действующего вещества, предположительно проявляющего антинематодные и антигельминтные свойства [Gibbons, L.K. US Patent 3781438, 1973; J.B. Carr, H.G. Durham, D.K. Hass. J. Med. Chem., 1977, 20, 934.], а также в качестве прекурсоров в синтезе биологически активных веществ [Ф.А. Лахвич, Е.В. Королева, А.А. Ахрем, Химия гетероцикл. соедин. 1989, №4, 435-453. Baraldi P.G.; Barco A.; Benetti S.; Pollini G.P.; Simoni D. The Use of Isoxazoles as 1,3 Dicarbonyl Equivalents in Organic Synthesis. Synthesis. 1987, 857. M.; Flasik, R.; Khan, A.F.; Spina, M.; Mihovilovic, M.D.; Stanetty, P. Eur. J. Org. Chem. 2006, 3283-3307].

Уровень техники

Производные изоксазола с каждым годом находят все более широкое применение в качестве объектов для фармакологических исследований и входят в состав лекарственных препаратов различного назначения, среди которых: Arava (действующее вещество - лефлюномид,); Bextra (действующее вещество - вальдекоксиб); Marplan (действующее вещество - изокарбоксазид); Sulfafurazole [Pevarello, P.; Amici, R.; Brasca, M.G.; Villa, M.; Varasi, M. Recent Applications of the Isoxazole Ring in Medicinal Chemistry. In Targets in Heterocyclic Chemistry; Attanasi, O.A., Spinelli, D., Eds.; Italian Society of Chemistry: Rome, 1999; Vol. 3, pp 301-339. http://www.nextbio.com.]. Они проявляют антибактериальную, противоастматическую и др. виды фармакологической активности, обладают противовоспалительным, анальгетическим, противоревматоидным [Pinto, P.; Dougados, М. Acta Reumatol. Port. 2006, 31, 215-224; Kremer, J.; Genovese, M.; Cannon, G.W.; et. all., J. Rheumatol. 2004, 31, 1521-1531.] и антидепрессивным действием. В свою очередь, фторорганические соединения широко используются при разработке новых лекарственных препаратов, агрохимикатов, а также при изучении биохимических процессов. [Isanbor Ch.; O'Hagan D. Fluorine in medicinal chemistry: a review of anti-cancer agents. // J. Fluor. Chem. 2006, 727, 303-319. Cartwright D. Recent Developments in Fluorine-Containing Agrochemicals, in: Organofluorine Chemistry: Principles and Commercial Applications. Banks R.E., Smart В.E., Tatlow J.C., Eds; Plenum, New York, 1994, p. 237-262. Purser S.; Moore P.R.; Swallow S.; Gouverneur V. Fluorine in medicinal chemistry. // Chem. Soc. Rev. 2008, 37, 320-330]. Согласно различным оценкам, на сегодняшний день во всем мире около 20-25% всех лекарственных препаратов и около 30% агрохимикатов содержат, по меньшей мере, один атом фтора. Высокий интерес к фторорганическим соединениям в этих областях объясняется возможностью изменения свойств биологически-активных веществ (абсорбции, распределения, метаболизма, взаимодействия с биологическими мишенями) путем введения атомов фтора в молекулу. [Kirsch P. Modern Fluoroorganic Chemistry. Synthesis. Reactivity. Applications. // Weinheim: Wiley-VCH. 2004, 321 рр]. Кроме того, фторорганические соединения часто обладают большей биодоступностью по сравнению с аналогами, не содержащими фтор. Таким образом, синтез фторорганических соединений представляет практический интерес. Заявленные в изобретении 3-арил-5-фторизоксазолы объединяют в своей структуре изоксазольный фрагмент и атом фтора, что делает их перспективными прекурсорами при разработке новых лекарственных препаратов и агрохимикатов.

Известен способ синтеза 3-арил-5-галогенизоксазолов, где Hal=Cl, Br, заключающийся во взаимодействии 3-арилизоксазолонов с 5 экв оксогалогенида фосфора, где Hal=Cl, Br, в присутствии триэтиламина в течение 1.5 ч при 120°С. [Gibbons, L.K. US Patent 3781438, 1973]. Недостатками данного способа являются низкие выходы целевых продуктов, труднодоступность и токсичность исходных соединений и невозможность получения соединений заявляемой структурной формулы.

Известен способ синтеза 3-метил-5-фтор-4-этоксикарбонилизоксазола, основанный на реакции диазотирования 5-амино-3-метил-4-этоксикарбонилизоксазола в присутствии большого избытка HF [Saito N., Kurihara Т., Yasuda S., Akagi M. Reaction of aminoazoles with nitrous acid. II. Haloisoxazoles // Yakugaku Zasshi. 1970, 90, 32-35]. Недостатками данного способа являются невысокие выходы целевого продукта, технические сложности, связанные с использованием HF, результат представлен единственным примером.

Наиболее близким к предлагаемому изобретению по технической сущности и достигаемому результату является способ синтеза 5-фторизоксазолов, основанный на реакции 2-алкил-1-бром-1-фторциклопропанов, где Alk=n-Bu, n -Hex с NOCl, активированным триоксидом серы [Bondarenko О.В. et al. Synthesis of 5-fluoro- and 5-bromoalkylisoxazoles via nitrosation of 1,1-dihalocyclopropanes with sulfur trioxide activated nitrosyl chloride // J. Fluorine Chem. 2016, 185, 201-205] Недостатком данного метода является образование смеси региоизомерных 3-алкил- и 4-алкил-5-фторизоксазолов, выходы которых по сумме на превышали 53%..

Раскрытие изобретения

Задачей предлагаемого изобретения является создание новых производных 5-фторизоксазолов и разработка способа их получения.

Поставленная задача решается с помощью производных 5-фторизоксазолов общей формулы (I):

где R=3-Cl, 3-Br, 3-NO2, 2-Cl, 2-NO2, 4-NO2, 4-Cl, 4-Br, 4-F, H.

Поставленная задача также решается способом получения вышеуказанных соединений, заключающемся в нитрозировании 1-бром-1-фторциклопропанов.

В заявляемом способе в реакции нитрозирования используют 2-арил-1-бром-1-фторциклопропаны и хлорсульфат нитрозония. Предпочтительно в случае заявленных 2-арил-1-бром-1-фторциклопропанов образуется только один из двух возможных региоизомерных 5-фторизоксазолов, а именно, 3-арил-5-фторизоксазол. Предпочтительно реакция нитрозирования проводится при комнатной температуре. При этом в качестве нитрозирующего реагента используется хлорсульфат нитрозония.

Техническим результатом изобретения является получение новых труднодоступных химических соединений, и разработка способа получения 3-арил-5-фторизоксазолов в одну стадию с достаточно высокими выходами (не менее 60% для соединений с R=3-Cl, 3-Br, 3-NO2, 2-Cl, 2-NO2, 4-NO2, и не менее 20% для соединений с R=4-Cl, 4-Br, 4-F, Н) и высокой чистоты.

Сущностью способа является реакция присоединения нитрозоний катиона, генерируемого из хлорсульфата нитрозония в заявленных условиях проведения реакции по С(1)-С(2) связи циклопропанового кольца с последующей гетероциклизацией в 3-арил-5-фторизоксазол.

Осуществление изобретения

В литературе описаны реакции 2-арил-1-бром-1-фторциклопропанов с другими нитрозирующими реагентами. Так, в реакции 1-бром-1-фторциклопропанов с тетрафторборатом нитрозония в среде ацетонитрила происходит трехкомпонентная реакция нитрозирования-гетероциклизации с образованием N-оксидов 4-фторпиримидинов. 5-Фторизоксазолы в этом случае получены не были [Sedenkova K.N. et al. Three-component heterocyclization of gem-bromofluorocyclopropanes with NOBF4: Access to 4-fiuoropyrimidine N-oxides // J. Org. Chem. 2012, 77, 9893-9899]. При взаимодействии 2-арил-1-бром-1-фторциклопропанов с тетрафторборатом нитрозония в нитрометане были получены 5-арил-4-бром-4-фторизоксазолины [Бондаренко О.Б., Комаров А.И., Зык Н.В. Нитрозирование 2-арил-1-бром-1-фторциклопропанов тетрафторборатом нитрозония - способ получения 5-арил-4-бром-4-фторизоксазолинов // Известия РАН. Сер. хим. 2016, №7, 1882-1883]. Применение трифлата нитрония приводит к нитрованию ароматических колец 2-арил-1-бром-1-фторциклопропанов, при этом малый цикл не участвует в реакции даже при значительном избытке реагента [Sedenkova K.N. et al. Nitronium salts as novel reagents for the heterocyclization of gem-bromofluorocyclopropanes into pyrimidine derivatives // Tetrahedron Lett. 2015, 56, 4927-4930]. В литературе неизвестен метод синтеза 3-арил-5-фторизоксазолов, основанный на реакции нитрозирования 2-арил-1-бром-1-фторциклопропанов хлорсульфатом нитрозония. Также отсутствуют сведения о получении и свойствах соединений заявляемой структурной формулы.

Оптимальными условиями для проведения реакции, обеспечивающими достаточно высокие выходы образующихся 3-арил-5-фторизоксазолов, являются:

1. Использование мольного соотношения дигалогенциклопропана и хлорсульфата нитрозония, равного 1:1.5-2.0. Избыток хлорсульфата нитрозония используется для достижения максимальной конверсии 2-арил-1-бром-1-фторциклопропанов. Больший избыток хлорсульфата нитрозония приводит к загрязнению целевых продуктов и усложнению стадии очистки из-за частичного осмоления дигалогенциклопропанов.

2. Использование апротонных ненуклеофильных и галогенсодержащих растворителей (CH3NO2, CH2Cl2, CHCl3 C2H4Cl2), предпочтительно нитрометана.

3. Постепенное добавление суспензии хлорсульфата нитрозония в нитрометане к раствору дигалогенциклопропана в нитрометане. Данный порядок смешения реагирующих веществ обеспечивает высокую концентрацию циклопропана на начальном этапе проведения реакции, и, соответственно, высокую скорость нитрозирования, что позволяет сократить время проведения реакции до 1-2 ч даже для циклопропанов с дезактивированными ароматическими кольцами. Данный порядок смешения реагирующих веществ препятствует появлению избытка хлорсульфата нитрозония в реакционной среде, что значительно снижает долю процессов окисления и осмоления.

4. Общее количество растворителя, используемого для проведения реакции рассчитывали, исходя из концентрации дигалогенциклопропана равной 0.25-0.30 моль/л. Для приготовления раствора дигалогенциклопропана использовали 10-15 об. % растворителя, а для приготовления суспензии хлорсульфата нитрозония - 85-90 об. %.

5. Проведение реакции в течении 1-2 ч. Продолжительность синтеза менее указанного времени приводит к снижению выходов заявляемых соединений за счет неполной конверсии исходных 2-арил-1-бром-1-фторциклопропанов. Увеличение продолжительности синтеза более 2 часов не ведет к существенному увеличению выходов целевых продуктов.

Все синтезированные соединения являются новыми. Строение их подтверждено результатами ЯМР спектроскопии, масс-спектрометрии и данными элементного анализа.

Все составляющие для получения хлорсульфата нитрозония тем или иным способом являются доступными соединениями - продуктами многотоннажного неорганического синтеза или отходами производства. Предпочтительно хлорсульфат нитрозония получать в результате взаимодействия нитрозилхлорида с триоксидом серы [Paul R.C., Arora C.L., Malhotra K.С. // Indian J. Chem. 1972, 10, 94; Paul R.C., Arora C.L., Malhotra K.C. // Indian J. Chem. 1972, 10, 92.] или взаимодействием нитрозилсерной кислоты с хлористым тионилом [Hoehle, Т., Mijlhoff, F.C. // Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas et de la Belgique. 1967, 86, 1153-1158; Auger J., Wartel M., Noel S., Heubel J. // Compt. Rend. C. (L'Academie des sciences Paris). 1967, 265, 997].

Предпочтительно все составляющие для получения хлорсульфата нитрозония, а также сам реагент являются водорастворимыми соединениями и могут быть утилизированы путем нейтрализации водными растворами оснований без ущерба для окружающей среды. 2-Арил-1-бром-1-фторциклопропаны могут быть получены по реакции циклоприсоединения дибромфторметана к замещенным стиролам.

Указанные существенные признаки определяют новизну изобретения и существенные отличия от прототипа и известного уровня техники в данной области.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение 3-(3-бромфенил)-5-фторизоксазола.

В колбу емкостью 50 мл, снабженную капельной воронкой с противодавлением и магнитной мешалкой, помещали 2.00 г (6.8 ммоль) 1-бром-2-(3-бромфенил)-1-фторциклопропана в 2.3 мл нитрометана. К раствору циклопропана в течение 10-20 мин при постоянном перемешивании и комнатной температуре (~20°С) прикапывали суспензию 1.55 г (10.7 ммоль) хлорсульфата нитрозония в 20.7 мл абсолютного нитрометана. По окончании реакции (контроль над полнотой прохождения реакции осуществляли методом ТСХ) реакционную смесь пропускали через слой SiO2, промывали последний хлористым метиленом (3×10 мл). Органические вытяжки объединяли, растворитель упаривали, остаток хроматографировали на колонке (SiO2 40/100, элюент - этилацетат/петролейный эфир, 1:20) и выделяли 1.05 г (64%) 3-(3-бромфенил)-5-фторизоксазола в виде бесцветных кристаллов. Т.пл. 42°С.

Спектр ЯМР 1H, δ, м.д, J, Гц: 5.85 д (1Н, C(4)His, 3JHF 7.5), 7.33 т (1H, CHapoм, 3J 7.8), 7.59 д (1Н, CHapoм, 3J 7.8), 7.66 д (1Н, CHapoм) 3J 7.8), 7.88 с (1Н, CHapoм). Спектр ЯМР 13С, δ, м.д, J, Гц: 77.6 д (C(4)His, 2JCF 16.9), 123.1 (CBr), 125.0 (CHapoм), 129.4 (CHapoм), 130.6 (CHapoм + С(1)аром), 133.7 (CHapoм), 163.8 д (C=N, 3JCF 5.6), 170.1 д (F-C-O, 1JCF 295.5). Спектр ЯМР 19F, δ, м.д, J, Гц:-102.9 д (1F, О-C-F, 3JHF 7.5). Масс-спектр, m/z (Ioтн., %): кластер 241 (1.8), 243 (1.7) М+, кластер 213 (13), 215 (13) [М+-СО], кластер 186 (12), 188 (11.5) [М-СО - HCN=BrC6H4CF]+, 134 (100) [М - СО - Br]+, 107 (95) [C6H4CF]+, 102 (12) [C6H4CN]+, 88 (9), 75 (15) [С6Н3]+, 50 (10). Найдено, %: С 44.47, Н 2.19, N 5.65. C9H5BrFNO. Вычислено, %: С 44.63, Н 2.07, N5.79.

Пример 2. Получение 3-(3-хлорфенил)-5-фторизоксазола.

Из 2.50 г (10.0 ммоль) 1-бром-2-(3-хлорфенил)-1-фторциклопропана и 2.27 г (15.0 ммоль) NOSO3Cl в условиях, описанных в примере 1, получали 1.98 г реакционной смеси, при хроматографировании которой на колонке (SiO2 40/60, элюент - этилацетат: петролейный эфир, 1:20) выделяли 1.52 г (77%) 3-(3-хлорфенил)-5-фторизоксазола в виде бесцветных кристаллов. Т.пл. 31°С, Rf 0.53.

Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д, J, Гц: 5.85 д (1Н, C(4)His, 3JHF 7.5), 7.38 т (1Н, CHapoм, 3J 7.7), 7.43 д (1H, CHapoм, 3J 7.7), 7.61 д (1H, CHapoм, 3J 7.7), 7.72 с (1Н, CHapoм). Спектр ЯМР 13С, δ, м.д, J, Гц: 77.6 д (C(4)His, 2JCF 16.9), 124.5 (CHapoм), 126.5 (CHapoм), 130.3 (CHapoм + С(1)аром), 130.7 (CHapoм), 135.1 (С-Cl), 163.9 д (C=N, 3JCF 5.6, 170.1 д (F-C-O, 1JCF 295.6). Спектр ЯМР 19F, δ, м.д, J, Гц:-103.0 д (1F, O-C-F, 3JHF 7.5). Масс-спектр, m/z (Ioтн., %): кластер 197 (5), 199 (1.5) М+, кластер 169 (35), 171 (16) [М+- СО], кластер 142 (53), 144 (21) [М- СО - HCN=ClC6H4CF]+, 134 (17) [М - СО - Cl]+, кластер 111 (12), 113 (3.5) [C6H4Cl]+, 107 (100) [C6H4CF]+, 102 (5) [C6H4CN]+, 75 (52) [С6Н3]+, 50 (38).

Пример 3. Получение 3-(3-нитрофенил)-5-фторизоксазола.

Из 0.78 г (3.0 ммоль) 1-бром-2-(3-нитрофенил)-1-фторциклопропана и 0.87 г (6.0 ммоль) NOSO3Cl в условиях, описанных в примере 1, получали 0.66 г реакционной смеси, при хроматографировании которой на колонке (SiO2 40/60, элюент - этилацетат: петролейный эфи, 1:5) выделяли 0.47 г (75%) 3-(3-нитрофенил)-5-фторизоксазола в виде желтого масла.

Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д, J, Гц: 6.03 д (1Н, C(4)His, 3JGF 7.6), 7.70 т (1Н, CHapoм, 3J 8.0), 8.14 д (1H, CHapoм, 3J 8.0), 8.34 д (1Н, CHapoм, 3J 8.0), 8.58 с (1Н, CHapoм). Спектр ЯМР 13С, δ, м.д, J, Гц: 77.9 д (C(4)His, 2JCF 16.8), 121.5 (CHapoм), 125.3 (CHapoм), 130.25 (CHapoм), 130.32 (С(1)аром), 132.1 (CHapoм), 148.6 (C-NO2), 163.1 д (C=N, 3JCF 5.9), 170.4 д (F-C-O, 1JCF 296.4). Спектр ЯМР 19F, δ, м.д, J, Гц: -101.9 (1F, F-C-O, 3JCF 7.6). ИК спектр, см-1: 1640 (C=N), 1540, 1380 (NO2). Масс-спектр, m/z (Ioтн., %): М+ 208 (89), 189 (15) [М+- F], 180 (4) [М+-СО], 153 (10) [М+- СО - HCN=NO2C6H4CF], 150 (30) [М+-NO - СО=C8H5FNO], 134 (100) [М - СО - NO2]+, а также [М+- F - СО - HCN=NO2C6H4C], 122 (10) [C6H4NO2], 114 (25) [М+- F - СО - ОН - NO=C8H4N]+, 107 (72) [C6H4CF]+, 102 (10) [C6H4CN]+, 76 (60) [С6Н4]+, 63 (18) [С5Н3]+, 50 (49), 43 (29). Найдено, %: С 52.03, Н 2.63, N 13.21. C9H5FN2O3. Вычислено, %: С 51.92, Н 2.40, N 13.46.

Пример 4. Получение 3-(4-нитрофенил)-5-фторизоксазола.

Из 0.55 г (2.00 ммоль) 1-бром-2-(4-нитрофенил)-1-фторциклопропана и 0. 58 г (4.00 ммоль) NOSO3Cl в условиях, описанных в примере 1, получали 0.40 г реакционной смеси, после перекристаллизации которой выделили 0.35 г (79%) 3-(4-нитрофенил)-5-фторизоксазола в виде желтых кристаллов. Т.пл. 108-110°С. Rf 0.65 (EtOAc: petroleum ether=1:5).

Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д, J, Гц: 6.02 д (1Н, C(4)His, 3JHF 7.4), 7.95 д (2Н, CHapoм, 3J 8.8), 8.32 д (2Н, CHapoм, 3J 8.8). Спектр ЯМР 13С, δ, м.д, J, Гц: 78.1 д (C(4)His, 2JCF 16.8), 124.2 (CHapoм), 127.4 (CHapoм), 134.5 (С(1)аром), 149.1 (C-NO2), 163.2 д (C=N, 3JCF 5.9), 170.4 д (F-C-O, 1JCF 297.1). Спектр ЯМР 19F, δ, м.д, J, Гц: -101.9 д (F-C-O, 3JHF 7.4). Масс-спектр, m/z (Ioтн., %): М+ 208 (1), 180 (22) [М+- СО], 163 (21) [М+- СО - ОН], 153 (40) [М+- СО - HCN=NO2C6H4CF], 150 (8) [M+-NO - СО=C8H5FNO], 134 (70) [М+- СО - NO2,], а также [М+- F -СО - HCN=NO2C6H4C],122 (11) [C6H4NO2], 114 (4) [C6H4C2N]+, 107 (100) [C6H4CF]+, 102 (15) [C6H4CN]+, 76 (13) [C6H4]+, 50 (15). Найдено, %: С 51.65, Н 2.55, N 13.12. C9H5FN2O3. Вычислено, %: С 51.92, Н 2.40, N 13.46.

Пример 5. Получение 3-(2-нитрофенил)-5-фторизоксазола.

Из 0.35 г (1.3 ммоль) 1-бром-2-(2-нитрофенил)-1-фторциклопропана и 0.40 г (2.7 ммоль) NOSO3Cl в условиях, описанных в примере 1, получали 0.33 г реакционной смеси, при хроматографировании которой на колонке (SiO2 40/60, элюент - этилацетат: петролейный эфир, 1:5) выделяли 0.18 г (63%) 3-(2-нитрофенил)-5-фторизоксазола в виде бесцветных кристаллов. Т. пл.=114-116°С. Rf 0.70 (этилацетат: петролейный эфир = 1:5).

Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д, J, Гц: 5.74 д (1H, C(4)His, 3JHF 7.4), 7.66-7.72 м (2Н, CHapoм), 7.72-7.78 м (1H, CHapoм), 8.06 д (1Н, CHapoм, 3J 7.8). Спектр ЯМР 13С, δ, м.д, J, Гц: 80.4 д (C(4)His, 2JCF 16.8), 123.9 (С(1)аром), 124.7 (CHapoм), 131.3 (CHapoм), 131.5 (CHapoм), 133.3 (CHapoм), 148.3 (C-NO2), 162.8 д (C=N, 3JCF 5.9), 169.6 д (F-C-O, 1JCF 296.4). Спектр ЯМР 19F, δ, м.д, J, Гц: -103.5 (1F, F-C-O, 3JCF 7.4). Найдено, %: С 51.90, Н 2.65, N 13.26. C9H5FN2O3. Вычислено, %: С 51.92, Н 2.40, N 13.46.

Пример 6. Получение 3-(2-хлорфенил)-5-фторизоксазола.

Из 1.00 г (4.0 ммоль) 1-бром-1-фтор-2-(2-хлорфенил)циклопропана и 1.17 г (8.0 ммоль) NOSO3Cl в условиях, описанных выше, получали 0.677 г реакционной смеси, при хроматографировании которой на колонке (SiO2 40/60, элюент - этилацетат: петролейный эфир, 1:20) выделяли 0.47 г (60%) 3-(2-хлорфенил)-5-фторизоксазола в виде бесцветного масла. Rf 0.46.

Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д, J, Гц: 6.06 д (1Н, C(4)His, 3JHF 7.6), 7.37 д.т (1Н, CHapoм, 2J 1.2, 3J 7.6), 7.42 д.д (1Н, CHapoм, 2J 1.7, 3J 7.6), 7.49 д.д (1H, CHapoм, 2J 1.2, 3J 7.6), 7.72 д.д (1Н, CHapoм, 2J 1.7, 3J 7.6). Спектр ЯМР 13С, δ, м.д, J, Гц: 81.1 д (C(4)His, 2JCF 16.9), 127.2 (CHapoм), 128.0 (С(1)аром), 130.5 (2CHаром), 131.5 (CHapoм), 132.9 (С-Cl), 163.8 д (C=N, 3JCF 6.4), 169.3 д (F-C-О, 1JCF 294.8). Спектр ЯМР 19F, δ, м.д, J, Гц: -104.0 (1F, F-C-O, 3JHF 7.5). Масс-спектр, m/z (Ioтн., %): кластер 197 (5), 199 (2) М+, кластер 169 (48), 171 (16) [М+- СО], кластер 142 (80), 144 (26) [М- СО - HCN=ClC6H4CF]+, 134 (35) [М - СО - Cl]+, 107 (100) [C6H4CF]+, 102 (12) [C6H4CN]+, 75 (18) [С6Н3]+, 50 (7).

Пример 7. Получение 3-(4-бромфенил)-5-фторизоксазола.

Из 1.44 г (4.5 ммоль) 1-бром-2-(4-бромфенил)-1-фторциклопропана и 1.10 г (7.6 ммоль) NOSO3Cl в условиях, описанных в примере 1, получали 1.33 г реакционной смеси, при хроматографировании которой на колонке (SiO2 40/60, элюент - этилацетат: петролейный эфир, 1:20) выделяли 0.36 г (30%) 3-(4-бромфенил)-5-фторизоксазола в виде бесцветных кристаллов. Т.пл. 70-72°С. Rf 0.53.

Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д, J, Гц: 5.86 д (1Н, C(4)His, 3JHF 7.7), 7.63 с (4Н, CHapoм); Спектр ЯМР 13С, δ, м.д, J, Гц: 77.4 д (C(4)His, 2JCF 17.6), 125.2 (CBr), 127.6 (С(1)аром), 127.9 (2CHаром), 132.3 (2CHаром), 164.2 д (C=N, 3JC-F 5.1), 170.1 д (F-C-O, 1JCF 294.9). Спектр ЯМР 19F, δ, м.д, J, Гц: -103.0 д (1F, O-C-F, 3J 7.6). Найдено, %: С 44.27, Н 2.14, N 5.53. C9H5BrFNO. Вычислено, %: С 44.63, Н 2.07, N 5.79.

Пример 8. Получение 3-(4-хлорфенил)-5-фторизоксазола.

Из 0.85 г (3.4 ммоль) 1-бром-2-(4-хлорфенил)-1-фторциклопропана и 0.83 г (5.7 ммоль) NOSO3Cl в условиях, описанных в примере 1, получали 0.777 г реакционной смеси, при хроматографировании которой на колонке (SiO2 40/60, элюент - этилацетат: петролейный эфир, 1:20) выделяли 0.22 г (33%) 3-(4-хлорфенил)-5-фторизоксазола в виде бесцветных кристаллов. Т.пл. 62-64°С.

Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д, J, Гц: 5.84 д (1Н, C(4)His, 3JHF 7.5), 7.44 д (2Н, CHapoм, 3J 8.3), 7.68 д (2Н, CHapoм, 3J 8.3); Спектр ЯМР 13С, δ, м.д, J, Гц: 77.5 д (C(4)His, 2JC-F 17.6), 127.1 (С(1)аром) 127.7 (2CHаром), 129.3 (2CHаром), 136.8 (С-Cl), 164.1 д (C=N, 3JCF 5.9), 170.0 д (1JCF 295.7, F-С-О). Спектр ЯМР 19F, δ, м.д, J, Гц:-103.1 д (1F, O-C-F, 3J 7.5). HRMS Найдено 198.0114, 200.0082 C9H5ClFNO, [М+Н]+; Вычислено 198.0116, 200.0087

Пример 9. Получение 3-фенил-5-фторизоксазола.

Из 0.43 г (2.0 ммоль) 1-бром-2-фенил-1-фторциклопропана и 0.60 г (4.1 ммоль) NOSO3Cl в условиях, описанных в примере 1, после хроматографического выделения на колонке (SiO2 40/60, элюент - этилацетат: петролейный эфир, 1:20) получали 0.07 г (20%) 3-фенил-5-фторизоксазола в виде бесцветного масла. Rf 0.43.

Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д, J, Гц: 5.87 д (1H, C(4)His, 3JHF 7.6), 7.49 м (3Н, CHapoм), 7.75 м (2Н, CHapoм). Спектр ЯМР 13С, δ, м.д, J, Гц: 77.5 д (C(4)His, 2JCF 17.7), 126.4 (2CHаром), 128.7 (Саром), 129.0 (2CHаром), 130.7 (CHapoм), 165.1 д (C=N, 3JCF 5.6), 170.0 д (CF, 1JCF 294.7). Спектр ЯМР 19F, δ, м.д, J, Гц: -103.8 д (1F, F-C-O, 3JHF 7.5). Найдено, %: С 66.04, Н 3.74, N 8.20. C9H6NOF. Вычислено, %: 66.26, Н 3.68, N 8.59.

Пример 10. Получение 3-(4-фторфенил)-5-фторизоксазола.

Из 0.93 г (4.0 ммоль) 1-бром-1-фтор-2-(4-фторфенил)циклопропана и 1.03 г (6.9 ммоль) NOSO3Cl в условиях, описанных в примере 1, после хроматографического выделения на колонке (SiO2 40/60, элюент - этилацетат: петролейный эфир, 1:25) получали 0.15 г (20%) 3-(4-фторфенил)-5-фторизоксазола в виде бесцветного масла. Rf 0.4.

Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д, J, Гц: 5.83 д (1Н, C(4)His, 3JHF 7.6 Гц), 7.15 т (2Н, CHapoм, 3JGF=3JHH 8.5), 7.74 д.д (2Н, CHapoм, 4JCF 5.3, 3JHH 8.5). Спектр ЯМР 13С, δ, м.д, J, Гц: 77.4 д (C(4)His, 2JCF 17.7), 116.2 д (2CHаром, 2JCF 22.5), 124.9 д (С(1)аром, 4JCF 4.0) 128.5 д (2CHаром, 3JCF 8.8), 164.1 д (C=N, 3JCF 5.6), 164.2 д (Cаром-F, 1JCF 250.6), 170.0 д (Cis-F, 1JCF 294.8). Спектр ЯМР 19F, δ, м.д, J, Гц: -103.5 д (1F, F-C-O, 3JHF 6.8), -109.4 м (1F, F-Cаром). Масс-спектр, m/z (Tотн., %): 181 (0.7) M+, 153 (56) [M+- CO], 126 (100) [M- CO - HCN=FC6H4CF]+, 107 (18) [C6H4CF]+, 121 (7) [FC6H4CN]+, 75 (10) [C6H3]+, 57 (6).

Таким образом, были получены новые производные 3-арил-5-фторизоксазолов и разработан технологичный универсальный одностадийный способ их синтеза из дешевых и доступных реагентов, который позволяет получать соединения заявляемой структурной формулы с достаточно высокими выходами, которые могут проявлять антинематодные и антигельминтаные свойства и представлять интерес в качестве полупродуктов в синтезе биологически активных веществ.

1. Производные 5-фторизоксазолов общей формулы (I):

,

где R=3-Cl, 3-Br, 3-NO2, 2-Cl, 2-NO2, 4-NO2, 4-Cl, 4-Br, 4-F, H.

2. Способ получения производных 5-фторизоксазолов по п. 1, характеризующийся тем, что проводят взаимодействие дигалогенциклопропанов общей формулы (II) с хлорсульфатом нитрозония

,

где R=3-Cl, 3-Br, 3-NO2, 2-Cl, 2-NO2, 4-NO2, 4-Cl, 4-Br, 4-F, H.

3. Способ по п. 2, характеризующийся тем, что циклопропан и хлорсульфат нитрозония берут в мольном соотношении 1: 1.5-2.0.

4. Способ по п. 2, характеризующийся тем, что реакцию проводят в апротонных ненуклеофильных растворителях.

5. Способ по п. 4, характеризующийся тем, что в качестве апротонных ненуклеофильных растворителей используют CH3NO2, CH2Cl2, CHCl3, C2H4Cl2.

6. Способ по п. 2, характеризующийся тем, что смешение реагирующих веществ производят путем прикапывания суспензии хлорсульфата нитрозония в нитрометане к раствору дигалогенциклопропана в нитрометане.

7. Способ по п. 2, характеризующийся тем, что общее количество растворителя, используемого для проведения реакции, рассчитывают, исходя из концентрации дигалогенциклопропана, равной 0.25-0.30 моль/л, при этом для приготовления раствора дигалогенциклопропана используют 10-15 об. % растворителя, а для приготовления суспензии хлорсульфата нитрозония - 85-90 об. %.

8. Способ по п. 2, характеризующийся тем, что реакцию проводят в течение 1-2 ч.



 

Похожие патенты:

Способ получения хелатного S,S-комплекса дихлорида димеди(I) бис[(3,5-диметилизоксазол-4-ил)метилсульфанил]этана общей формулы (1): Способ включает взаимодействие 1,2-бис[сульфанилметил(3,5-диметилизоксазол-4-ил)]этана с дихлоридом димеди(I) в среде ацетонитрила при мольном соотношении бис[сульфанилметил(3,5-диметилизоксазол-4-ил)]этан:дихлорид димеди(I), равном 1:0.5, при температуре 55-70°C и атмосферном давлении в течение 2-4 ч.

Изобретение относится к области химии координационных соединений, в частности к способу получения хелатных цис-S,S-комплексов диацетат(дибромид)[ди-1,6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2,5-дитиагексан]палладия(II) общей формулы (1) Способ включает взаимодействие бидентатного реагента - 1,2-бис[сульфанилметил(3,5-диметилизоксазол-4-ил)]этана с диацетатом (дибромидом) палладия(II) в среде ацетонитрила при мольном соотношении бис[сульфанилметил(3,5-диметилизоксазол-4-ил)]этан : диацетат (дибромид) палладия(II), равном 1:1, при температуре 15-25°C и атмосферном давлении в течение 3-5 ч.

Изобретение относится к конкретным соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, приведенным в формуле изобретения. Соединения по изобретению предназначены для изготовления фармацевтической композиции, набора или лекарственного средства.

Изобретение относится к соединению формулы (I), где кольцо А представляет собой возможно замещенную фенильную группу, где возможный заместитель представляет собой фтор или метокси; кольцо В представляет собой возможно замещенную фенильную группу, где возможный заместитель выбран из метокси, 1 или 2 атомов фтора, -CH2CN, -О-СН2-С3циклоалкила, изопропокси; изоксазола (который может быть замещен 1 или 2 метильными группами), -О-CH2-CN и -O-СН2-С(O)ОН; X представляет собой связь или -СН2О-; Y представляет собой -CH2O-; Z представляет собой связь или -(CR5R6)-; L представляет собой -СО2Н; R1 представляет собой OR7; R2 представляет собой кольцо, выбранное из группы, состоящей из С3-С12 циклоалкила, С6арилконденсированногоС3-С6 циклоалкила, и возможно замещенного С6 арила, причем каждый возможный заместитель выбран из метила, фтора, метокси, циано и метансульфонила; каждый R3, R4, R5 и R6 независимо выбран из группы, состоящей из Н, CN, ОН, CONH2, С1-С12 алкила, С2-С12 алкинила, С6 арила и возможно замещенного C1-C18 гетероарила, выбранного из изоксазола, причем изоксазол может быть замещен 1 или 2 метильными группами, или любые два из R3, R4, R5 и R6 совместно с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать возможно замещенный С3-циклоалкил или двойную связь между атомами, к которым они присоединены; R7 выбран из группы, состоящей из Н, возможно замещенного С1-С12 алкила, причем возможные заместители выбраны из 3 атомов фтора или -N(СН3)2 или фенила, С2-С12 алкенила, С3-С12 циклоалкила и С6 арила; r равен 1; или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям. Технический результат: получены новые, которые могут быть использованы в качестве лигандов эстрогеновых рецепторов.

Изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемым солям, где группировка Het представляет собой пиридинил или тиазолил; каждый из R1 и R2 представляет собой Н; каждый из R3 и R4 независимо представляет собой Н, -С1-8алкил или R3 и R4, взятые вместе, образуют С3-6циклоакил; W представляет собой -Н, -РО(ОН)2 или -СН2ОРО(ОН)2; каждый из X и Y представляет собой хлор или каждый из X и Y представляет собой фтор, и Z представляет собой Н.

Изобретение относится к замещенному производному азола, представленному следующей формулой (I), 3-(4-бензилокси-3,5-диметил-фенил)-изоксазол-5-илметиловому эфиру карбаминовой кислоты, 3-(4-проп-2-инил-оксифенил)-изоксазол-5-илметиловому эфиру карбаминовой кислоты или 2-{[3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметил]-амино}-пропионамиду или его фармацевтически приемлемой соли, где R выбран из группы, состоящей из С4-С15 арилакила, незамещенного или замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, трифторметила, трифторалкокси, -NO2, С(=O)ОСН3, линейного или разветвленного С1-С6 алкила, C1-С6 алкокси, фенила, фенилокси, бензилокси, -С(=O)Н, -ОН и -C=N-OH; С4-С15 гетероарилалкила, незамещенного или замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, С(=O)ОСН3, линейного или разветвленного С1-С6 алкила, C1-С6 алкокси, фенила, фенилокси, бензилокси; линейного, разветвленного или циклического C1-С10 алкила, замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-С3-алкилокси, C1-С3 алкилтио, карбамата, трет-бутил-ОС(=O)NH-, -NH3 +, -NH2, -ОН, -С(=O)ОСН2СН3, -NHC(=O)NH2, трифторметилсульфанила, трифторметила и -CN; где когда R представляет собой С4-C15-гетероарилалкил, гетероарильная группа выбрана из группы, состоящей из имидазола, хлортиофена, бензотиазола, пиридина, хинолина, бензотриазола, изоксазола, фурана, N-оксопиридина, N-метилпиридина и бензо[1,3]диоксола, и когда R обозначает С4-С15 арилалкил, где арил выбран из группы, состоящей из фенила, фенилокси, бензилокси и нафталинила, Y выбран из группы, состоящей из О и N - R1, R1 обозначает заместитель, выбранный из группы, состоящей из Н и линейного или разветвленного C1-С3 алкила; R2 выбран из группы, состоящей из Н и галогена; А выбран из группы, состоящей из О и S; В представляет собой С; Z выбран из группы, состоящей из имидазола, пирролидина и тетразола, незамещенных или замещенных по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из ОН, карбамата, линейного или разветвленного C1-С4 алкила, галогена, NO2, CF3, CN и фенила; -OC(=O)NR3R4; NC(=NH)NH2 и -NC(=O)NH2; каждый из R3 и R4 независимо выбран из группы, состоящей из Н; C1-С5 алкила, незамещенного или замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из NH2 и NR7R8; пиперидина, пиперазина и диазепана, незамещенных или замещенных C1-С3 алкилом, или R3 и R4 вместе могут образовать пиперидин, пиперазин, имидазол, пирролидин, триазол, тетразол, диазепан или морфолин, незамещенные или замещенные C1-С3 алкилом; каждый из R7 и R8 обозначает по меньшей мере один заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из Н и линейного или разветвленного C1-С3 алкила; каждый m и n независимо обозначает 0 или 1.

Изобретение относится к соединению формулы [1] или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 и R2 являются одинаковыми или отличаются и каждый из них представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу или С1-6алкоксигруппу (С1-6алкильная группа, С1-6алкоксигруппа и С3-8циклоалкильная группа могут быть замещены 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, С1-6алкоксигруппы"); R3 представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу; R4 представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу(которые могут быть замещены заместителями, которые указаны в формуле изобретения), гетероциклическую группу, выбранную из пиридина; А1 представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу, выбранную из пиридила, пиразинила, тиофенила, или С3-8циклоалкиленовую группу (двухвалентная арильная группа может быть замещена 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из следующей группы заместителей Ra, которые указаны в формуле изобретения); L представляет собой -С≡С-, -С≡С-С≡С-, -С≡С-(CH2)m-O-, СН=СН-, -СН=CH-С≡C-, -С≡С-СН=СН-, -O-, -(СН2)m-O-, -O-(CH2)m-, C1-4алкиленовую группу или связь; m обозначает 1, 2 или 3; А2 представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу (приведенную в формуле изобретения), С3-8циклоалкиленовую группу, С3-8циклоалкениленовую группу, С1-4алкиленовую группу или С2-4алкениленовую группу (которые могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из группы заместителей Rb, которая приведена в формуле изобретения); W представляет собой R6-X1-, R6-X2-Y1-X1-, R6-X4-Y1-X2-Y3-X3-, Q-X1-Y2-X3- или Q-X1-Y1-X2-Y3-X3-; Y2, Y1, Y3, n, X1, X3, X2, X4, Q, R6, R7, R8 и R9 приведены в формуле изобретения.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где А1 и R1, R2, R3, R4 и R5 определены в формуле изобретения, которые являются предпочтительными ингибиторами цистеинпротеазы катепсина, в частности цистеинпротеазы катепсина S или L, что делает их полезными в качестве лекарственных средств, особенно для лечения диабета, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, периферического артериального заболевания или диабетической нефропатии.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (Е) где X, Y и L независимо ненаправленно выбраны из -C(R1)(R2)-, -C(R3)=, -N(R4)-, -N= и -O-; M и Z независимо ненаправленно выбраны из ; ---- означает необязательную двойную связь; R1, R2, R3, R4 и R6 независимо выбраны из водорода; C1-4 алкила; группы -C1-4 алкилен-галоген; группы -C1-4 алкилен-OH; Hal выбран из F, Cl, Br и I; RE1 и RE2 присоединены к соседним атомам углерода, и RE1 и RE2 вместе ненаправленно образуют структуру -T-(CRE7RE8)n-V-, где T выбран из CRE9RE10 и O или NH и V выбран из CRE9RE10 и O или NH, а также соответствующие структуры, в которых присутствует двойная связь, причем по меньшей мере один из T или V представляет собой O или N; RE7 и RE8 представляют собой H или F; RE9 и RE10 представляют собой H; n принимает значения от 1 до 2; RE3 представляет собой C1-6 алкильную группу; m принимает значения 0 или 1; RE4 представляет собой атом галогена; p принимает значения 0 или 1; а также к фармацевтическим и диагностическим композициям указанного соединения.

Изобретение относится к сельскому хозяйству и может быть использовано при выращивании томатов. С целью повышения урожайности растения томатов обрабатывают N-бензил-N-этилнафталин-2-сульфониламидом однократно в количестве 20 г/га в фазу бутонизации.

Изобретение относится к сельскому хозяйству и может быть использовано при выращивании кукурузы. Способ повышения урожайности кукурузы предусматривает обработку растений кукурузы в фазу 2-4 листьев и в фазу 5-6 листьев 4-метил-2-хлор-6-{[1-метил-4-(нитробензилиден)]гидразино}никотинонитрилом в количестве 30 г/га.

Изобретение относится к области сельского хозяйства и может быть использовано при выращивании сои. Вегетирующие растения сои обрабатывают N-(2-бромфенил)-2-(4,6-диметил-3-циано-2-пиридилсульфанил)ацетамидом формулы I: в количестве 30 г/га в фазу 6-7 листьев и в фазу бутонизации.

Изобретение относится к сельскому хозяйству. Гербицидная композиция содержит гербицидно эффективное количество (a) соединения формулы (I) или его сельскохозяйственно приемлемой соли или сложного эфира и (b) диклосулама или клорансулам-метила или его сельскохозяйственно приемлемой соли или сложного эфира, причем массовое отношение (a) к (b) составляет от 1:35 до 5:1.
Изобретение относится к сельскому хозяйству. Инсектицидная композиция содержит: a) бифентрин; b) по меньшей мере одно неинкапсулированное средство защиты растений, которое не является бифентрином, с температурой плавления 50°C или выше; c) гидратированный силикат алюминия-магния и d) по меньшей мере одно диспергирующее средство, выбранное из группы, состоящей из сложного эфира сахарозы, лигносульфоната, алкилполигликозида, конденсата нафталинсульфоновой кислоты и формальдегида, а также сложного эфира фосфорной кислоты.

Изобретение относится к гетероциклическому амидному соединению формулы (1) или его агрохимически приемлемой соли, где Q представляет собой ароматический гетероцикл любой один из Q-1 - Q-5; W представляет собой ароматический гетероцикл из W-1, W-2 или W-3; X представляет собой атом кислорода или атом серы; R3 представляет собой атом водорода или C1-6 алкил; значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения.

Изобретение относится к сельскому хозяйству. Гербицидный состав на основе глифосата представляет собой баковую смесь гербицида сплошного действия, выбранного из группы глифосатов, смесь водорастворимых аминокислот: L-2-амино-2-метил-меркаптомасляной кислоты (a), L-α-диаминокапроновой кислоты (б) и L-β-фенил-α-аминопропионовой кислоты (в), взятых в соотношении (а):(б):(в)=(2-3):(1-2):(1-2), аммиачную селитру и воду.

Изобретение относится к лесному хозяйству. Для стимуляции роста семян сосны, ели и лиственницы осуществляют замачивание семян в водном растворе экстракта в течение 24 ч при температуре 21±2°C.
Изобретение - средство для защиты растений “Агройод” относится к средствам защиты растений и дезинфекции и может быть использовано для борьбы с болезнями растений вирусной, бактериальной и грибковой этиологии.

Изобретение относится к сельскому хозяйству, в частности к повышению эффективности агрохимических композиций. Предлагается применение содержащих прореагировавший на поверхности карбонат кальция минералов и/или прореагировавших на поверхности осажденных частиц карбоната кальция в качестве твердых носителей в виде частиц для повышения эффективности агрохимических соединений, нагруженных на указанные носители, в комбинации с источником меди.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к микробиологии, и может быть использована для подавления роста микроорганизмов в водной среде. Для этого используют синергетическую микробиоцидную композицию, содержащую два компонента.

Изобретение относится к производным 5-фторизоксазолов общей формулы, где R3-Cl, 3-Br, 3-NO2, 2-Cl, 2-NO2, 4-NO2, 4-Cl, 4-Br, 4-F, H. Изобретение также относится к способу получения указанных соединений путем взаимодействия дигалогенциклопропанов общей формулы с хлорсульфатом нитрозония. Технический результат – получены новые соединения, которые могут найти применение в сельском хозяйстве в качестве антинематодных средств, а также разработан технологичный универсальный одностадийный способ их синтеза из доступных реагентов, который позволяет получать соединения заявляемой структурной формулы с достаточно высокими выходами. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 10 пр.

Наверх