Анальгезирующее и противовирусное средство на основе замещенной 2-[1-(1н-бензимидазол-2-ил)-3-фенил-1н-1,2,4-триазол-5-ил]пропановой кислоты



Анальгезирующее и противовирусное средство на основе замещенной 2-[1-(1н-бензимидазол-2-ил)-3-фенил-1н-1,2,4-триазол-5-ил]пропановой кислоты
Анальгезирующее и противовирусное средство на основе замещенной 2-[1-(1н-бензимидазол-2-ил)-3-фенил-1н-1,2,4-триазол-5-ил]пропановой кислоты
Анальгезирующее и противовирусное средство на основе замещенной 2-[1-(1н-бензимидазол-2-ил)-3-фенил-1н-1,2,4-триазол-5-ил]пропановой кислоты
Анальгезирующее и противовирусное средство на основе замещенной 2-[1-(1н-бензимидазол-2-ил)-3-фенил-1н-1,2,4-триазол-5-ил]пропановой кислоты
Анальгезирующее и противовирусное средство на основе замещенной 2-[1-(1н-бензимидазол-2-ил)-3-фенил-1н-1,2,4-триазол-5-ил]пропановой кислоты
Анальгезирующее и противовирусное средство на основе замещенной 2-[1-(1н-бензимидазол-2-ил)-3-фенил-1н-1,2,4-триазол-5-ил]пропановой кислоты
Анальгезирующее и противовирусное средство на основе замещенной 2-[1-(1н-бензимидазол-2-ил)-3-фенил-1н-1,2,4-триазол-5-ил]пропановой кислоты

Владельцы патента RU 2684781:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) (RU)

Изобретение относится к медицине и фармации. Предложено анальгезирующее и противовирусное средство, включающее замещенную 2-[1-(1Н-бензимидазол-2-ил)-3-фенил-1H-1,2,4-триазол-5-ил]пропановую кислоту формулы (I) в качестве активного вещества. Технический результат: заявленное средство значительно менее токсично, его анальгезирующая и противовирусная активности выше, чем препарата сравнения метамизола натрия. 3 табл., 4 пр.

где R =NO2.

 

Изобретение относится к медицине и фармации и касается нового анальгезирующего средства, в том числе анальгезирующего средства, дополнительно обладающего противовирусной активностью, на основе замещенной 2-[1-(1H-бензимидазол-2-ил)-3-фенил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил]пропановой кислоты формулы I.

Замещенные соединения 2-[1-(1H-бензимидазол-2-ил)-3-фенил-1H-1,2,4-триазол-5-ил]пропановой кислоты, их строение, физико-химические свойства и способ получения предложены [Особенности реакций 2,5-замещенных 4-гидрокси-6Н-1,3-оксазин-6-онов с бензимидазол-2-илгидразином. (статья). / Л.Н Овсянникова; Б.Ю. Лалаев; И.П Яковлев; Т.Л. Семакова. // ЖОРХ - 2016. Т. 52. - Вып 4. - с. 617-618.]. Однако не изучена была токсичность этих соединений, анальгезирующая и противовирусная активности не были известны, что не позволяло говорить о лекарственных средствах на их основе.

Наиболее близким по назначению к заявляемому средству является соединение XII - 2,4-диоксо-5-(2-гидрокси-3,5-дихлорбензилиден)имино-1,3-пиримидин, обладающий анальгезирующей и противовирусной активностью [WO 0034250 (А1) 15/06/2000. 2,4-DIOXO-5-ARYLIDENIMINO-1,3-PYRIMIDINES]. Остальные 24 соединения заявленной общей формулы на анальгезирующую активность не проверялись. Широта действия биологически активных веществ, являвшаяся задачей приведенного изобретения, может быть как сильной, так и слабой стороной средства. Так, не всегда может быть желательно присущее соединению XII психодепрессивное действие.

Задачей предполагаемого изобретения является расширение арсенала анальгезирующих и противовирусных средств, поиск нового на основе замещенной 2-[1-(1H-бензимидазол-2-ил)-3-фенил-1H-1,2,4-триазол-5-ил]пропановой кислоты средства, имеющего низкую токсичность; средства, обладающего анальгезирующей и противовирусной активностью, превышающих указанные активности применяющихся в медицинской практике раздельно препаратов.

Указанная задача достигается созданием анальгезирующего и противовирусного средства на основе замещенной 2-[1-(1H-бензимидазол-2-ил)-3-фенил-1H-1,2,4-триазол-5-ил]пропановой кислоты формулы (I), где: R=NO2 - 2-[1-(1H-бензимидазол-2-ил)-3-(4-нитрофенил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил]пропановой кислоты.

Изобретение иллюстрируется способом получения и примерами исследования фармакологических свойств.

Замещенные соединения 2-[1-(1H-бензимидазол-2-ил)-3-фенил-1H-1,2,4-триазол-5-ил]пропановой кислоты получали путем взаимодействия 2,5-замещенного-4-гидрокси-6H-1,3-оксазин-6-она с бензимидазол-2-илгидразином в среде безводного полярного органического растворителя (метанол), причем смесь перемешивали в течение 41-48 часов при комнатной температуре, полученный осадок отфильтровывали и промывали небольшими порциями этилацетата.

Способ получения замещенных 2-[1-(1H-бензимидазол-2-ил)-3-(4-нирофенил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил]пропановой кислоты (I) осуществлен в лабораторных условиях на стандартном товарном сырье.

В плоскодонную колбу емкостью 100 мл загружают 5,0 г (0,02 моль) 4-гидрокси-5-метил-2-(4-нитрофенил)-6H-1,3-оксазин-6-она и 25 мл абсолютного метанола в качестве среды, а затем к суспензии добавляют 2,96 г (0,02 моль) 2-гидразинил-1Н-бензимидазола.

Данные элементного анализа, выход продукта реакции, температура плавления и величина Rƒ приведены в табл. 1, спектральные характеристики - в табл. 2.

Пример 1. Определение острой токсичности.

Острую токсичность синтезируемых соединений определяли на нелинейных белых мышах самцах массой тела 18-20 г. Животных распределяли на равные по численности и массе тела группы, по 10 животных в каждой. Суспензии соединения в воде, стабилизированные твином-80, вводили однократно внутрибрюшинно в интервале доз 50 мг/кг-2000 мг/кг. Выживаемость животных определяли, наблюдая через 24 часа и через 48 часов от момента введения исследуемого соединения. Наблюдение за животными осуществляли в течение 72 часов. Регистрировали развитие основных симптомов и время гибели животных.

Расчет среднесмертельной дозы (LD50) проводили с помощью экспресс-метода В.Б. Прозоровского [Прозоровский В.Б. Статистическая обработка результатов фармакологических исследований // Псохофармакол. биол. наркол. - 2007. Т. 7, №3-4 - С. 2090-2120] и пробит-анализа по методу Миллера-Тейнтера [М.Л. Беленький. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта (2-е изд, перераб. и доп.). - Л.,: Гос. изд-во мед. лит., 1963. С. 412]. Токсичность заявляемых субстанций составляет 2000 мг/кг (табл 3). Согласно классификации токсичности препаратов, соединение I относятся к классу малотоксичных веществ [Измеров И.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов. - М.: Медицина, 1977. С. 196-197]. Оно более чем в 8 раз менее токсично метамизола натрия - препарата сравнения по анальгезирующей активности (табл. 3).

Пример 2. Определение анальгезирующей активности.

Для экспериментальной оценки анальгезирующей активности использовали модель генерации уксуснокислых «корчей» у мышей-самцов. Судороги у животных вызывали при помощи внутрибрюшинного введения 3% раствора уксусной кислоты. Эксперимент проводили на белых нелинейных мышах-самцах массой тела 15-22 г. Для эксперимента использовали 3 группы животных по 7 особей в каждой. Суспензии замещенных соединений 2-[1-(1H-бензимидазол-2-ил)-3-фенил-1H-1,2,4-триазол-5-ил]пропановой кислоты (I) в смеси ДМСО с водой (1:5) (стабилизатор твин-80) вводили однократно, внутрибрюшинно в дозах 1/10 LD50 за 40 минут до внутрибрюшинного введения 3% раствора уксусной кислоты. Животным контрольной группы вводили смесь ДМСО: вода (1:5). В качестве препарата сравнения использовали метамизол натрия в дозе 25 мг/мл. Регистрировали время начала судорог и их количество в течение 20 минут [Харкевич Д.А. Фармакология: Учебник. - 10-е изд. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - С. 628-640]. Анальгетическая активность заявляемого средства выше препарата сравнения метамизола натрия, исследуемая субстанция в 8 раз менее токсична (табл 3).

Пример 3. Изучение токсичности в отношении линии нормальных эпителиальных клеток почек собак (MDCK, Sigma-Aldrich, USI).

Клетки MDCK сеяли в 96-луночные планшеты и культивировали при 36°С на минимальной поддерживающей среде (MEM) с добавлением 10% сыворотки крупного рогатого скота в атмосфере 5% CO2 (в газопроточном инкубаторе Sanyo-175) до состояния монослоя. Из исследуемого соединения (I) готовили маточный раствор концентрации 10 мг/мл в диметилсульфоксиде, после чего готовили серию трехкратных разведений препаратов в среде MEM от 300 до 3 μg/ml. Растворенные препараты вносили в лунки планшетов и инкубировали 2 суток при 36°С. По истечении этого срока клетки промывали 2 раза по 5 минут фосфатно-солевым буфером, и количество живых клеток оценивали при помощи микротетразолиевого теста (МТТ). С этой целью в лунки планшетов добавляли по 100 мкл раствора (5 мг/мл) 3-(4,5-диметилтиазолил-2) 2,5-дифенилтетразолия бромида (ICN Biochemicals Inc., Aurora, Ohio) на физиологическом растворе. Клетки инкубировали при 36°С в атмосфере 5% CO2 в течение 2 часов и промывали 5 минут фосфатно-солевым буфером. Осадок растворяли в 100 мкл на лунку ДМСО, после чего оптическую плотность в лунках планшетов измеряли на многофункциональном ридере Victor 1420 (Perkin Elmer, Finland) при длине волны 535 нм. По результатам теста для каждого продукта определяли концентрацию соединения, вызывающую гибель 50% клеток в культуре - 50% цитотоксическую дозу (СС50). Для соединения I она составила 2552 мкг/мл, что лучше, чем у препарата сравнения рибавирина - 2130 мкг/мл.

Пример 4. Определение противовирусной активности.

Определение противовирусной активности соединения (I) проводили на клетках MDCK в 96-луночных планшетах для клеточных культур. Соединение растворяли в поддерживающей среде для клеток, вносили в лунки панелей с клеточным монослоем и инкубировали в течение 1 часа при 36°С в атмосфере 5% CO2.

Из вируссодержащей жидкости (штамм A/Puerto Rico/8/34 (H1N1) готовили серию десятикратных разведении от 10-1 до 10-7, добавляли в лунки с препаратами и инкубировали при 36°С в течение 48 часов в атмосфере 5% CO2. По окончании срока инкубации 100 мкл культуральной жидкости переносили в отдельные планшеты с круглым дном и смешивали с равным объемом 1% куриных эритроцитов. Учет результатов проводили через 60 минут инкубации при 20°С. За титр вируса принимали величину, обратную наибольшему разведению исходного вируса, способного вызвать положительную реакцию гемагглютинации в лунке, и выражали титр в количестве 50% инфекционных доз (ID50). Вирусингибирующее действие исследуемого соединения оценивали по снижению титра вируса в опыте по сравнению с контролем. На основании полученных данных рассчитывали концентрацию препарата, снижающую титр вируса вдвое - 50% ингибирующую концентрацию IC50, для соединения (I) она составила - 88,9 мкг/мл. Химиотерапевтический индекс, или индекс селективности (SI), представляющий собой отношение СС50 к IC50, для соединения (I) составил 15, что сопоставимо с препаратом сравнения рибавирином - 67.

Таким образом, заявляемое средство (I) являются малотоксичным, обладает значительно большей анальгезирующей активностью и низкой токсичностью по сравнению с широко известным и применяемым в медицине препаратом сравнения метамизол натрия. Кроме того средство на основе замещенной 2-[1-(1H-бензимидазол-2-ил)-3-фенил-1H-1,2,4-триазол-5-ил]пропановой кислоты формулы (I), где: R=NO2 - 2-[1-(1H-бензимидазол-2-ил)-3-(4-нитрофенил)-1H-1,2,4-триазол-5-ил]пропановой кислоты обладает противовирусной активностью.

Анальгезирующее и противовирусное средство, включающее замещенную 2-[1-(1Н-бензимидазол-2-ил)-3-фенил-1H-1,2,4-триазол-5-ил]пропановую кислоту формулы (I) в качестве активного вещества

где: R=NO2.



 

Похожие патенты:

Группа изобретений касается стабильных составов вакцин. Предложены: вакцина для предотвращения брюшного тифа, вызыванного Salmonella typhi, включающая частично де-О-ацетилированный капсулярный Vi-полисахарид (ViPs) Salmonella typhi, конъюгированный с белком-носителем с формированием конъюгированного вакцинального антигена, причем ViPs дериватизированы с линекером, представляющим собой дигидразид адипиновой кислоты (ADH), или без него, причем указанный антиген присутствует в концентрации от 5 до 25 мкг на дозу, предпочтительно 25 мкг на дозу; предложены способы её получения (варианты), способ профилактики брюшного тифа и комбинированный состав вакцины, содержащий антиген, представляющей собой конъюгат Vi-полисахарида S.

Группа изобретений относится к медицине, конкретно к соединениям и способам для лечения расстройств, ассоциированных с задержкой жидкости или солевой перегрузкой, таких как сердечная недостаточность, в частности застойная сердечная недостаточность, хроническое заболевание почек, поздняя стадия заболевания почек, болезнь печени и задержка жидкости, вызванная агонистом гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR).
Изобретение относится к медицине, а именно к инфекционным болезням и может быть использовано для экстренной постэкспозиционной профилактики клещевого энцефалита.

Изобретение относится к производным индазола, имеющим структуру формулы I, или к его фармацевтически приемлемым солям, в которой R1 и R2 имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для применения соединения формулы (Iq) для получения лекарственного средства для лечения ретровирусной инфекции и его фармацевтически приемлемой соли, где ретровирусная инфекция вызвана ретровирусом, который представляет собой вирус лейкоза человека HTLV1.

Изобретение относится к медицине, а именно к гастроэнтерологии, и может быть использовано для лечения хронического эрозивного гастрита, ассоциированного с Helicobacter pylori (HP) и вирусом Эпшейн-Барр (ВЭБ).
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу профилактики клещевого энцефалита. Способ профилактики клещевого энцефалита путем введения в организм противовирусного препарата отличается тем, что после удаления клеща на место присасывания производят аппликацию трансдермального пластыря для введения лекарственной композиции иммуноглобулина человека против клещевого энцефалита с тизолем: иммуноглобулин с титром антител к ВКЭ 1:320 1 мл, тизоль до 5,0 г на сухую кожу ровным тонким слоем из расчета 0,2—0,5 г на 1 дм2 от 1 до 3 раз в сутки.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к ветеринарии, и может быть использована для предотвращения инфекции, вызванной вирусом Hendra и/или Nipah, у лошади или свиньи.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к применению гинзенозида rg3 для получения лекарственного препарата для лечения инфекционного заболевания, вызванного ЦМВЧ.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения рака. Для этого человеку вводят терапевтически эффективное количество ПЭГ-IL-10 агента, в котором указанного количества достаточно для поддержания средней остаточной концентрации IL-10 в сыворотке, составляющей, по меньшей мере, 1,0 нг/мл, в течение некоторого периода времени, равного, по меньшей мере, 1 неделе, при этом средняя остаточная концентрация IL-10 в сыворотке поддерживается в течение по меньшей мере 90% указанного периода времени.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения средства, обладающего противовоспалительной и гепатопротекторной, желчегонной активностями.

Изобретение относится к замещенным производным пиразоло[1,5-а]пиридина формулы (IIB) или к его фармацевтически приемлемым солям, в которой Е обозначает -СН2-; Q обозначает -СН2-; Z обозначает водород или метил; V обозначает C-R22 или N; R12 обозначает водород; R15 обозначает дифторметоксигруппу; R16 обозначает водород; R21 обозначает гидрокси(С1-Сб)алкил; или R21 обозначает пиперидинил, пиперазинил или морфолинил, любая из этих групп необязательно может содержать один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-С6-алкил, C1-С6-алкилсульфонил, оксогруппу и карбоксигруппу; R22 обозначает водород, галоген или С1-C6-алкил; и R23 обозначает водород, С1-С6-алкил, трифторметил или С1-С6-алкоксигруппу.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к {1-[(2,5-диметилфенил)метил]-4,5,6,7-тетрагидробензимидазол-2-ил}(пиридин-4-ил)метанолу. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на его основе, его применению и способу лечения ревматоидного артрита и/или болезни Крона.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению, выбранному из 4-{1-[(2,5-дихлорфенил)метил]-2-метил-6,7-дигидро-4Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил}-N,N-диметилпиридин-2-амина и {1-[(2,5-дихлорфенил)метил]-2-(пиридин-3-илоксиметил)-6,7-дигидро-4Н-имидазо-[4,5-с]пиридин-5-ил}(морфолин-4-ил)метанона.

Изобретение относится к гетероциклическому соединению формул IIс или IIе, где R1 представляет собой C1-С6алкил; R2 представляет собой водород; R3 представляет собой водород; каждый из R4a и R4b независимо представляет собой водород или фтор; R5a и R5b независимо представляют собой водород или C1-С3алкил; и R6 представляет собой водород.

Настоящее изобретение относится к способу получения N-(нафталин-2-ил)бензамидина формулы I путем взаимодействия замещенного ариламина с бензонитрилом в присутствии катализатора безводного хлорида алюминия при нагревании с последующим выделением готового продукта, при этом в качестве замещенного ариламина используют нафталин-2-амин, процесс ведут при мольном соотношении бензонитрила с нафталин-2-амином и безводным хлоридом алюминия, равном 1:1:1, причем катализатор добавляют порциями по мере достижения однородности смеси, после добавления всей массы катализатора смесь быстро доводят до 180°С и прекращают синтез, а готовый продукт выделяют кислотно-основным переосаждением из водных растворов.

Изобретение также относится к противовирусному производному общей формулы (I), фармацевтическим композициям на его основе, способу его получения, которые могут быть использованы в фармацевтической и медицинской отрасли: ,где R1=CnH2n+1, R2=CnH2n+1, R3=H или R1-R2=-CH2-, R3=CnH2n+1; n=1-30.

Изобретение относится к соединению, которое представляет собой 5-[(2,5-диметилфенил)метил]-6-метил-2-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо[2,1-b]-тиазол. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей свойствами модулятора активности TNFα, содержащей эффективное количество 5-[(2,5-диметилфенил)метил]-6-метил-2-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо[2,1-b]-тиазола совместно с фармацевтически приемлемым носителем.

Данное изобретение относится к фармацевтике. Предложены способы получения стабильного фармацевтического препарата однодоменной антигенсвязывающей молекулы (SDAB), содержащего лиопротектор, гистидиновый буфер и SDAB, содержащую по меньшей мере две однодоменных молекулы, где одна однодоменная молекула связывается с человеческим сывороточным альбумином (HSA) и по меньшей мере одна другая однодоменная молекула связывается с другим антигеном-мишенью человека или его эпитопом.

Изобретение относится к новому соединению формулы (I) или его стереоизомеру, или фармацевтически приемлемой соли. Соединения обладают свойствами ингибитора PI3-киназы, в частности PI3-киназы, представляющей собой PI3Kδ.

В настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция для перорального приема, содержащая (а) таксан в виде паклитаксела или доцетаксела, (b) среднецепочечный триглицерид, (с) олеоилглицериновый комплекс с содержанием 30-65 вес.% моноолеоилглицерина, 15-50 вес.% диолеоилглицерина и 2-20 вес.% триолеоилглицерина, (d) поверхностно-активное вещество и (е) в некоторых случаях эфир полиоксила глицерила жирной кислоты, и способ ее получения.

Изобретение относится к медицине и фармации. Предложено анальгезирующее и противовирусное средство, включающее замещенную 2-[1--3-фенил-1H-1,2,4-триазол-5-ил]пропановую кислоту формулы в качестве активного вещества. Технический результат: заявленное средство значительно менее токсично, его анальгезирующая и противовирусная активности выше, чем препарата сравнения метамизола натрия. 3 табл., 4 пр. где R NO2.

Наверх