Цитотоксическая и противовирусная активность 3-ацилоксиметил-3-оксо-1-циано-2,3-секо-2-нор-тритерпеноидов

Изобретение относится к А-секотритерпеноидам общей формулы I. Технический результат: получены новые А-секотритерпеноиды, проявляющие цитотоксическую активность в отношении опухолевых клеток линий НСТ 116 (колоректальная карцинома), MS (меланома), RD ТЕ32 (рабдомиосаркома). 2 з.п. ф-лы, 3 табл., 5 пр.

 

Изобретение относится к новым химическим соединениям класса А-секотритерпеноидов лупанового и 18αН-олеананового типа, которые проявляют цитотоксическую и противовирусную активности.

Природный тритерпеноид бетулин и его полусинтетических производные - перспективные источники для разработки новых терапевтически активных агентов [, М. Kielbus, A. , А. Stepulak. Comprehensive review on betulin as a potent anticancer agent // BioMed Research International. - 2015. - Vol. 2015. - P. 1-11; E.E. Rufino-Palomares, A. , F.J. Reyes-Zurita, L. , K. Mokhtari, A. , P.P. Medina, Anti-cancer and anti-angiogenic properties of various natural pentacyclic triterpenoids and some of their chemical derivatives // Current Organic Chemistry. - 2015. - Vol. 19. - P. 919-947; D.-M. Zhang, H.-G. Xu, L. Wang, Y.-J. Li, P.-H. Sun, X.-M. Wu, G.-J. Wang, W.-M. Chen, W.-C. Ye. Betulinic acid and its derivatives as potential antitumor agents // Medicinal Research Reviews. - 2015. - Vol. 35. - №6. - P. 1127-1155; S. Y. Lee, H. H. Kim, S. U. Park. Recent studies on betulinic acid and its biological and pharmacological activity // EXCLI Journal - 2015. - Vol. 14. - P. 199-203; S.C. Jonnalagadda, P. Suman, D.C. Morgan and J.N. SeayRecent. Developments on the Synthesis and applications of betulin and betulinic acid derivatives as therapeutic agents // Studies in Natural Products Chemistry - 2017 - Vol. 53. - P. 45-84; J.Pokorny, , M. Urban. Click reactions in chemistry of triterpenes - advances towards development of potential therapeutics // Current Medicinal Chemistry. - 2018. - Vol. 25. - P. 1-23; . New pharmacological opportunities for betulinic acid // Planta Medica. - 2018. - Vol. 84. - P. 8-19; S. Xiao, Z. Tian, Yu. Wang, L. Si, L. Zhang, D. Zhou. Recent progress in the antiviral activity and mechanism study of pentacyclic triterpenoids and their derivatives // Medicinal Research Reviews. - 2018. -https://doi.org/10.1002/med.21484]. В частности, химические трансформации по атомам С3 и С28 данных соединений позволяют получить производные (в том числе моно- и дифункционализированные сложноэфирные и амидные производные), эффективно ингибирующие репродукцию вирусов герпеса простого и ВИЧ-1 [Y. Wei, С.-М. Ma, D.-Y. Chen, М. Hattori. Anti-HIV-1 protease triterpenoids from Stauntonia obovatifoliola Hayata subsp.intermedia // Phytochemistry. - 2008. - Vol. 69. - P. 1875-1879; Y. Wei, C.-M. Ma, M. Hattori. Synthesis of dammarane-type triterpene derivatives and their ability to inhibit HIV and HCV proteases // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2009. - Vol. 17. - P. 3003 - 3010; Y. Wei, C.-M. Ma, M. Hattori. Synthesis and evaluation of A-seco type triterpenoids for anti-HIV-1 protease activity // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2009. - Vol. 44. - P. 4112-4120; E.V. Igosheva, I.A. Tolmacheva, Yu. B. Vikharev, V.V. Grishko, O.V. Savinova, E.I. Boreko, V.F. Eremin. Synthesis and biological activity of amides of 28-methoxy-28-oxo-1-cyano-2,3-seco-lup-20(29)-en-3-oic acid // Chemistry of Natural Compounds. - 2012. - Vol. 48. - P. 426-431; I.A. Tolmacheva, E.V. Igosheva, Yu.B. Vikharev, V.V. Grishko, O.V. Savinova, E.I. Boreko, V.F. Eremin Synthesis and biological activity of mono-and diamides of 2, 3-secotriterpene acids // Russian Journal of Bioorganic Chemistry. - 2013. - Vol. 39. - P. 186-193; M. , M. Drag, M. Poreba, S. Borska, Ju. Kulbacka, J. Saczko. Anticancer properties of ester derivatives of betulin in human metastatic melanoma cells (Me-45) // Cancer Cell International. - 2017. - Vol. 17. - P. 1-7; A.V. Markov, M.A. Zenkova, E.B. Logashenko. Modulation of tumour-related signaling pathways by natural pentacyclic triterpenoids and their semisynthetic derivatives // Current Medicinal Chemistry. - 2017. - Vol. 24. - P. 1277-1320; M. Medina-O'Donnell, F. Rivas, F. J. Reyes-Zurita, A. Martinez, J.A. Lupianez, A. Parra. Diamine and PEGylated-diamine conjugates of triterpenic acids as potential anticancer agents // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2018. - Vol. 148. - P. 325-336].

Наиболее близкие аналоги описываемых соединений по структуре - метиловый эфир 3-О-сукцинил-1-циано-2,3-секолуп-20(29)-ен-28-овой кислоты, метиловый эфир 3-O-3',3'-диметилсукцинил-1-циано-2,3-секолуп-20(29)-ен-28-овой кислоты, метиловый эфир 3-O-3',3'-диметилглутарил-1-циано-2,3-секолуп-20(29)-ен-28-овой кислоты, которые обладают способностью подавлять репродукцию ВГП-1 в диапазонах концентраций от МПК до 1/4 МПК со снижением титра вируса, достигающим более 2,2 lg ТЦИД50/мл [И.А. Толмачева, В.В. Гришко, Е.В. Игошева, Е.И. Бореко, В.Ф. Еремин, И.И. Кучеров, О.В. Савинова. Лупановые А-секотритерпеноиды, проявляющие противовирусную активность // Патент РФ №2470003, опубл. 20.12.2012, бюл. №35] и метиловые эфиры 3-метил-3-оксо-1-циано-2,3-секо-2-норлуп-20(29)-ен-30-аль-28-овой и 3-(бромметилен)-3-оксо-1-циано-2,3-секо-2-норлуп-20(29)-ен-30-аль-28-овой кислот, проявляющие цитотоксическую активность в отношении опухолевых клеток линий НЕр-2, НСТ 116, MS, RD ТЕ 32 и А549 [А.В. Конышева, В.О. Небогатиков, И.А. Толмачева, В.В. Гришко, Е.Ю. Рыбалкина, А.Ф. Карамышева. Метиловые эфиры 3-метил-3-оксо-1-циано-2,3-секо-2-норлуп-20(29)-ен-30-аль-28-овой и 3-(бромметилен)-3-оксо-1-циано-2,3-секо-2-норлуп-20(29)-ен-30-аль-28-овой кислот, проявляющие цитотоксическую активность // Патент РФ №2632002, опубликован 2.10.2017, бюл. №28].

Задача изобретения - синтез новых тритерпеновых производных для расширения спектра противоопухолевых и противовирусных агентов.

1. Для решения поставленной задачи синтезированы 3-ацилоксиметил-3-оксо-1-циано-2,3-секо-2-нор-тритерпеноиды общей формулы:

2. Соединение по п. 1, где проявляет цитотоксическую активность в отношении опухолевых клеток линий НСТ 116 (колоректальная карцинома), MS (меланома), RD ТЕ32 (рабдомиосаркома) и при этом слаботоксично в отношении нераковых клеток почки эмбриона человека линии HEK 293.

3. Соединение по п. 1, где проявляет цитотоксическую активность в отношении опухолевых клеток линий НСТ 116 (колоректальная карцинома), RD ТЕ32 (рабдомиосаркома) и при этом малотоксично в отношении нераковых клеток почки эмбриона человека линии HEK 293.

4. Соединение по п. 1, где ингибирует репродукцию ВИЧ-1 и вирусов герпеса простого I и II типа и обладает одновременно вирулицидными свойствами.

Синтезированы соединения общей формулы, где (соединение I), где (соединение II)

и (соединение III).

Полученные соединения представляют собой бесцветные мелкокристаллические вещества, хорошо растворимые в хлороформе, дихлорметане, четыреххлористом углероде, этиловом спирте, бензоле, толуоле, диметилсульфоксиде, плохо растворимые в гексане и не растворимые в воде.

Структура соединений I-III подтверждена методами ИК и ЯМР спектроскопии. Спектральные характеристики соединений I-III приведены в таблице. Спектры ЯМР 1Н и 13С ЯМР (δ, м.д.; J, Гц) для растворов соединений I-III в CDCl3 записывали на спектрометре Bruker AVANCE II (Германия) при рабочей частоте прибора 400 и 100 МГц соответственно. В качестве внутреннего стандарта использовали тетраметилсилан. ИК спектры (ν, см-1) регистрировали на ИК-Фурье-спектрометре IFS 66/S Bruker (Германия) в тонкой пленке, полученной испарением раствора вещества в CHCl3 на поверхности стекла NaCl. Пороговое значение температуры в точке плавления определяли на приборе OptiMelt МРА100 (США) со скоростью 1°С в мин. Величину удельного оптического вращения измеряли для растворов соединений в CHCl3 на поляриметре 341 модели Perkin-Elmer (США) при длине волны 589 нм. Качественный контроль реакции проводили методом ТСХ на пластинах «Sorbfil» (Россия). Обнаружение веществ осуществляли обработкой пластин 5% H2SO4 и последующим прогреванием при 95-100°С в течение 2-3 мин. Для колоночной хроматографии использовали силикагель марки «Macherey-nagel» (60-200 μm), в качестве элюента - смесь петролейный эфир-этилацетат в соотношение 7:1. Величины Rf определяли в системе петролейный эфир-этилацетат 1:1.

В исследованиях in vitro выявлена цитотоксическая активность соединения I в отношении линий опухолевых клеток НСТ 116, MS и RD ТЕ32.

В исследованиях in vitro выявлена цитотоксическая активность соединения II в отношении линий опухолевых клеток НСТ 116 и RD ТЕ32.

Соединение III in vitro проявляет ингибирующую активность в отношении репродукции ВИЧ-1 и вирусов герпеса простого I и II типа и обладает одновременно вирулицидными свойствами.

Описания заявляемых соединений и их свойств в источниках информации не обнаружено.

Сущность предлагаемого решения и возможность его осуществления подтверждается примерами 1-5 и результатами исследований, приведенными в таблицах 1-3.

Пример 1. Получение метилового эфира 3-(ацетилокси)метил-3-оксо-1-циано-2,3-секо-2-нор-луп-20(29)-ен-30-аль-28-овой кислоты (соединение I). 0.3 г (5.1 ммоль) Метилового эфира 3-бромметил-3-оксо-1-циано-2,3-секо-2-нор-луп-20(29)-ен-30-аль-28-овой кислоты [A.V. Konysheva, V.O. Nebogatikov, I.A. Tolmacheva, M.V. Dmitriev, V.V. Grishko. Synthesis of cytotoxically active derivatives based on alkylated 2,3-seco-triterpenoids // Eur. J. Med. Chem. - 2017. - Vol. 140. - P. 74-83] растворяли в 10 мл абсолютного ацетона, добавляли 0.03 мл (5.1 ммоль) уксусной кислоты, девятикратный избыток триэтиламина и четырехкратный избыток K2CO3. Реакционную смесь кипятили в течение 12 ч. Ход реакции контролировали методом ТСХ. По окончании реакции K2CO3 отделяли фильтрованием, реакционную смесь промывали 10% раствором HCl и затем водой до нейтральной реакции среды. Продукты реакции экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Органический слой сушили над безводным MgSO4, растворитель упаривали, соединение I очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле.

Выход 53%; Rf 0.46; т. пл. 141.1°С (гексан-этилацетат), (с 0.5, CHCl3).

Пример 2. Получение метилового эфира 3-(2'-ацетилоксибензоилокси)метил-3-оксо-1-циано-2,3-секо-2-нор-луп-20(29)-ен-30-аль-28-овой кислоты (соединение II). 0.3 г (5.1 ммоль) Метилового эфира 3-бромметил-3-оксо-1-циано-2,3-секо-2-нор-луп-20(29)-ен-30-аль-28-овой кислоты [A.V. Konysheva, V.O. Nebogatikov, I.A. Tolmacheva, M.V. Dmitriev, V.V. Grishko. Synthesis of cytotoxically active derivatives based on alkylated 2,3-seco-triterpenoids // Eur. J. Med. Chem. - 2017. - Vol. 140. - P. 74-83] растворяли в 10 мл абсолютного ацетона, добавляли 0.09 г (5.4 ммоль) ацетилсалициловой кислоты, девятикратный избыток триэтиламина и четырехкратный избыток K2CO3. Реакционную смесь кипятили в течение 12 ч. Ход реакции контролировали методом ТСХ. По окончании реакции K2CO3 отделяли фильтрованием, реакционную смесь промывали 10% раствором HCl и затем водой до нейтральной реакции среды. Продукты реакции экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Органический слой сушили над безводным MgSO4, растворитель упаривали, соединение II очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле.

Бесцветные кристаллы. Выход 55%; Rf 0.46; т. пл. 108.7°С (гексан-этилацетат),

Пример 3. Получение 3-(2'-ацетилоксибензоилокси)метил-3-оксо-1-циано-19β,28-эпокси-2,3-секо-2-нор-18αH-олеан-3-она (соединение III). 0.3 г (5.4 ммоль) 3-бромметил-1-циано-19β,28-эпокси-2,3-секо-2-нор-18αН-олеан-3-она [А.V. Konysheva, V.O. Nebogatikov, I.A. Tolmacheva, M.V. Dmitriev, V.V. Grishko. Synthesis of cytotoxically active derivatives based on alkylated 2,3-seco-triterpenoids // Eur. J. Med. Chem. - 2017. - Vol. 140. - P. 74-83] растворяли в 10 мл абсолютного ацетона, добавляли 0,10 г (5.4 ммоль) ацетилсалициловой кислоты, девятикратный избыток триэтиламина и четырехкратный избыток K2CO3. Реакционную смесь кипятили в течение 12 ч. Ход реакции контролировали методом ТСХ. По окончании реакции K2CO3 отделяли путем фильтрования, реакционную смесь промывали 10% раствором HCl и затем водой до нейтральной реакции среды. Продукты реакции экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Органический слой сушили над безводным MgSO4, растворитель упаривали, соединение III очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле.

Выход 58%; Rf 0.44; т. пл. 197.6°С (гексан-этилацетат), (с 0.5, CHCl3).

Пример 4. Исследование цитотоксической активности соединений I и II в отношении опухолевых клеток линий НЕр-2 (карцинома гортани), НСТ 116 (колоректальная карцинома), MS (меланома), RD ТЕ32 (рабдомиосаркома), А549 (немелкоклеточная карцинома легкого), MCF-7 (рак молочной железы) и линии неопухолевых клеток HEK293.

Клетки выращивали при температуре 37°С во влажной стерильной атмосфере 5% CO2 в CO2-инкубаторе Isotemp Barnstead (США) в соответствующих средах: для НЕр-2, RD ТЕ 32, А549, MCF-7 и HEK 293 использовали DMEM, для MS и НСТ 116 - RPMI 1640. В культуральные среды добавляли 10% эмбриональной телячьей сыворотки, 2 мМ L-глутамина и 1% гентамицина. В эксперименте клетки высевали в 96-луночные планшеты в концентрации 1×104 клеток/100 мкл. После 24 ч инкубации к монослою клеток добавляли исследуемые соединения в концентрации от 10-6 до 10-4 М в виде раствора в ДМСО. В качестве контроля использовали лунки с добавлением 0,1% ДМСО. Через 72 ч инкубации в лунки вносили по 20 мкл МТТ (3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолия бромид, Alfa Aesar, UK) в концентрации 5 мг/мл, после чего планшеты инкубировали дополнительно 4 ч. Затем среду сливали, кристаллы формазана растворяли в 100 мкл ДМСО. Оптическую плотность растворов измеряли при 544 нм с помощью планшетного спектрофотометра FLUOstar Optima (BMG Labtech, GmbH).

В качестве количественных показателей цитотоксичности по кривой «доза - эффект» рассчитывали концентрации тестируемого соединения, которые вызывают гибель 50% клеток в культуре (IC50). Индекс селективности соединений рассчитывали по формуле: ИС=IC50 соединения для клеточной линии HEK 293 / IC50 соединения для линии опухолевых клеток. Результаты представлены в виде среднего значения трех независимых экспериментов. В качестве препарата сравнения использовали доксорубицин.

Результаты исследования цитотоксической активности соединений I и II представлены в таблице 2.

Пример 5. Исследование противовирусной активности соединения III. Использовали вирусы герпеса простого 1 и 2 типа (ВГП-1 и ВГП-2), вирусингибирующие свойства соединений изучали в экспериментах на культуре клеток рабдомиосаркомы человека (RD). Монослойную культуру клеток, выращенную во флаконах, отмывали от ростовой среды, инфицировали 0,01-0,001 ТЦИД50/клетка вирусов путем нанесения разведения вируссодержащей суспензии в объеме 0,1 мл на 1 ч при 37°С. Затем жидкость удаляли и клетки покрывали средой поддержки (среда DMEM), содержащей различные концентрации исследуемого вещества. После 72 ч инкубации при 37°С регистрировали морфологические изменения монослоя клеток (цитопатический эффект вируса, увеличение ×80). Титр вируса в присутствии исследуемого вещества и в контроле рассчитывали в lg ТЦИД50 (50% тканевая цитопатогенная инфицирующая доза). Критерием противовирусного действия считали наличие различий титра вируса в сравнении с контролем. На основании полученных данных вычисляли концентрации 50 и 90% подавления размножения вируса в присутствии изучаемого вещества (ЕС50 и ЕС90). Отношения максимальная переносимая концентрация (МПК)/ЕС50 и МПК/ЕС90 использовали в качестве величин, свидетельствующих о широте диапазона активных нетоксичных концентраций вещества. МПК определяли как максимальную концентрацию вещества, не оказывающую влияния на морфологию неокрашенной культуры клеток.

При проведении исследований вирусингибирующей активности в отношении репродукции вируса иммунодефицита человека 1 типа (ВИЧ-1, штамм ВИЧ-1zmb) использовали перевиваемые суспензионные культуры Т-лимфобластоидных линий клеток человека МТ-4 и CEMss. Для поддержки их жизнедеятельности использовали среду RPMI-1640. Исследование выполняли в 96-луночных панелях. Инфицирование культур клеток проводили 106 lg вируса. Инфицированную культуру клеток инкубировали в атмосфере 5% CO2 при 37°С в течение 72 ч. После завершения инкубации учет результатов осуществляли посредством добавления в лунки панели реагента МТТ (3-(4,5-диметил-тиазол-2)-2,5-дифенол-тетразолиум-бромида) в концентрации 7,5 мкг/мл. После выдерживания при 37°С в течение 3 ч надосадок из лунок удаляли, образовавшийся формазановый продукт растворяли в диметилсульфоксиде, затем проводили измерение интенсивности развившегося окрашивания на спектрофотометре при длине волны 550/630 нм. На основе полученных значений определяли процент жизнеспособных клеток, вычисляли ЕС50 вирусингибирующего действия исследуемого вещества и соотношение МПК/ЕС50, характеризующее широту спектра его нетоксических эффективных концентраций.

О вирулицидных свойствах соединения судили по остаточной инфекционности ВГП-1 после контакта. Суспензию исследуемого вещества объединяли с неразведенной суспензией вируса и выдерживали при комнатной температуре в течение заданного времени. После завершения экспозиции готовили последовательные десятикратные разведения смеси на поддерживающей среде и инфицировали ими выращенную монослойную культуру клеток (во флаконах или в лунках планшет). После инкубации регистрировали морфологические изменения монослоя клеток и вычисляли титр вируса. Критерием наличия вирулицидного действия считали различие в титре вируса в сравнении с группой без экспозиции (точка «0»). Вычисляли время достижения 50 и 90% вирулицидного действия (ЕТ50 и ЕТ90 соответственно).

Исследование вирулицидной активности в отношении ВИЧ-1 проводили в 96-луночных панелях с использованием перевиваемых суспензионных Т-лимфобластоидных линий клеток человека МТ-4 и CEMss, поддерживающей среды RPMI-1640 в последовательности, изложенной выше в примере для вируса герпеса простого. После экспозиции вируссодержащей суспензии с разведениями исследуемого соединения готовили ряд серийных разведений этой смеси и инфицировали ими заранее подготовленные культуры однотипных клеток. Определение процента жизнеспособных клеток проводили с помощью формазанового теста в МТТ-варианте.

Полученные данные свидетельствуют о практически одинаковой вирусингибирующей активности соединения III в отношении ВГП-1 и ВГП-2 (таблица 3), несмотря на их неодинаковую чувствительность к действию ацикловира: ВГП-1 чувствителен (ЕС50 ацикловира 2,9 (3,2÷2,7) мкМ); ВГП-2 устойчив (ЕС50 163,0 (174,5÷151,9) мкМ). Ингибирующие свойства в отношении репродукции ВИЧ-1 были слабыми - в пределах концентраций 15,5-154,8 мкМ.

При исследовании вирулицидных свойств соединения III снижение титра ВГП-1 за 60 мин экспозиции достигло 2,18 lg ТЦИД50/мл, значения ЕТ50 и ЕТ90 вирулицидного действия составили 6,4 и 13,7 мин соответственно. Вычисленные значения ЕС50 и ЕС90 вирулицидного действия соединения при 60 мин экспозиции были равны 1,6 и 49,7 мкМ, при 30 мин экспозиции - 264,4 и 587,3 мкМ соответственно. Вирулицидные свойства соединения в отношении ВИЧ-1 были наиболее высокими: показатель жизнеспособности клеток МТ-4 и CEMss при 5-30 мин экспозиции составил ≥60%, ЕТ50=0,03 мин, ЕС50<154,8 мкМ.

Полученные вещества могут быть использованы для разработки противоопухолевых (соединение I, II) и противовирусных (соединение III) средств.

1. А-секотритерпеноиды общей формулы

2. Соединение по п. 1, где , проявляющее цитотоксическую активность в отношении опухолевых клеток линий НСТ 116 (колоректальная карцинома), MS (меланома), RD ТЕ32 (рабдомиосаркома).

3. Соединение по п. 1, где , проявляющее цитотоксическую активность в отношении опухолевых клеток линий НСТ 116 (колоректальная карцинома), RD ТЕ 32 (рабдомиосаркома).



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к А-секотритерпеноиду 18αН-олеананового типа. Технический результат: получено новое соединение, ингибирующее репродукцию ВИЧ-1 и вирусов герпеса простого I и II типа и обладающее одновременно вирулицидными свойствами.

Изобретение относится к соединению формулы (VIII): Q-линкер-липид (VIII), в которой Q представляет собой (i) , где X представляет собой NH или N(CH2COO-); и Z представляет собой содержащее платину соединение, при этом платина образует часть цикла; (ii) , где X обозначает S+, C, S+=O, N+H или P=O; X1 обозначает –CH-, -CH2- или -CH2O-; X2 представляет собой C=O; и Z представляет собой содержащее платину соединение, при этом платина образует часть цикла; (iii) , где X1 представляет собой (CH2)n; X2 представляет собой C=O; Z представляет собой содержащее платину соединение, при этом платина образует часть цикла; и n равен 0, 1 или 2; (iv) , где R1, R2 и R3 представляют собой независимо галоген, амино, алкиламино, диалкиламино, гидроксил, тиол, тиоалкил, O-ацил, -линкер-липид или их комбинацию; или (v) , где R1, R2, R3, R4 и R5 представляют собой независимо галоген, амино, алкиламино, диалкиламино, гидроксил, тиол, тиоалкил, O-ацил, -линкер-липид или их комбинацию.

Изобретение описывает соединения-пролекарства, имеющие общую структуру: Активный агент - (кислота)-(линкер) - SO2NR1R2: где R1 представляет собой Н, С1-С12алкил или С1-С12алкилС6-С10арил; hAr представляет собой С6-С10арил или 5-7-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо или 7-10-членное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S; R2 представляет собой Н или С1-С12алкил; R1 и R2 могут быть объединены с образованием 3-7-членного кольца, содержащего до одного гетероатома; каждый R3 и R4 независимо представляет собой Н или С1-С12алкил; X и Y представляют собой Н; Z представляет собой О; и активный агент представляет собой андроген, эстроген или прогестин.

Изобретение относится к соединению формулы (I-a1) или его фармацевтически приемлемой соли. В формуле (I-a1) Z представляет собой группу формул (iv) (iv); L3 представляет собой C1-C6алкилен; R3b представляет собой водород; R3a представляет собой C1-C6алкил; -OR3b находится в бета-положении и R3a находится в альфа-положении; каждый из R2, R11a и R11b представляет собой водород; R6a представляет собой водород; Y представляет собой -O-; RZ5 представляет собой водород; каждый из RZ6 независимо представляет собой водород или C1-C6алкил.

Изобретение относится к соединению формулы (I-g) или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 выбирают из (C1-C4 алкил)-O, спирооксирана, циано, =O, нитро, (C1-C4 алкил)C(O) и HO(C1-C4 алкил)C(O); R2 является H; R3 является H; Rb означает метил; R8 является H; - - - означает необязательную дополнительную C-C связь, дающую C=C связь между C16-C17, при условии, что, если присутствует, R1 не является =O или спирооксираном.

Изобретение относится к A-секотритерпеноидам общей формулы: где R=Н или Br. Технический результат: получены новые А-секотритерпеноиды лупанового типа обладающие цитотоксической активностью.

Изобретение относится к соединению формулы (I), имеющему основную структуру 7 бета-гидроксихолестерола в которой А представляет собой группу -(R1)n, в которой R1 представляет собой аминокислотный остаток глицина или аланина, присоединенный его С-концом, и n=1 или 2, причем R1 являются одинаковыми или разными и N-конец указанной аминокислоты замещен группой -C(O)-R2, в которой R2 представляет собой бензилоксигруппу, или группу -(R1)n, в которой R1 представляет собой остаток аминокислоты глицина или аланина, n=1 или 2 и N-конец указанной аминокислоты замещен бензилоксикарбонилом; или группу -C(O)-R6, в которой R6 представляет собой пятичленный гетероцикл, включающий 2 гетероатома кислорода, незамещенный или замещенный по меньшей мере одним неразветвленным или разветвленным C1-С6алкилом; В представляет собой группу -C(O)-R7, в которой R7 представляет собой C1-С6алкил, неразветвленный или разветвленный; или R7 представляет собой OR8, где R8 означает C1-С6алкил, неразветвленный или разветвленный.

Изобретение относится к способу получения улипристала ацетата, содержащему следующие этапы: где R представляет собой гидроксильную защитную группу, выбранную из -СН(СН3)-OR1, где R1 выбран из С1-С10 алкильного радикала, а пунктирные линии в формуле V представляют собой расположение двойных связей в 5(10), 9(11) или 4(5), 9(10); и включающему стадии: a) использование 3,3-(этилендиоксил)-19-норпрегна-5(10), 9(11)-диен-3,17-диона формулы II в качестве исходного материала и использование спиртов как растворителя реакции в присутствии реагента циана, чтобы подготовить соединение 3,3-(этилендиокси)-17β-циано-7α-гидроксил-19-норпрегна-5(10), 9(11)-диен формулы III в слабой кислой среде при температуре от -10°С до комнатной температуры; b) получение соединения формулы IV с помощью реакции соединения формулы III и гидроксильной защитной группы реагента в кислотной среде в растворителе; c) взаимодействие соединения формулы IV с реагентом метилирования и гидролиз соединения формулы IV в кислотной среде после реакции метилирования с получением 5(10), 9(11)-диен-3,20-диона, или 4(5), 9(10)-диенен-3,20-диона формулы V, или их смеси; d) взаимодействие соединения формулы V с этиленгликолем путем катализа р-толуолсульфоновой кислоты и триметилортоформиата или триэтилортоформиата при комнатной температуре в дихлорметане с выходом соединения 3,3-(этилен-диокси)-17α-гидрокси-19-норпрегна-5(10), 9(11)-диен формулы VI; e) эпоксидирование соединения формулы VI пероксидом водорода с выходом соединения 3,3,20,20-бис(этилендиоксил)-17α-гидроксил-5,10-эпокси-19-норпрегна-9(11)-ен формулы VII; f) проведение дополнительной реакции между соединением формулы VII и 4-(N,N-диметил амидоген) фенилмагнийбромидом реактива Гриньяра с выходом соединения 3,3,20,20-бис(этилендиокси)-5α-17α-дигидрокси-11β-[4-(N,N-диметиламино)-фенил-]-19-норпрегна-9(11)-ен формулы VIII; g) гидролиз соединения формулы VIII в кислотных условиях с получением 17α-гидрокси-11β-[4(N,N-диметиламино)-фенил-]-19-норпрегна-9(11)-диен-3,20-диона формулы IX и h) ацетилирование соединения формулы IX с уксусной кислотой, хлорной кислотой, уксусным ангидридом при температуре 0-10°С, в присутствии дихлорметана с получением соединения улипристала ацетата формулы I.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), обладающим свойствами антипрогестинов, и способу лечения рака молочной железы с применением этих соединений. В общей формуле (I) X представляет собой О; R1, R2, R3 и R4 представляют собой атом водорода; R5 представляет собой радикал Y, Y представляет собой ацетил, С3-циклоалкил или пиридинил; R6 представляет собой -ОН; и R7 представляет собой радикал формулы CnFmHo, где n равно 3, m равно 2 или 3, о равно 2 или 3 и m плюс о равно 5.

Изобретение относится к устойчивым при хранении антимикробным композициям. Композиция включают носитель и церагениновое соединение, суспендированное в носителе.

Настоящее изобретение относится к применению конъюгата антитело-лекарственное средство (ADC) формулы II для лечения солидных опухолей человека, экспрессирующих HER2, где солидная опухоль человека, экспрессирующая HER2, представляет собой рак эндометрия, в частности серозную карциному эндометрия (USC).

Изобретение относится к области генной инженерии, конкретно к получению рекомбинантных полипептидов аденовируса, и может быть использовано в медицине для увеличения эффективности терапевтического лечения солидной опухоли, экспрессирующей десмоглеин 2 (DSG2).

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к получению вариантов дизинтегрина, и может быть использовано в медицине для лечения связанного с интегрином заболевания, выбранного из возрастной макулярной дегенерации, диабетической ретинопатии, роговичных неоваскуляризирующих заболеваний, индуцированной ишемией неоваскуляризированной ретинопатии, высокой миопии, ретинопатии недоношенных, метастатической меланомы, метастатического рака предстательной железы, метастатического рака молочной железы, колоректального рака, рака печени, рака яичников, рака шейки матки, рака поджелудочной железы, немелкоклеточного рака легких и мультиформной глиобластомы.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии. После предварительного ангиографического исследования и выявления «целевых» сосудов, кровоснабжающих опухоль, на первом этапе лечения проводят суперселективную внутриартериальную химиотерапию, максимально насыщая зону опухоли химиопрепаратом.

Группа изобретений относится к медицине и касается способа ингибирования метастатической опухоли, ассоциированной с васкулогенной мимикрией, включающего введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

Группа изобретений относится к области фармацевтики. Первое изобретение представляет собой конъюгат лиганд-цитотоксическое лекарственное средство со структурной формулой .Также группа изобретений включает способ получения указанного конъюгата, содержащего его фармацевтическую композицию, применение указанного конъюгата или композиции для получения лекарственного препарата для лечения рака, способ модулирования рецептора in vitro и способ лечения рака.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использована для лечения ранней стадии рака со сверхэкспрессией/амплификацией HER-2/neu. Для этого пациенту после завершения одного года адъювантной терапии трастузумабом вводят нератиниб.

Настоящее изобретение относится к иммунологии. Предложен химерный антигенный рецептор (CAR), который содержит дисиалоганглиозид (GD2)-связывающий домен.

Группа изобретений относится к медицине и касается конъюгата "антитело - лекарственное средство" для лечения рака следующей формулы (I): или его фармацевтически приемлемой соли.

Фармацевтическая комбинация, содержащая (а) ингибитор CDK4/6, (b) ингибитор B-Raf и необязательно (c) ингибитор MEK 1/2; их комбинированные композиции и фармацевтические композиции; применение такой комбинации в лечении пролиферативных заболеваний; способы лечения субъектов, страдающих от пролиферативных заболеваний, включая введение терапевтически эффективного количества такой комбинации.

Изобретение относится к области биотехнологии. Изобретение относится к композициям и способам стимуляции репродуктивного поведения и эффективности воспроизводства и продуктивности свиней, таких как домашние свиньи.

Изобретение относится к А-секотритерпеноидам общей формулы I. Технический результат: получены новые А-секотритерпеноиды, проявляющие цитотоксическую активность в отношении опухолевых клеток линий НСТ 116, MS, RD ТЕ32. 2 з.п. ф-лы, 3 табл., 5 пр.

Наверх