Ингибиторы бета-лактамазы

Изобретение относится к соединению Формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли

В формуле (II): М представляет собой водород, -CN, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), или 6-членный гетероарил; R¹ и R² представляют собой водород; каждый n независимо имеет значения 1, 2 или 3; X¹ представляет собой -OR⁴; Z представляет собой >С=O; R³ представляет собой R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹ или -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -CH₂- или -СН(СН₃)-; R³¹ представляет собой C₁-С₁₂алкил, С₁-С₆алкокси(С₁-С₆алкил), С₃-С₈циклоалкил, С₃-С₈гетероциклоалкил, 6-членный арил (необязательно замещенный фтором), C₁-С₆алкил(С₃-С₈циклоалкил) или С₁-С₆алкил(С₃-С₈гетероциклоалкил) (необязательно замещенный C₁-С₆алкилом); R^a, R^b и R^c независимо представляют собой водород, фтор или C₁-С₆алкил; R^d представляет собой водород; R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или C₁-С₆алкил. Также предложены ряд конкретных соединений, фармацевтическая композиция, способ лечения бактериальной инфекции. Предложенные соединения модулируют активность бета-лактамаз и являются полезными при лечении бактериальных инфекций в комбинации с бета-лактамным антибиотиком. 4 н. и 16 з.п. ф-лы, 4 табл., 171 пр.

 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА

Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно предварительной заявке на патент США No. 62/118,227, поданной 19 февраля 2015 г., предварительной заявке на патент США No. 62/010,968, поданной 11 июня 2014 г., предварительной заявке на патент США No. 62/010,969, поданной 11 июня 2014 г. и предварительной заявке на патент США No. 62/010,940, поданной 11 июня 2014 г., содержание которых полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки.

ЗАЯВЛЕНИЕ ОТНОСИТЕЛЬНО ПОДДЕРЖКИ ПРАВИТЕЛЬСТВА

Данное изобретение было создано при поддержке правительства в рамках Гранта №1R01AI111539-01 и Гранта №1R43AI109879-01, присужденных Национальным институтом здоровья. Правительство имеет определенные права на данное изобретение.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к борсодержащим соединениям, композициям, препаратам и их применению в качестве ингибиторов бета-лактамазных ферментов и в качестве антибактериальных средств. Настоящее изобретение также относится к орально биодоступным борсодержащим соединениям, композициям, препаратам и их применению в качестве ингибиторов бета-лактамазных ферментов и в качестве антибактериальных средств.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Антибиотики представляют собой наиболее эффективные лекарственные препараты для лечения бактериально-инфекционных заболеваний в клинической практике. Они широко распространены благодаря своим преимуществам хорошего антибактериального эффекта с ограниченными побочными действиями. Среди них класс бета-лактамных антибиотиков (например, пенициллины, цефалоспорины и карбапенемы) широко используется благодаря сильно выраженному бактерицидному воздействию и низкой токсичности. Чтобы противодействовать эффективности воздействия различных бета-лактамов, бактерии эволюционировали для продуцирования разновидностей дезактивирующих бета-лактамы ферментов, называемых бета-лактамазы, и в способности передать этот механизм

между и внутри видов. Эти бета-лактамазы классифицируются как ферменты "серинового" типа или металлоэнзимы, соответственно, по наличию ключевого серина или атома цинка в активном центре фермента. Быстрое распространение этого механизма бактериальной резистентности может значительно ограничить методы лечения бета-лактамами в стационарных условиях и при амбулаторном лечении.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящей заявке описаны соединения, которые модулируют активность бета-лактамаз. В некоторых вариантах осуществления, описанные здесь соединения ингибируют бета-лактамазы. В некоторых вариантах соединения, описанные здесь, являются полезными при лечении бактериальных инфекций. В других вариантах осуществления соединения, описанные здесь, представляют собой сложные эфиры, предназначенные для образования соответствующих соединений карбоновых кислот.

Один аспект относится к соединению Формулы (II) или его фармацевтически приемлемым солям, таутомерам или N-оксидам:

где:

М представляет собой водород, фтор, хлор, бром, -CF₃, -CN, -OR⁴, -SR⁴, -S(O)-R⁴, -SO₂-R⁴, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)R⁵, -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, - N(R⁴)гетероарил, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), -C(O)(C₁-C₃алкил)C(O)R⁵, необязательно замещенный оксиимино, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил;

каждый R¹ и R² независимо представляет собой водород, фтор, хлор, бром, необязательно замещенный C₁-С₆ алкил, необязательно замещенный арил, -OR⁴, -SR⁴ или -NR⁴R⁵; или R¹ и R² взяты совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием необязательно замещенного С₃-C₈ циклоалкила; или

когда n имеет значение, по меньшей мере, 2, два R¹ на соседних атомах углерода, взятые вместе, образуют двойную связь; или два R¹ и два R² на соседних атомах углерода, взятые вместе, образуют тройную связь;

каждый n независимо имеет значения 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

X¹ независимо представляет собой -OR⁴ или F;

Z представляет собой >С=O, >C=S или >SO₂;

R³ представляет собой R³¹, -(R³⁰)_qOR³¹, -(R³⁰)_qO(R³⁰)_qOR³¹, -R³⁰OC(O)R³¹, -R³⁰OC(O)OR³¹, - R³⁰OC(O)NHR³¹, -R³⁰OC(O)N(R³¹)₂, необязательно замещенный алкилоксиалкил, необязательно замещенный ацилоксиалкил, необязательно замещенный алкилоксикарбонилоксиалкил, необязательно замещенный циклоалкилоксикарбонилоксиалкил, необязательно замещенный арилоксикарбонилоксиалкил и необязательно замещенный алкил-[1,3]диоксол-2-он; каждый q независимо имеет значения 2, 3, 4, 5 или 6;

каждый R³⁰ независимо представляет собой -CH₂-, -СН(СН₃)-, -С(СН₃)₂- или необязательно замещенный 1,1'-циклопропилен;

каждый R³¹ независимо представляет собой необязательно замещенный С₁-С₁₂ алкил, необязательно замещенный алкоксиалкил, необязательно замещенный С₁-С₁₂ алкенил, необязательно замещенный С₁-С₁₂ алкинил, необязательно замещенный С₃-C₈ циклоалкил, необязательно замещенный С₃-C₈ гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный алкилциклоалкил, необязательно замещенный алкилгетероциклоалкил, необязательно замещенный алкиларил или необязательно замещенный алкилгетероарил; или

два R³¹ взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием С₃-C₈ гетероциклоалкила;

R^a, R^b и R^c независимо представляют собой водород, фтор, хлор, бром, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный С₃-С₆ циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -OR⁴, -NR⁴R⁵ или -SR⁴;

R^d, R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород, -ОН, -CN, -CF₃, необязательно замещенный C₁-С₆ алкил, необязательно замещенный алкоксиалкил, необязательно замещенный гидроксиалкил, необязательно замещенный аминоалкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероаралкил, (полиэтиленгликоль)этил или необязательно замещенный сахарид;

или R⁴ и R⁵, взятые совместно, образуют необязательно замещенный гетероцикл с атомом азота, к которому они присоединены.

В некоторых вариантах осуществления R^a, R^b и R^c независимо представляют собой водород, фтор, необязательно замещенный C₁-С₆ алкил, -OR⁴, -NR⁴R⁵ или -SR⁴. В

некоторых вариантах осуществления R^a, R^b и R^c независимо представляют собой водород, фтор, хлор, -ОН или -ОСН₃. В некоторых вариантах осуществления R^a, R^b и R^c представляют собой водород.

В некоторых вариантах осуществления X¹ представляет собой -ОН.

В некоторых вариантах осуществления R^d представляет собой водород или С₁-С₄ алкил.

В некоторых вариантах осуществления R^d представляет собой водород.

В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой >С=O.

В некоторых вариантах осуществления n имеет значения 0, 1, 2 или 3. В некоторых вариантах осуществления n равно 2. В некоторых вариантах осуществления n равно 1.

В некоторых вариантах осуществления каждый R¹ и R² независимо представляют собой водород, фтор, хлор, необязательно замещенный C₁-С₆ алкил и -CF₃. В некоторых вариантах осуществления каждый R¹ и R² представляет собой водород.

В некоторых вариантах осуществления М представляет собой водород, -CN или необязательно замещенный алкинил. В некоторых вариантах осуществления М представляет собой -C(O)-R⁴. В некоторых вариантах осуществления М представляет собой -C(O)-R⁴; и R⁴ представляет собой необязательно замещенный C₁-С₆ алкил.

В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой R³¹. В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой R³¹; и R³¹ представляет собой С₁-С₁₂ алкил или С₃-С₈ гетероциклоалкил. В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой -R³⁰OC(O)R³¹ или -R³⁰OC(O)OR³¹.

В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой -R³⁰OC(O)R³¹ или - R³⁰OC(O)OR³¹; и R³⁰ независимо представляет собой -CH₂- или -СН(СН₃)-; и каждый R³¹ независимо представляет собой необязательно замещенный С₁-С₁₂ алкил, арил, С₃-С₈ циклоалкил или С₃-C₈ гетероциклоалкил.

Другой аспект относится к фармацевтической композиции, содержащей, по меньшей мере, одно соединение Формулы (II) или его фармацевтически приемлемую соль, N-оксид или изомер, и фармацевтически приемлемый носитель.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция дополнительно содержит бета-лактамный антибиотик.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция дополнительно содержит бета-лактамный антибиотик, где бета-лактамный антибиотик представляет собой пенициллин, цефалоспорин, карбапенем, монобактам, мостиковый монобактам или их комбинацию.

Другой аспект относится к способу лечения бактериальной инфекции у субъекта, включающий введение этому субъекту соединения Формулы (II) в комбинации с терапевтически эффективным количеством бета-лактамного антибиотика. Соединения Формулы (I) и (II), раскрытые в данном документе, представлены в замкнутой, циклической форме, как это показано на приведенных выше структурах, или открытой, ациклической форме Формулы (I-1) и (II-1), или их смесей.

Таким образом, соединения, раскрытые в данном документе, могут существовать в равновесии между "закрытой" циклической формой, показанной в Формулах (I) и (II), и "открытой" ациклической формой, показанной в Формулах (I-1) и (II-1). Кроме того, соединения, описанные здесь, могут объединяться во внутримолекулярные димеры, тримеры и сопряженные комбинации.

В другом аспекте раскрыты фармацевтические композиции, содержащие соединение Формулы (I) или Формулы (II), как описано в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль, N-оксид или изомер, и фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция дополнительно содержит бета-лактамный антибиотик. В некоторых вариантах осуществления бета-лактамный антибиотик представляет собой пенициллин, цефалоспорин, карбапенем, монобактам, мостиковый монобактам, или их комбинацию. В еще одном аспекте описаны способы лечения бактериальной инфекции у субъекта, включающие введение указанному субъекту фармацевтической композиции, как описано в настоящем документе, необязательно в комбинации с бета-лактамным антибиотиком.

ВКЛЮЧЕНИЕ ПУТЕМ ССЫЛКИ

Все публикации, патенты и заявки на патент, упомянутые в данном описании, включены посредством ссылки в той же степени, как если бы каждая отдельная публикация, патент или заявка на патент были специально и индивидуально указаны для включения в качестве ссылки.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Бета-лактамазы, как правило, делятся на 4 класса: согласно классификации Ambler - классы А, В, С и D, исходя из их аминокислотных последовательностей. Ферменты в классах А, С и D являются сериновыми бета-лактамазами с активным центром, в то время как ферменты класса В являются Zn-зависимыми. Цефалоспорины и карбапенемы последнего поколения были разработаны, частично основываясь на их способности избежать дезактивирующего воздействия ранних вариантов сериновых бета-лактамаз. Однако недавний всплеск появления новых типов сериновых бета-лактамаз - например, ферментов класса А бета-лактамаз расширенного спектра (ESBL), карбапенемаз класса А (например, KРС-2), опосредованных хромосомами и плазмидами цефалоспориназ класса С (AmpC, CMY и т.д.), оксациллиназ класса D и металло-бета-лактамаз класса В (например, VIM, NDM) начал уменьшать полезность семейства бета-лактамных антибиотиков, включая более современные поколения бета-лактамных лекарственных средств, что приводит к серьезной медицинской проблеме. В действительности, число классифицированных сериновых бета-лактамаз очень быстро увеличилось от менее десяти в 1970-х годах до более чем 750 вариантов (см., например, Jacoby & Bush, "Amino Acid Sequences for ТЕМ, SHV and OXA Extended-Spectrum and Inhibitor Resistant β-Lactamases", на веб-сайте клиники Lahey).

Были разработаны коммерчески доступные ингибиторы бета-лактамаз (клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам), направленные на бета-лактамазы, которые были клинически значимыми в 1970-х и 1980-х годах (например, пенициллиназы). Эти ингибиторы фермента доступны только в виде комбинированных препаратов с производными пенициллина. Не существует клинически доступных комбинаций с цефалоспоринами (или карбапенемами). Этот факт, в сочетании с расширенным использованием последнего поколения цефалоспоринов и карбапенемов, приводит к отбору и распространению новых типов бета-лактамаз (ESBL, карбапенемаз, хромосомных и плазмид-опосредованных оксациллиназ класса С, класса D, и т.д.). При сохранении хорошей ингибирующей активности в отношении ESBL, ингибиторы бета-лактамаз предыдущих поколений в значительной степени неэффективны против новых карбапенемаз класса А и класса В, против хромосомных и плазмидных цефалоспориназ класса С и против многих оксациллиназ класса D. Для решения проблемы этой растущей терапевтической уязвимости должно быть разработано новое поколение ингибиторов бета-лактамаз с широким спектром функциональных свойств.

Применение соединения бороновой кислоты для ингибирования фермента бета-лактамазы является ограниченным. Например, в патенте США №7,271,186 описаны ингибиторы бета-лактамаз, которые воздействуют на AmpC (из класса С). Ness и соавторы (Biochemistry (2000) 39: 5312-21) описывают ингибиторы бета-лактамаз, которые воздействуют на ТЕМ-1 (не ESBL ТЕМ вариант из класса А, один из примерно 140 известных вариантов бета-лактамаз TEM-типа). Поскольку существуют четыре основных молекулярных классов сериновых бета-лактамаз, и каждый из этих классов содержит значительное количество вариантов бета-лактамаз, ингибирование одного или небольшого числа бета-лактамаз вряд ли будет иметь терапевтическое значение. Таким образом, существует настоятельная необходимость в разработке новых ингибиторов бета-лактамазы с широким спектром функциональных свойств. В частности, существует потребность в соединениях, которые активны в отношении как сериновых, так и метало- бета-лактамаз.

Кроме того, эти соединения бороновой кислоты - ингибиторы бета-лактамаз, как правило, незначительно всасываются при пероральном введении. Таким образом, для перорального введения могут потребоваться более высокие дозы лекарственного средства в целях получения терапевтически эффективного уровня ингибиторов бета-лактамазы в плазме. Так как эти ингибиторы бета-лактамазы обычно вводят в комбинации с пероральным антибиотиком, существует необходимость в разработке новых ингибиторов бета-лактамазы с биодоступностью и активностью при пероральном введении препарата. Новые ингибиторы на основе бороновой кислоты, описанные здесь, направлены на решение этой медицинской проблемы.

Настоящее изобретение относится к некоторым соединениям на основе бора (бороновым кислотам и циклическим сложным эфирам бороновой кислоты), которые являются ингибиторами бета-лактамазы и антибактериальными соединениями. Настоящее изобретение также относится к некоторым перорально биодоступным соединениям на основе бора (бороновым кислотам и циклическим сложным эфирам бороновой кислоты), которые являются ингибиторами бета-лактамазы и антибактериальными соединениями. Соединения и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы по отдельности и в комбинации с бета-лактамными антибиотиками для лечения бактериальных инфекций, в частности, устойчивых к антибиотикам бактериальных инфекций. Некоторые варианты осуществления включают соединения, композиции, фармацевтические композиции, их применение и получение.

Определения

В нижеследующем описании некоторые конкретные детали изложены для того, чтобы обеспечить полное понимание различных вариантов осуществления. Однако специалисту в данной области техники будет понятно, что изобретение может быть реализовано на практике без указанных деталей. В других случаях, хорошо известные структуры не были показаны или описаны подробно во избежание излишнего загромождения описания вариантов осуществления. Если контекст не требует иного, в нижеследующем описании и формуле изобретения слово «включать» и его варианты, такие как, «включает» и «включающий» должны толковаться в открытом, всеобъемлющем смысле, то есть, в виде «в том числе, но не ограничиваясь». Кроме того, представленные заголовки указаны только для удобства и не интерпретируют объем или смысл заявленного изобретения. Ссылка в данном описании на «один вариант осуществления» или «вариант осуществления» или «некоторые варианты осуществления» означает, что конкретный признак, структура или характеристика, описанные в связи с вариантом осуществления, включены, по меньшей мере, в один из вариантов осуществления. Таким образом, появление фраз «в одном варианте осуществления» или «в варианте осуществления» или «некоторых вариантах осуществления» в различных местах по всему описанию не обязательно все относятся к одному варианту осуществления изобретения. Кроме того, конкретные признаки, структуры или характеристики могут быть объединены любым подходящим образом в одном или нескольких вариантах осуществления. Кроме того, используемые в данном описании и прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа включают в себя и формы множественного числа, если четко не указано иное. Следует также отметить, что термин «или», как правило, используют в его обычном смысловом значении, включая также «и/или», если четко не указано иное. Термин "антибиотик" относится к соединению или композиции, которое снижает жизнеспособность микроорганизма, или которое ингибирует рост или пролиферацию микроорганизма. Фраза "ингибирует рост или пролиферацию" означает увеличение времени генерации (то есть, времени, необходимого бактериальной клетке для деления или для удвоения популяции), по меньшей мере, примерно, в 2 раза. Предпочтительными антибиотиками являются те, которые могут увеличить время генерации, по меньшей мере, приблизительно, в 10 раз или более (например, по меньшей мере, приблизительно, в 100 раз или даже неопределенно долго, вплоть до полной гибели клеток). Как используется в данном описании, антибиотик дополнительно предназначен для включения в состав противомикробного, бактериостатического или бактерицидного вещества. Примеры

антибиотиков, пригодных для использования по отношению к настоящему изобретению, включают пенициллины, цефалоспорины и карбапенемы.

Термин «β-лактамный антибиотик" относится к соединению с антибиотическими свойствами, который содержит β-лактамные функциональные группы. Не ограничивающие примеры β-лактамных антибиотиков, полезных по отношению к настоящему изобретению, включают пенициллины, цефалоспорины, пенемы, карбапенемы и монобактамы.

Термин «β-лактамаза» обозначает белок, способный инактивировать β-лактамный антибиотик. β-Лактамаза может быть ферментом, который катализирует гидролиз β- лактамного кольца β-лактамного антибиотика. Особый интерес в данном описании представляют микробные β-лактамазы. β-Лактамаза может быть, например, сериновой β- лактамазой или металло-β-лактамазой. β-Лактамазы, представляющие интерес, включают те, которые описаны на действующем веб-сайте, который отслеживает номенклатуру бета- лактамаз (www.lahey.org) и в Bush, K. and G.A. Jacoby. 2010. An updated functional classification of β-lactamases. Antimicrob. Agents Chemother. 54:969-976. β-Лактамазы, представляющие здесь особый интерес, включают бета-лактамазы, найденные в бактериях, такие как β-лактамазы класса А, включая подклассы SHV, СТХ-М и KPC, β-лактамазы класса В, такие как VIM, β-лактамазы класса С (как хромосомные, так и плазмидные) и β-лактамазы класса D. Термин "ингибитор β-лактамазы" относится к соединению, которое способно ингибировать активность β-лактамазы. Ингибирование β-лактамазной активности означает ингибирования активности β-лактамазы класса А, В, С или D. Для противомикробных применений ингибирование при ингибирующей концентрации 50%, предпочтительно, достигается на уровне или ниже около 100 мкг/мл, или на уровне или ниже около 50 мкг/мл, или на уровне или ниже около 25 мкг/мл. Термины β-лактамазы "класса А", "класса В", "класса С" и "класса D" понятны специалистам в данной области техники и описаны в Bush, K. and G.A. Jacoby. 2010. An updated functional classification of β-lactamases. Antimicrob. Agents Chemother. 54: 969-976. Термин "биодоступность при пероральном приеме" (F%) обозначает часть перорально вводимого лекарственного средства, которое достигает системного кровотока. После внутривенного введения лекарственное средство немедленно и полностью доступно в кровотоке и может доставляться путем системного кровообращения в точку, где происходит фармакологическое воздействие. Если препарат вводится перорально, он должен преодолеть дополнительные барьеры для достижения системного кровотока, что может существенно снизить конечное содержание препарата в крови. Биодоступность при пероральном приеме является одним из наиболее важных свойств в области разработки и

исследований лекарственных средств. Высокая биодоступность при пероральном введении снижает количество вводимого лекарственного средства, необходимое для достижения желаемого фармакологического эффекта и, следовательно, может снизить риск побочных эффектов и токсичности. Плохая биодоступность при пероральном приеме может привести к низкой эффективности и более высокой интериндивидуальной изменчивости и, следовательно, может привести к непредсказуемой реакции на лекарственный препарат. В некоторых вариантах осуществления F% больше, чем около 5%, больше, чем около 10%, больше, чем около 15%, больше, чем около 20%, больше, чем около 25%, больше, чем около 30%, больше, чем около 35%, больше, чем около 40%, больше, чем около 50%, больше, чем около 55%, больше, чем около 60%, больше, чем около 65%, больше, чем около 70%, больше, чем около 75%, больше, чем около 80%, больше, чем около 85%, больше, чем около 90%, или больше, чем около 95%. Соединение Формулы (I), согласно настоящему описанию, включает соединение Формулы (I-1), Формулы (Ia), соединение Формулы (Ib), соединение Формулы (Ic), соединение Формулы (Id), соединение Формулы (Ie), соединение Формулы (If), соединение Формулы (Ig), соединение Формулы (Ih) или соединение Формулы (II). Соединение Формулы (II), согласно настоящему описанию, включает соединение Формулы (II-1), соединение Формулы (IIa), соединение Формулы (IIb), соединение Формулы (IIc), соединение Формулы (IId), соединение Формулы (IIe), соединение Формулы (IIf), соединение Формулы (IIg), соединение Формулы (IIh) или соединение Формулы (IIi).

Термины ниже, согласно настоящему описанию, имеют следующие значения, если не указано иное:

"Амино" относится к радикалу -NH₂.

"Циано" или "нитрил" относится к радикалу -CN.

"Гидрокси" или "гидроксил" относится к радикалу -ОН.

"Нитро" относится к радикалу -NO₂.

"Оксо" относится к заместителю =O.

"Оксим" относится к заместителю =N-OH.

"Тиоксо" относится к заместителю =S.

Термин "алкил" относится к прямой или разветвленной углеводородной цепи, которая является полностью насыщенной или содержит ненасыщенность, содержит от одного до тридцати атомов углерода, и которая присоединена к остальной части молекулы одинарной связью. Включенными являются алкилы, содержащие любое число атомов углерода от 1 до 30. Алкил, содержащий до 30 атомов углерода, обозначается как C₁-С₃₀

алкил, аналогичным образом, например, алкил, содержащий до 12 атомов углерода, представляет собой С₁-С₁₂ алкил. Алкилы (и другие фрагменты, определенные в настоящем документе), содержащие другое число атомов углерода, представлены аналогичным образом. Алкильные группы включают, но не ограничиваются ими, С₁-С₃₀ алкил, С₁-С₂₀ алкил, С₁-С₁₅ алкил, C₁-С₁₀ алкил, C₁-C₈ алкил, C₁-С₆ алкил, С₁-С₄ алкил, C₁- С₃ алкил, С₁-С₂ алкил, С₂-С₈ алкил, С₃-C₈ алкил и С₄-С₈ алкил. Типичные алкильные группы включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, n-пропил, 1-метилэтил (изопропил), n-бутил, i-бутил, s-бутил, n-пентил, 1,1-диметилэтил (t-бутил), 2-этилпропил, 3-метилгексил, 2-метилгексил, винил, аллил, пропинил, и тому подобное. Алкил, содержащий ненасыщенность, включает алкенильные и алкинильные группы. Если не указано иное конкретно в описании, алкильная группа может быть необязательно замещенной, как описано ниже.

"Алкилен" или "алкиленовая цепь" относится к прямой или разветвленной двухвалентной углеводородной цепи, как описано выше для алкила. Если не указано иное конкретно в данном описании, алкиленовая группа может быть необязательно замещенной, как описано ниже.

"Алкокси" относится к радикалу формулы -ORa, где Ra представляет собой алкильный радикал, как определено. Если не указано иное конкретно в данном описании, алкокси группа может быть необязательно замещена, как описано ниже.

"Арил" относится к радикалу, полученному из углеводородной кольцевой системы, содержащей водород, от 6 до 30 атомов углерода и, по меньшей мере, одно ароматическое кольцо. Арил может быть моноциклической, бициклической, трициклической или тетрациклической кольцевой системой, которая может включать конденсированные или мостиковые кольцевые системы. Арильные радикалы включают, но не ограничиваются ими, арильные радикалы, полученные из углеводородных кольцевых систем типа ацентрилен, аценафтилен, ацефенантрилен, антрацен, азулен, бензол, хризен, флюорантен, флуорен, as-индацен, s-индацен, индан, инден, нафталин, фенален, фенантрен, плеиаден, пирен и трифенилен. Если не указано иное конкретно в данном описании, термин "арил" или префикс "ар-" (такой как в "аралкил") означает включение арильных радикалов, которые являются необязательно замещенными.

"Циклоалкил" или "карбоцикл" относится к стабильному, неароматическому, моноциклическому или полициклическому карбоциклическому кольцу, которое может включать конденсированные или мостиковые кольцевые системы, которые являются насыщенными или ненасыщенными. Типичные циклоалкилы или карбоциклы включают, но не ограничиваются ими, циклоалкилы, имеющие от трех до пятнадцати атомов

углерода, от трех до десяти атомов углерода, от трех до восьми атомов углерода, от трех до шести атомов углерода, от трех до пяти атомов углерода, или от трех до четырех атомов углерода. Моноциклические циклоалкилы или карбоциклы включают, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Полициклические циклоалкилы или карбоциклы включают, например, адамантил, норборнил, декалинил, бицикло[3.3.0]октан, бицикло[4.3.0]нонан, цис-декалин, транс-декалин, бицикло[2.1.1]гексан, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан, бицикло[3.2.2]нонан, бицикло[3.3.2]декан и 7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептанил. Если не указано иное конкретно в данном описании, циклоалкильная или карбоциклильная группа может быть необязательно замещена. Иллюстративные примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничиваются ими, следующие фрагменты:

и тому подобное.

Термин "конденсированный" относится к любой кольцевой структуре, описанной здесь, которая присоединена к существующей кольцевой структуре. Когда конденсированное кольцо является гетероциклоалкильным кольцом или гетероарильным кольцом, любой атом углерода на существующей кольцевой структуре, которая становится частью конденсированного гетероциклоалкильного кольца или конденсированного гетероарильного кольца, может быть замещен атомом азота. "Гало" или "галоген" относится к брому, хлору, фтору или иоду.

"Галоалкил" относится к алкильному радикалу, как определено выше, который замещен одним или более радикалами галогена, как определено выше, например, трифторметилом, дифторметилом, фторметилом, трихлорметилом, 2,2,2-трифторэтилом, 1,2-дифторэтилом, 3-бром-2-фторпропилом, 1,2-дибромэтилом, и тому подобное. Если не указано иное конкретно в данном описании, галоалкильная группа может быть необязательно замещенной.

"Галоалкокси" аналогично относится к радикалу формулы -ORa, где Ra представляет собой галоалкильный радикал, как определено. Если не указано иное конкретно в данном описании, галоалкокси группа может быть необязательно замещенной, как описано ниже. Термин "гетероциклоалкил", или "гетероциклил", или "гетероциклическое кольцо", или "гетероцикл" относится к стабильному от 3- до 24-членному неароматическому кольцевому радикалу, содержащему от 2 до 23 атомов углерода и от одного до 8 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода, фосфора и серы. Если не указано иное конкретно в данном описании, гетероциклоалкильный радикал может быть моноциклической, бициклической, трициклической или тетрациклической

кольцевой системой, которая может включать конденсированные или мостиковые кольцевые системы; и атомы азота, углерода или серы в гетероциклоалкильном радикале могут быть необязательно окислены; атом азота может быть необязательно кватернизован; и гетероциклоалкильный радикал может быть частично или полностью насыщенным. Примеры таких гетероциклоалкильньгх радикалов включают, но не ограничиваются ими, азиридинил, азетидинил, диоксоланил, тиенил[1,3]дитианил, декагидроизохинолил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, оксазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиразолидинил, хинуклидинил, тиазолидинил, тетрагидрофурил, тритианил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, тиаморфолинил, 1-оксотиоморфолинил, 1,1-диоксотиоморфолинил, 12- краун-4,15-краун-5,18-краун-6,21-краун-7, аза-18-краун-6, диаза-18-краун-6, аза-21-краун-7 и диаза-21-краун-7. Если не указано иное конкретно в данном описании, гетероциклоалкильная группа может быть необязательно замещена. Иллюстративные примеры гетероциклоалкильньгх групп, называемых также неароматические гетероциклы, включают:

и тому подобное.

и тому подобное.

Термин гетероциклоалкил также включает все кольцевые формы углеводородов, включая, но не ограничиваясь ими, моносахариды, дисахариды и олигосахариды. Если не указано иное, гетероциклоалкилы имеют от 2 до 10 атомов углерода в кольце. Понятно, что в отношении числа атомов углерода в гетероциклоалкиле, число атомов углерода в гетероциклоалкиле не является тем же самым, что и общее число атомов (в том числе и

гетероатомы), которые составляют гетероциклоалкил (т.е., скелетные атомы гетероциклоалкильного кольца). Если не указано иное конкретно в данном описании, гетероциклоалкильная группа может быть необязательно замещена. "Гетероарил" относится к от 5- до 14-членному радикалу кольцевой системы, содержащему атомы водорода, от одного до тринадцати атомов углерода, от одного до шести гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода, фосфора и серы, а также, по меньшей мере, одно ароматическое кольцо. Для целей настоящего изобретения гетероарильный радикал может быть моноциклической, бициклической, трициклической или тетрациклической кольцевой системой, которая может включать конденсированные или мостиковые кольцевые системы; и атомы азота, углерода или серы в гетероарильном радикале могут быть необязательно окислены; атом азота может быть необязательно кватернизован. Примеры включают, но не ограничиваются ими, азепинил, акридинил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензиндолил, бензодиоксолил, бензофуранил, бензооксазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензо[b][1,4]диоксепинил, 1,4-бензодиоксанил, бензонафтофуранил, бензоксазолил, бензодиоксолил, бензодиоксинил, бензопиранил, бензопиранонил, бензофуранил, бензофуранонил, бензотиенил (бензотиофенил), бензотриазолил, бензо[4,6]имидазо[1,2-а]пиридинил, карбазолил, циннолинил, дибензофуранил, дибензотиофенил, фуранил, фуранонил, изотиазолил, имидазолил, индазолил, индолил, индазолил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, изохинолил, индолизинил, изоксазолил, нафтиридинил, оксадиазолил, 2-оксоазепинил, оксазолил, оксиранил, 1-оксидопиридинил, 1-оксидопиримидинил, 1-оксидопиразинил, 1-оксидопиридазинил, 1-фенил-1Н-пирролил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пирролил, пиразолил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, хиназолинил, хиноксалинил, хинолинил, хинуклидинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил, тиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, триазинил и тиофенил (т.е., тиенил). Если в описании конкретно не указано иное, гетероарильная группа может быть необязательно замещенной. Все вышеперечисленные группы могут быть либо замещенными, либо незамещенными. Термин "замещенный", используемый в данном описании, означает любую из указанных выше групп (например, алкил, алкенил, алкинил, алкилен, алкокси, арил, циклоалкил, галоалкил, гетероциклоалкил и/или гетероарил), которые могут быть дополнительно функционализированы, где, по меньшей мере, один атом водорода заменен связью с заместителем неводородного атома. Если не указано конкретно в данном описании, замещенная группа может включать один или несколько заместителей, выбранных из: оксо, амино, -СО₂Н, нитрила, нитро, гидроксила, тиоокси, алкила, алкилена, алкокси,

арила, циклоалкила, гетероциклоалкила, гетероарила, диалкиламинов, ариламинов, алкилариламинов, диариламинов, триалкиламмония (-N+R3), N-оксидов, имидов и енаминов; атома кремния в таких группах, как триалкилсилильные группы, диалкиларилсилильные группы, алкилдиарилсилильные группы, триарилсилильные группы, перфторалкил или перфторалкокси, например, трифторметил или трифторметокси. Термин "замещенный" также означает, что любая из указанных выше групп, в которых один или несколько атомов водорода заменены связью более высокого порядка (например, двойной или тройной связью) с гетероатомом, таким как кислород в оксо, карбонильной, карбоксильной и сложноэфирной группах; и азот в таких группах, как имины, оксимы, гидразоны и нитрилы. Например, термин "замещенный" включает любую из вышеперечисленных групп, в которой один или более атомов водорода замещен -NH₂, -NRgC(=O)NRgRh, -NRgC(=O)ORh, -NRgSO₂Rh, -OC(=O)NRgRh, -ORg, -SRg, -SORg, -SO₂Rg, -OSO₂Rg, -SO₂ORg, =NSO₂Rg и -SO₂NRgRh. В настоящем документе Rg и Rh являются одинаковыми или различными и независимо представляют собой водород, алкил, алкокси, алкиламино, тиоалкил, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, галоалкил, гетероциклоалкил, N-гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, гетероарил, N-гетероарил и/или гетероарилалкил. В дополнение, каждый из указанных выше заместителей может также быть необязательно замещенным одним или более из указанных выше заместителей. Кроме того, любой из вышеуказанных групп может быть замещен, чтобы включать один или более внутренних атомов кислорода, серы или азота. Например, алкильная группа может быть замещена одним или несколькими внутренними атомами кислорода с образованием эфира или полиэфирной группы. Подобным образом, алкильная группа может быть замещена одним или несколькими внутренними атомами серы с образованием тиоэфира, дисульфида и т.д. Термин "необязательный" или "необязательно" означает, что впоследствии описанное событие или обстоятельство может или не может произойти, и что описание включает случаи, когда указанное событие или условие имеет место, и примеры, в которых это не так. Например, "необязательно замещенный алкил" означает или "алкил" или "замещенный алкил", как определено выше. Кроме того, необязательно замещенная группа может быть незамещенной (например, - СН₂СН₂), полностью замещенной (например, - CF₂CF₃), монозамещенной (например, - CH₂CH₂F) или замещенной на уровне где-нибудь в промежутке между полностью замещенной и монозамещенной (например, - CH₂CHF₂, -CH₂CF₃, -CF₂CH₃, -CFHCHF₂ и т.д.). Будет понятно специалистам в данной области техники в отношении любой группы, содержащей один или более заместителей, что такие группы не предназначены для введения каких-либо заместителей или

замещающих структур (например, замещенный алкил включает необязательно замещенные циклоалкильные группы, которые, в свою очередь, определяются как включающие необязательно замещенные алкильные группы, потенциально до бесконечности), которые являются пространственно неосуществимыми и/или синтетически неисполнимыми. Таким образом, любые описанные заместители, в общем, следует понимать как имеющие максимальную молекулярную массу около 1,000 дальтон, и, более типично, около до 500 дальтон.

Термин "эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество" относится к количеству соединения, вводимого млекопитающему, либо в виде единичной дозы, либо как часть серии доз, что является эффективным для получения желаемого терапевтического эффекта.

Термин "лечение" индивидуума (например, млекопитающего, такого как человек) или клетки представляет собой вмешательство любого типа, используемое как попытку изменить естественное развитие заболевания индивидуума или клетки. В некоторых вариантах осуществления лечение включает введение фармацевтической композиции после инициирования патологического осложнения или контакта с возбудителем и включает стабилизацию состояния (например, состояние не ухудшается) или облегчение состояния. В других вариантах осуществления лечение также включает профилактическое лечение (например, введение композиции, описанной в настоящем документе, когда есть подозрение, что индивидуум страдает от бактериальной инфекции).

Термин "таутомер" относится к протонному сдвигу от одного атома молекулы к другому атому той же молекулы. Соединения, представленные в настоящем документе, могут существовать в виде таутомеров. Таутомерами являются соединения, которые взаимопревращаются путем миграции атома водорода, сопровождающейся перемещением одинарной связи и смежной двойной связи. В связанных группировках, где таутомеризация возможна, будет существовать химическое равновесие таутомеров. Предполагаются все таутомерные формы соединений, описанных в настоящем документе. Точное соотношение таутомеров зависит от нескольких факторов, включая температуру, растворитель и рН. Некоторые примеры таутомерных взаимопревращений включают:

Соединения

В настоящей заявке описаны соединения, которые модулируют активность бета- лактамазы. В некоторых вариантах осуществления описанные здесь соединения ингибируют бета-лактамазу. В некоторых вариантах соединения, описанные здесь, являются перорально биодоступными. В некоторых вариантах соединения, описанные здесь, являются полезными при лечении бактериальных инфекций. В некоторых вариантах осуществления бактериальная инфекция представляет собой инфекцию верхних или нижних дыхательных путей, инфекцию мочевыводящих путей, интраабдоминальную инфекцию или кожную инфекцию.

В одном аспекте в настоящем документе описаны соединения Формулы (I) или Формулы (II), или их фармацевтически приемлемые соли, таутомеры или N-оксиды:

где:

М представляет собой Н, фтор, хлор, бром, (CR¹)(Cl)₂, (CR¹)(F)₂, CF₃, -CN, -OH, -OR⁴, -SR⁴, -S(O)-R⁴, -SO₂-R⁴, SO₂-N(R⁴R⁵), - N(R⁴R⁵), -N(R⁴)- C(O)R⁵, -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -N(R⁴)гетероарил, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), - С(O)(C₁-С₃алкил)С(O)R⁵, необязательно замещенный оксиимино, необязательно

замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоальсил;

каждый R¹ и R² независимо представляет собой водород, фтор, хлор, бром, необязательно замещенный C₁-С₆ алкил, -ОН, -OR⁴, -SR⁴, необязательно замещенный арил или -NR⁴R⁵; или

R¹ и R² взяты совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием необязательно замещенного С₃-C₈ циклоалкила; или

когда n имеет значение, по меньшей мере, 2, два R¹ на соседних атомах углерода, взятые вместе, образуют двойную связь; или два R¹ и два R² на соседних атомах углерода, взятые вместе, образуют тройную связь;

каждый n независимо имеет значения 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

X¹ независимо представляет собой -ОН, -OR⁴ или F;

Z представляет собой >С=O, >C=S или >SO₂;

R³ представляет собой R³¹, -(R³⁰)_qOR³¹, -(R³⁰)_qO(R³⁰)_qOR³¹, -R³⁰OC(O)R³¹, -R³⁰OC(O)OR³¹, -R³⁰OC(O)NHR³¹, -R³⁰OC(O)N(R³¹)₂, необязательно замещенный алкилоксиалкил, необязательно замещенный ацилоксиалкил, необязательно замещенный алкилоксикарбонилоксиалкил, необязательно замещенный циклоалкилоксикарбонилоксиалкил, необязательно замещенный арилоксикарбонилоксиалкил или необязательно замещенный алкил-[1,3]диоксол-2-он; каждый q независимо имеет значения 2, 3, 4, 5 или 6;

каждый R³⁰ независимо представляет собой -СН₂-, -СН(СН₃)-, -С(СН₃)₂- или необязательно замещенный 1,1'-циклопропилен;

R³¹ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₁₂ алкил, необязательно замещенный С₁-С₁₂ алкенил, необязательно замещенный С₁-С₁₂ алкинил, С₃-С₈ циклоалкил, С₃-C₈ гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный алкилциклоалкил, необязательно замещенный алкилгетероциклоалкил, необязательно замещенный алкиларил или необязательно замещенный алкилгетероарил; или

два R³¹ взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием С₃-C₈ гетероциклоалкила;

R^a, R^b и R^c независимо представляют собой водород, фтор, хлор, бром, необязательно замещенный C₁-С₆ алкил, необязательно замещенный С₃-С₆ циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -ОН, -OR⁴, -NR⁴R⁵ или -SR⁴;

R^d, R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород, -ОН, -CN, необязательно замещенный C₁-С₆ алкил, необязательно замещенный алкоксиалкил, необязательно замещенный гидроксиалкил, необязательно замещенный аминоалкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероаралкил, (полиэтиленгликоль)этил или необязательно замещенный сахарид; или R⁴ и R⁵, взятые совместно, образуют необязательно замещенный гетероцикл с атомом азота, к которому они присоединены.

В некоторых вариантах осуществления в соединениях Формулы (I) или Формулы (II), М представляет собой Н, фтор, (CR¹)(F)₂, -CF₃, -CN, -ОН, -OR⁴, - N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, - C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), гетероарил;

n равно 1,2, 3;

X¹ независимо представляет собой -ОН или -OR₄;

Z представляет собой >С=O;

R³, если присутствует, представляет собой алкил или ацилоксиалкил;

R^a, R^b и R^c независимо представляют собой водород, фтор, необязательно замещенный C₁-С₆ алкил, -ОН, -OR⁴, -NR⁴R⁵ или -SR⁴;

R¹ и R² независимо представляют собой водород, фтор, хлор или необязательно замещенный C₁-С₆ алкил;

R^d представляет собой водород

R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или необязательно замещенный C₁-С₆ алкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединениях Формулы (II),

М представляет собой Н, -CN, -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), гетероарил;

n равно 1, 2, 3;

X¹ независимо представляет собой -ОН, или -OR⁴;

Z представляет собой >С=O;

R³, если присутствует, представляет собой метил, этил, бутил, пивалоилоксиметил, ацетоксиметил, этоксикарбонилоксиметил, 1-(ацетокси)этил, 1-(пивалоилокси)этил, 1- (изоргороксикарбонилокси)этил и 1-циклогексилоксикарбонилоксиметил;

R^a, R^b, R^c и R^d представляют собой водород;

каждый R¹ и R² независимо представляют собой водород, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил;

каждый R⁴ и R⁵ независимо представляет собой водород, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил.

В некоторых вариантах осуществления в соединениях Формулы (I) или Формулы (II) М- (CR¹R²)]_n- представляет собой незамещенный алкил.

В некоторых вариантах осуществления M-(CR¹R²)_n- представляет собой пропил или изобутил.

В других вариантах осуществления в соединениях Формулы (I) или Формулы (II) М-(CR¹R²)_n- представляет собой замещенную алкильную группу.

В некоторых вариантах осуществления M-(CR¹R²)_n- содержит, по меньшей мере, одну циано группу. В некоторых вариантах осуществления в соединениях Формулы (I) или Формулы (II) M-(CR¹R²)_n-Z- представляет собой -C(O)(CR¹R²)_nCN, например, -CH₂-CH₂-CN.

В некоторых вариантах осуществления соединение содержит, по меньшей мере, 2 атома галогена, выбранных из атомов фтора или хлора.

В некоторых вариантах осуществления соединение содержит, по меньшей мере, 3 атома галогена, выбранных из атомов фтора или хлора.

В некоторых вариантах осуществления в соединениях Формулы (I) или Формулы (II) М- (CR¹R²)_n-Z представляет собой -C(O)(CR¹R²)_nC(O)CH₃, например, -С(O)СН₂-СН₂-С(O)СН₃. Один аспект относится к соединению Формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям, таутомерам или N-оксидам:

где:

М представляет собой фтор, хлор, бром, -CF₃, -CN, -OR⁶, -SR⁴, -S(O)-R⁴, -SO₂-R⁴, -SO₂- N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-O(R⁴), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -N(R⁴)гетероарил, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), -C(O)(C₁-C₃алкил)C(O)R⁵, необязательно замещенный оксиимино, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил;

при условии, что когда М представляет собой гетероарил, то n равно 2, 3, 4, 5 или 6;

каждый R¹ и R² независимо представляют собой водород, фтор, хлор, бром, необязательно замещенный C₁-С₆ алкил, -CF₃, необязательно замещенный арил, -OR⁴, -SR⁴ или -NR⁴R⁵; или

R¹ и R² взяты совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием необязательно замещенного С₃-C₈ циклоалкила; или

когда n имеет значение, по меньшей мере, 2, два R¹ на соседних атомах углерода, взятые вместе, образуют двойную связь; или два R¹ и два R² на соседних атомах углерода, взятые вместе, образуют тройную связь;

каждый n независимо имеет значения 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

X¹ независимо представляет собой -OR⁴ или F;

Z представляет собой >С=O, >C=S или >SO₂;

R^a, R^b и R^c представляют собой водород, фтор, хлор, бром, необязательно замещенный C₁-С₆ алкил, необязательно замещенный С₃-С₆ циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -OR⁴, -NR⁴R⁵, или -SR⁴;

R^d, R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород, -ОН, -CN, -CF₃, необязательно замещенный C₁-С₆ алкил, необязательно замещенный алкоксиалкил, необязательно замещенный гидроксиалкил, необязательно замещенный аминоалкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероаралкил, (полиэтиленгликоль)этил или необязательно замещенный сахарид;

или R⁴ и R⁵, взятые совместно, образуют необязательно замещенный гетероцикл с атомом азота, к которому они присоединены; и

R⁶ представляет собой необязательно замещенный -CN, -CF₃, необязательно замещенный C₁-С₆ алкил, необязательно замещенный алкоксиалкил, необязательно замещенный гидроксиалкил, необязательно замещенный аминоалкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил, необязательно замещенный гетероаралкил, (полиэтиленгликоль)этил или необязательно замещенный сахарид;

при условии, что соединение Формулы (I) не представляет собой 3-(2-(1,3- диоксоизоиндолин-2-ил)ацетамидо)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновую кислоту или 3-(2-бороно-2-(4-оксо-4-(тиофен-2-ил)бутанамидо)этил)-2-гидроксибензойную кислоту.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) Z представляет собой >C=S.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) Z представляет

собой >SO₂.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) Z представляет собой >С=O.

В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы (I) представляет собой соединение Формулы (Ia) или его фармацевтически приемлемые соли, таутомеры или N-оксиды:

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) R^a, R^b и R^c независимо представляют собой водород, фтор, необязательно замещенный C₁-С₆ алкил, -OR⁴, -NR⁴R⁵ или -SR⁴.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) R^a, R^b и R^c независимо представляют собой метил, этил, пропил, изопропил, 2-этилпропил, бутил, трет-бутил, пентил, изобутил или изопентил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) R^a, R^b и R^c независимо представляют собой водород, фтор, хлор, -ОН или -ОСН₃. В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) R^a, R^b и R^c представляют собой водород.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I), по меньшей мере, один из R^a, R^b и R^c не является водородом.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) X¹ представляет собой -OR⁴.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) X¹ представляет собой -ОН.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) X¹ представляет собой F.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) R^d представляет собой водород или С₁-С₄ алкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) R^d представляет собой водород.

В некоторых вариантах осуществления R^d представляет собой метил, этил или пропил. В некоторых вариантах осуществления R^d представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы (I) представляет собой соединение Формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемые соли, таутомеры или N-оксиды:

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) n имеет значения 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) n равно 0.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) n равно 1.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) n равно 2.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) n равно 3.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) n равно 4.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) n равно 5.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) n равно 6.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) n имеет значения 0, 1, 2 или 3.

В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы (I) представляет собой соединение Формулы (Ic), (Id) или (Ie) или их фармацевтически приемлемые соли, таутомеры или N-оксиды:

или

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) каждый R¹ и R² независимо представляет собой водород, фтор, хлор, бром, необязательно замещенный C₁-С₆ алкил, -CF₃, необязательно замещенный арил, -OR⁴, -SR⁴ или -NR⁴R⁵.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) каждый R¹ и R² независимо представляет собой водород, необязательно замещенный арил, -OR⁴, -SR⁴ или -NR⁴R⁵.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) каждый R¹ и R² независимо представляет собой водород, фтор, хлор, необязательно замещенный C₁-С₆ алкил или -CF₃.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) каждый R¹ и R² независимо представляет собой водород или C₁-С₆ алкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) каждый R¹ и R² независимо представляет собой водород или метил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) каждый R¹ и R² представляет собой водород.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) каждый R¹ и R² независимо представляет собой водород, фтор и хлор.

В некоторых вариантах осуществления в

соединении Формулы (I) каждый R¹ и R² независимо представляет собой водород и -CF₃.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) R¹ и R² взяты совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием необязательно замещенного С₃-C₈ циклоалкила.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) R¹ и R², взятые совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I), когда n имеет значение, по меньшей мере, 2, два R¹ на соседних атомах углерода, взятые вместе, образуют двойную связь.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) два R¹ и два R² на соседних атомах углерода, взятые вместе, образуют тройную связь.

В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы (I) представляет собой соединение Формулы (If), (Ig) или (Ih) или их фармацевтически приемлемые соли, таутомеры или N-оксиды:

или

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) М представляет собой фтор, хлор, бром, -CF₃, -CN, -OR⁶, -SR⁴, -S(O)-R⁴, -SO₂-R⁴, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-O(R⁴), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -N(R⁴)Гетероарил, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), -C(O)(C₁-C₃алкил)C(O)R⁵, необязательно замещенный оксиимино, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) М представляет собой - CF₃, -CN, -OR⁶, -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) М представляет собой - CF₃.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) М представляет собой - CN.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) М представляет собой - OR⁶.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) М представляет собой -OR⁶, и R⁶ представляет собой -CF₃, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный алкоксиалкил, необязательно замещенный гидроксиалкил, необязательно замещенный аминоалкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил, необязательно замещенный гетероаралкил, (полиэтиленгликоль)этил или необязательно замещенный сахарид.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) М представляет собой -OR⁶, и R⁶ представляет собой необязательно замещенный C₁-С₆ алкил или необязательно замещенный алкоксиалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) М представляет собой -OR⁶, и R⁶ представляет собой C₁-С₆ алкил или алкоксиалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) М представляет собой -OR⁶, и R⁶ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, 2- этилпропил, бутил, трет-бутил, пентил, изобутил или изопентил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) М представляет собой -OR⁶, и R⁶ представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) М представляет собой - N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-R⁴ или -C(O)-N(R⁴R⁵).

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) М представляет собой - N(R⁴)-SO₂-R⁵; и R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или необязательно замещенный C₁-С₆ алкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) М представляет собой -N(R⁴)-SO₂-R⁵, и R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или C₁-С₆ алкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) М представляет собой -N(R⁴)-SO₂-R⁵, R⁴ представляет собой водород, и R⁵ представляет собой C₁-С₆ алкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) М представляет собой -N(R⁴)-SO₂-R⁵, R⁴ представляет собой водород, и R⁵ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, 2-этилпропил, бутил, трет-бутил, пентил, изобутил или изопентил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) М представляет собой -N(R⁴)-SO₂-R⁵, R⁴ представляет собой водород, и R⁵ представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) М представляет собой -N(R⁴)-SO₂-R⁵, и R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или -CF₃.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) М

представляет собой -N(R⁴)-SO₂-R⁵, R⁴ представляет собой водород, и R⁵ представляет собой -CF₃.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) М представляет собой -C(O)-R⁴, и R⁴ представляет собой необязательно замещенный C₁-С₆ алкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) М представляет собой -C(O)-R⁴, и R⁴ представляет собой C₁-С₆ алкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) М представляет собой -C(O)-R⁴, и R⁴ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, 2-этилпропил, бутил, трет-бутил, пентил, изобутил или изопентил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) М представляет собой -C(O)-R⁴, и R⁴ представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) М представляет собой -C(O)-N(R⁴R⁵), и R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или необязательно замещенный C₁-С₆ алкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) М представляет собой -C(O)-N(R⁴R⁵), и R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или C₁-С₆ алкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) М представляет собой -C(O)-N(R⁴R⁵), R⁴ представляет собой водород, и R⁵ представляет собой C₁-С₆ алкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) М представляет собой -C(O)-N(R⁴R⁵), R⁴ представляет собой водород, и R⁵ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, 2-этилпропил, бутил, трет-бутил, пентил, изобутил или изопентил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) М представляет собой -C(O)-N(R⁴R⁵), R⁴ представляет собой водород, и R⁵ представляет собой метил. В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) М представляет собой -C(O)-N(R⁴R⁵), и каждый R⁴ и R⁵ независимо представляют собой C₁-С₆ алкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) М представляет собой -C(O)-N(R⁴R⁵), и каждый R⁴ и R⁵ независимо представляют собой метил, этил, пропил, изопропил, 2-этилпропил, бутил, трет-бутил, пентил, изобутил или изопентил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) М представляет собой -C(O)-N(R⁴R⁵), и каждый R⁴ и R⁵ представляют собой метил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) М представляет собой - C(O)-N(R⁴R⁵), и каждый R⁴ и R⁵ представляют собой водород.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) М представляет собой необязательно замещенный алкинил. В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) М представляет собой алкинил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) М представляет собой гетероарил или гетероциклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении

Формулы (I) М представляет собой гетероарил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) М представляет собой пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, имидазолил, пирразолил, тиазолил или оксазолил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) М представляет собой имидазолил, пирразолил, тиазолил или оксазолил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) М представляет собой гетероциклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) М представляет собой пирролидинон или пирролидин-2,5-дион.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) М представляет собой фтор.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) М представляет собой хлор.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) М представляет собой бром.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) М представляет собой необязательно замещенный оксиимино.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) М представляет собой необязательно замещенный алкенил. В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) М представляет собой алкенил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) М представляет собой -SR⁴, -S(O)-R⁴ или -SO₂-R⁴.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) М представляет собой -SR⁴, -S(O)-R⁴ или -SO₂-R⁴; и каждый R⁴ независимо представляет собой необязательно замещенный C₁-С₆ алкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) М представляет собой -SR⁴, -S(O)-R⁴ или -SO₂-R⁴; и каждый R⁴ независимо представляет собой C₁-С₆ алкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) М представляет собой -SR⁴, -S(O)-R⁴ или -SO₂- R⁴, и каждый R⁴ независимо представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, 2- этилпропил, бутил, трет-бутил, пентил, изобутил или изопентил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) М представляет собой -SR⁴, -S(O)-R⁴ или -SO₂-R⁴, и каждый R⁴ представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) М представляет собой - SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-O(R⁴), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)гетероарил или -C(O)(C₁- С₃алкил)С(O)R⁵.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) М представляет собой -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-O(R⁴), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)гетероарил или -C(O)(C₁-C₃алкил)C(O)R⁵, и каждый R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или необязательно замещенный C₁-С₆ алкил.

В некоторых

вариантах осуществления в соединении Формулы (I) М представляет собой -SO₂- N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-O(R⁴), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)гетероарил или -C(O)(C₁-C₃aлкил)C(O)R⁵.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) М представляет собой -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-O(R⁴), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)гетероарил или -С(O)(С₁-С₃алкил)С(O)R⁵, и каждый R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или C₁-С₆ алкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (I) М представляет собой: или

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (Ii), по меньшей мере, 1 из R^a, R^b или R^c не представляет собой водород, и М представляет собой Н.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (Ii), по меньшей мере, 1 из R^a, R^b или R^c не представляет собой водород, и М представляет собой -N(R⁴R⁵).

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (Ii), по меньшей мере, 1 из R^a, R^b или R^c не представляет собой водород, М представляет собой -N(R⁴R⁵), и каждый R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или необязательно замещенный C₁-С₆ алкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (Ii), по меньшей мере, 1 из R^a, R^b или R^c не представляет собой водород, М представляет собой -N(R⁴R⁵), R⁴ представляет собой водород, и R⁵ представляет собой водород или необязательно замещенный C₁-С₆ алкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (Ii), по меньшей мере, 1 из R^a, R^b или R^c не представляет собой водород, М представляет собой -N(R⁴R⁵), R⁴ представляет собой необязательно замещенный C₁-С₆ алкил, и R⁵ представляет собой водород или необязательно замещенный C₁-С₆ алкил.

В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы (I) представляет собой соединение Формулы (Ii) или его фармацевтически приемлемые соли, таутомеры или N-оксиды:

где:

М представляет собой фтор, хлор, бром, -CF₃, -CN, -OR⁶, -SR⁴, -S(O)-R⁴, -SO₂-R⁴, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-O(R⁴), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -N(R⁴)гетероарил, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), -C(O)(C₁-C₃aлкил)C(O)R⁵, необязательно замещенный оксиимино, необязательно замещенный алкенил или необязательно замещенный алкинил;

каждый R¹ и R² независимо представляют собой водород, фтор, хлор, бром, необязательно замещенный C₁-С₆ алкил, -CF₃, необязательно замещенный арил, -OR⁴, -SR⁴ или -NR⁴R⁵; или

R¹ и R² взяты совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием необязательно замещенного С₃-C₈ циклоалкила; или

когда n имеет значение, по меньшей мере, 2, два R¹ на соседних атомах углерода, взятые вместе, образуют двойную связь; или два R¹ и два R² на соседних атомах углерода, взятые вместе, образуют тройную связь;

каждый n независимо имеет значения 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

X¹ независимо представляет собой-OR⁴ или F;

Z представляет собой >С=O, >C=S или >SO₂;

R^a, R^b и R^c независимо представляют собой водород, фтор, хлор, бром, необязательно замещенный C₁-С₆ алкил, необязательно замещенный С₃-С₆ циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -OR⁴, -NR⁴R⁵ или -SR⁴;

R^d, R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород, -ОН, -CN, -CF₃, необязательно замещенный C₁-С₆ алкил, необязательно замещенный алкоксиалкил, необязательно замещенный гидроксиалкил, необязательно замещенный аминоалкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероаралкил, (полиэтиленгликоль)этил или необязательно замещенный сахарид;

или R⁴ и R⁵, взятые совместно, образуют необязательно замещенный гетероцикл с атомом азота, к которому они присоединены; и

R⁶ представляет собой необязательно замещенный -CN, -CF₃, необязательно замещенный C₁-С₆ алкил, необязательно замещенный алкоксиалкил, необязательно замещенный гидроксиалкил, необязательно замещенный аминоалкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил, необязательно замещенный гетероаралкил, (полиэтиленгликоль)этил или необязательно замещенный сахарид.

Другой аспект относится к соединению Формулы (IX) или его фармацевтически приемлемым солям, таутомерам или N-оксидам:

где:

М представляет собой водород, фтор, хлор, бром, -CF₃, -CN, -N(R⁴R⁵), -N(R⁴)C(O)R⁵, - OR⁴, -SR⁴, -S(O)-R⁴, -SO₂-R⁴, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-O(R⁴), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), - N(R⁴)-SO₂-R⁵, -N(R⁴)гетероарил, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), -C(O)(C₁-C₃алкил)C(O)R⁵, необязательно замещенный оксиимино, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; каждый R¹ и R² независимо представляет собой водород, фтор, хлор, бром, необязательно замещенный C₁-С₆ алкил, -CF₃, необязательно замещенный арил, -OR⁴, -SR⁴ или -NR⁴R⁵; или

R¹ и R² взяты совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием необязательно замещенного С₃-C₈ циклоалкила; или

когда n имеет значение, по меньшей мере, 2, два R¹ на соседних атомах углерода, взятые вместе, образуют двойную связь; или два R¹ и два R² на соседних атомах углерода, взятые вместе, образуют тройную связь;

каждый n независимо имеет значения 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

X¹ независимо представляет собой -OR⁴ или F;

Z представляет собой >С=O, >C=S, или >SO₂;

R^a, R^b и R^c независимо представляют собой водород, фтор, хлор, бром, необязательно замещенный C₁-С₆ алкил, необязательно замещенный С₃-С₆ циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно

замещенный гетероарил, -OR⁴, -NR⁴R⁵ или -SR⁴, при условии, что по меньшей мере, один из R^a, R^b и R^c не представляет собой водород;

R^d, R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород, -ОН, -CN, -CF₃, необязательно замещенный C₁-С₆ алкил, необязательно замещенный алкоксиалкил, необязательно замещенный гидроксиалкил, необязательно замещенный аминоалкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероаралкил, (полиэтиленгликоль)этил или необязательно замещенный сахарид; и или R⁴ и R⁵, взятые совместно, образуют необязательно замещенный гетероцикл с атомом азота, к которому они присоединены.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (IX), по меньшей мере, 1 из R^a, R^b или R^c не представляет собой водород; и М представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (IX), по меньшей мере, 1 из R^a, R^b или R^c не представляет собой водород; и М представляет собой -N(R⁴)C(O)R⁵.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (IX), по меньшей мере, 1 из R^a, R^b или R^c не представляет собой водород; М представляет собой -N(R⁴)C(O)R⁵; и каждый R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или необязательно замещенный C₁-С₆ алкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (IX), по меньшей мере, 1 из R^a, R^b или R^c не представляет собой водород; М представляет собой -N(R⁴)C(O)R⁵, R⁴ представляет собой водород; и R⁵ представляет собой необязательно замещенный C₁-С₆ алкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (IX), по меньшей мере, 1 из R^a, R^b или R^c не представляет собой водород; М представляет собой -N(R⁴)C(O)R⁵; R⁴ представляет собой необязательно замещенный C₁-С₆ алкил; и R⁵ представляет собой необязательно замещенный C₁-С₆ алкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (IX), по меньшей мере, 1 из R^a, R^b или R^c не представляет собой водород; и М представляет собой -OR⁴.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (IX), по меньшей мере, 1 из R^a, R^b или R^c не представляет собой водород; М представляет собой -OR⁴, и R⁴ представляет собой водород, необязательно замещенный C₁-С₆ алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный аралкил.

В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы (I) или Формулы (IX) представляет собой:

или их фармацевтически приемлемую соль, N-оксид или изомер.

В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы (I) или Формулы (IX) представляет собой:

или их фармацевтически приемлемую соль, N-оксид или изомер.

Один аспект относится к соединению Формулы (II) или его фармацевтически приемлемым
солям, таутомерам или N-оксидам:

где:

М представляет собой водород, фтор, хлор, бром, -CF₃, -CN, -OR⁴, -SR⁴, -S(O)-R⁴, -SO₂-R⁴, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)R⁵, -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, - N(R⁴)гетероарил, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), -C(O)(C₁-C₃aлкил)C(O)R⁵, необязательно замещенный оксиимино, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил;

каждый R¹ и R² независимо представляет собой водород, фтор, хлор, бром, необязательно замещенный C₁-С₆ алкил, -CF₃, необязательно замещенный арил, -OR⁴, -SR⁴ или -NR⁴R⁵; или

R¹ и R² взяты совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием необязательно замещенного С₃-C₈ циклоалкила; или

когда n имеет значение, по меньшей мере, 2, два R¹ на соседних атомах углерода, взятые вместе, образуют двойную связь; или два R¹ и два R² на соседних атомах углерода, взятые вместе, образуют тройную связь;

каждый n независимо имеет значения 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

X¹ независимо представляет собой -OR⁴ или F;

Z представляет собой >С=O, >C=S или >SO₂;

R³ представляет собой R³¹, -(R³⁰)_qOR³¹, -(R³⁰)_qO(R³⁰)_qOR³¹, -R³⁰OC(O)R³¹, -R³⁰OC(O)OR³¹, -R³⁰OC(O)NHR³¹, -R³⁰OC(O)N(R³¹)₂, необязательно замещенный алкилоксиалкил, необязательно замещенный ацилоксиалкил, необязательно замещенный алкилоксикарбонилоксиалкил, необязательно замещенный циклоалкилоксикарбонилоксиалкил, необязательно замещенный арилоксикарбонилоксиалкил и необязательно замещенный алкил-[1,3]диоксол-2-он; каждый q независимо имеет значения 2, 3,4, 5 или 6;

каждый R³⁰ независимо представляет собой -СН₂-, -СН(СН₃)-, -С(СН₃)₂- или необязательно замещенный 1,1'-циклопропилен;

каждый R³¹ независимо представляет собой необязательно замещенный C₁-C₁₂ алкил, необязательно замещенный C₁-C₁₂ алкенил, необязательно замещенный алкоксиалкил,

необязательно замещенный С₁-С₁₂ алкинил, необязательно замещенный С₃-C₈ циклоалкил, необязательно замещенный С₃-C₈ гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный алкилциклоалкил, необязательно замещенный алкилгетероциклоалкил, необязательно замещенный алкиларил или необязательно замещенный алкилгетероарил; или

два R³¹ взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием С₃-C₈ гетероциклоалкил;

R^a, R^b и R^c независимо представляют собой водород, фтор, хлор, бром, необязательно замещенный C₁-С₆ алкил, необязательно замещенный С₃-С₆ циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -OR⁴, -NR⁴R⁵ или -SR⁴;

R^d, R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород, -ОН, -CN, -CF₃, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный алкоксиалкил, необязательно замещенный гидроксиалкил, необязательно замещенный аминоалкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероаралкил, (полиэтиленгликоль)этил или необязательно замещенный сахарид;

или R⁴ и R⁵, взятые совместно, образуют необязательно замещенный гетероцикл с атомом азота, к которому они присоединены.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) Z представляет собой >C=S.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) Z представляет собой >SO₂. В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) Z представляет собой >С=O.

В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы (II) представляет собой соединение Формулы (IIa) или его фармацевтически приемлемые соли, таутомеры или N-оксиды:

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) R^a, R^b и R^c независимо представляют собой водород, фтор, необязательно замещенный C₁-С₆ алкил, -OR⁴, -NR⁴R⁵ или -SR⁴. В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) R^a, R^b и R^c

независимо представляют собой C₁-С₆ алкил. В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) R^a, R^b и R^c независимо представляют собой водород, фтор, хлор, -ОН или -ОСН₃. В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) R^a, R^b и R^c представляют собой водород. В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II), по меньшей мере, один из R^a, R^b и R^c не представляет собой водород.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) X¹ представляет собой -OR⁴. В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) X¹ представляет собой -ОН. В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) X¹ представляет собой F.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) R^d представляет собой водород или С₁-С₄ алкил. В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) R^d представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) R^d представляет собой метил, этил или пропил. В некоторых вариантах осуществления R^d представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы (II) представляет собой соединение Формулы (IIb) или его фармацевтически приемлемые соли, таутомеры или N-оксиды:

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) n имеет значения 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6. В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) n равно 0. В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) n равно 1. В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) n равно 2. В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) n равно 3. В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) n равно 4. В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) n равно 5. В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) n равно 6. В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) n имеет значения 0, 1, 2 или 3. В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы (II) представляет собой соединение Формулы (IIc), (IId) или (IIe) или их фармацевтически приемлемые соли, таутомеры или N-оксиды:

или

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) каждый R¹ и R независимо представляет собой водород, фтор, хлор, бром, необязательно замещенный C₁-С₆ алкил, -CF₃, необязательно замещенный арил, -OR⁴, -SR⁴ или -NR⁴R⁵. В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) каждый R¹ и R² независимо представляет собой водород, необязательно замещенный арил, -OR⁴, -SR⁴ или -NR⁴R⁵. В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) каждый R¹ и R² независимо представляет собой водород, фтор, хлор, необязательно замещенный C₁-С₆ алкил или -CF₃. В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) каждый R¹ и R² независимо представляет собой водород или C₁-С₆ алкил. В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) каждый R¹ и R² независимо представляет собой водород или метил. В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) каждый R¹ и R² представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) каждый R¹ и R² независимо представляет собой водород, фтор и хлор. В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) каждый R¹ и R² независимо представляет собой водород и -CF₃. В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II), R¹ и R² взяты совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием необязательно замещенного С₃-С₈ циклоалкила. В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II), R¹ и R² взяты совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием циклопропила, циклобутила, циклопентила или циклогексила. В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II), когда n имеет значение, по меньшей мере, 2, два R¹ на соседних атомах углерода, взятые вместе, образуют двойную связь. В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) два R¹ и два R² на соседних атомах углерода, взятые вместе, образуют тройную связь.

В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы (II) представляет собой соединение Формулы (IIf), (IIg) или (IIh) или их фармацевтически приемлемые соли, таутомеры или N-оксиды:

или

LHS-SN: полуузкий М=Н, -CN, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, - C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил, и каждый R⁴ или R⁵ независимо представляет собой Н или алкил (все соединения получены. Включая также свойства).

LHS-N: узкий М=Н, -CN, алкин, -C(O)R⁴, и R⁴ представляет собой C₁-С₆ алкил (предпочтительное соединение для PK данных).

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, фтор, хлор, бром, -CF₃, -CN, -OR⁴, -SR⁴, -S(O)-R⁴, -SO₂-R⁴, -SO₂-N(R⁴R⁵), - N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)R⁵, -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -N(R⁴)гетероарил, -C(O)-R⁴, - C(O)-N(R⁴R⁵), -C(O)(C₁-C₃aлкил)C(O)R⁵, необязательно замещенный оксиимино, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; и R3 представляет собой R³¹, -(R³⁰)_qOR³¹, -(R³⁰)_qO(R³⁰)_qOR³¹, - R³⁰OC(O)R³¹, -R³⁰OC(O)OR³¹, -R³⁰OC(O)NHR³¹, -R³⁰OC(O)N(R³¹)₂, необязательно замещенный алкилоксиалкил, необязательно замещенный ацилоксиалкил, необязательно замещенный алкилоксикарбонилоксиалкил, необязательно замещенный циклоалкилоксикарбонилоксиалкил, необязательно замещенный арилоксикарбонилоксиалкил или необязательно замещенный алкил-[1,3]диоксол-2-он.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; и R³ представляет собой R³¹, -(R³⁰)qOR³¹, -(R³⁰)_qO(R³⁰)_qOR³¹, -R³⁰OC(O)R³¹, -R³⁰OC(O)OR³¹, -R³⁰OC(O)NHR³¹, -R³⁰OC(O)N(R³¹)₂, необязательно замещенный алкилоксиалкил, необязательно замещенный ацилоксиалкил, необязательно замещенный алкилоксикарбонилоксиалкил, необязательно замещенный циклоалкилоксикарбонилоксиалкил, необязательно

замещенный арилоксикарбонилоксиалкил и необязательно замещенный алкил-[1,3]диоксол-2-он.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; каждый R⁴ и R⁵ независимо представляет собой водород или необязательно замещенный C₁-С₆ алкил; и R³ представляет собой R³¹, -(R³⁰)_qOR³¹, -(R³⁰)_qO(R³⁰)_qOR³¹, -R³⁰OC(O)R³¹, -R³⁰OC(O)OR³¹, - R³⁰OC(O)NHR³¹, -R³⁰OC(O)N(R³¹)₂, необязательно замещенный алкилоксиалкил, необязательно замещенный ацилоксиалкил, необязательно замещенный алкилоксикарбонилоксиалкил, необязательно замещенный циклоалкилоксикарбонилоксиалкил, необязательно замещенный арилоксикарбонилоксиалкил и необязательно замещенный алкил-[1,3]диоксол-2-он.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-N(R⁴R⁵); каждый R⁴ и R⁵ независимо представляет собой водород или C₁-С₆ алкил; и R³ представляет собой R³¹, -(R³⁰)_qOR³¹, -(R³⁰)_qO(R³⁰)_qOR³¹, -R³⁰OC(O)R³¹, -R³⁰OC(O)OR³¹, -R³⁰OC(O)NHR³¹, -R³⁰OC(O)N(R³¹)₂, необязательно замещенный алкилоксиалкил, необязательно замещенный ацилоксиалкил, необязательно замещенный алкилоксикарбонилоксиалкил, необязательно замещенный циклоалкилоксикарбонилоксиалкил, необязательно замещенный арилоксикарбонилоксиалкил и необязательно замещенный алкил-[1,3]диоксол-2-он. В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-N(R⁴R⁵); каждый R⁴ и R⁵ независимо представляет собой водород, метил, этил, пропил, изопропил, 2-этилпропил, бутил, трет-бутил, пентил, изобутил, изопентил; и R³ представляет собой R³¹, -(R³⁰)qOR³¹, -(R³⁰)_qO(R³⁰)_qOR³¹, -R³⁰OC(O)R³¹, -R³⁰OC(O)OR³¹, -R³⁰OC(O)NHR³¹, -R³⁰OC(O)N(R³¹)₂, необязательно замещенный алкилоксиалкил, необязательно замещенный ацилоксиалкил, необязательно замещенный алкилоксикарбонилоксиалкил, необязательно замещенный циклоалкилоксикарбонилоксиалкил, необязательно замещенный арилоксикарбонилоксиалкил и необязательно замещенный алкил-[1,3]диоксол-2-он.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-N(R⁴R⁵); каждый R⁴ и R⁵ независимо представляет собой водород или метил; и R³ представляет собой R³¹, -(R³⁰)qOR³¹, -(R³⁰)_qO(R³⁰)_qOR³¹, -R³⁰OC(O)R³¹, -R³⁰OC(O)OR³¹, -R³⁰OC(O)NHR³¹, -R³⁰OC(O)N(R³¹)₂, необязательно замещенный алкилоксиалкил, необязательно замещенный ацилоксиалкил, необязательно замещенный алкилоксикарбонилоксиалкил, необязательно

замещенный циклоалкилоксикарбонилоксиалкил, необязательно замещенный арилоксикарбонилоксиалкил и необязательно замещенный алкил-[1,3]диоксол-2-он.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой необязательно замещенный алкинил; и R³ представляет собой R³¹, -(R³⁰)_qOR³¹, - (R³⁰)_qO(R³⁰)_qOR³¹, -R³⁰OC(O)R³¹, -R³⁰OC(O)OR³¹, -R³⁰OC(O)NHR³¹, -R³⁰OC(O)N(R³¹)₂, необязательно замещенный алкилоксиалкил, необязательно замещенный ацилоксиалкил, необязательно замещенный алкилоксикарбонилоксиалкил, необязательно замещенный циклоалкилоксикарбонилоксиалкил, необязательно замещенный арилоксикарбонилоксиалкил и необязательно замещенный алкил-[1,3]диоксол-2-он.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой гетероарил или гетероциклоалкил; каждый R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или необязательно замещенный C₁-С₆ алкил; и R³ представляет собой R³¹, -(R³⁰)qOR³¹, -(R³⁰)_qO(R³⁰)_qOR³¹, -R³⁰OC(O)R³¹, -R³⁰OC(O)OR³¹, -R³⁰OC(O)NHR³¹, - R³⁰OC(O)N(R³¹)₂, необязательно замещенный алкилоксиалкил, необязательно замещенный ацилоксиалкил, необязательно замещенный алкилоксикарбонилоксиалкил, необязательно замещенный циклоалкилоксикарбонилоксиалкил, необязательно замещенный арилоксикарбонилоксиалкил и необязательно замещенный алкил-[1,3]диоксол-2-он.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, имидазолил, пирразолил, тиазолил, оксазолил, азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинон или пирролидин-2,5-дион; и R³ представляет собой R³¹, -(R³⁰)_qOR³¹, -(R³⁰)_qO(R³⁰)_qOR³¹, -R³⁰OC(O)R³¹, -R³⁰OC(O)OR³¹, -R³⁰OC(O)NHR³¹, -R³⁰OC(O)N(R³¹)₂, необязательно замещенный алкилоксиалкил, необязательно замещенный ацилоксиалкил, необязательно замещенный алкилоксикарбонилоксиалкил, необязательно замещенный циклоалкилоксикарбонилоксиалкил, необязательно замещенный арилоксикарбонилоксиалкил и необязательно замещенный алкил-[1,3]диоксол-2-он.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой пиридинил, имидазолил, пирразолил, тиазолил или оксазолил; и R³ представляет собой R³¹, -(R³⁰)_qOR³¹, -(R³⁰)_qO(R³⁰)_qOR³¹, -R³⁰OC(O)R³¹, -R³⁰OC(O)OR³¹, -R³⁰OC(O)NHR³¹, - R³⁰OC(O)N(R³¹)₂, необязательно замещенный алкилоксиалкил, необязательно замещенный ацилоксиалкил, необязательно замещенный алкилоксикарбонилоксиалкил, необязательно замещенный циклоалкилоксикарбонилоксиалкил, необязательно замещенный арилоксикарбонилоксиалкил и необязательно замещенный алкил-[1,3]диоксол-2-он.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -C(O)-R⁴ или алкинил; и R³ представляет собой R³¹, -(R³⁰)_qOR³¹,

-(R³⁰)_qO(R³⁰)_qOR³¹, -R³⁰OC(O)R³¹, -R³⁰OC(O)OR³¹, -R³⁰OC(O)NHR³¹, -R³⁰OC(O)N(R³¹)₂, необязательно замещенный алкилоксиалкил, необязательно замещенный ацилоксиалкил, необязательно замещенный алкилоксикарбонилоксиалкил, необязательно замещенный циклоалкилоксикарбонилоксиалкил, необязательно замещенный арилоксикарбонилоксиалкил и необязательно замещенный алкил-[1,3]диоксол-2-он.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -C(O)-R⁴ или алкинил; R⁴ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₆ алкил; и R³ представляет собой R³¹, -(R³⁰)_qOR³¹, -(R³⁰)_qO(R³⁰)_qOR³¹, -R³⁰OC(O)R³¹, -R³⁰OC(O)OR³¹, -R³⁰OC(O)NHR³¹, -R³⁰OC(O)N(R³¹)₂, необязательно замещенный алкилоксиалкил, необязательно замещенный ацилоксиалкил, необязательно замещенный алкилоксикарбонилоксиалкил, необязательно замещенный циклоалкилоксикарбонилоксиалкил, необязательно замещенный арилоксикарбонилоксиалкил и необязательно замещенный алкил-[1,3]диоксол-2-он.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород; и R³ представляет собой R³¹, -(R³⁰)_qOR³¹, -(R³⁰)_qO(R³⁰)_qOR³¹, -R³⁰OC(O)R³¹, - R³⁰OC(O)OR³¹, -R³⁰OC(O)NHR³¹, -R³⁰OC(O)N(R³¹)₂, необязательно замещенный алкилоксиалкил, необязательно замещенный ацилоксиалкил, необязательно замещенный алкилоксикарбонилоксиалкил, необязательно замещенный циклоалкилоксикарбонилоксиалкил, необязательно замещенный арилоксикарбонилоксиалкил и необязательно замещенный алкил-[1,3]диоксол-2-он.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой -CN; и R³ представляет собой R³¹, -(R³⁰)_qOR³¹, -(R³⁰)_qO(R³⁰)_qOR³¹, -R³⁰OC(O)R³¹, - R³⁰OC(O)OR³¹, -R³⁰OC(O)NHR³¹, -R³⁰OC(O)N(R³¹)2, необязательно замещенный алкилоксиалкил, необязательно замещенный ацилоксиалкил, необязательно замещенный алкилоксикарбонилоксиалкил, необязательно замещенный циклоалкилоксикарбонилоксиалкил, необязательно замещенный арилоксикарбонилоксиалкил и необязательно замещенный алкил-[1,3]диоксол-2-он.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой -C(O)-R⁴; R⁴ представляет собой необязательно замещенный C₁-С₆ алкил; и R³ представляет собой R³¹, -(R³⁰)_qOR³¹, -(R³⁰)_qO(R³⁰)_qOR³¹, -R³⁰OC(O)R³¹, -R³⁰OC(O)OR³¹, - R³⁰OC(O)NHR³¹, -R³⁰OC(O)N(R³¹)₂, необязательно замещенный алкилоксиалкил, необязательно замещенный ацилоксиалкил, необязательно замещенный алкилоксикарбонилоксиалкил, необязательно замещенный циклоалкилоксикарбонилоксиалкил, необязательно замещенный арилоксикарбонилоксиалкил и необязательно замещенный алкил-[1,3]диоксол-2-он.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой -C(O)-R⁴; R⁴ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, 2-этилпропил, бутил, трет-бутил, пентил, изобутил, изопентил; и R³ представляет собой R³¹, -(R³⁰)_qOR³¹, - (R³⁰)_qO(R³⁰)_qOR³¹, -R³⁰OC(O)R³¹, -R³⁰OC(O)OR³¹, -R³⁰OC(O)NHR³¹, -R³⁰OC(O)N(R³¹)₂, необязательно замещенный алкилоксиалкил, необязательно замещенный ацилоксиалкил, необязательно замещенный алкилоксикарбонилоксиалкил, необязательно замещенный циклоалкилоксикарбонилоксиалкил, необязательно замещенный арилоксикарбонилоксиалкил и необязательно замещенный алкил-[1,3]диоксол-2-он.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой -C(O)-R⁴; R⁴ представляет собой метил; и R³ представляет собой R³¹, -(R³⁰)_qOR³¹, -(R³⁰)_qO(R³⁰)_qOR³¹, -R³⁰OC(O)R³¹, -R³⁰OC(O)OR³¹, -R³⁰OC(O)NHR³¹, -R³⁰OC(O)N(R³¹)₂, необязательно замещенный алкилоксиалкил, необязательно замещенный ацилоксиалкил, необязательно замещенный алкилоксикарбонилоксиалкил, необязательно замещенный циклоалкилоксикарбонилоксиалкил, необязательно замещенный арилоксикарбонилоксиалкил и необязательно замещенный алкил-[1,3]диоксол-2-он.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой алкинил; и R³ представляет собой R³¹, -(R³⁰)_qOR³¹, -(R³⁰)_qO(R³⁰)_qOR³¹, -R³⁰OC(O)R³¹, - R³⁰OC(O)OR³¹, -R³⁰OC(O)NHR³¹, -R³⁰OC(O)N(R³¹)₂, необязательно замещенный алкилоксиалкил, необязательно замещенный ацилоксиалкил, необязательно замещенный алкилоксикарбонилоксиалкил, необязательно замещенный циклоалкилоксикарбонилоксиалкил, необязательно замещенный арилоксикарбонилоксиалкил и необязательно замещенный алкил-[1,3]диоксол-2-он.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, фтор, хлор, бром, -CF₃, -CN, -OR⁴, -SR⁴, -S(O)-R⁴, -SO₂-R⁴, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)R⁵, -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -N(R⁴)гетероарил, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), -C(O)(C₁-C₃алкил)C(O)R⁵, необязательно замещенный оксиимино, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; R³ представляет собой R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹ или -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-, -СН(СН₃)-, -С(СН₃)₂- или необязательно замещенный 1,1'- циклопропилен; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₁₂ алкил, необязательно замещенный алкоксиалкил, необязательно замещенный С₃-C₈ циклоалкил, необязательно замещенный С₃-С₈ гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный алкилциклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, фтор, хлор, бром, -CF₃, -CN, -OR⁴, -SR⁴, -S(O)-R⁴, -SO₂-R⁴, -SO₂-N(R⁴R⁵),

-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)R⁵, -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -N(R⁴)гетероарил, -C(O)-R⁴, - C(O)-N(R⁴R⁵), -C(O)(C₁-C₃алкил)C(O)R⁵, необязательно замещенный оксиимино, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; R³ представляет собой R³¹; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный С₁-С₁₂ алкил, необязательно замещенный алкоксиалкил, необязательно замещенный С₃-C₈ циклоалкил, необязательно замещенный С₃-С₈ гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный алкилциклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, фтор, хлор, бром, -CF₃, -CN, -OR⁴, -SR⁴, -S(O)-R⁴, -SO₂-R⁴, -SO₂-N(R⁴R⁵), - N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)R⁵, -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -N(R⁴)гетероарил, -C(O)-R⁴, - C(O)-N(R⁴R⁵), -C(O)(C₁-C₃алкил)C(O)R⁵, необязательно замещенный оксиимино, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; R³ представляет собой R³¹; и R³¹ представляет собой C₁-C₁₂ алкил, алкоксиалкил или С₃-C₈ гетероциклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, фтор, хлор, бром, -CF₃, -CN, -OR⁴, -SR⁴, -S(O)-R⁴, -SO₂-R⁴, -SO₂-N(R⁴R⁵), - N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)R⁵, -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -N(R⁴)гетероарил, -C(O)-R⁴, - C(O)-N(R⁴R⁵), -C(O)(C₁-C₃алкил)C(O)R⁵, необязательно замещенный оксиимино, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; R³ представляет собой R³¹; и R³¹ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, 2-этилпропил, бутил, трет-бутил, пентил, изобутил, изопентил, метоксиэтил или изобензофуран-1(3Н)-оновое кольцо.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, фтор, хлор, бром, -CF₃, -CN, -OR⁴, -SR⁴, -S(O)-R⁴, -SO₂-R⁴, -SO₂-N(R⁴R⁵), - N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)R⁵, -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -N(R⁴)гетероарил, -C(O)-R⁴, - C(O)-N(R⁴R⁵), -C(O)(C₁-C₃aлкил)C(O)R⁵, необязательно замещенный оксиимино, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-, - СН(СН₃)-, -С(СН₃)₂- или необязательно замещенный 1,1'-циклопропилен; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный С₁-С₁₂ алкил, необязательно замещенный алкоксиалкил, необязательно замещенный С₃-C₈ циклоалкил, необязательно замещенный С₃-C₈ гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный алкилциклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, фтор, хлор, бром, -CF₃, -CN, -OR⁴, -SR⁴, -S(O)-R⁴, -SO₂-R⁴, -SO₂-N(R⁴R⁵),

-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)R⁵, -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -N(R⁴)гетероарил, -C(O)-R⁴, - C(O)-N(R⁴R⁵), -С(O)(С₁-С₃алкил)С(O)R⁵, необязательно замещенный оксиимино, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-, - СН(СН₃)-; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₁₂ алкил, необязательно замещенный алкоксиалкил, необязательно замещенный С₃-С₈ циклоалкил, необязательно замещенный С₃-C₈ гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный алкилциклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, фтор, хлор, бром, -CF₃, -CN, -OR⁴, -SR⁴, -S(O)-R⁴, -SO₂-R⁴, -SO₂-N(R⁴R⁵), - N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)R⁵, -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -N(R⁴)гетероарил, -C(O)-R⁴, - C(O)-N(R⁴R⁵), -C(O)(C₁-C₃aлкил)C(O)R⁵, необязательно замещенный оксиимино, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-, - СН(СН₃)-; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₁₂ алкил, необязательно замещенный С₃-C₈ циклоалкил, необязательно замещенный С₃-C₈ гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный алкилциклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, фтор, хлор, бром, -CF₃, -CN, -OR⁴, -SR⁴, -S(O)-R⁴, -SO₂-R⁴, -SO₂-N(R⁴R⁵), - N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)R⁵, -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -N(R⁴)гетероарил, -C(O)-R⁴, - C(O)-N(R⁴R⁵), -C(O)(C₁-C₃aлкил)C(O)R⁵, необязательно замещенный оксиимино, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-, - СН(СН₃)-; и R³¹ представляет собой C₁-C₁₂ алкил, С₃-C₈ циклоалкил, С₃-C₈ гетероциклоалкил, арил или алкилциклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, фтор, хлор, бром, -CF₃, -CN, -OR⁴, -SR⁴, -S(O)-R⁴, -SO₂-R⁴, -SO₂-N(R⁴R⁵), - N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)R⁵, -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -N(R⁴)гетероарил, -C(O)-R⁴, - C(O)-N(R⁴R⁵), -C(O)(C₁-C₃алкил)C(O)R⁵, необязательно замещенный оксиимино, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-, - СН(СН₃)-; и R³¹ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, 2-этилпропил, бутил, трет-бутил, пентил, изобутил, изопентил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексилметил, пиперидинил, фенил или 4-фторфенил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, фтор, хлор, бром, -CF₃, -CN, -OR⁴, -SR⁴, -S(O)-R⁴, -SO₂-R⁴, -SO₂-N(R⁴R⁵), - N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)R⁵, -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -N(R⁴)гетероарил, -C(O)-R⁴, - C(O)-N(R⁴R⁵), -C(O)(C₁-C₃алкил)C(O)R⁵, необязательно замещенный оксиимино, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-, -СН(СН₃)-; и R³¹ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, 2-этилпропил, бутил, трет-бутил, пентил, изобутил, циклогексил, циклогексилметил, пиперидинил, фенил или 4-фторфенил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, фтор, хлор, бром, -CF₃, -CN, -OR⁴, -SR⁴, -S(O)-R⁴, -SO₂-R⁴, -SO₂-N(R⁴R⁵), - N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)R⁵, -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -N(R⁴)гетероарил, -C(O)-R⁴, - C(O)-N(R⁴R⁵), -C(O)(C₁-C₃алкил)C(O)R⁵, необязательно замещенный оксиимино, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-, - СН(СН₃)-, -С(СН₃)₂- или необязательно замещенный 1,1'-циклопропилен; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный С₁-С₁₂ алкил, необязательно замещенный алкоксиалкил, необязательно замещенный С₃-C₈ циклоалкил, необязательно замещенный С₃-С₈ гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный алкилциклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, фтор, хлор, бром, -CF₃, -CN, -OR⁴, -SR⁴, -S(O)-R⁴, -SO₂-R⁴, -SO₂-N(R⁴R⁵), - N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)R⁵, -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -N(R⁴)гeтеpoapил, -C(O)-R⁴, - C(O)-N(R⁴R⁵), -C(O)(C₁-C₃алкил)C(O)R⁵, необязательно замещенный оксиимино, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -CH₂-, -СН(СН₃)-; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный С₁-С₁₂ алкил, необязательно замещенный алкоксиалкил, необязательно замещенный С₃-С₈ циклоалкил, необязательно замещенный С₃-C₈ гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный алкилциклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, фтор, хлор, бром, -CF₃, -CN, -OR⁴, -SR⁴, -S(O)-R⁴, -SO₂-R⁴, -SO₂-N(R⁴R⁵), - N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)R⁵, -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -N(R⁴)гетероарил, -C(O)-R⁴, - C(O)-N(R⁴R⁵), -C(O)(C₁-C₃алкил)C(O)R⁵, необязательно замещенный оксиимино, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, гетероарил или

гетероциклоалкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-, -СН(CH₃)-; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный С₁-С₁₂ алкил, необязательно замещенный С₃-C₈ циклоалкил, необязательно замещенный С₃-C₈ гетероциклоалкил или необязательно замещенный алкилциклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, фтор, хлор, бром, -CF₃, -CN, -OR⁴, -SR⁴, -S(O)-R⁴, -SO₂-R⁴, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)R⁵, -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -N(R⁴)гетероарил, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), -C(O)(С₁-С₃алкил)С(O)R⁵, необязательно замещенный оксиимино, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-, -СН(CH₃)-; и R³¹ представляет собой C₁-C₁₂ алкил, С₃-C₈ циклоалкил, С₃-С₈ гетероциклоалкил или алкилциклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, фтор, хлор, бром, -CF₃, -CN, -OR⁴, -SR⁴, -S(O)-R⁴, -SO₂-R⁴, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)R⁵, -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -N(R⁴)гетероарил, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), -C(O)(C₁-C₃алкил)C(O)R⁵, необязательно замещенный оксиимино, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-, -СН(CH₃)-; и R³¹ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, 2-этилпропил, бутил, трет-бутил, пентил, изобутил, изопентил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексилметил или тетрагидропиранил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, фтор, хлор, бром, -CF₃, -CN, -OR⁴, -SR⁴, -S(O)-R⁴, -SO₂-R⁴, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)R⁵, -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -N(R⁴)гетероарил, -C(O)-R⁴, - C(O)-N(R⁴R⁵), -C(O)(C₁-C₃алкил)C(O)R⁵, необязательно замещенный оксиимино, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-, -СН(CH₃)-; и R³¹ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, циклогексил, циклогексилметил или тетрагидропиранил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, фтор, хлор, бром, -CF₃, -CN, -OR⁴, -SR⁴, -S(O)-R⁴, -SO₂-R⁴, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)R⁵, -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -N(R⁴)гетероарил, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), -C(O)(C₁-C₃aлкил)C(O)R⁵, необязательно замещенный оксиимино, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; R³ представляет собой R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹ или -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰

представляет собой -СН₂-, -СН(CH₃)-, -С(CH₃)₂- или необязательно замещенный 1,1'-циклопропилен; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный С₁-С₁₂ алкил, необязательно замещенный С₃-C₈ циклоалкил, необязательно замещенный С₃-C₈ гетероциклоалкил или необязательно замещенный арил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, фтор, хлор, бром, -CF₃, -CN, -OR⁴, -SR⁴, -S(O)-R⁴, -SO₂-R⁴, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)R⁵, -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -N(R⁴)гетероарил, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), -C(O)(C₁-C₃алкил)C(O)R⁵, необязательно замещенный оксиимино, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; R³ представляет собой R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹ или -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный С₁-С₁₂ алкил, необязательно замещенный С₃-C₈ циклоалкил, необязательно замещенный С₃-C₈ гетероциклоалкил или необязательно замещенный арил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, фтор, хлор, бром, -CF₃, -CN, -OR⁴, -SR⁴, -S(O)-R⁴, -SO₂-R⁴, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)R⁵, -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -N(R⁴)гетероарил, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), -C(O)(C₁-C₃aлкил)C(O)R⁵, необязательно замещенный оксиимино, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; R³ представляет собой R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹ или -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-; и R³¹ представляет собой С₁-С₁₂ алкил, С₃-C₈ циклоалкил, С₃-C₈ гетероциклоалкил или арил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, фтор, хлор, бром, -CF₃, -CN, -OR⁴, -SR⁴, -S(O)-R⁴, -SO₂-R⁴, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)R⁵, -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -N(R⁴)гетероарил, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), -C(O)(C₁-C₃алкил)C(O)R⁵, необязательно замещенный оксиимино, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; R³ представляет собой R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹ или -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-; и R³¹ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, 2-этилпропил, бутил, трет-бутил, изобутил, циклогексил, изобензофуран-1(3Н)-оновое кольцо или фенил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, фтор, хлор, бром, -CF₃, -CN, -OR⁴, -SR⁴, -S(O)-R⁴, -SO₂-R⁴, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)R⁵, -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -N(R⁴)гетероарил, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), -C(O)(C₁-C₃алкил)C(O)R⁵, необязательно замещенный оксиимино, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, гетероарил или

гетероциклоалкил; R³ представляет собой R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹ или -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН(CH₃)-; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный C₁-С₁₂ алкил, необязательно замещенный С₃-C₈ циклоалкил, необязательно замещенный С₃-C₈ гетероциклоалкил или необязательно замещенный арил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, фтор, хлор, бром, -CF₃, -CN, -OR⁴, -SR⁴, -S(O)-R⁴, -SO₂-R⁴, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)R⁵, -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -N(R⁴)гетероарил, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), -C(O)(C₁-C₃aлкил)C(O)R⁵, необязательно замещенный оксиимино, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; R³ представляет собой R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹ или -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН(CH₃)-; и R³¹ представляет собой С₁-С₁₂ алкил, С₃-C₈ циклоалкил, С₃-C₈ гетероциклоалкил или арил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, фтор, хлор, бром, -CF₃, -CN, -OR⁴, -SR⁴, -S(O)-R⁴, -SO₂-R⁴, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)R⁵, -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -N(R⁴)гетероарил, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), -C(O)(C₁-C₃aлкил)C(O)R⁵, необязательно замещенный оксиимино, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; R³ представляет собой R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹ или -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН(CH₃)-; и R³¹ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, 2-этилпропил, бутил, трет-бутил, изобутил, циклогексил, изобензофуран-1(3Н)-оновое кольцо или фенил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, фтор, хлор, бром, -CF₃, -CN, -OR⁴, -SR⁴, -S(O)-R⁴, -SO₂-R⁴, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)R⁵, -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -N(R⁴)гетероарил, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), -C(O)(C₁-C₃aлкил)C(O)R⁵, необязательно замещенный оксиимино, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; R³ представляет собой R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹ или -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -С(СН₃)₂-; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный С₁-С₁₂ алкил, необязательно замещенный С₃-C₈ циклоалкил, необязательно замещенный С₃-C₈ гетероциклоалкил или необязательно замещенный арил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, фтор, хлор, бром, -CF₃, -CN, -OR⁴, -SR⁴, -S(O)-R⁴, -SO₂-R⁴, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)R⁵, -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -N(R⁴)гетероарил, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), -C(O)(C₁-C₃алкил)C(O)R⁵, необязательно замещенный оксиимино, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, гетероарил или

гетероциклоалкил; R³ представляет собой R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹ или -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -С(CH₃)₂-; и R³¹ представляет собой С₁-С₁₂ алкил, С₃-C₈ циклоалкил, С₃-C₈ гетероциклоалкил или арил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, фтор, хлор, бром, -CF₃, -CN, -OR⁴, -SR⁴, -S(O)-R⁴, -SO₂-R⁴, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)R⁵, -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -N(R⁴)гетероарил, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), -C(O)(C₁-C₃алкил)C(O)R⁵, необязательно замещенный оксиимино, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; R³ представляет собой R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹ или -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -С(CH₃)₂-; и R³¹ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, 2-этилпропил, бутил, трет-бутил, изобутил, циклогексил, изобензофуран-1(3Н)-оновое кольцо или фенил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; R³ представляет собой R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹ или -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-, -СН(CH₃)-, -С(CH₃)₂- или необязательно замещенный 1,1'-циклопропилен; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный С₁-С₁₂ алкил, необязательно замещенный алкоксиалкил, необязательно замещенный С₃-C₈ циклоалкил, необязательно замещенный С₃-C₈ гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный алкилциклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; каждый R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или необязательно замещенный C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹ или -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-, -СН(CH₃)-, -С(CH₃)₂- или необязательно замещенный 1,1'-циклопропилен; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный С₁-С₁₂ алкил, необязательно замещенный алкоксиалкил, необязательно замещенный С₃-C₈ циклоалкил, необязательно замещенный С₃-C₈ гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный алкилциклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; каждый R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или необязательно замещенный C₁-С₆ алкил; R³

представляет собой R³¹; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный С₁-С₁₂ алкил, необязательно замещенный алкоксиалкил, необязательно замещенный С₃-C₈ циклоалкил, необязательно замещенный С₃-C₈ гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный алкилциклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; каждый R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или необязательно замещенный C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой R³¹; и R³¹ представляет собой C₁-C₁₂ алкил, алкоксиалкил или С₃-C₈ гетероциклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; каждый R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или необязательно замещенный C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой R³¹; и R³¹ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, 2-этилпропил, бутил, трет-бутил, пентил, изобутил, изопентил, метоксиэтил или изобензофуран-1 (3Н)-оновое кольцо.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; каждый R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или необязательно замещенный C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой R³¹; и R³¹ представляет собой метил, этил, пропил, бутил, изобутил, метоксиэтил или изобензофуран-1(3Н)-оновое кольцо.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; каждый R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или необязательно замещенный C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-, -CH(CH₃)-, -С(СН₃)₂- или необязательно замещенный 1,1'-циклопропилен; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный С₁-С₁₂ алкил, необязательно замещенный алкоксиалкил, необязательно замещенный С₃-C₈ циклоалкил, необязательно замещенный С₃-C₈ гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный алкилциклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; каждый R⁴ и R⁵

независимо представляют собой водород или необязательно замещенный C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-, -СН(СН₃)-; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный С₁-С₁₂ алкил, необязательно замещенный алкоксиалкил, необязательно замещенный С₃-C₈ циклоалкил, необязательно замещенный С₃-C₈ гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный алкилциклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; каждый R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или необязательно замещенный C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-, -СН(CH₃)-; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₁₂ алкил, необязательно замещенный С₃-C₈ циклоалкил, необязательно замещенный С₃-C₈ гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный алкилциклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; каждый R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или необязательно замещенный C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-, -СН(СН₃)-; и R³¹ представляет собой C₁-C₁₂ алкил, С₃-C₈ циклоалкил, С₃-C₈ гетероциклоалкил, арил или алкилциклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; каждый R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или необязательно замещенный C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-, -СН(СН₃)-; и R³¹ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, 2-этилпропил, бутил, трет-бутил, пентил, изобутил, изопентил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексилметил, пиперидинил, фенил или 4-фторфенил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; каждый R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или необязательно замещенный C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-, -СН(СН₃)-; и R³¹

представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, 2-этилпропил, бутил, трет-бутил, пентил, изобутил, циклогексил, циклогексилметил, пиперидинил, фенил или 4-фторфенил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; каждый R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или необязательно замещенный C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-, -СН(CH₃)-, -С(CH₃)₂- или необязательно замещенный 1,1'-циклопропилен; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₁₂ алкил, необязательно замещенный алкоксиалкил, необязательно замещенный С₃-C₈ циклоалкил, необязательно замещенный С₃-C₈ гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный алкилциклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; каждый R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или необязательно замещенный C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-, -СН(CH₃)-; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₁₂ алкил, необязательно замещенный алкоксиалкил, необязательно замещенный С₃-C₈ циклоалкил, необязательно замещенный С₃-C₈ гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный алкилциклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; каждый R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или необязательно замещенный C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-, -СН(CH₃)-; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₁₂ алкил, необязательно замещенный С₃-C₈ циклоалкил, необязательно замещенный С₃-C₈ гетероциклоалкил или необязательно замещенный алкилциклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; каждый R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или необязательно замещенный C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-, -СН(СН₃)-; и R³¹

представляет собой C₁-C₁₂ алкил, С₃-C₈ циклоалкил, С₃-C₈ гетероциклоалкил или алкилциклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; каждый R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или необязательно замещенный C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-, -СН(CH₃)-; и R³¹ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, 2-этилпропил, бутил, трет-бутил, пентил, изобутил, изопентил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексилметил или тетрагидропиранил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; каждый R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или необязательно замещенный C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-, -СН(CH₃)-; и R³¹ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, циклогексил, циклогексилметил или тетрагидропиранил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-N(R⁴R⁵); каждый R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или C₁-С₆ алкил; и R³ представляет собой R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹ или -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-, -СН(СН₃)-, -С(СН₃)₂- или необязательно замещенный 1,1'-циклопропилен; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный С₁-С₁₂ алкил, необязательно замещенный алкоксиалкил, необязательно замещенный С₃-C₈ циклоалкил, необязательно замещенный С₃-C₈ гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный алкилциклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-N(R⁴R⁵); каждый R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород, метил, этил, пропил, изопропил, 2-этилпропил, бутил, трет-бутил, пентил, изобутил, изопентил; и R³ представляет собой R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹ или -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-, -СН(СН₃)-, -С(СН₃)₂- или необязательно замещенный 1,1'-циклопропилен; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₁₂ алкил, необязательно замещенный алкоксиалкил, необязательно замещенный С₃-C₈ циклоалкил, необязательно замещенный С₃-C₈ гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный алкилциклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-N(R⁴R⁵); каждый R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или метил; и R³ представляет собой R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹ или -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-, -СН(CH₃)-, -С(СН₃)₂- или необязательно замещенный 1,1'-циклопропилен; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₁₂ алкил, необязательно замещенный алкоксиалкил, необязательно замещенный С₃-C₈ циклоалкил, необязательно замещенный С₃-С₈ гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный алкилциклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой необязательно замещенный алкинил; и R³ представляет собой R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹ или -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-, -СН(CH₃)-, -С(СН₃)₂- или необязательно замещенный 1,1'-циклопропилен; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный С₁-С₁₂ алкил, необязательно замещенный алкоксиалкил, необязательно замещенный С₃-C₈ циклоалкил, необязательно замещенный С₃-C₈ гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный алкилциклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой гетероарил или гетероциклоалкил; каждый R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или необязательно замещенный C₁-С₆ алкил; и R³ представляет собой R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹ или -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-, -СН(CH₃)-, -С(СН₃)₂- или необязательно замещенный 1,1'-циклопропилен; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₁₂ алкил, необязательно замещенный алкоксиалкил, необязательно замещенный С₃-C₈ циклоалкил, необязательно замещенный С₃-C₈ гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный алкилциклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, имидазолил, пирразолил, тиазолил, оксазолил, азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинон или пирролидин-2,5-дион; и R³ представляет собой R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹ или -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-, -СН(CH₃)-, -С(СН₃)₂- или необязательно замещенный 1,1'-циклопропилен; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный С₁-С₁₂ алкил, необязательно замещенный алкоксиалкил, необязательно замещенный С₃-C₈ циклоалкил, необязательно замещенный С₃-С₈ гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный алкилциклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой пиридинил, имидазолил, пирразолил, тиазолил или оксазолил; и R³ представляет собой R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹ или -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-, -СН(СН₃)-, -С(СН₃)₂-

или необязательно замещенный 1,1'-циклопропилен; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный С₁-С₁₂ алкил, необязательно замещенный алкоксиалкил, необязательно замещенный С₃-C₈ циклоалкил, необязательно замещенный С₃-C₈ гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный алкилциклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой:

или ; и R³ представляет собой:

или

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -C(O)-R⁴, необязательно замещенный алкинил; R³ представляет собой R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹ или -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-, -СН(CH₃)-, -С(СН₃)₂- или необязательно замещенный 1,1'-циклопропилен; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₁₂ алкил, необязательно замещенный алкоксиалкил, необязательно замещенный С₃-C₈ циклоалкил, необязательно замещенный С₃-C₈ гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный алкилциклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -C(O)-R⁴, необязательно замещенный алкинил; R⁴ представляет собой необязательно замещенный C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹ или -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-, -СН(CH₃)-, -С(СН₃)₂- или необязательно замещенный 1,1'-циклопропилен; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный С₁-С₁₂ алкил, необязательно замещенный алкоксиалкил, необязательно замещенный С₃-C₈ циклоалкил, необязательно замещенный С₃-C₈ гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный алкилциклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород; и R³ представляет собой R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹ или -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-, -СН(CH₃)-, -С(CH₃)₂- или необязательно замещенный 1,1'-циклопропилен; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₁₂ алкил, необязательно замещенный алкоксиалкил, необязательно замещенный С₃-C₈ циклоалкил, необязательно замещенный С₃-C₈ гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный алкилциклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой -CN; и R³ представляет собой R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹ или -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-, -СН(CH₃)-, -С(СН₃)₂- или необязательно замещенный 1,1'-циклопропилен; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₁₂ алкил, необязательно замещенный алкоксиалкил, необязательно замещенный С₃-C₈ циклоалкил, необязательно замещенный С₃-C₈ гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный алкилциклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой -C(O)-R⁴; R⁴ представляет собой необязательно замещенный C₁-С₆ алкил; и R³ представляет собой R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹ или -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-, -СН(CH₃)-, -С(CH₃)₂- или необязательно замещенный 1,1'-циклопропилен; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный С₁-С₁₂ алкил, необязательно замещенный алкоксиалкил, необязательно замещенный С₃-C₈ циклоалкил, необязательно замещенный С₃-C₈ гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный алкилциклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой -C(O)-R⁴; R⁴ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, 2-этилпропил, бутил, трет-бутил, пентил, изобутил, изопентил; и R³ представляет собой R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹ или -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-, -СН(CH₃)-, -С(СН₃)₂- или необязательно замещенный 1,1'-циклопропилен; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₁₂ алкил, необязательно замещенный алкоксиалкил, необязательно замещенный С₃-C₈ циклоалкил, необязательно замещенный С₃-C₈ гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный алкилциклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой -C(O)-R⁴; R⁴ представляет собой метил; и R³ представляет собой R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹ или -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-, -СН(CH₃)-, -С(СН₃)₂- или необязательно замещенный 1,1'-циклопропилен; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₁₂ алкил, необязательно замещенный алкоксиалкил, необязательно замещенный С₃-C₈ циклоалкил, необязательно замещенный С₃-C₈ гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный алкилциклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой алкинил; и R³ представляет собой R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹ или -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-, -СН(CH₃)-, -С(CH₃)₂- или необязательно замещенный 1,1'-циклопропилен; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₁₂ алкил, необязательно замещенный алкоксиалкил, необязательно замещенный С₃-C₈ циклоалкил, необязательно замещенный С₃-C₈ гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный алкилциклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -C(O)-R⁴, необязательно замещенный алкинил; R⁴ представляет собой необязательно замещенный С₁-С₆ алкил; R³ представляет собой R³¹; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный С₁-С₁₂ алкил, необязательно замещенный алкоксиалкил, необязательно замещенный С₃-C₈ циклоалкил, необязательно замещенный С₃-C₈

гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный алкилциклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -C(O)-R⁴, необязательно замещенный алкинил; R⁴ представляет собой необязательно замещенный C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой R³¹; и R³¹ представляет собой С₁-С₁₂ алкил, алкоксиалкил или С₃-C₈ гетероциклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -C(O)-R⁴, необязательно замещенный алкинил; R⁴ представляет собой необязательно замещенный C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой R³¹; и R³¹ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, 2-этилпропил, бутил, трет-бутил, пентил, изобутил, изопентил, метоксиэтил или изобензофуран-1(3H)-оновое кольцо.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -C(O)-R⁴, необязательно замещенный алкинил; R⁴ представляет собой необязательно замещенный C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой R³¹; и R³¹ представляет собой метил, этил, пропил, бутил, изобутил, метоксиэтил или изобензофуран-1(3H)-оновое кольцо.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -C(O)-R⁴, необязательно замещенный алкинил; R⁴ представляет собой необязательно замещенный C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-, -СН(CH₃)-, -С(CH₃)₂- или необязательно замещенный 1,1'-циклопропилен; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный С₁-С₁₂ алкил, необязательно замещенный алкоксиалкил, необязательно замещенный С₃-C₈ циклоалкил, необязательно замещенный С₃-C₈ гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный алкилциклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -C(O)-R⁴, необязательно замещенный алкинил; R⁴ представляет собой необязательно замещенный C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-, -СН(CH₃)-; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный С₁-С₁₂ алкил, необязательно замещенный алкоксиалкил, необязательно замещенный С₃-C₈ циклоалкил, необязательно замещенный С₃-C₈ гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный алкилциклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -C(O)-R⁴, необязательно замещенный алкинил; R⁴ представляет собой или необязательно замещенный C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-, -СН(CH₃)-, и R³¹ представляет собой необязательно

замещенный С₁-С₁₂ алкил, необязательно замещенный С₃-C₈ циклоалкил, необязательно замещенный С₃-C₈ гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный алкилциклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -C(O)-R⁴, необязательно замещенный алкинил; R⁴ представляет собой необязательно замещенный C₁-С₆ алкил; R⁴ представляет собой необязательно замещенный C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-, -СН(CH₃)-; и R³¹ представляет собой С₁-С₁₂ алкил, С₃-С₈ циклоалкил, С₃-C₈ гетероциклоалкил, арил или алкилциклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -C(O)-R⁴, необязательно замещенный алкинил; R⁴ представляет собой необязательно замещенный C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-, -СН(CH₃)-; и R³¹ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, 2-этилпропил, бутил, трет-бутил, пентил, изобутил, изопентил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексилметил, пиперидинил, фенил или 4-фторфенил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -C(O)-R⁴, необязательно замещенный алкинил; R⁴ представляет собой необязательно замещенный C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-, -СН(CH₃)-; и R³¹ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, 2-этилпропил, бутил, трет-бутил, пентил, изобутил, циклогексил, циклогексилметил, пиперидинил, фенил или 4-фторфенил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -C(O)-R⁴, необязательно замещенный алкинил; R⁴ представляет собой необязательно замещенный C₁-С₆ алкил; R³⁰ представляет собой -СН₂-, -СН(CH₃)-, -С(СН₃)₂- или необязательно замещенный 1,1'-циклопропилен; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный С₁-С₁₂ алкил, необязательно замещенный алкоксиалкил, необязательно замещенный С₃-C₈ циклоалкил, необязательно замещенный С₃-C₈ гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный алкилциклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -C(O)-R⁴, необязательно замещенный алкинил; R⁴ представляет собой необязательно замещенный C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-, -СН(СН₃)-; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₁₂ алкил, необязательно замещенный алкоксиалкил, необязательно

замещенный С₃-C₈ циклоалкил, необязательно замещенный С₃-C₈ гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный алкилциклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -C(O)-R⁴, необязательно замещенный алкинил; R⁴ представляет собой необязательно замещенный C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-, -СН(CH₃)-; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный С₁-С₁₂ алкил, необязательно замещенный С₃-C₈ циклоалкил, необязательно замещенный С₃-C₈ гетероциклоалкил или необязательно замещенный алкилциклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -C(O)-R⁴, необязательно замещенный алкинил; R⁴ представляет собой необязательно замещенный C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-, -СН(CH₃)-; и R³¹ представляет собой С₁-С₁₂ алкил, С₃-C₈ циклоалкил, С₃-C₈ гетероциклоалкил или алкилциклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -C(O)-R⁴, необязательно замещенный алкинил; R⁴ представляет собой необязательно замещенный C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-, -СН(CH₃)-; и R³¹ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, 2-этилпропил, бутил, трет-бутил, пентил, изобутил, изопентил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексилметил или тетрагидропиранил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -C(O)-R⁴, необязательно замещенный алкинил; R⁴ представляет собой необязательно замещенный C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-, -СН(CH₃)-; и R³¹ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, циклогексил, циклогексилметил или тетрагидропиранил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; R³ представляет собой R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹ или -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-, -СН(CH₃)-, -С(CH₃)₂- или необязательно замещенный 1,1'-циклопропилен; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный С₁-С₁₂ алкил, необязательно замещенный С₃-C₈ циклоалкил, необязательно замещенный С₃-C₈ гетероциклоалкил или необязательно замещенный арил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; каждый R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или необязательно замещенный C₁-С₆ алкил; R³

представляет собой R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹ или -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-, -СН(CH₃)-, -С(CH₃)₂- или необязательно замещенный 1,1'-циклопропилен; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный С₁-С₁₂ алкил, необязательно замещенный С₃-C₈ циклоалкил, необязательно замещенный С₃-C₈ гетероциклоалкил или необязательно замещенный арил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; каждый R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или необязательно замещенный C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹ или -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный С₁-С₁₂ алкил, необязательно замещенный С₃-C₈ циклоалкил, необязательно замещенный С₃-C₈ гетероциклоалкил или необязательно замещенный арил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; каждый R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹ или -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-; и R³¹ представляет собой С₁-С₁₂ алкил, С₃-C₈ циклоалкил, С₃-C₈ гетероциклоалкил или арил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; каждый R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или необязательно замещенный C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹ или -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН(CH₃)-; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный С₁-С₁₂ алкил, необязательно замещенный С₃-C₈ циклоалкил, необязательно замещенный С₃-C₈ гетероциклоалкил или необязательно замещенный арил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; каждый R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹ или -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН(СН₃)-; и R³¹ представляет собой С₁-С₁₂ алкил, С₃-C₈ циклоалкил, С₃-C₈ гетероциклоалкил или арил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵),

необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; каждый R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или необязательно замещенный C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹ или -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -С(СН₃)₂-; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный С₁-С₁₂ алкил, необязательно замещенный С₃-C₈ циклоалкил, необязательно замещенный С₃-C₈ гетероциклоалкил или необязательно замещенный арил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; каждый R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹ или -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -С(СН₃)₂-; и R³¹ представляет собой C₁-C₁₂ алкил, С₃-C₈ циклоалкил, С₃-C₈ гетероциклоалкил или арил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -C(O)-R⁴, необязательно замещенный алкинил; R³ представляет собой R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹ или -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-, -СН(CH₃)-, -С(CH₃)₂- или необязательно замещенный 1,1'-циклопропилен; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₁₂ алкил, необязательно замещенный С₃-C₈ циклоалкил, необязательно замещенный С₃-C₈ гетероциклоалкил или необязательно замещенный арил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -C(O)-R⁴, необязательно замещенный алкинил; R⁴ представляет собой необязательно замещенный C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹ или -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-, -СН(СН₃)-, -С(СН₃)₂- или необязательно замещенный 1,1'-циклопропилен; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₁₂ алкил, необязательно замещенный С₃-C₈ циклоалкил, необязательно замещенный С₃-C₈ гетероциклоалкил или необязательно замещенный арил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -C(O)-R⁴, необязательно замещенный алкинил; R⁴ представляет собой необязательно замещенный C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹ или -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₁₂ алкил, необязательно замещенный С₃-C₈ циклоалкил, необязательно замещенный С₃-C₈ гетероциклоалкил или необязательно замещенный арил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -C(O)-R⁴, необязательно замещенный алкинил; R⁴ представляет собой C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹ или -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет

собой -СН₂-; и R представляет собой С₁-С₁₂ алкил, С₃-C₈ циклоалкил, С₃-C₈ гетероциклоалкил или арил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -C(O)-R⁴, необязательно замещенный алкинил; R⁴ представляет собой необязательно замещенный C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹ или -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН(CH₃)-; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный С₁-С₁₂ алкил, необязательно замещенный С₃-C₈ циклоалкил, необязательно замещенный С₃-C₈ гетероциклоалкил или необязательно замещенный арил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -C(O)-R⁴, необязательно замещенный алкинил; R⁴ представляет собой необязательно замещенный C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹ или -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН(CH₃)-; и R³¹ представляет собой С₁-С₁₂ алкил, С₃-C₈ циклоалкил, С₃-C₈ гетероциклоалкил или арил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -C(O)-R⁴, необязательно замещенный алкинил; R⁴ представляет собой необязательно замещенный C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹ или -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -С(CH₃)₂-; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный С₁-С₁₂ алкил, необязательно замещенный С₃-C₈ циклоалкил, необязательно замещенный C3-Cs гетероциклоалкил или необязательно замещенный арил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -C(O)-R⁴, необязательно замещенный алкинил; R⁴ представляет собой необязательно замещенный C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹ или -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -С(CH₃)₂-; и R³¹ представляет собой С₁-С₁₂ алкил, С₃-C₈ циклоалкил, С₃-C₈ гетероциклоалкил или арил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород; R³ представляет собой R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹ или -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-, -СН(СН₃)-; и R³¹ представляет собой С₁-С₁₂ алкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород; R³ представляет собой R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹ или -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-, -СН(CH₃)-; и R³¹ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, 2-этилпропил, бутил, трет-бутил или изобутил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой -CN; R³ представляет собой R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹ или -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-, -СН(CH₃)-; и R³¹ представляет собой С₁-С₁₂ алкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой -CN; R³ трет-бутил или изобутил R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹ или -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ трет-бутил или изобутил -СН₂-, -СН(CH₃)-; и R³¹ трет-бутил или изобутил метил, этил, пропил, изопропил, 2-этилпропил, бутил, трет-бутил или изобутил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой алкинил; R³ трет-бутил или изобутил R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹ или -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ трет-бутил или изобутил -СН₂-, -СН(CH₃)-; и R³¹ трет-бутил или изобутил С₁-С₁₂ алкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой алкинил; R³ представляет собой R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹ или -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-, -СН(CH₃)-; и R³¹ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, 2-этилпропил, бутил, трет-бутил или изобутил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой -C(O)-R⁴; R⁴ представляет собой C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹ или -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-, -СН(CH₃)-; и R³¹ представляет собой С₁-С₁₂ алкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой -C(O)-R⁴; R⁴ представляет собой метил; R³ представляет собой R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹ или -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-, -СН(CH₃)-; и R³¹ представляет собой С₁-С₁₂ алкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой -C(O)-R⁴; R⁴ представляет собой C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹ или -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-, -СН(CH₃)-; и R³¹ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, 2-этилпропил, бутил, трет-бутил или изобутил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой -C(O)-R⁴; R⁴ представляет собой метил; R³ представляет собой R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹ или -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-, -СН(CH₃)-; и R³¹ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, 2-этилпропил, бутил, трет-бутил или изобутил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-N(R⁴R⁵), гетероарил; каждый R⁴ или R⁵ независимо представляет собой водород или C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹ или -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-, -СН(CH₃)-; и R³¹ представляет собой C₁-C₁₂ алкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-N(R⁴R⁵), гетероарил; каждый R⁴ или R⁵ независимо представляет

собой водород или метил; R³ представляет собой R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹ или -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-, -СН(CH₃)-; и R³¹ представляет собой С₁-С₁₂ алкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-N(R⁴R⁵), гетероарил; каждый R⁴ или R⁵ независимо представляет собой водород или C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹ или -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-, -СН(CH₃)-; и R³¹ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, 2-этилпропил, бутил, трет-бутил или изобутил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-N(R⁴R⁵), гетероарил; каждый R⁴ или R⁵ независимо представляет собой водород или метил; R³ представляет собой R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹ или -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-, -СН(CH₃)-; и R³¹ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, 2-этилпропил, бутил, трет-бутил или изобутил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород; R³ представляет собой R³¹; и R³¹ представляет собой С₄-С₁₂ алкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород; R³ представляет собой R³¹; и R³¹ представляет собой 2-этилпропил, бутил, трет-бутил или изобутил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой -CN; R³ представляет собой R³¹; и R³¹ представляет собой С₄-С₁₂ алкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой -CN; R³ представляет собой R³¹; и R³¹ представляет собой 2-этилпропил, бутил, трет-бутил или изобутил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой алкинил; R³ представляет собой R³¹; и R³¹ представляет собой С₄-С₁₂ алкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой алкинил; R³ представляет собой R³¹; и R³¹ представляет собой 2-этилпропил, бутил, трет-бутил или изобутил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой -C(O)-R⁴; R⁴ представляет собой C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой R³¹; и R³¹ представляет собой С₄-С₁₂ алкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой -C(O)-R⁴; R⁴ представляет собой метил; R³ представляет собой R³¹; и R³¹ представляет собой С₄-С₁₂ алкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой -C(O)-R⁴; R⁴ представляет собой C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой R³¹; и R³¹ представляет собой 2-этилпропил, бутил, трет-бутил или изобутил.

В некоторых вариантах осуществления

в соединении Формулы (II) М представляет собой -C(O)-R⁴; R⁴ представляет собой метил; R³ представляет собой R³¹; и R³¹ представляет собой 2-этилпропил, бутил, трет-бутил или изобутил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-N(R⁴R⁵), гетероарил; каждый R⁴ или R⁵ независимо представляет собой водород или C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой R³¹; и R³¹ представляет собой С₄-С₁₂ алкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-N(R⁴R⁵), гетероарил; каждый R⁴ или R⁵ независимо представляет собой водород или метил; R³ представляет собой R³¹; и R³¹ представляет собой C₄-C₁₂ алкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-N(R⁴R⁵), гетероарил; каждый R⁴ или R⁵ независимо представляет собой водород или C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой R³¹; и R³¹ представляет собой 2-этилпропил, бутил, трет-бутил или изобутил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-N(R⁴R⁵), гетероарил; каждый R⁴ или R⁵ независимо представляет собой водород или метил; R³ представляет собой R³¹; и R³¹ представляет собой 2-этилпропил, бутил, трет-бутил или изобутил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)OR³¹ или -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-; и R³¹ представляет собой С₁-С₁₂ алкил или арил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)OR³¹ или -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-; и R³¹ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, 2-этилпропил, бутил, трет-бутил, изобутил или фенил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой -CN; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)OR³¹ или -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-; и R³¹ представляет собой С₁-С₁₂ алкил или арил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой -CN; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)OR³¹ или -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰ представляет собой

-СН₂-; и R³¹ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, 2-этилпропил, бутил, трет-бутил, изобутил или фенил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой алкинил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)OR³¹ или -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-; и R³¹ представляет собой С₁-С₁₂ алкил или арил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой алкинил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)OR³¹ или -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-; и R³¹ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, 2-этилпропил, бутил, трет-бутил, изобутил или фенил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой -C(O)-R⁴; R⁴ представляет собой C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)OR³¹ или -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-; и R³¹ представляет собой С₁-С₁₂ алкил или арил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой -C(O)-R⁴; R⁴ представляет собой метил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)OR³¹ или -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-; и R³¹ представляет собой С₁-С₁₂ алкил или арил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой -C(O)-R⁴; R⁴ представляет собой C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)OR³¹ или -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-; и R³¹ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, 2-этилпропил, бутил, трет-бутил, изобутил или фенил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой -C(O)-R⁴; R⁴ представляет собой метил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)OR³¹ или -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-; и R³¹ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, 2-этилпропил, бутил, трет-бутил, изобутил или фенил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-N(R⁴R⁵), гетероарил; каждый R⁴ или R⁵ независимо представляет собой водород или C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)OR³¹ или -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-; и R³¹ представляет собой С₁-С₁₂ алкил или арил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-N(R⁴R⁵), гетероарил; каждый R⁴ или R⁵ независимо представляет собой водород или метил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)OR³¹ или -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-; и R³¹ представляет собой С₁-С₁₂ алкил или арил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-N(R⁴R⁵), гетероарил; каждый R⁴ или R⁵ независимо представляет

собой водород или C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)OR³¹ или -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-; и R³¹ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, 2-этилпропил, бутил, трет-бутил, изобутил или фенил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-N(R⁴R⁵), гетероарил; каждый R⁴ или R⁵ независимо представляет собой водород или метил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)OR³¹ или -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-; и R³¹ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, 2-этилпропил, бутил, трет-бутил, изобутил или фенил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-, -СН(СН₃)-, -С(СН₃)₂- или необязательно замещенный 1,1'-циклопропилен; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный С₁-С₁₂ алкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₁₂ алкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰ представляет собой -СН(СН₃)-; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный С₁-С₁₂ алкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-; и R³¹ представляет собой С₁-С₁₂ алкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰ представляет собой -СН(CH₃)-; и R³¹ представляет собой C₁-C₁₂ алкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵),

необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; каждый R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-; и R³¹ представляет собой C₁-C₁₂ алкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; каждый R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰ представляет собой -СН(CH₃)-; и R³¹ представляет собой C₁-C₁₂ алкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -C(O)-R⁴ или необязательно замещенный алкинил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-, -СН(CH₃)-, -С(CH₃)₂- или необязательно замещенный 1,1'-циклопропилен; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₁₂ алкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -C(O)-R⁴ или алкинил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-, -СН(CH₃)-, -С(CH₃)₂- или необязательно замещенный 1,1'-циклопропилен; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₁₂ алкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -C(O)-R⁴ или алкинил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₁₂ алкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -C(O)-R⁴ или алкинил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰ представляет собой -СН(CH₃)-; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₁₂ алкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -C(O)-R⁴ или алкинил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-; и R³¹ представляет собой С₁-С₁₂ алкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -C(O)-R⁴ или алкинил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰ представляет собой -СН(CH₃)-; и R³¹ представляет собой C₁-C₁₂ алкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -C(O)-R⁴ или алкинил; R⁴ представляет собой необязательно замещенный C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-; и R³¹ представляет собой C₁-C₁₂ алкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -C(O)-R⁴ или алкинил; R⁴ представляет собой необязательно замещенный C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰ представляет собой -СН(CH₃)-; и R³¹ представляет собой С₁-С₁₂ алкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -C(O)-R⁴ или алкинил; R⁴ представляет собой C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-; и R³¹ представляет собой С₁-С₁₂ алкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -C(O)-R⁴ или алкинил; R⁴ представляет собой C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰ представляет собой -СН(CH₃)-; и R³¹ представляет собой С₁-С₁₂ алкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-, -СН(CH₃)-, -С(CH₃)₂- или необязательно замещенный 1,1'-циклопропилен; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный арил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный арил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰ представляет собой -СН(CH₃)-; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный арил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-; и R³¹ представляет собой арил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰ представляет собой -СН(CH₃)-; и R³¹ представляет собой арил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; каждый R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-; и R³¹ представляет собой арил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; каждый R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰ представляет собой -СН(CH₃)-; и R³¹ представляет собой арил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -C(O)-R⁴, необязательно замещенный алкинил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-, -СН(CH₃)-, -С(СН₃)₂- или необязательно замещенный 1,1'-циклопропилен; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный арил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -C(O)-R⁴, необязательно замещенный алкинил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный арил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -C(O)-R⁴, необязательно замещенный алкинил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰ представляет собой -СН(CH₃)-; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный арил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -C(O)-R⁴, необязательно замещенный алкинил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-; и R³¹ представляет собой арил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -C(O)-R⁴, необязательно замещенный алкинил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰ представляет собой -СН(CH₃)-; и R³¹ представляет собой арил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -C(O)-R⁴, необязательно замещенный алкинил; R⁴ представляет собой C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-; и R³¹ представляет собой арил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -C(O)-R⁴, необязательно замещенный алкинил; R⁴ представляет собой C₁-С₆

алкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)R³¹; R³⁰ представляет собой -СН(CH₃)-; и R³¹ представляет собой арил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-, -СН(CH₃)-, -С(СН₃)₂- или необязательно замещенный 1,1'-циклопропилен; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный С₃-C₈ циклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный С₃-C₈ циклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН(CH₃)-; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный С₃-C₈ циклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-; и R³¹ представляет собой С₃-C₈ циклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН(CH₃)-; и R³¹ представляет собой С₃-C₈ циклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; каждый R⁴ и R⁵ независимо представляют собой Н или C₁-C₆ алкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-; и R³¹ представляет собой С₃-C₈ циклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-Rs, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵),

необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; каждый R⁴ и R⁵ независимо представляют собой Н или C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН(CH₃)-; и R³¹ представляет собой С₃-C₈ циклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -C(O)-R⁴ или необязательно замещенный алкинил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-, -СН(CH₃)-, -С(CH₃)₂- или необязательно замещенный 1,1'-циклопропилен; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный С₃-C₈ циклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -C(O)-R⁴ или алкинил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-, -СН(CH₃)-, -С(CH₃)₂- или необязательно замещенный 1,1'-циклопропилен; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный С₃-C₈ циклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -C(O)-R⁴ или алкинил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный C₃-C₈ циклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -C(O)-R⁴ или алкинил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН(CH₃)-; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный С₃-C₈ циклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -C(O)-R⁴ или алкинил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-; и R³¹ представляет собой С₃-C₈ циклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -C(O)-R⁴ или алкинил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН(СН₃)-; и R³¹ представляет собой С₃-C₈ циклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -C(O)-R⁴ или алкинил; R⁴ представляет собой необязательно замещенный C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-; и R³¹ представляет собой С₃-C₈ циклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -C(O)-R⁴ или алкинил; R⁴ представляет собой необязательно замещенный C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН(СН₃)-; и R³¹ представляет собой С₃-C₈ циклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -C(O)-R⁴ или алкинил; R⁴ представляет собой C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-; и R³¹ представляет собой С₃-C₈ циклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -C(O)-R⁴ или алкинил; R⁴ представляет собой C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН(СН₃)-; и R³¹ представляет собой С₃-С₈ циклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-, -СН(CH₃)-, -С(СН₃)₂- или необязательно замещенный 1,1'-циклопропилен; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный С₃-C₈ гетероциклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный С₃-С₈ гетероциклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН(CH₃)-; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный С₃-C₈ гетероциклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-; и R³¹ представляет собой С₃-C₈ гетероциклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН(CH₃)-; и R³¹ представляет собой С₃-C₈ гетероциклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; каждый R⁴ и R⁵ независимо представляют собой Н или C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-; и R³¹ представляет собой С₃-C₈ гетероциклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; каждый R⁴ и R⁵ независимо представляют собой Н или C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН(СН₃)-; и R³¹ представляет собой C₃-C₈ гетероциклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -C(O)-R⁴ или необязательно замещенный алкинил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-, -СН(CH₃)-, -С(СН₃)₂- или необязательно замещенный 1,1'-циклопропилен; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный С₃-C₈ гетероциклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -C(O)-R⁴ или алкинил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-, -СН(СН₃)-, -С(CH₃)₂- или необязательно замещенный 1,1'-циклопропилен; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный С₃-C₈ гетероциклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -C(O)-R⁴ или алкинил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный C₃-C₈ гетероциклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -C(O)-R⁴ или алкинил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН(CH₃)-; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный С₃-C₈ гетероциклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -C(O)-R⁴ или алкинил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-; и R³¹ представляет собой С₃-C₈ гетероциклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -C(O)-R⁴ или алкинил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН(CH₃)-; и R³¹ представляет собой С₃-С₈ гетероциклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -C(O)-R⁴ или алкинил; R⁴ представляет собой необязательно замещенный C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-; и R³¹ представляет собой С₃-C₈ гетероциклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -C(O)-R⁴ или алкинил; R⁴ представляет собой необязательно замещенный C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН(CH₃)-; и R³¹ представляет собой С₃-C₈ гетероциклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -C(O)-R⁴ или алкинил; R⁴ представляет собой C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН₂-; и R³¹ представляет собой С₃-C₈ гетероциклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -C(O)-R⁴ или алкинил; R⁴ представляет собой C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой -R³⁰OC(O)OR³¹; R³⁰ представляет собой -СН(CH₃)-; и R³¹ представляет собой С₃-C₈ гетероциклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; R³ представляет собой -R³¹; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный C₄-C₁₂ алкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; каждый R⁴ и R⁵ независимо представляет собой водород или необязательно замещенный C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой -R³¹; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный C₄-C₁₂ алкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; каждый R⁴ и R⁵ независимо представляет собой водород или C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой -R³¹; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный С₄-С₁₂ алкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил; каждый R⁴ и R⁵ независимо представляет собой водород или C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой -R³¹; и R³¹ представляет собой C₄-C₁₂ алкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -C(O)-R⁴, необязательно замещенный алкинил; R⁴ представляет собой необязательно замещенный C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой -R³¹; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный C₄-C₁₂ алкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -C(O)-R⁴, необязательно замещенный алкинил; R⁴ представляет собой C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой -R³¹; и R³¹ представляет собой необязательно замещенный С₄-С₁₂ алкил.

В некоторых вариантах осуществления в соединении Формулы (II) М представляет собой водород, -CN, -C(O)-R⁴, необязательно замещенный алкинил; R⁴ представляет собой C₁-С₆ алкил; R³ представляет собой -R³¹; и R³¹ представляет собой C₄-C₁₂ алкил.

В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы (II) представляет собой соединение Формулы (IIi) или его фармацевтически приемлемые соли, таутомеры или N-оксиды:

где:

М представляет собой водород, фтор, хлор, бром, -CF₃, -CN, -OR⁴, -SR⁴, -S(O)-R⁴, -SO₂-R⁴, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)R⁵, -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -N(R⁴)гетероарил, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), -C(O)(C₁-С₃алкил)С(O)R⁵, необязательно замещенный оксиимино, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, гетероарил или гетероциклоалкил;

каждый R¹ и R² независимо представляет собой водород, фтор, хлор, бром, необязательно замещенный C₁-С₆ алкил, -CF₃, необязательно замещенный арил, -OR⁴, -SR⁴ или -NR⁴R⁵; или

R¹ и R² взяты совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием необязательно замещенного С₃-C₈ циклоалкила; или

когда n имеет значение, по меньшей мере, 2, два R на соседних атомах углерода, взятые вместе, образуют двойную связь; или два R¹ и два R² на соседних атомах углерода, взятые вместе, образуют тройную связь;

каждый n независимо имеет значения 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

X¹ независимо представляет собой -OR⁴ или F;

Z представляет собой >С=O, >C=S или >SO₂;

R³ представляет собой R³¹, -(R³⁰)_qOR³¹, -(R³⁰)_qO(R³⁰)_qOR³¹, -R³⁰OC(O)R³¹, -R³⁰OC(O)OR³¹, -R³⁰OC(O)NHR³¹, -R³⁰OC(O)N(R³¹)₂, необязательно замещенный алкилоксиалкил, необязательно замещенный ацилоксиалкил, необязательно замещенный алкилоксикарбонилоксиалкил, необязательно замещенный циклоалкилоксикарбонилоксиалкил, необязательно замещенный арилоксикарбонилоксиалкил или необязательно замещенный алкил-[1,3]диоксол-2-он; каждый q независимо имеет значения 2, 3,4, 5 или 6;

каждый R³⁰ независимо представляет собой -СН₂-, -СН(CH₃)-, -С(CH₃)₂- или необязательно замещенный 1,1'-циклопропилен;

каждый R³¹ независимо представляет собой необязательно замещенный С₁-С₁₂ алкил, необязательно замещенный С₁-С₁₂ алкенил, необязательно замещенный С₁-С₁₂ алкинил, необязательно замещенный С₃-С₈ циклоалкил, необязательно замещенный С₃-C₈ гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный алкилциклоалкил, необязательно замещенный алкилгетероциклоалкил, необязательно замещенный алкиларил или необязательно замещенный алкилгетероарил; или

два R³¹ взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием С₃-C₈ гетероциклоалкила;

R^a, R^b и R^c независимо представляют собой водород, фтор, хлор, бром, необязательно замещенный C₁-С₆ алкил, необязательно замещенный С₃-С₆ циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -OR⁴, -NR⁴R⁵ или -SR⁴, при условии, что, по меньшей мере, один из R^a, R^b и R^c не представляет собой водород;

R^d, R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород, -ОН, -CN, -CF₃, необязательно замещенный C₁-С₆ алкил, необязательно замещенный алкоксиалкил, необязательно замещенный гидроксиалкил, необязательно замещенный аминоалкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил, необязательно

замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероаралкил, (полиэтиленгликоль)этил или необязательно замещенный сахарид;

или R⁴ и R⁵ взятые совместно, образуют необязательно замещенный гетероцикл с атомом азота, к которому они присоединены.

В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы (II) представляет собой:

или их фармацевтически приемлемую соль, N-оксид или изомер.

В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы (II) представляет собой:

; или их фармацевтически приемлемую соль, N-оксид

Получение соединений

В настоящей заявке описаны соединения Формулы (I), Формулы (II) или Формулы (IX), которые ингибируют активность бета-лактамаз, и способы их получения. Также в настоящей заявке описаны фармацевтически приемлемые соли. Также предложены фармацевтические композиции, содержащие, по меньшей мере, одно такое соединение или фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель. Соединения Формулы (I), Формулы (II) или Формулы (IX) могут быть синтезированы с использованием стандартных реакций синтеза, известных специалистам в данной области, или с помощью способов, известных в данной области техники. Реакции могут быть использованы в линейной последовательности с получением соединений, или они могут

быть использованы для синтеза фрагментов, которые впоследствии будут объединены путем методик, известных в данной области техники.

Исходные вещества, используемые для синтеза соединений, описанных в данном документе, могут быть синтезированы или могут быть получены из коммерческих источников, таких как, но не ограничиваясь ими, Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin), Bachem (Torrance, California) или Sigma Chemical Co. (St. Louis, Mo.). Соединения, описанные в настоящей заявке, и другие родственные соединения, имеющие различные заместители, могут быть синтезированы с использованием методик и материалов, известных специалистам в этой области техники, таких как описаны, например, в March, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., (Wiley 1992); Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., Vols. A and В (Plenum 2000, 2001); Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed., (Wiley 1999); Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplemental (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991); и Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989) (все из которых включены в качестве ссылки во всей их полноте). Общие способы получения соединений, как описано в настоящем документе, могут быть получены из известных реакций в предметной области, и реакции могут быть модифицированы с использованием соответствующих реагентов и условий, что должно быть очевидно специалисту в данной области, для введения различных групп, встречающихся в формулах, как это предусмотрено в настоящем документе. Продукты реакций могут быть выделены и очищены, если это желательно, с использованием обычных методик, включая, но не ограничиваясь ими, фильтрование, перегонку, кристаллизацию, хроматографию и тому подобное. Такие вещества могут быть охарактеризованы с использованием обычных средств, включая физические константы и спектральные данные.

Соединения, описанные в настоящей заявке, могут быть получены в виде отдельного изомера или смеси изомеров.

Дополнительные формы соединений, описанных в настоящей заявке

Изомеры

В некоторых вариантах осуществления благодаря оксофильной природе атома бора соединения, описанные здесь, могут преобразовываться или существовать в равновесии с альтернативными формами, особенно в средах, которые содержат воду (водный раствор,

плазма и т.д.). Таким образом, соединения, описанные здесь, могут ассоциироваться во внутримолекулярные димеры, тримеры и соответствующие комбинации. Соединения формулы (I) и (II) присутствуют в замкнутой, циклической форме, как это показано в приведенных выше структурах, или открытой, ациклической форме Формулы (I-1) и (II-1), или в виде их смесей.

Таким образом, соединения, описанные в настоящей заявке, могут существовать в равновесии между "закрытой" циклической формой, показанной на Формуле (I) и (II), и "открытой" ациклической форме, показанной на Формуле (I-1) и (II-1). Кроме того, соединения, описанные здесь, могут ассоциироваться во внутримолекулярные димеры, тримеры и соответствующие комбинации.

Кроме того, в некоторых вариантах осуществления изобретения соединения, описанные в настоящем документе, существуют в виде геометрических изомеров. В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные здесь, имеют одну или более двойных связей. Соединения, представленные в настоящем документе, включают все цис, транс, син, анти, entgegen (Е) и zusammen (Z) изомеры, а также их соответствующие смеси. В некоторых случаях соединения существуют в виде таутомеров. Соединения, описанные в данном документе, включают все возможные таутомеры в пределах формул, описанных здесь. В некоторых случаях соединения, описанные здесь, имеют один или несколько хиральных центров, и каждый центр существует в конфигурациях R или S. Соединения, описанные в данном документе, включают все диастереомерные, энантиомерные и эпимерные формы, а также их соответствующие смеси. В дополнительных вариантах осуществления соединений и способов, представленных здесь, смеси энантиомеров и/или диастереомеров, полученные в результате одной препаративной стадии, комбинации или взаимопревращения, полезны для применений, описанных в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные здесь, получены в виде их отдельных стереоизомеров путем взаимодействия рацемической смеси соединения с оптически активным разделяющим агентом с образованием пары диастереоизомерных соединений, разделения диастереомеров и выделения оптически чистых энантиомеров. В некоторых вариантах осуществления предпочтительными являются диссоциируемые

комплексы (например, кристаллические диастереомерные соли). В некоторых вариантах осуществления диастереомеры имеют различные физические свойства (например, точки плавления, температуры кипения, растворимость, реакционную способность и т.д.) и являются разделяемыми благодаря этим различиям. В некоторых вариантах осуществления диастереоизомеры разделяют с помощью хиральной хроматографии или, предпочтительно, с помощью методик разделения/разрешения на основе различий в растворимости. В некоторых вариантах осуществления оптически чистый энантиомер затем выделяют вместе с разделяющим агентом с помощью любых практических способов, которые не приводят к рацемизации.

Фармацевтически приемлемые соли

В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные здесь, существуют в виде их фармацевтически приемлемых солей. В некоторых вариантах осуществления способы, описанные здесь, включают способы лечения заболеваний путем введения таких фармацевтически приемлемых солей. В некоторых вариантах осуществления способы, описанные здесь, включают способы лечения заболеваний путем введения таких фармацевтически приемлемых солей в виде фармацевтических композиций. В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные здесь, имеют кислотные или основные группы и, следовательно, вступают в реакцию с любым соединением из ряда неорганических или органических оснований и неорганических и органических кислот с образованием фармацевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах осуществления эти соли получают в реакционной смеси в процессе конечного выделения и очистки соединений по изобретению, или путем раздельного взаимодействия очищенного соединения в его свободной форме с подходящей кислотой или основанием и выделением образованной таким образом соли.

Примеры фармацевтически приемлемых солей включают соли, полученные путем взаимодействия соединений, описанных здесь, с минеральной органической кислотой или неорганическим основанием, такие соли, включая ацетат, акрилат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бисульфит, бромид, бутират, бутин-1,4-диоат, камфорат, камфорсульфонат, капроат, каприлат, хлорбензоат, хлорид, цитрат, циклопентанпропионат, деканоат, диглюконат, дигидрофосфат, динитробензоат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гликолат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гексин-1,6-диоат, гидроксибензоат, γ-гидроксибутират, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, йодид, изобутират, лактат, малеат, малонат, метансульфонат, миндальнокислый

метафосфат, метансульфонат, метоксибензоат, метилбензоат, моногидрофосфат, 1-нафталинсульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, пальмоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, пиросульфат, пирофосфат, пропионат, фталат, фенилацетат, фенилбутират, пропансульфонат, салицилат, сукцинат, сульфат, сульфит, суберат, себацат, сульфонат, тартрат, тиоцианат, тозилат, ундеконат и ксилолсульфонат.

Кроме того, соединения, описанные здесь, могут быть получены в виде фармацевтически приемлемых солей, образованных путем взаимодействия соединения в форме свободного основания с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой, включая, но не ограничиваясь ими, неорганические кислоты, такие как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, метафосфорная кислота, и тому подобное; и органические кислоты, такие как уксусная кислота, пропионовая кислота, капроновая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, винная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, арилсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-метилбицикло-[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метиленбис-(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, третичная бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойна кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота и муконовая кислота. В некоторых вариантах осуществления другие кислоты, такие как щавелевая, наряду с тем, что сами по себе не являются фармацевтически приемлемыми, применяются при получении солей, пригодных в качестве промежуточных соединений при получении соединений по изобретению и их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей.

В некоторых вариантах осуществления те соединения, описанные здесь, которые содержат группу свободной кислоты, вступают в реакцию с подходящим основанием, таким как гидроксид, карбонат, бикарбонат, сульфат фармацевтически приемлемого катиона металла, с аммиаком или с фармацевтически приемлемым органическим первичным, вторичным, третичным или четвертичным амином. Типичные соли включают соли щелочных или соли щелочноземельных металлов, таких как литий, натрий, калий,

кальций и магний, а также соли алюминия, и тому подобное. Иллюстративные примеры оснований включают гидроксид натрия, гидроксид калия, холингидроксид, карбонат натрия, N+(С_1-4 алкил)₄, и тому подобное.

Типичные органические амины, пригодные для образования основно-аддитивных солей, включают этиламин, диэтиламин, этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперазин, и тому подобное. Следует понимать, что соединения, описанные здесь, также включают кватернизацию любых основных азотсодержащих групп, которые они содержат. В некоторых вариантах осуществления водо- или маслорастворимые или диспергируемые продукты получают путем такой кватернизации.

Фармацевтические композиции/рецептуры

В другом аспекте в настоящей заявке представлены фармацевтические композиции, содержащие соединение Формулы (I), Формулы (II) или Формулы (IX) согласно настоящему описанию или его фармацевтически приемлемую соль, N-оксид или изомер и фармацевтически приемлемый наполнитель. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция дополнительно содержит бета-лактамный антибиотик. В некоторых вариантах осуществления указанный бета-лактамный антибиотик представляет собой пенициллин, цефалоспорин, карбапенем, монобактам, мостиковый монобактам, или их комбинацию.

В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные здесь, находятся в составе фармацевтических композиций. Рецептура фармацевтических композиций составлена стандартным способом с использованием одного или более фармацевтически приемлемых неактивных ингредиентов, которые облегчают переработку активных соединений в препараты, которые могут применяться фармацевтически. Желаемая рецептура зависит от выбранного способа введения. Краткое описание фармацевтических композиций, представленных здесь, можно найти, например, в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; и Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins l999), включенных в настоящее описание посредством ссылки для раскрытия такого изобретения.

В настоящей заявке описаны фармацевтические композиции, включающие соединение Формулы (I), Формулы (II) или Формулы (IX) и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый неактивный ингредиент.В некоторых вариантах осуществления соединения,

описанные здесь, вводятся в виде фармацевтических композиций, в которых соединение Формулы (I), Формулы (II) или Формулы (IX) смешиваются с другими активными ингредиентами, как в комбинированной терапии. В других вариантах осуществления фармацевтические композиции включают другие медицинские или фармацевтические агенты, носители, адъюванты, консерванты, стабилизаторы, смачивающие или эмульгирующие агенты, ускорители растворения, соли для регулирования осмотического давления и/или буферы. В других вариантах осуществления фармацевтические композиции включают другие терапевтически полезные вещества.

Фармацевтическая композиция, в контексте данного документа, относится к смеси соединения Формулы (I), Формулы (II) или Формулы (IX) с другими химическими компонентами (т.е., фармацевтически приемлемыми неактивными ингредиентами), такими как носители, вспомогательные вещества, связующие, наполнители, суспендирующие вещества, ароматизаторы, подсластители, разрыхлители, диспергирующие вещества, поверхностно-активные вещества, смазывающие вещества, красители, разбавители, растворители, увлажняющие вещества, пластификаторы, стабилизаторы, вещества, улучшающие проникновение, увлажнители, пеногасители, антиоксиданты, консерванты, или одна или более их комбинаций. Фармацевтическая композиция облегчает введение соединения в организм. При практическом осуществлении способов лечения или применения, описанных в настоящем документе, терапевтически эффективные количества соединений, описанных в данном описании, вводят в виде фармацевтической композиции млекопитающему, имеющему заболевание, расстройство или состояние, подлежащее лечению. В некоторых вариантах осуществления млекопитающим является человек. Терапевтически эффективное количество может изменяться в широких пределах в зависимости от тяжести заболевания, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, активности используемого соединения и других факторов. Соединения могут быть использованы по отдельности или в комбинации с одним или несколькими терапевтическими средствами в качестве компонентов смесей.

Фармацевтические составы, описанные здесь, вводят субъекту с помощью соответствующих путей введения, включая, но не ограничиваясь ими, пероральный, парентеральный (например, внутривенный, подкожный, внутримышечный), интраназальный, трансбуккальный, местный, ректальный или трансдермальный способы введения. Фармацевтические составы, описанные здесь, включают, но не ограничиваются ими, водные жидкие дисперсии, жидкости, гели, сиропы, эликсиры, взвеси, суспензии, самоэмульгирующиеся дисперсии, твердые растворы, липосомальные дисперсии,

аэрозоли, твердые пероральные лекарственные формы, порошки, составы с немедленным высвобождением, составы с контролируемым высвобождением, быстротающие композиции, таблетки, капсулы, пилюли, порошки, драже, шипучие составы, лиофилизированные композиции, композиции с замедленным высвобождением, составы с пролонгированным высвобождением, лекарственные формы с пульсирующим высвобождением, лекарственные формы, состоящие из множества частиц и лекарственные формы со смешанным немедленным и контролируемым высвобождением. Фармацевтические композиции, включающие соединение Формулы (I), Формулы (II) или Формулы (IX), производятся общепринятыми способами, такими как, только в качестве примера, стандартные процессы смешивания, растворения, гранулирования, изготовления драже, растирания в порошок, эмульгирования, инкапсулирования, захватывания или сжатия.

Фармацевтические композиции будут включать, по меньшей мере, одно соединение Формулы (I), Формулы (II) или Формулы (IX) в качестве активного ингредиента в форме свободной кислоты или щелочной форме, или в форме фармацевтически приемлемой соли. Кроме того, способы и фармацевтические композиции, описанные здесь, включают использование N-оксидов (если это необходимо), кристаллических форм, аморфных фаз. Фармацевтические препараты для перорального применения получают смешиванием одного или более твердых вспомогательных веществ с одним или несколькими описанными здесь соединениями, необязательно с измельчением полученной смеси и обработкой смеси гранул после добавления подходящих вспомогательных веществ, если это желательно, с получением таблеток или сердцевины драже. Подходящие вспомогательные вещества включают, например, наполнители, такие как сахара, в том числе лактозу, сахарозу, маннит или сорбит; целлюлозные препараты, например, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, трагакантовую камедь, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия; или другие, такие как: поливинилпирролидон (ПВП или повидон) или фосфат кальция. При желании, добавляют разрыхлители, такие как поперечно-сшитая кроскармеллоза натрия, поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия. В некоторых вариантах осуществления в покрытия таблеток или драже добавляют красители или пигменты для идентификации или обозначения различных комбинаций доз активных соединений.

Фармацевтические препараты, которые вводят перорально, включают твердые капсулы, изготовленные из желатина, а также мягкие, запаянные капсулы, изготовленные из

желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Твердые капсулы содержат активные ингредиенты в смеси с наполнителем, таким как лактоза, связующими веществами, такими как крахмалы, и/или смазывающие вещества, такие как тальк или стеарат магния, и, необязательно, стабилизаторы. В мягких капсулах активные соединения растворяют или суспендируют в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли. В некоторых вариантах осуществления добавляют стабилизаторы.

В некоторых вариантах осуществления могут быть использованы системы доставки фармацевтических соединений, такие как, например, липосомы и эмульсии. В некоторых вариантах осуществления композиции, описанные в настоящем документе, также могут включать мукоадгезивный полимер, выбранный из, например, карбоксиметилцеллюлозы, карбомера (полимера акриловой кислоты), полиметилметакрилата, полиакриламида, поликарбофила, сополимера акриловой кислоты/бутилакрилата, альгината натрия и декстрана.

Комбинированные методы лечения

Соединения согласно Формуле (I), Формуле (II) или Формуле (IX) могут быть использованы в комбинации с одним или более антибиотиками при лечении бактериальных инфекций. Такие антибиотики могут быть введены путем и в количестве, обычно используемом, одновременно или последовательно с соединением Формулы (I), (II) или (III). Когда соединение Формулы (I), Формулы (II) или Формулы (IX) используется одновременно с одним или более антибиотиком, фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме, содержащей такие другие лекарственные средства и соединение по настоящему изобретению, является предпочтительной. Однако комбинированная терапия может также включать терапии, при которых соединение Формулы (I), Формулы (II) или Формулы (IX) и один или более антибиотиков вводятся по различным перекрывающимся схемам. Также предполагается, что при использовании в комбинации с одним или несколькими антибиотиками, антибиотики могут быть использованы в более низких дозах, чем когда каждый используется по отдельности.

Таким образом, фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают также те, которые содержат один или несколько антибиотиков, в дополнение к соединению в соответствии с Формулой (I), Формулы (II) или Формулы (IX). В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, содержащая соединение Формулы (I), Формулы (II) или Формулы (IX) дополнительно содержит бета-лактамный

антибиотик. В некоторых вариантах осуществления бета-лактамный антибиотик представляет собой пенициллин, цефалоспорин, карбапенем, монобактам, мостиковый монобактам, или их комбинацию.

Приведенные выше комбинации включают комбинации соединения Формулы (I), Формулы (II) или Формулы (IX) не только с одним антибиотиком, но и с двумя или более антибиотиками. Аналогично, соединения Формулы (I), Формулы (II) или Формулы (IX) либо в сочетании с антибиотиком, или сами по себе, могут быть использованы в комбинации с другими препаратами, которые используются при профилактике, лечении, контроле, уменьшении интенсивности или снижении риска бактериальных инфекций или состояний, связанных с бактериальными инфекциями. Такие другие лекарственные средства могут быть введены общепринятым путем и в обычно используемом количестве одновременно или последовательно с соединением Формулы (I), Формулы (II) или Формулы (IX). Когда соединение Формулы (I), Формулы (II) или Формулы (IX) используется одновременно с одним или более другими лекарственными средствами, фармацевтическая композиция, содержащая такие другие лекарственные средства в дополнение к соединению по настоящему изобретению, является предпочтительной. Таким образом, фармацевтические композиции по настоящему изобретению также включают те, которые также содержат один или более других активных ингредиентов в дополнение к соединению Формулы (I), Формулы (II) или Формулы (IX). Отношение по массе соединения Формулы (I), Формулы (II) или Формулы (IX) ко второму активному ингредиенту может изменяться и будет зависеть от эффективной дозы каждого ингредиента. Как правило, будет использоваться эффективная доза каждого. В некоторых вариантах осуществления соединения согласно Формуле (I), Формуле (II) или Формуле (IX) используются в комбинации с одним или более антибиотиками при лечении бактериальных инфекций. В некоторых вариантах осуществления бактериальная инфекция представляет собой инфекцию верхних или нижних дыхательных путей, инфекцию мочевьшодящих путей, интра-абдоминальную инфекцию или инфекцию кожи. В некоторых вариантах осуществления один или более антибиотиков выбраны из β-лактамных антибиотиков. β-Лактамные антибиотики включают, но не ограничиваются ими, пенициллины, пенемы, карбапенемы, цефалоспорины, цефамицины, монобактамы или их комбинации. Пенициллины включают, но не ограничиваются ими, амоксициллин, ампициллин, азидоциллин, азлоциллин, бакамшщиллин, бензатина бензилпенициллин, бензатина феноксиметилпенициллин, бензилпенициллин (G), карбенициллин, кариндациллин, клометоциллин, клоксациллин, диклоксациллин, эпициллин, флуклоксациллин, гетациллин, мециллинам, метампициллин, метициллин, мезлоциллин,

нафциллин, оксациллин, пенамециллин, фенетициллин, феноксиметилпенициллин (V), пиперациллин, пивампициллин, пивмециллинам, прокаин бензилпенициллин, пропициллин, сульбенициллин, талампициллин, темоциллин, тикарциллин. Пенемы включают, но не ограничиваются ими, фаропенем. Карбапенемы включают, но не ограничиваются ими, биапенем, эртапенем, дорипенем, имипенем, меропенем, панипенем. Цефалоспорины/цефамицины включают, но не ограничиваются ими, цефацетрил, цефаклор, цефадроксил, цефалексин, цефалоглицин, цефалониум, цефалоридин, цефалотин, цефамандол, цефапирин, цефатризин, цефазафлур, цефазедон, цефазолин, цефоперазон, цефкапен, цефдалоксим, цефдинир, цефдиторен, цефепим, цефетамет, цефиксим, цефменоксим, цефметазол, цефминокс, цефодизим, цефоницид, цефоперазон, цефоранид, цефотаксим, цефотетан, цефотиам, цефовецин, цефокситин, цефозопран, цефпимизол, цефпирамид, цефпиром, цефподоксим, цефпрозил, цефхином, цефрадин, цефроксадин, цефсулодин, цефтаролина фосамил, цефтазидим, цефтерам, цефтезол, цефтибутен, цефтиофур, цефтиолен, цефтизоксим, цефтобипрол, цефтриаксон, цефуроксим, цефузонам, фломоксеф, латамоксеф, лоракарбеф. Монобактамы включают, но не ограничиваются ими, азтреонам, карумонам, нокардицин А, тигемонам.

Введение фармацевтической композиции

Подходящие способы введения включают, но не ограничиваются ими, пероральное, внутривенное, ректальное, аэрозольное, парентеральное, офтальмологическое, легочное, трансмукозальное, чрескожное, вагинальное, ушное, назальное и местное введение. Кроме того, только в качестве примера, парентеральное введение включает внутримышечные, подкожные, внутривенные, интрамедуллярные инъекции, а также интратекальные, прямые внутрижелудочковые, внутрибрюшинные, внутрилимфатические и интраназальные инъекции.

В некоторых вариантах осуществления соединения Формулы (I), Формулы (II) или Формулы (IX) и композиции на их основе вводятся любым подходящим способом. Способ введения может быть выбран на основании того, например, желательно ли местное или системное лечение, а также от площади, подлежащей обработке. Например, композиции могут быть введены перорально, парентерально (например, внутривенная, подкожная, внутрибрюшинная или внутримышечная инъекция), путем ингаляции, экстракорпорально, местно (в том числе трансдермально, офтальмологически, вагинально, ректально, интраназально), или тому подобное.

Парентеральное введение композиции, если оно используется, как правило, осуществляется путем инъекций. Инъекционные препараты могут быть приготовлены в

стандартных формах, либо в виде жидких растворов, либо в виде суспензий, твердых форм, пригодных для приготовления раствора суспензии в жидкости перед инъекцией, или в виде эмульсий. Недавно пересмотренный подход для парентерального введения включает использование такой системы медленного высвобождения или замедленного высвобождения, при которой поддерживается постоянный уровень дозирования.

Исследования антибактериальной активности

Исследования ингибирования активности бета-лактамазы хорошо известны в данной области техники. Например, способность соединения ингибировать активность бета-лактамазы может быть использована в стандартном исследовании ингибирования действия фермента (см., например, Page, Biochem J, 295: 295-304 (1993)). Бета-лактамазы для использования в таких исследованиях могут быть выделены из бактериальных источников или, предпочтительно, получены с помощью технологий рекомбинантных ДНК, так как известны гены и кДНК-клоны, кодирующие многие бета-лактамазы (см., например, Cartwright & Waley, Biochem J221: 505-12 (1984)).

В качестве альтернативы, может быть определена чувствительность бактерий, известных или созданных методами генной инженерии, продуцировать бета-лактамазы для ингибитора.

Другие исследования бактериального ингибирования включают метод диффузии в агар (метод дисков) и метод разведений в агаре (см., например, Traub & Leonhard, Chemotherapy 43 159-67 (1997)). Таким образом, бета-лактамаза может быть ингибирована путем контактирования фермента бета-лактамазы с эффективным количеством соединения по изобретению или путем контактирования бактерий, продуцирующих ферменты бета-лактамазы, с эффективным количеством такого соединения, таким образом, что бета-лактамаза в бактерии контактирует с ингибитором. Контактирование может происходить in vitro или in vivo. "Контактирование" означает, что бета-лактамаза и ингибитор соеденены вместе таким образом, что ингибитор может связываться с бета-лактамазой. Количества соединения, эффективные для ингибирования бета-лактамазы, могут быть определены эмпирически, и проведение таких определений находится в компетенции специалиста в данной области техники. Ингибирование включает как снижение, так и элиминацию активности бета-лактамазы.

Методики

Настоящее изобретение также относится к способам ингибирования бактериального роста, путем, например, уменьшения бактериальной устойчивости к β-лактамному антибиотику,

таким способам, которые включают контактирование бактериальной культуры клеток или бактериально инфицированной клеточной культуры, ткани или организма с ингибитором бета-лактамазы, описанным в настоящем документе. Предпочтительно, бактерии, которые ингибируют путем введения ингибитора бета-лактамазы Формулы (I), Формулы (II) или Формулы (IX), представляют собой бактерии, резистентные к бета-лактамным антибиотикам. Термин "резистентный" хорошо понятен специалистам в данной области (см., например, Payne et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy 38 767-772 (1994), Hanaki et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy 30 1120-1126 (1995)).

Эти способы могут быть использованы для ингибирования бактериального роста в различных контекстах. В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы (I), Формулы (II) или Формулы (IX) вводят в экспериментальную культуру клеток in vitro, чтобы предотвратить рост резистентных к бета-лактамам бактерий. В некоторых других вариантах осуществления соединение Формулы (I), Формулы (II) или Формулы (IX) вводят млекопитающему, включая человека, in vivo, чтобы предотвратить рост резистентных к бета-лактамам бактерий. Способ в соответствии с этим вариантом осуществления включает введение терапевтически эффективного количества ингибитора бета-лактамазы в течение терапевтически эффективного периода времени млекопитающему, в том числе человеку. Предпочтительно, ингибитор бета-лактамазы вводят в виде фармацевтической композиции, как описано выше. В некоторых вариантах осуществления бета-лактамный антибиотик вводят совместно с ингибитором бета-лактамазы, как описано выше.

В другом аспекте настоящего изобретения описаны способы лечения бактериальной инфекции, причем указанный способ включает введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей соединение Формулы (I), Формулы (II) или Формулы (IX) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый наполнитель. В некоторых вариантах осуществления способы лечения бактериальной инфекции у субъекта включают введение субъекту фармацевтической композиции, согласно настоящему описанию, необязательно в комбинации с бета-лактамным антибиотиком. В некоторых вариантах осуществления бактериальная инфекция представляет собой инфекцию верхних или нижних дыхательных путей, инфекцию мочевыводящих путей, интраабдоминальную инфекцию или инфекцию кожи.

В некоторых вариантах осуществления инфекция, которая подвергается лечению или предотвращается, содержит бактерии, включающие Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas acidovorans, Pseudomonas alcaligenes, Pseudomonas putida, Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia, Aeromonas hydrophilia, Escherichia coli,

Citrobacter freundii, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Salmonella enteritidis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Serratia marcescens, Francisella tularensis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter haemolyticus, Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia intermedia, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Bordetella bronchiseptica, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus haemolyticus, Haemophilus parahaemolyticus, Haemophilus ducreyi, Pasteurella multocida, Pasteurella haemolytica, Branhamella catarrhalis, Helicobacter pylori, Campylobacter fetus, Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Borrelia burgdorferi, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Kingella, Moraxella, Gardnerella vaginalis, Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, гомологичную группу Bacteroides 3452A, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovalus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Bacteroides splanchnicus, Clostridium difficile, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium leprae, Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium ulcerans, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus intermedius, Staphylococcus hyicus subsp.hyicus, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis или Staphylococcus saccharolyticus.

В некоторых вариантах осуществления инфекция, которая подвергается лечению или предотвращается, содержит бактерии, включающие Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Stenotrophomonas maltophilia, Escherichia coli, Citrobacter freundii, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Salmonella enteritidis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Serratia marcescens, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter haemolyticus, Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia intermedia, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus haemolyticus, Haemophilus parahaemolyticus, Helicobacter pylori, Campylobacter fetus, Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Moraxella, Bacteroides fragilis, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovalus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii или Bacteroides splanchnicus.

ПРИМЕРЫ

Аббревиатура

Использованные выше и во всем описании настоящего изобретения следующие сокращения, если не указано иное, следует понимать как имеющие следующие значения:

ACN ацетонитрил

Bn бензил

ВОС или Воc трет-бутилкарбамат

ВОP бензотриазол-1-ил-окситрис(диметиламино)фосфоний

t-Bu трет-бутил

Cbz бензилкарбамат

Cy циклогексил

DBU 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен

DCC дициклогексилкарбодиимид

DCM дихлорметан (CH₂Cl₂)

DIC 1,3-диизопропилкарбодиимид

DEAD диэтилазодикарбоксилат

DIAD диизопропилазодикарбоксилат

DIEA диизопропилэтиламин

DMAP 4-(N,N-диметиламино)пиридин

DMPreagent периодинан Десс-Мартина

DMF диметилформамид

DMA N,N-диметилацетамид

DME 1,2-диметоксиэтан

DMSO диметилсульфоксид

Dppf 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен

EDCI 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид НСl

eq эквивалент(ы)

Et этил

Et₂O диэтиловый эфир

ЕtOН этанол

ЕtOАс этилацетат

НОAt 1-гидрокси-7-азабензотриазол

НОВТ 1-гидроксибензтриазол

HOSu N-гидроксисукцинамид

HPLC высокоэффективная жидкостная хроматография

LAH алюмогидрид лития

LC жидкостная хроматография

Me метил

MeI метилиодид

МеОН метанол

МОМСl метоксиметилхлорид

MOM метоксиметил

MS масс-спектроскопия

NMP N-метилпирролидин-2-он

NMR ядерно-магнитный резонанс

РуВОР бензотриазол-1-ил-окситриспирролидинофосфоний

гексафторфосфат

SPHOS 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил

TBD 1,5,7-триазабицикло[4.4.0]-дек-5-ен

RP-HPLC обращено-фазовая высокоэффективная жидкостная хроматография

TBS трет-бутилдиметилсилил

TBSC1 трет-бутилдиметилсилил хлорид

TBTU O-(бензотриазол-1-N)-N,N,N',N'-тетраметилуроний

ТЕОС 2-триметилсилилэтилкарбамат

TFA трифторуксусная кислота

Tf₂O трифлат ангидрид

TMG 1,1,3,3-тетраметилгуанидин

THF тетрагидрофуран

ТНР тетрагидропиран

TLC тонкослойная хроматография

XPHOS 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил

Общие примеры получения соединений Формул (I), (II) и (IX)

Исходные материалы и промежуточные соединения для соединений по настоящему изобретению могут быть получены путем применения или адаптации способов, описанных ниже, их очевидных химических эквивалентов, или, например, как описано в литературных источниках, таких, как The Science of Synthesis, Volumes 1-8. Editors E.M.

Carreira et al. Thieme publishers (2001-2008). Выбор конкретных реагентов и реакций также доступен с помощью поиска структур и реакций с использованием коммерческих компьютерных поисковых систем, таких как Scifinder (www.cas.org) или Reaxys (www.reaxys.com).

Некоторые соединения по настоящему изобретению (I) (СХЕМА 1) получены из соответствующих сложных эфиров бороновой кислоты с защищенными функциональными группами (III) путем обработки кислотой Льюиса, такой как ВСl₃, АlCl₃ или BBr₃, в растворителе, таком как дихлорметан, при температуре между -78°C и комнатной с последующей остановкой реакции водой.

В качестве альтернативы, соединение (I) получали из (III) путем обработки (III) водной соляной кислотой (около 3-5 моль) в диоксане при температуре в интервале от комнатной температуры до 100°C.

Необходимые сложные эфиры бороновой кислоты (III) получали (СХЕМА 2) путем связывания амина (IV) с карбоновой кислотой (V). Это преобразование осуществляется путем сначала активации кислотной функциональной группы, такой как хлорангидрид, ангидрид или реакционноспособный сложный эфир (VIa, VIb или VIc), с последующей обработкой активированного субстрата с (IV) в растворителе, таком как DMF, DMA, NMP, THF или дихлорметан (или их смесь), при около комнатной температуре, как правило, в присутствии ненуклеофильного основания, такого как 4-метил-морфолин, триэтиламин или диизопропилэтиламин.

Образование хлорангидрида кислоты (VIa) включает обработку (V) хлорирующим агентом, таким как тионилхлорид, пентахлорид фосфора или оксалилхлорид, в растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии катализатора, такого как DMF, при температуре около комнатной. В некоторых случаях DMF также используется в качестве сорастворителя. Образование ангидрида (VIb) (Z представляет собой С=O) включает обработку (V) стерически затрудненным хлорангидридом или хлорформиатом, такими как триметилацетилхлорид или изопропилхлорформиат, в инертном растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии ненуклеофильного основания, такого как триэтиламин или диизопропиламин, при комнатной температуре или ниже. Образование активированного эфира (VIc) включает обработку (V) системой активирующих реагентов, таких как реагенты EDCI, DCC/HOBt, HATU, ВОР или TBTU, в растворителе, таком как DMF, DMA, NMP или дихлорметан, при комнатной температуре или ниже {International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research (2011), 8(1), 108-119). Требующиеся кислоты (V) являются коммерчески доступными или могут быть синтезированы в несколько стадий из коммерчески доступных исходных материалов следующими способами, описанными в литературе [например, The Science of Synthesis, Volumes 1-8. Editors E. M. Carreira et al. Thieme publishers (2001-2008)]. Выбор конкретных реагентов и реакций также доступен с помощью поиска структур и реакций с использованием коммерческих компьютерных поисковых систем, таких как Scifinder (www.cas.org) или Reaxys (www.reaxys.com).

Некоторые соединения по настоящему изобретению (II) (СХЕМА 3) получают из соответствующих сложных эфиров бороновой кислоты с защищенными функциональными группами (VII) путем обработки кислотой Льюиса, такой как АlСl₃, в

растворителе, таком как дихлорметан, при комнатной температуре с последующей остановкой реакции водой или/метанолом.

В качестве альтернативы, соединение (II) может быть получено путем обработки (I) соляной кислотой (около 3-5 моль в диоксане) в спиртовом растворителе, таком как метанол, этанол или н-бутанол, при температуре в интервале от комнатной до 120°C (СХЕМА 4).

Целевые защищенные сложные эфиры карбоновой кислоты (VII) получают путем обработки трет-бутилового сложного эфира (III) безводной кислотой, такой как соляная кислота (4 моль) в диоксане, при комнатной температуре. Полученная в результате кислота (VIII) может быть алкилирована путем добавления неорганического основания, такого как карбонат натрия или карбонат калия, вместе с алкилгалогенидом, таким как йодэтан, 1-иодбутан, хлорметил пивалат или бромметилацетат в растворителе, таком как

DMF, при комнатной температуре или выше. В некоторых случаях также может быть добавлен йодид натрия (Схема 5).

Примеры, полученные путем синтеза

Следующие примеры получения соединений Формулы (I), (IX) или Формулы (II) и промежуточных соединений приведены, чтобы дать возможность специалистам в данной области техники более четко понимать и применять на практике настоящее изобретение. Их не следует рассматривать как ограничивающие объем изобретения, а только в качестве иллюстративных и типичных.

ПРИМЕР 1: (R)-3-Бутириламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота

Стадия 1. Синтез [(1S)-2-(3-трет-бутоксикарбонил-2-метоксифенил)-1-хлорэтил]бороновой кислоты (+) пинандиолового эфира

Способ 1: К охлажденному (наружная температура -100°C) раствору дихлорметана (2.27 мл, 35 ммоль) в THF (44 мл) добавляли по каплям по стенке колбы BuLi (8.88 мл, 2.5 М в гексанах, 22 ммоль) на протяжении 45 мин. После того, как было добавлено приблизительно 80% BuLi, образовался белый осадок. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали 30 мин. К этой смеси добавляли по каплям по стенке колбы 2-метокси-3-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1. 02,6]дек-4-илметил)бензойной кислоты трет-бутиловый эфир (8.0 г, 20 ммоль) в THF (20 мл) на протяжении приблизительно 30 мин. После завершения добавления полученный в результате раствор перемешивали в течение 5 мин. К этому раствору добавляли ZnCl₂ (22 мл, 1 M в простом эфире) по каплям по стенке колбы на протяжении приблизительно 12 мин. После завершения добавления холодную баню удаляли и заменяли на баню -10°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 1.25 ч. К этому раствору добавляли ледяной простой эфир (300 мл) и ледяной насыщенный водный NH₄Cl (125 мл). Органическую фазу промывали рассолом, высушивали над сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (силикагель 120 г, элюируя 2-20% этилацетатом в гексане) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. Это вещество медленно кристаллизовалось при -10°C.

Способ 2: 2-метокси-3-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1. 02,6]дек-4-илметил)бензойной кислоты трет-бутиловый эфир (2.0 г, 5 ммоль) и дихлорметан (1.6 мл, 25 ммоль) в THF (20 мл) перемешивали при -60°C в течение 30 мин. К этому раствору добавляли LDA (6.5 ммоль, 2 М раствор от Aldrich) на протяжении 10 мин. Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при -60°C в течение 20 мин. Медленно добавляли ZnCl₂ (8.75 ммоль, 1 М раствор в простом эфире) при -60°C. Реакционную смесь перемешивали при температуре от -50 до -60°C в течение 30 мин. Эту полученную в результате смесь нагревали до 0°C на протяжении 1 ч, в течение этого времени добавляли 10% раствор H₂SO₄ (10 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. После разделения фаз органическую фазу промывали водой и рассолом. Органическую фазу затем высушивали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/гексан, 4/1) с получением указанного в заголовке соединения.

Стадия 2. Синтез 3-[2-бутириламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло [6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира

К охлажденному (-25°C) раствору [(1S)-2-(3-трет-бутоксикарбонил-2-метоксифенил)-1-хлорэтил]бороновой кислоты (+) пинандиолового эфира (0.967 г, 2.15 ммоль) в THF (6.5

мл) добавляли бис-триметилсилиламид лития (2.3 мл, 1Mb THF) по каплям. После завершения добавления холодную баню удаляли и продолжали перемешивание в течение 1 ч с получением раствора [(1R)-1-[бис(триметилсилил)амино]-2-(3-трет-бутоксикарбонил-2-метоксифенил)этил]бороновой кислоты (+) пинандиолового эфира, приблизительно 0.25 М в THF. Этот раствор сразу использовали на следующей стадии. В отдельной колбе: к смеси масляной кислоты (0.07 мл, 0.79 ммоль) и HATU (0.328 г, 0.86 ммоль) добавляли DMA (2.5 мл) с последующим добавлением N-метилморфолина (0.10 мл, 0.91 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивали в течение 1.1 ч, затем добавляли раствор [(1R)-1-[бис(триметилсилил)амино]-2-(3-трет-бутоксикарбонил-2-метоксифенил)этил]бороновой кислоты (+) пинандиола в THF (полученный ранее). Эту смесь перемешивали в течение 22 ч, останавливали водой и экстрагировали два раза диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над MgSO₄ и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (силикагель 30 г; элюируя 25-100% EtOA : гексан) с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 500 (MH)⁺.

Стадия 3. (R)-3-Бутириламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота

Хлорид алюминия (0.442 г, 3.31 ммоль) добавляли к раствору 3-[2-бутириламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира (0.207 г, 0.41 ммоль) в дихлорметане (10 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19 ч. Реакционную смесь останавливали водой и метанолом и экстрагировали два раза гексаном. Продукт оставляли в водном слое и очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ. Очищенные фракции концентрировали путем лиофилизации с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. ESI-MS m/z 278 (MH)⁺.

ПРИМЕР 2: (R)-3-(2-Циано-ацетиламино)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота

Стадия 1. Синтез 3-[2-(2-циано-ацетиламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира

Получали из [(1S)-2-(3-трет-бутоксикарбонил-2-метоксифенил)-1-хлорэтил]бороновой кислоты (+) пинандиолового эфира и цианоуксусной кислоты согласно методике, описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (25-100% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 497 (MH)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-3-(2-циано-ацетиламино)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 3-[2-(2-циано-ацетиламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира согласно методике, описанной на Стадии 3 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 275 (MH)⁺.

ПРИМЕР 3: (R)-3-(2,2-дигидрокси-пропиониламино)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо(е] [1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота

Стадия 1. Синтез 3-[2-(2,2-дифтор-пропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира

Получали из [(1S)-2-(3-трет-бутоксикарбонил-2-метоксифенил)-1-хлорэтил]бороновой кислоты (+) пинандиолового эфира и 2,2-дифторпропионовой кислоты согласно методике, описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (10-100% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 522 (MH)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-3-(2,2-дигидрокси-пропиониламино)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 3-[2-(2,2-дифтор-пропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира согласно методике, описанной на Стадии 3 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 296 (MH)⁺.

ПРИМЕР 4: (R)-2-гидрокси-3-(3,3,3-трифтор-пропиониламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота

Стадия 1. Синтез 2-метокси-3-[2-(3,3,3-трифтор-пропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира

Получали из [(1R)-2-(3-трет-бутоксикарбонил-2-метоксифенил)-1-хлорэтил]бороновой кислоты (+) пинандиолового эфира и 3,3,3-трифторпропионовой кислоты согласно методике, описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (10-100% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 540 (MH)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-2-гидрокси-3-(3,3,3-трифтор-пропиониламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 2-метокси-3-[2-(3,3,3-трифтор-пропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира согласно методике, описанной на Стадии 3 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 318 (MH)⁺.

ПРИМЕР 5: (R)-3-(2-Хлор-4,4-дифтор-бутириламино)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота

Стадия 1. Синтез 2-метокси-3-[2-(4,4,4-трифтор-бутириламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира

Получали из [(1S)-2-(3-трет-бутоксикарбонил-2-метоксифенил)-1-хлорэтил]бороновой кислоты (+) пинандиолового эфира и 4,4,4-трифтормасляной кислоты согласно методике,

описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (10-100% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 554 (MH)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-3-(2-хлор-4,4-дифтор-бутириламино)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо [е][1,2] оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 2-метокси-3-[2-(4,4,4-трифтор-бутириламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира согласно методике, описанной на Стадии 3 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 348 (MH)⁺.

ПРИМЕР 6: (R)-2-Гидрокси-3-(3-метил-бутириламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота

Стадия 1. Синтез 2-метокси-3-[2-(3-метил-бутириламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира

Получали из [(1S)-2-(3-трет-бутоксикарбонил-2-метоксифенил)-1-хлорэтил]бороновой кислоты (+) пинандиолового эфира и изовалериановой кислоты согласно методике, описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (10-100% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 514 (MH)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-2-гидрокси-3-(3-метил-бутириламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2] оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 2-метокси-3-[2-(3-метил-бутириламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира согласно методике, описанной на Стадии 3 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 292 (MH)⁺.

ПРИМЕР 7: (R)-2-Гидрокси-3-(4,4,4-трифтор-бутириламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота

Синтез (R)-2-гидрокси-3-(4,4,4-трифтор-бутириламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

К раствору 2-метокси-3-[2-(4,4,4-трифтор-бутириламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира (полученного на Стадии 1 ПРИМЕРА 5) (0.217 г, 0.392 ммоль) в дихлорметане (4.9 мл) добавляли трихлорид бора (1.0 М в СН₂Сl₂, 1.6 мл, 1.60 ммоль) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 30 мин, затем нагревали до 0°C в течение 30 мин. Реакцию останавливали водой и экстрагировали два раза диэтиловым эфиром. Продукт оставляли в водном слое, очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 332 (MH)⁺.

ПРИМЕР 8: (R)-3-(3-Цианопропиониламино)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота

Стадия 1. Синтез 3-[2-(3-цианопропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира

Получали из [(1S)-2-(3-трет-бутоксикарбонил-2-метоксифенил)-1-хлорэтил]бороновой кислоты (+) пинандиолового эфира и 3-цианопропановой кислоты согласно методике, описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (10-100% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 511 (MH)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-3-(3-цианопропиониламино)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 3-[2-(3-цианопропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира, следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 7. Сырой продукт очищали с помощью

обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 289 (MH)⁺.

ПРИМЕР 9: (R)-2-Гидрокси-3-(4,4,4-трифтор-3-трифторметил-бутириламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота

Стадия 1. Синтез 2-метокси-3-[2-(4,4,4-трифтор-3-трифторметил-бутириламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира

Получали из [(1S)-2-(3-трет-бутоксикарбонил-2-метоксифенил)-1-хлорэтил]бороновой кислоты (+) пинандиолового эфира и 4,4,4-трифтор-3-(трифторметил)масляной кислоты согласно методике, описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (10-100% EtOAс/гексан). ESI-MS m/z 622 (MH)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-2-гидрокси-3-(4,4,4-трифтор-3-трифторметил-бутириламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 2-метокси-3-[2-(4,4,4-трифтор-3-трифторметил-бутириламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира, следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 7. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 400 (MH)⁺.

ПРИМЕР 10: (R)-2-Гидрокси-3-(4-оксопентаноиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота

Стадия 1. Синтез 2-метокси-3-[2-(4-оксопентаноиламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира

Получали из [(1S)-2-(3-трет-бутоксикарбонил-2-метоксифенил)-1-хлорэтил]бороновой кислоты (+) пинандиолового эфира и левулиновой кислоты согласно методике, описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (10-100% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 528 (MH)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-2-гидрокси-3-(4-оксопентаноиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 2-метокси-3-[2-(4-оксопентаноиламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира, следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 7. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 306 (MH)⁺.

ПРИМЕР 11: (R)-3-(2,2-дихлор-пропиониламино)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота

Стадия 1. Синтез 3-[2-(2,2-дихлор-пропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло [6.1.1.02,6] дек-4-ил)эти л] -2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира

Получали из [(1S)-2-(3-трет-бутоксикарбонил-2-метоксифенил)-1-хлорэтил]бороновой кислоты (+) пинандиолового эфира и 2,2-дихлорпропионовой кислоты согласно методике, описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (10-100% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 555 (MH)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-3-(2,2-дихлор-пропиониламино)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 3-[2-(2,2-дихлор-пропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира, следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 7. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 333 (MH)⁺.

ПРИМЕР 12: (R)-3-(3-Хлор-акрилоиламино)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бешо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота

Стадия 1. Синтез 3-[2-(2,3-дихлор-пропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира

Получали из [(1S)-2-(3-трет-бутоксикарбонил-2-метоксифенил)-1-хлорэтил]бороновой кислоты (+) пинандиолового эфира и 2,3-дихлорпропионовой кислоты согласно методике, описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (10-100% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 555 (MH)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-3-(3-хлор-акрилоиламино)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 3-[2-(2,3-дихлор-пропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира, следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 7. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 296 (MH)⁺.

ПРИМЕР 13: (R)-2-Гидрокси-3-(5-оксогексаноиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота

Стадия 1. Синтез 2-метокси-3-[2-(5-оксогексаноиламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира

Получали из [(1S)-2-(3-трет-бутоксикарбонил-2-метоксифенил)-1-хлорэтил]бороновой кислоты (+) пинандиолового эфира и 4-ацетилмасляной кислоты согласно методике, описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (10-100% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 542 (MH)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-2-гидрокси-3-(5-оксогексаноиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 2-метокси-3-[2-(5-оксогексаноиламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира согласно методике, описанной на Стадии 3 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 320 (MH)⁺.

ПРИМЕР 14: (R)-3-(4-Циано-бутириламино)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота

Стадия 1. Синтез 3-[2-(4-Циано-бутириламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира

Получали из [(1S)-2-(3-трет-бутоксикарбонил-2-метоксифенил)-1-хлорэтил]бороновой кислоты (+) пинандиолового эфира и 4-цианобутановой кислоты согласно методике, описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (10-100% EtOAс/гексан). ESI-MS m/z 525 (MH)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-3-(4-Циано-бутириламино)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 3-[2-(4-циано-бутириламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира согласно методике, описанной на Стадии 3 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 303 (MH)⁺.

ПРИМЕР 15: (R)-3-(3-диметилкарбамоилпропиониламино)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота

Стадия 1. Синтез 3-[2-(3-диметилкарбамоилпропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира

Получали из [(1S)-2-(3-трет-бутоксикарбонил-2-метоксифенил)-1-хлорэтил]бороновой кислоты (+) пинандиолового эфира и N,N-диметилсукцинамовой кислоты согласно методике, описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (20-100% EtOAc/гексан, затем 15% CH₃OH/CH₂Cl₂). ESI-MS m/z 557 (MH)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-3-(3-диметилкарбамоилпропиониламино)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 3-[2-(3-диметилкарбамоилпропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира согласно методике, описанной на Стадии 3 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 335 (MH)⁺.

ПРИМЕР 16: (R)-3-(3-Карбамоилпропиониламино)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота

Стадия 1. Синтез 3-[2-(3-карбамоилпропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6] дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира

Получали из [(1S)-2-(3-трет-бутоксикарбонил-2-метоксифенил)-1-хлорэтил]бороновой кислоты (+) пинандиолового эфира и сукцинамовой кислоты согласно методике, описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью флэш-

хроматографии на силикагеле (20-100% EtOAc/гексан, затем 15% CH₃OH/CH₂Cl₂). ESI-MS m/z 529 (MH)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-3-(3-карбамоилпропиониламино)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 3-[2-(3-карбамоилпропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира согласно методике, описанной на Стадии 3 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 307 (MH)⁺.

ПРИМЕР 17: (R)-2-Гидрокси-3-(4-гидроксиимино-пентаноиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота

К раствору (R)-2-гидрокси-3-(4-оксопентаноиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты (20.1 мг, 0.066 ммоль, получен, как описано в ПРИМЕРЕ 10) в этаноле (1.5 мл) добавляли ацетат натрия (15.0 мг, 0.182 ммоль) с последующим добавлением гидроксиламина гидрохлорида (8.2 мг, 0.118 ммоль). Твердые частицы осаждались в течение 5 минут, и раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 23 ч. Растворитель удаляли под вакуумом, добавляли воду (5 мл), и суспензию доводили до рН 12 с помощью 1 н. NaOH для растворения твердых веществ. Раствор доводили до рН 1 с помощью 1 н. НСl, и сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой флэш-хроматографии на силикагеле C₁₈ (от 100% Н₂О до 10% IPA/H₂O) и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 321 (MH)⁺.

ПРИМЕР 18: (R)-2-Гидрокси-3-(4-метоксиимино-пентаноиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота

Получали из (R)-2-гидрокси-3-(4-оксопентаноиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты и метоксиламина гидрохлорида, следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 17. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой флэш-хроматографии на силикагеле C₁₈ (от 100% Н₂О до 10% IPA/Н₂О) и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 335 (MH)⁺.

ПРИМЕР 19: (R)-2-Гидрокси-3-(3-метилкарбамоилпропиониламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота

Стадия 1. Синтез 2-метокси-3-[2-(3-метилкарбамоилпропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира

Получали из [(1S)-2-(3-трет-бутоксикарбонил-2-метоксифенил)-1-хлорэтил]бороновой кислоты (+) пинандиолового эфира и 3-метилкарбамоилпропионовой кислоты согласно методике, описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (20-100% EtOAc/гексан, затем 10% CH₃OH/CH₂Cl₂). ESI-MS m/z 543 (MH)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-2-гидрокси-3-(3-метилкарбамоилпропиониламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 2-метокси-3-[2-(3-метилкарбамоилпропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира согласно методике, описанной на Стадии 3 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 321 (MH)⁺.

ПРИМЕР 20: (R)-3-(3-Ацетиламинопропиониламино)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота

Стадия 1. Синтез 3-[2-(3-ацетиламинопропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира

Получали из [(1S)-2-(3-трет-бутоксикарбонил-2-метоксифенил)-1-хлорэтил]бороновой кислоты (+) пинандиолового эфира и N-ацетил-β-аланина согласно методике, описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (10-100% EtOAc/гексан, затем 10% CH₃OH/CH₂Cl₂). ESI-MS m/z 543 (MH)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-3-(3-ацетиламинопропиониламино)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 3-[2-(3-ацетиламинопропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира согласно методике, описанной на Стадии 3 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 321 (MH)⁺.

ПРИМЕР 21: (R)-2-Гидрокси-3-(3-метансульфонилпропиониламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота

Стадия 1. Синтез 3-[2-(3-метансульфонилпропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира

Получали из [(1S)-2-(3-трет-бутоксикарбонил-2-метоксифенил)-1-хлорэтил]бороновой кислоты (+) пинандиолового эфира и 3-(метилсульфонил)пропановой кислоты согласно методике, описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (10-100% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 564 (MH)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-2-гидрокси-3-(3-метансульфонилпропиониламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 3-[2-(3-метансульфонилпропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира согласно методике, описанной на Стадии 3 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 342 (MH)⁺.

ПРИМЕР 22: (R)-2-Гидрокси-3-(3-метансульфониламинопропиониламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота

Стадия 1. Синтез 3-[2-(3-метансульфониламинопропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира

Получали из [(1S)-2-(3-трет-бутоксикарбонил-2-метоксифенил)-1-хлорэтил]бороновой кислоты (+) пинандиолового эфира и N-(метилсульфонил)-β-аланина согласно методике, описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (10-100% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 579 (MH)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-2-гидрокси-3-(3-метансульфониламинопропиониламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 3-[2-(3-метансульфониламинопропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира, следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 7. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 357 (MH)⁺.

ПРИМЕР 23: (R)-2-Гидрокси-3-(3-уреидо-пропиониламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2] оксаборинин-8-карбоновая кислота

Стадия 1. Синтез 2-метокси-3-[2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)-2-(3-урейдо-пропиониламино)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира

Получали из [(1S)-2-(3-трет-бутоксикарбонил-2-метоксифенил)-1-хлорэтил]бороновой кислоты (+) пинандиолового эфира и 3-уреидопропионовой кислоты согласно методике, описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (10-100% EtOAс/гексан). ESI-MS m/z 544 (MH)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-2-гидрокси-3-(3-уреидо-пропиониламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 2-метокси-3-[2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)-2-(3-уреидо-пропиониламино)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира, следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 7. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 322 (MH)⁺.

ПРИМЕР 24: (R)-3-(4-хлор-4-метилпентанамидо)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота

Стадия 1. Синтез 4-метил-пент-4-еноевой кислоты этилового эфира

К раствору метилтрифенилфосфоний иодида (3.00 г, 7.38 ммоль) в THF (25 мл) при комнатной температуре добавляли LiHMDS (1.0 М раствор, 8.4 мл, 8.4 ммоль). Через 15 мин раствор охлаждали до -35°C и добавляли этиллевулинат (1. мл, 7.05 ммоль). Охлаждающую баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали в течение 40 мин, затем останавливали водой и дважды экстрагировали EtOAс. Органические слои объединяли, промывали водой, рассолом, высушивали (Na₂SO₄) и концентрировали под

вакуумом. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (3% EtOAс/гексан).

Стадия 2. Синтез 4-метил-пент-4-еноевой кислоты

К раствору 4-метил-пент-4-еноевой кислоты этилового эфира (530 мг, 3.73 ммоль) в EtOН (5 мл) добавляли 1 н. NaOH (10 мл). Смесь перемешивали в течение 3 дней, концентрировали под вакуумом для удаления этанола, и разбавляли Н₂О и Et₂O. Слои разделяли, и органический слой однократно промывали водой. Водные слои объединяли, подкисляли до рН 1 с помощью 1 н. НСl и дважды экстрагировали Et₂O. Органические слои объединяли, промывали рассолом, высушивали (Na₂SO₄) и концентрировали под вакуумом. Сырой продукт использовали без дополнительной очистки.

Стадия 3. Синтез 2-метокси-3-[2-(4-метил-пент-4-еноиламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил] бензойной кислоты трет-бутилового эфира

Получали из [(1S)-2-(3-трет-бутоксикарбонил-2-метоксифенил)-1-хлорэтил]бороновой кислоты (+) пинандиолового эфира и 4-метил-пент-4-еновой кислоты согласно методике, описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (от 20% до 50% EtOAс/гексан). ESI-MS m/z 526 (MH)⁺.

Стадия 4. Синтез (R)-3-(4-хлор-4-метилпентанамидо)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 2-метокси-3-[2-(4-метил-пент-4-еноиламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира, следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 7. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой флэш-хроматографии на силикагеле C₁₈ (от 10% до 30% IPA/Н₂О) и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 340 (MH)⁺.

ПРИМЕР 25: (R)-3-(2-этоксиацетамидо)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота

Стадия 1. Синтез 3-[2-(2-этокси-ацетиламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира

Получали из [(1S)-2-(3-трет-бутоксикарбонил-2-метоксифенил)-1-хлорэтил]бороновой кислоты (+) пинандиолового эфира и этоксиуксусной кислоты согласно методике, описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (от 25% до 50% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 516 (MH)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-3-(2-этоксиацетамидо)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 3-[2-(2-этокси-ацетиламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира, следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 7. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой флэш-хроматографии на силикагеле C₁₈ (от 100% H₂O до 8% IPA/Н₂О) и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 294 (MH)⁺.

ПРИМЕР 26: (R)-2-Гидрокси-3-(3-метокси-пропиониламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота

Стадия 1. Синтез 2-метокси-3-[2-(3-метокси-пропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира

Получали из [(1S)-2-(3-трет-бутоксикарбонил-2-метоксифенил)-1-хлорэтил]бороновой кислоты (+) пинандиолового эфира и 3-метоксипропионовой кислоты согласно методике, описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (от 25% до 50% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 516 (MH)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-2-гидрокси-3-(3-метокси-пропиониламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 2-метокси-3-[2-(3-метокси-пропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира, следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 7. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой флэш-хроматографии на силикагеле C₁₈ (от 100% Н₂О до 8% IPA/Н₂О) и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 294 (MH)⁺.

ПРИМЕР 27: (R)-2-Гидрокси-3-[2-(2-метокси-этокси)-ацетиламино]-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота

Стадия 1. Синтез 2-метокси-3-[2-[2-(2-метокси-этокси)-ацетиламино]-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира

Получали из [(1S)-2-(3-трет-бутоксикарбонил-2-метоксифенил)-1-хлорэтил]бороновой кислоты (+) пинандиолового эфира и (2-метокси-этокси)-уксусной кислоты согласно методике, описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (от 25% до 50% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 546 (MH)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-2-гидрокси-3-[2-(2-метокси-этокси)-ацетиламино]-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 2-метокси-3-[2-[2-(2-метокси-этокси)-ацетиламино]-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира, следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 7. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой флэш-хроматографии на силикагеле C₁₈ (от 100% Н₂О до 8% IPA/Н₂О) и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 324 (MH)⁺.

ПРИМЕР 28; (R)-2-Гидрокси-3-(3-пиразол-1-илпропиониламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота

Стадия 1. Получение 3-пиразол-1-илпропионовой кислоты трет-бутилового эфира

К раствору трет-бутилакрилата (5.0 мл, 34.3 ммоль) в ацетонитриле (12 мл) добавляли пиразол (1.55 г, 22.8 ммоль) с последующим добавлением 1,8-диазабициклоундек-7-ена (DBU, 1.7 мл, 11.4 ммоль). Раствор перемешивали в течение 2 дней, разбавляли гексаном и хроматографировали на силикагеле (20% EtOAc/гексан) с получением 4.19 г (94%) указанного в заголовке продукта в виде бесцветного масла.

Стадия 2. Получение 3-пиразол-1-илпропионовой кислоты гидрохлорида

Раствор 3-пиразол-1-илпропионовой кислоты трет-бутилового эфира (2.0 г, 10.2 ммоль) и 80% TFA в дихлорметане перемешивали в течение 2.25 ч, после чего реакция была завершена. Раствор концентрировали под вакуумом, остаток переносили в толуол и концентрировали под вакуумом. Процедуру повторяли дважды с получением вязкого масла, которое растирали с этиловым эфиром/гексаном с получением 2.28 г трифторацетатной соли в виде белого твердого вещества. Это вещество (700 мг) растворяли в 5 мл Н₂О и добавляли 5 мл 1 н. НСl. Раствор концентрировали под вакуумом до пленки, и эту процедуру повторяли трижды чтобы обеспечить полный солевой обмен. Сырое вещество высушивали азеотропной отгонкой сначала с диоксаном/толуолом и затем окончательно азеотропной отгонкой с толуолом с последующей сушкой под вакуумом на протяжении ночи.

Стадия 3. Синтез 2-метокси-3-[2-(3-пиразол-1-илпропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира

Получали из [(1S)-2-(3-трет-бутоксикарбонил-2-метоксифенил)-1-хлорэтил]бороновой кислоты (+) пинандиолового эфира и 3-пиразол-1-илпропионовой кислоты гидрохлорида согласно методике, описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (от 60% до 100% EtOAс : гексан). ESI-MS m/z 552 (MH)⁺.

Стадия 4. Синтез (R)-2-гидрокси-3-(3-пиразол-1-илпропиониламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 2-метокси-3-[2-(3-пиразол-1-илпропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира, следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 7. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой флэш-хроматографии на силикагеле С₁₈ (от 100% H₂О до 12% IPA/Н₂О) и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 330 (MH)⁺.

ПРИМЕР 29: (R)-2-Гидрокси-3-(3-имидазол-1-илпропиониламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота

Стадии 1 и 2. Получение 3-имидазол-1-илпропионовой кислоты гидрохлорида

Получали из имидазола и трет-бутилацилата, следуя методике, описанной на Стадии 1 и 2 ПРИМЕРА 28.

Стадия 3. 2-Метокси-3-[2-(3-имидазол-1-илпропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло [6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутиловый эфир

Получали из [(1S)-2-(3-трет-бутоксикарбонил-2-метоксифенил)-1-хлорэтил]бороновой кислоты (+) пинандиолового эфира и 3-имидазол-1-илпропионовой кислоты гидрохлорида согласно методике, описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (от 2% до 10% CH₃OH/CH₂Cl₂). ESI-MS m/z 552 (MH)⁺.

Стадия 4. Синтез (R)-2-гидрокси-3-(3-пиразол-1-илпропиониламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 2-метокси-3-[2-(3-имидазол-1-илпропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира, следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 7. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой флэш-хроматографии на силикагеле C₁₈ (от 100% Н₂О до 10% IPA/Н₂О) и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 330 (MH)⁺.

ПРИМЕР 30: (R)-2-Гидрокси-3-[2-(2-оксо-оксазолидин-3-ил)-ацетиламино]-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота

Стадия 1. Синтез 2-метокси-3-[2-[2-(2-оксо-оксазолидин-3-ил)-ацетиламино]-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира

Получали из [(1S)-2-(3-трет-бутоксикарбонил-2-метоксифенил)-1-хлорэтил]бороновой кислоты (+) пинандиолового эфира и (2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)уксусной кислоты согласно методике, описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (10-100% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 557 (MH)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-2-гидрокси-3-[2-(2-оксо-оксазолидин-3-ил)-ацетиламино]-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 2-метокси-3-[2-[2-(2-оксо-оксазолидин-3-ил)-ацетиламино]-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира согласно методике, описанной на Стадии 3 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 335 (MH)⁺.

ПРИМЕР 31: (R)-2-гидрокси-3-(3-(тиазол-2-ил)пропанамидо)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота

Стадия 1. Синтез 3-тиазол-2-ил-акриловой кислоты бензилового эфира

К раствору (бензилоксикарбонилметил)трифенилфосфония бромида (3.92 г, 7.95 ммоль) в THF (32 мл) при 0°C добавляли LHMDS (1.0 М в THF, 8.4 мл, 8.4 ммоль) на протяжении 4 мин. Раствор перемешивали в течение 5 мин при 0°C, охлаждающую баню удаляли и продолжали перемешивание в течение 15 мин. После повторного охлаждения до 0°C добавляли тиофен-2-карбоксальдегид (0.7 мл, 7.98 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин при 0°C охлаждающую баню удаляли и раствор перемешивали в течение 17 ч. Реакцию останавливали водой и дважды экстрагировали ЕtOАс. Органические слои объединяли, промывали рассолом, высушивали (Na₂SO₄) и концентрировали под вакуумом. Для удаления остаточного альдегида сырой продукт растворяли в EtOH (20 мл) и добавляли NaBH₄. Через 10 мин добавляли Н₂О, и смесь дважды экстрагировали ЕtOАс. Органические слои объединяли, промывали водой, рассолом, высушивали (Na₂SO₄) и концентрировали под вакуумом. К остатку добавляли 20% EtOAc/гексан, и смесь фильтровали для удаления трифенилфосфиноксида. Фильтрат подвергали флэш-хроматографии (от 20% до 40% EtOAc/гексан) с получением целевого продукта в виде смеси изомеров алкена.

Стадия 2. Синтез 3-тиазол-2-ил-акриловой кислоты

К раствору 3-тиазол-2-ил-акриловой кислоты бензилового эфира (1.71 г, 6.98 ммоль) в THF (20 мл) добавляли 1 н. NaOH (водный, 9 мл, 9 ммоль). Раствор перемешивали в течение 5.5 ч, разбавляли водой и концентрировали под вакуумом для удаления THF, и

дважды экстрагировали Еt₂О. Водный слой подкисляли до рН 1 с помощью 1 н. НСl и дважды экстрагировали EtOAс. Объединенные органические слои промывали водой, рассолом, высушивали (Na₂SO₄) и концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки.

Стадия 3. Синтез 3-тиазол-2-илпропионовой кислоты

К раствору 3-тиазол-2-ил-акриловой кислоты (0.95 г, 6.13 ммоль) в 10 мл EtOН и 20 мл EtOAc в атмосфере аргона добавляли 10% Pd/C. Систему откачивали и продували Н₂, и смесь перемешивали под давлением 1 атм. Н₂ в течение 18 ч, за это время оставалось значительное количество исходного вещества. Смесь фильтровали через целит, и твердые вещества промывали EtOAс. Фильтрат концентрировали до около половины объема и затем повторно подвергали гидрированию. Через 3 ч реакцию считали завершенной как показала ЖХ/МС, смесь фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали с получением желтого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.

Стадия 4. Синтез 2-метокси-3-[2-(3-тиазол-2-илпропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил] бензойной кислоты трет-бутилового эфира

Получали из [(1S)-2-(3-трет-бутоксикарбонил-2-метоксифенил)-1-хлорэтил]бороновой кислоты (+) пинандиолового эфира и 3-тиазол-2-илпропионовой кислоты согласно методике, описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (от 60% EtOAс//гексан до 100% EtOAс). ESI-MS m/z 569 (MH)⁺.

Стадия 5. Синтез (R)-2-гидрокси-3-(3-(тиазол-2-ил)пропанамидо)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 2-метокси-3-[2-(3-тиазол-2-илпропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира, следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 7. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой флэш-хроматографии на силикагеле C₁₈ (от 100% Н₂О до 9% IPA/H₂O) и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 347 (MH)⁺.

ПРИМЕР 32: (R)-2-гидрокси-3-(3-(тиазол-5-ил)пропанамидо)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота

Стадии 1-3. Синтез 3-тиазол-5-илпропионовой кислоты

Получали из тиофен-5-карбоксальдегида, следуя методике, описанной на Стадии с 1 по 3 ПРИМЕРА 31.

Стадия 4. Синтез 2-метокси-3-[2-(3-тиазол-5-илпропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира

Получали из [(1S)-2-(3-трет-бутоксикарбонил-2-метоксифенил)-1-хлорэтил]бороновой кислоты (+) пинандиолового эфира и 3-тиазол-5-илпропионовой кислоты согласно методике, описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (60-100% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 569 (MH)⁺.

Стадия 5. Синтез (R)-2-гидрокси-3-(3-(тиазол-5-ил)пропанамидо)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 2-метокси-3-[2-(3-тиазол-5-илпропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира, следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 7. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой флэш-хроматографии на силикагеле C₁₈ (от 100% Н₂О до 9% IPA/Н₂О) и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 347 (MH)⁺.

ПРИМЕР 33: (R)-2-Гидрокси-3-[2-(2-оксо-пирролидин-1-ил)-ацетиламино]-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота

Стадия 1. Синтез 2-метокси-3-[2-[2-(2-оксо-пирролидин-1-ил)-ацетиламино]-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира

Получали из [(1S)-2-(3-трет-бутоксикарбонил-2-метоксифенил)-1-хлорэтил]бороновой кислоты (+) пинандиолового эфира и (2-оксопирролидин-1-ил)уксусной кислоты согласно методике, описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (10-100% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 555 (MH)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-2-гидрокси-3-(2-(2-оксо-пирролидин-1-ил)-ацетиламино]-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 2-метокси-3-[2-[2-(2-оксо-пирролидин-1-ил)-ацетиламино]-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира согласно методике, описанной на Стадии 3 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 333 (MH)⁺.

ПРИМЕР 34: (R)-3-[3-(2,5-диоксо-пирролидин-1-ил)пропиониламино]-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота

Стадия 1. Синтез 3-[2-[3-(2,5-диоксо-пирролидин-1-ил)пропиониламино]-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира

Получали из [(1S)-2-(3-трет-бутоксикарбонил-2-метоксифенил)-1-хлорэтил]бороновой кислоты (+) пинандиолового эфира и 3-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)пропановой кислоты согласно методике, описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (10-100% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 583 (MH)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-3-[3-(2,5-диоксо-пирролидин-1-ил)пропиониламино]-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 3-[2-[3-(2,5-диоксо-пирролидин-1-ил)пропиониламино]-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира согласно методике, описанной на Стадии 3 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 361 (MH)⁺.

ПРИМЕР 35: (R)-2-Гидрокси-3-(3-сульфамоилпропиониламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота

Стадия 1. Синтез 2-метокси-3-[2-(3-сульфамоилпропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил] бензойной кислоты трет-бутилового эфира

Получали из [(1S)-2-(3-трет-бутоксикарбонил-2-метоксифенил)-1-хлорэтил]бороновой кислоты (+) пинандиолового эфира и 3-сульфамоилпропановой кислоты согласно методике, описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0-10% CH₃OH/CH₂Cl₂). ESI-MS m/z 565 (MH)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-2-гидрокси-3-(3-сульфамоилпропиониламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 2-метокси-3-[2-(3-сульфамоилпропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира, следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 7. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 343 (MH)⁺.

ПРИМЕР 36: (R)-2-Гидрокси-3-(2-уреидоацетиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота

Стадия 1. Синтез 2-метокси-3-[2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)-2-(2-уреидоацетиламино)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира

Получали из [(1S)-2-(3-трет-бутоксикарбонил-2-метоксифенил)-1-хлорэтил]бороновой кислоты (+) пинандиолового эфира и гидантоиновой кислоты согласно методике, описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0-10% CH₃OH/CH₂Cl₂). ESI-MS m/z 530 (MH)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-2-гидрокси-3-(2-уреидоацетиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 2-метокси-3-[2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)-2-(2-уреидоацетиламино)этил] бензойной кислоты трет-бутилового эфира, следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 7. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 308 (MH)⁺.

ПРИМЕР 37: (R)-2-Гидрокси-3-пент-4-иноиламино-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота

Стадия 1. Синтез 2-метокси-3-[2-пент-4-иноиламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира

Получали из [(1S)-2-(3-трет-бутоксикарбонил-2-метоксифенил)-1-хлорэтил]бороновой кислоты (+) пинандиолового эфира и 4-пентиноевой кислоты согласно методике, описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (10-100% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 510 (MH)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-2-гидрокси-3-пент-4-иноиламино-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 2-метокси-3-[2-пент-4-иноиламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира, следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 7. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 288 (MH)⁺.

ПРИМЕР 38: (R)-2-Гидрокси-3-(5,5,5-трифтор-4-оксопентаноиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота

Стадия 1. Синтез 2-метокси-3-[2-(5,5,5-трифтор-4-оксопентаноиламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира

Получали из [(1S)-2-(3-трет-бутоксикарбонил-2-метоксифенил)-1-хлорэтил]бороновой кислоты (+) пинандиолового эфира и 5,5,5-трифтор-4-оксопентановой кислоты согласно методике, описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (10-100% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 582 (MH)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-2-гидрокси-3-(5,5,5-трифтор-4-оксопентаноиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 2-метокси-3-[2-(5,5,5-трифтор-4-оксопентаноиламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира, следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 7. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 360 (MH)⁺.

ПРИМЕР 39: (R)-2-Гидрокси-3-(4-оксо-пент-2-еноиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота

Стадия 1. Синтез 2-метокси-3-[2-(4-оксо-пент-2-еноиламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло [6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира

Получали из [(1S)-2-(3-трет-бутоксикарбонил-2-метоксифенил)-1-хлорэтил]бороновой кислоты (+) пинандиолового эфира и 3-ацетилакриловой кислоты согласно методике, описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (10-100% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 526 (MH)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-2-гидрокси-3-(4-оксо-пент-2-еноиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 2-метокси-3-[2-(4-оксо-пент-2-еноиламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира, следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 7. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-

фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, использую лиофилизацию. ESI-MS m/z 304 (MH)⁺.

ПРИМЕР 40: (R)-3-(5,5-диметил-4-оксогексаноиламино)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота

Стадия 1. Синтез 3-[2-(5,5-диметил-4-оксогексаноиламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира

Получали из [(1S)-2-(3-трет-бутоксикарбонил-2-метоксифенил)-1-хлорэтил]бороновой кислоты (+) пинандиолового эфира и 5,5-диметил-4-оксогексановой кислоты согласно методике, описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (10-100% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 570 (MH)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-3-(5,5-диметил-4-оксогексаноиламино)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 3-[2-(5,5-диметил-4-оксогексаноиламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира, следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 7. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 348 (MH)⁺.

ПРИМЕР 41: (R)-3-(4,6-диоксо-гептаноиламино)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота

Стадия 1. Синтез 3-[2-(4,6-диоксо-гептаноиламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира

Получали из [(1S)-2-(3 -трет-бутоксикарбонил-2-метоксифенил)-1-хлорэтил]бороновой кислоты (+) пинандиолового эфира и 4,6-диоксогептановой кислоты согласно методике, описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0-10% CH₃OH/CH₂Cl₂). ESI-MS m/z 570 (MH)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-3-(4,6-диоксо-гептаноиламино)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 3-[2-(4,6-диоксо-гептаноиламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира, следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 7. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 348 (MH)⁺.

ПРИМЕР 42: (R)-2-Гидрокси-3-(4-оксо-4-фенил-бутириламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота

Стадия 1. Синтез 2-метокси-3-[2-(4-оксо-4-фенил-бутириламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло [6.1.1.02,6] дек-4-ил)этил] бензойной кислоты трет-бутилового эфира

Получали из [(1S)-2-(3-трет-бутоксикарбонил-2-метоксифенил)-1-хлорэтил]бороновой кислоты (+) пинандиолового эфира и 3-бензоилпропионовой кислоты согласно методике, описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (10-100% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 590 (MH)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-2-гидрокси-3-(4-оксо-4-фенил-бутириламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 2-метокси-3-[2-(4-оксо-4-фенил-бутириламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира, следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 7. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 368 (MH)⁺.

ПРИМЕР 43: (R)-3-(3-циано-3,3-диметилпропиониламино)-2гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота

Стадия 1. Синтез 5-изопропилнден-2,2-диметил-[1,3]диоксан-4,6-диона

К смеси 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-диона (3.71 г, 25.7 ммоль) и ацетата аммония (3.95 г, 51.2 ммоль) в толуоле (37 мл) в атмосфере аргона добавляли ацетон (2.0 мл, 27.2 ммоль) и ледяную уксусную кислоту (3.8 мл, 66.4 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°C и перемешивали в течение 17 ч. Реакцию охлаждали до комнатной температуры, останавливали Н₂О и экстрагировали три раза EtOAc. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0-50% EtOAc/гексан) с получением чистого продукта. ESI-MS m/z 185 (MH)⁺.

Стадия 2. Синтез 2-(2,2-диметил-4,6-диоксо-[1,3]диоксан-5-ил)-2-метилпропионитрила

К раствору 5-изопропилиден-2,2-диметил-[1,3]диоксан-4,6-диона (0.650 г, 3.53 ммоль) в этаноле (12 мл) добавляли цианид калия (0.288 г, 4.42 ммоль) и тетра-н-бутиламмоний бромид (0.125 г, 0.388 ммоль). Реакцию нагревали при 80°C в течение 3.5 ч, затем охлаждали до комнатной температуры в течение 30 мин. Реакционную смесь останавливали 1 н. НСl и экстрагировали три раза EtOAс. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт переносили далее без очистки.

Стадия 3. Синтез 3-циано-3,3-диметилпропионовая кислота.

Раствор 2-(2,2-диметил-4,6-диоксо-[1,3]диоксан-5-ил)-2-метилпропионитрила (0.745 г, 3.53 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) и Н₂О (1.0 мл) нагревали при 100°C в течение 4 ч. Реакцию охлаждали до комнатной температуры и подщелачивали до рН 14 с 10 н. NaOH. Полученный в результате раствор экстрагировали два раза диэтиловым эфиром. Водный слой подкисляли до рН 1 с 3 н. НСl и экстрагировали три раза EtOAс. Объединенные слои EtOAс промывали рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением белого твердого вещества. ESI-MS m/z 150 (M+Na)⁺.

Стадия 4. Синтез 3-[2-(3-циано-3,3-диметилпропиониламино)-2-(2,9,9-тримегнл-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6)дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира

Получали из [(1S)-2-(3-трет-бутоксикарбонил-2-метоксифенил)-1-хлорэтил]бороновой кислоты (+) пинандиолового эфира и 3-циано-3,3-диметилпропионовой кислоты согласно методике, описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (10-100% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 539 (MH)⁺.

Стадия 5. Синтез (R)-3-(3-циано-3,3-диметилпропиониламино)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 3-[2-(3-циано-3,3-диметилпропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира, следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 7. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 317 (MH)⁺.

ПРИМЕР 44: (R)-2-Гидрокси-3-(3-оксазол-4-ил-акрилоиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота

Стадия 1. Синтез 3-оксазол-4-ил-акриловой кислоты

Получали согласно методике, описанной на Стадии 1 и Стадии 2 ПРИМЕРА 31. Сырой продукт переносили далее без очистки.

Стадия 2. Синтез 2-метокси-3-[2-(3-оксазол-4-ил-акрилоиламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира

Получали из [(1S)-2-(3-трет-бутоксикарбонил-2-метоксифенил)-1-хлорэтил]бороновой кислоты (+) пинандиолового эфира и 3-оксазол-4-ил-акриловой кислоты согласно методике, описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (60-100% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 551 (MH)⁺.

Стадия 3. Синтез (R)-2-гидрокси-3-(3-оксазол-4-ил-акрилоиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 2-метокси-3-[2-(3-оксазол-4-ил-акрилоиламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира, следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 7. Сырой продукт очищали с помощью

обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 329 (MH)⁺.

ПРИМЕР 45: (R)-2-Гидрокси-3-(3-оксазол-4-илпропиониламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота

Синтез (R)-2-гидрокси-3-(3-оксазол-4-илпропиониламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 3-оксазол-4-ил-акриловой кислоты (Стадия 1, ПРИМЕР 44) следуя методикам, описанным на Стадиях 3-5 ПРИМЕРА 31. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 331 (MH)⁺.

ПРИМЕР 46: (R)-3-(3-Цианопропиониламино)-7-фтор-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота

Стадия 1. Синтез трет-бутил-(4-фтор-2-метокси-фенокси)-диметилсилана

К смеси 4-фтор-2-метоксифенола (5.68 г, 40 ммоль), триэтиламина (11.2 мл, 80 ммоль) и DMAP (0.49 г, 4 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли трет-бутилдиметилсилил хлорид (7.5 г, 50 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь останавливали насыщенным NaHCO₃ и слои разделяли. Органический слой высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (2-10% EtOAc/гексан) с получением чистого продукта. ESI-MS m/z 257 (MH)⁺.

Стадия 2. Синтез 3-(трет-бутил-диметилсиланилокси)-6-фтор-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира

К раствору диизопропиламина (6.6 мл, 46.8 ммоль) в THF (120 мл) при -65°C в атмосфере аргона добавляли н-бутиллитий (2.5 М в гексанах, 18.2 мл, 46.8 ммоль) по каплям.

Реакционную смесь перемешивали при температуре от -60°C до -55°C в течение 20 мин. Добавляли по каплям трет-бутил-(4-фтор-2-метокси-фенокси)-диметилсилан (10 г, 39 ммоль) в THF (15 мл), и реакционную смесь перемешивали при -60°C в течение 1 ч. Добавляли дитрет-бутилдикарбонат (28.1 г, 129 ммоль), и реакционную смесь оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры на протяжении ночи. Реакцию останавливали водой и экстрагировали два раза EtOAc. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (5-50% EtOAc/гексан) с получением чистого продукта. ESI-MS m/z 357 (MH)⁺.

Стадия 3. Синтез 6-фтор-3-гидрокси-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира

К раствору 3-(трет-бутил-диметилсиланилокси)-6-фтор-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира (8 г, 22.5 ммоль) в THF (150 мл) добавляли TBAF (1Mb THF, 50 мл, 50 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 ч. Реакцию разбавляли EtOAc и промывали насыщенным NaHCO₃ и рассолом, высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт растворяли в дихлорметане (100 мл) и обрабатывали пиперидином (27 мл) и перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакцию концентрировали, затем растворяли в дихлорметане, промывали насыщенным NH₄Cl, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (5-50% EtOAc/гексан) с получением чистого продукта. ESI-MS m/z 243 (MH)⁺.

Стадия 4. Синтез 6-фтор-2-метокси-3-трифторметансульфонилоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира

К раствору 6-фтор-3-гидрокси-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира (1.4 г, 5.8 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли триэтиламин (2.0 мл, 14.5 ммоль), N,N-бис(трифторметилсульфонил)анилин (2.9 г, 8.12 ммоль) и DMAP (0.07 г, 0.58 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакцию промывали насыщенным NaHCO₃, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (5-75% CH₂Cl₂/гексан) с получением чистого продукта. ESI-MS m/z 375 (MH)⁺.

Стадия 5. Синтез 6-фтор-2-метокси-3-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)-бензойной кислоты трет-бутилового эфира Смесь 6-фтор-2-метокси-3-трифторметансульфонилокси-бензойной кислоты трет-бутилового эфира (3.85 г, 10.3 ммоль), бис-(+)-пинандиолатодиборана (5.7 г), ацетата

калия (3.1 г) и комплекса [1,1'-(бисдифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) с дихлорметаном (0.43 г) в DMF (35 мл) нагревали при температуре от 90°C до 100°C на протяжении ночи. Реакцию останавливали водой и экстрагировали два раза EtOAc. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0-100% CH₂Cl₂/гексан) с получением чистого продукта. ESI-MS m/z 405 (MH)⁺.

Стадия 6. Синтез 6-фтор-2-метокси-3-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-илметил)бензойной кислоты трет-бутилового эфира

К охлажденному раствору (-78°C) хлориодометана (3.2 мл) в THF (70 мл) добавляли в атмосфере аргона i-пропилмагний хлорид/литий хлорид (1.3 М в THF, 16.8 мл, 21.8 ммоль) на протяжении 20 мин. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 45 мин, затем добавляли по каплям 6-фтор-2-метокси-3-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)-бензойной кислоты трет-бутилового эфира (2.38 г, 5.89 ммоль) в THF (9 мл). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1.5 ч. Добавляли хлорид цинка (1.0 М в диэтиловом эфире, 6.4 мл, 6.4 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение дополнительных 15 мин, после чего нагревали до комнатной температуры на протяжении ночи. Реакционную смесь затем снова охлаждали до -30°C, разбавляли диэтиловым эфиром и промывали водным NH₄Cl, H₂O и рассолом. Органический слой высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (5-20% EtOAc/гексан) с получением чистого продукта. ESI-MS m/z 419 (MH)⁺.

Стадия 7. Синтез [(1S)-2-(3-трет-бутоксикарбонил-2-метокси-4-фторфенил)-1-хлорэтил]бороновой кислоты (+) пинандиолового эфира

Получали из 6-фтор-2-метокси-3-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-илметил)бензойной кислоты трет-бутилового эфира согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (40-100% EtOAc/гексан) и переносили на следующую стадию.

Стадия 8. Синтез 3-[2-(3-цианопропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-6-фтор-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира

Получали из [(1S)-2-(3-трет-бутоксикарбонил-2-метокси-4-фторфенил)-1-хлорэтил]бороновой кислоты (+) пинандиолового эфира и 3-цианопропановой кислоты согласно методике, описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с

Стадия 9. Синтез (R)-3-(3-цианопропиониламино)-7-фтор-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 3-[2-(3-цианопропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-6-фтор-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира, следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 7. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 307 (MH)⁺.

ПРИМЕР 47: (R)-7-Фтор-2-гидрокси-3-(4-оксопентаноиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота

Стадия 1. Синтез 6-фтор-2-метокси-3-[2-(4-оксопентаноиламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира

Получали из [(1S)-2-(3-трет-бутоксикарбонил-2-метокси-4-фторфенил)-1-хлорэтил]бороновой кислоты (+) пинандиолового эфира и левулиновой кислоты, следуя методике, описанной на Стадиях 1-8 ПРИМЕРА 46. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (10-100% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 546 (MH)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-7-фтор-2-гидрокси-3-(4-оксопентаноиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 6-фтор-2-метокси-3-[2-(4-оксопентаноиламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира, следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 7. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 324 (MH)⁺.

ПРИМЕР 48: (R)-7-Фтор-2-гидрокси-3-(3-метансульфониламинопропиониламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота

Стадия 1. Синтез 6-фтор-3-[2-(3-метансульфониламинопропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира

Получали из [(1S)-2-(3-трет-бутоксикарбонил-2-метокси-4-фторфенил)-1-хлорэтил]бороновой кислоты (+) пинандиолового эфира и R-(метилсульфонил)-β-аланина, следуя методике, описанной на Стадиях 1-8 ПРИМЕРА 46. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (10-100% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 597 (MH)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-7-фтор-2-гидрокси-3-(3-метансульфониламинопропиониламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 6-фтор-3-[2-(3-метансульфониламинопропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира, следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 7. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 375 (MH)⁺.

ПРИМЕР 49: (R)-3-(3-Цианопропиониламино)-6,7-дифтор-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоноваякислота

Стадия 1. Синтез 2,3-дифтор-6-гидроксибензойной кислоты трет-бутилового эфира

N,N-диметилформамид дитрет-бутилацеталь (10 мл, 42 ммоль) добавляли к раствору 5,6-дифторсалициловой кислоты (4 г, 23 ммоль) в THF (50 мл), и реакцию нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 3.5 ч. Реакционную смесь концентрировали, затем растворяли в диэтиловом эфире и три раза промывали водой.

Органические слои высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (5-50% CH₂Cl₂/гексан). ESI-MS m/z 231 (MH)⁺.

Стадия 2. Синтез 2,3-Дифтор-6-гидрокси-5-иодобензойной кислоты трет-бутилового эфира

N-Иодосукцинимид (5 г, 22.2 ммоль) добавляли к раствору 2,3-дифтор-6-гидроксибензойной кислоты трет-бутилового эфира (4.05 г, 17.6 ммоль) в DMF (30 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакцию останавливали водой и экстрагировали три раза EtOAc. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (10-50% CH₂Cl₂/гексан). ESI-MS m/z 357 (MH)⁺.

Стадия 3. Синтез 2,3-дифтор-5-иодо-6-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира

К раствору 2,3-дифтор-6-гидрокси-5-иодобензойной кислоты трет-бутилового эфира (5.96 г, 16.7 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли карбонат цезия (12.8 г, 39.3 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Добавляли иодометан (2.7 мл, 43.4 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакцию останавливали водой и экстрагировали три раза EtOAc. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (10-50% CH₂Cl₂/гексан). ESI-MS m/z 393 (M+Na)⁺.

Стадия 4. Синтез 2,3-Дифтор-6-метокси-5-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-илметил)бензойной кислоты трет-бутилового эфира

К охлажденному раствору (-45°C) 2,3-дифтор-5-иодо-6-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира (6.1 г, 16.5 ммоль) в THF (45 мл) добавляли по каплям i-пропилмагний хлорид/литий хлорид (1.3 М в THF, 14 мл, 18.2 ммоль) на протяжении 15 мин с последующим перемешиванием в течение 45 мин. Добавляли по каплям 4-хлорметил-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]декан (4.8 г, 21 ммоль) в THF (25 мл) на протяжении 8 мин с последующим перемешиванием в течение 1 ч. Добавляли по каплям хлорид цинка (1.0 М в диэтиловом эфире, 18.8 мл, 18.8 ммоль) на протяжении 6 мин, и после завершения добавления холодную баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию разбавляли диэтиловым эфиром, промывали водным NH₄Cl, H₂O и рассолом, высушивали над MgSO₄,

фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0-15% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 459 (M+Na)⁺.

Стадия 5. Синтез [(1S)-2-(3-трет-бутоксикарбонил-2-метокси-4,5-дифторфенил)-1-хлорэтил]бороновой кислоты (+) пинандиолового эфира

Получали из 2,3-дифтор-6-метокси-5-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-илметил)бензойной кислоты трет-бутилового эфира согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (40-100% EtOAc/гексан) и переносили на следующую стадию.

Стадия 6. Синтез 3-[2-(3-цианопропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-5,6-дифтор-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира

Получали из [(1S)-2-(3-трет-бутоксикарбонил-2-метокси-4,5-дифторфенил)-1-хлорэтил]бороновой кислоты (+) пинандиолового эфира и 3-цианопропановой кислоты согласно методике, описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (10-100% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 547 (MH)⁺.

Стадия 7. Синтез (R)-3-(3-цианопропиониламино)-6,7-дифтор-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 3-[2-(3-цианопропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-5,6-дифтор-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира, следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 7. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 325 (MH)⁺.

ПРИМЕР 50: (R)-6,7-дифтор-2-гидрокси-3-(4-оксопентаноиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота

Стадия 1. Синтез 2,3-дифтор-6-метокси-5-[2-(4-оксопентаноиламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира

Получали из [(1S)-2-(3-трет-бутоксикарбонил-2-метокси-4,5-дифторфенил)-1-хлорэтил]бороновой кислоты (+) пинандиолового эфира и левулиновой кислоты, следуя методике, описанной на Стадиях 1-6 ПРИМЕРА 49. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (10-100% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 564 (MH)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-6,7-дифтор-2-гидрокси-3-(4-оксопентаноиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 2,3-дифтор-6-метокси-5-[2-(4-оксопентаноиламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира, следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 7. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 342 (MH)⁺.

ПРИМЕР 51: (R)-6,7-дифтор-2-гидрокси-3-(3-метансульфониламинопропиониламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота

Стадия 1. Синтез 2,3-дифтор-5-[2-(3-метансульфониламинопропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-6-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира

Получали из [(1S)-2-(3-трет-бутоксикарбонил-2-метокси-4,5-дифторфенил)-1-хлорэтил]бороновой кислоты (+) пинандиолового эфира и N-(метилсульфонил)-β-аланина, следуя методике, описанной на Стадиях 1-6 ПРИМЕРА 49. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (10-100% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 615 (MH)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-6,7-дифтор-2-гидрокси-3-(3-метансульфониламинопропиониламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 2,3-дифтор-5-[2-(3-метансульфониламинопропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-6-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира, следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 7. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 393 (MH)⁺.

ПРИМЕР 52: (R)-2-Гидрокси-3-(3-трифторметансульфониламинопропиониламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота

Стадия 1. Синтез 2-метокси-3-[2-(3-трифторметансульфониламинопропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира

Получали из [(1S)-2-(3-трет-бутоксикарбонил-2-метоксифенил)-1-хлорэтил]бороновой кислоты (+) пинандиолового эфира и 3-трифторметансульфонамидопропановой кислоты согласно методике, описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (10-100% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 633 (MH)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-2-гидрокси-3-(3-трифторметансульфониламинопропиониламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 2-метокси-3-[2-(3-трифторметансульфониламинопропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира, следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 7, с заменой трибромида бора на трихлорид бора. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 411 (MH)⁺.

ПРИМЕР 53: (R)-2-Гидрокси-3-(4-сульфамоилбутириламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота

Стадия 1. Синтез 2-метокси-3-[2-(4-сульфамоилбутириламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира

Получали из [(1S)-2-(3-трет-бутоксикарбонил-2-метоксифенил)-1-хлорэтил]бороновой кислоты (+) пинандиолового эфира и 3-сульфамоилбутановой кислоты согласно методике,

описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0-10% CH₃OH/CH₂Cl₂). ESI-MS m/z 579 (MH)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-2-гидрокси-3-(4-сульфамоилбутириламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 2-метокси-3-[2-(4-сульфамоилбутириламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира, следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 52. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 357 (MH)⁺.

ПРИМЕР 54: (R)-2-Гидрокси-3-(3-метилсульфамоилпропиониламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота

Стадия 1. Синтез 2-метокси-3-[2-(3-метилсульфамоилпропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира

Получали из [(1S)-2-(3-трет-бутоксикарбонил-2-метоксифенил)-1-хлорэтил]бороновой кислоты (+) пинандиолового эфира и 3-(метилсульфамоил)пропановой кислоты согласно методике, описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (5-100% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 579 (MH)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-2-гидрокси-3-(3-метилсульфамоилпропиониламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 2-метокси-3-[2-(3-метилсульфамоилпропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира, следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 52. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 357 (MH)⁺.

ПРИМЕР 55: (R)-3-(3-диметилсульфамоилпропиониламино)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота

Стадия 1. Синтез 3-[2-(3-диметилсульфамоилпропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира

Получали из [(1S)-2-(3-трет-бутоксикарбонил-2-метоксифенил)-1-хлорэтил]бороновой кислоты (+) пинандиолового эфира и 3-(диметилсульфамоил)пропановой кислоты согласно методике, описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (5-100% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 593 (MH)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-3-(3-диметилсульфамоилпропиониламино)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 3-[2-(3-диметилсульфамоилпропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира, следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 52. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 371 (MH)⁺.

ПРИМЕР 56: (R)-2-Гидрокси-3-(2-метоксикарбониламиноацетиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота

Стадия 1. Синтез 2-метокси-3-[2-(2-метоксикарбониламиноацетиламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира

Получали из [(1S)-2-(3-трет-бутоксикарбонил-2-метоксифенил)-1-хлорэтил]бороновой кислоты (+) пинандиолового эфира и N-(метоксикарбонил)глицина согласно методике,

описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (1-3% CH₃OH/CH₂Cl₂). ESI-MS m/z 545 (MH)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-2-гидрокси-3-(2-метоксикарбониламиноацетиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 2-метокси-3-[2-(2-метоксикарбониламиноацетиламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира и 1 М трибромида бора в дихлорметане, следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 52. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 323 (MH)⁺.

ПРИМЕР 57: (R)-2-Гидрокси-3-(4-метансульфониламинобутириламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота

Стадия 1. Синтез 3-[2-(4-метансульфониламинобутириламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира

Получали из [(1S)-2-(3-трет-бутоксикарбонил-2-метоксифенил)-1-хлорэтил]бороновой кислоты (+) пинандиолового эфира и 4-[(метилсульфонил)амино]бутаноата натрия согласно методике, описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (1-5% CH₃OH/CH₂CI₂). ESI-MS m/z 593 (MH)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-2-гидрокси-3-(4-метансульфониламинобутириламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 3-[2-(4-метансульфониламинобутириламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира и 1 М трибромида бора в дихлорметане, следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 52. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 371 (MH)⁺.

ПРИМЕР 58: (R)-2-гидрокси-3-(4-метилсульфамоилбутириламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота

Стадия 1. Синтез 2-метокси-3-[2-(-4-сульфамоилбутириламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил] бензойной кислоты трет-бутилового эфира

Получали из [(1S)-2-(3-трет-бутоксикарбонил-2-метоксифенил)-1-хлорэтил]бороновой кислоты (+) пинандиолового эфира и 3-карбоксипропансульфонамида согласно методике, описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (1-3% CH₃OH/CH₂Cl₂). ESI-MS m/z 579 (MH)⁺.

Стадия 2. Синтез 2-метокси-3-[2-(4-метилсульфамоилбутириламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира

К 2-метокси-3-[2-(-4-сульфамоилбутириламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутиловому эфиру (0.23 г, 0.39 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (6 мл) добавляли карбонат калия (0.16 г, 1.18 ммоль) с последующим добавлением иодометана (0.12 мл, 1.96 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию разбавляли этилацетатом, промывали водой/рассолом, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Сырой продукт очищали с использованием пластин для препаративной тонкослойной хроматографии (5% CH₃OH/CH₂Cl₂). ESI-MS m/z 593 (MH)⁺.

Стадия 3. Синтез (R)-2-гидрокси-3-(4-метилсульфамоилбутириламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 2-метокси-3-[2-(4-метилсульфамоилбутириламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира и 1 М трибромида бора в дихлорметане, следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 52. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 371 (MH)⁺.

ПРИМЕР 59: (R)-2-гидрокси-3-(4-метансульфонилбутириламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота

Стадия 1. Синтез 3-[2-(4-метансульфонилбутириламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира

Получали из [(1S)-2-(3-трет-бутоксикарбонил-2-метоксифенил)-1-хлорэтил]бороновой кислоты (+) пинандиолового эфира и 4-метансульфонилбутановой кислоты согласно методике, описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (100% EtOAc). ESI-MS m/z 578 (MH)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-2-гидрокси-3-(4-метансульфонилбутириламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 3-[2-(4-метансульфонилбутириламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)зтил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира и 1 М трибромида бора в дихлорметане, следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 52. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения ESI-MS m/z 356 (MH)⁺.

ПРИМЕР 60: (R)-3-(2-Бензоиламиноацетиламино)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота

Стадия 1. 3-[2-(2-Бензоиламиноацетиламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутиловый эфир

Получали из [(1S)-2-(3-трет-бутоксикарбонил-2-метоксифенил)-1-хлорэтил]бороновой кислоты (+) пинандиолового эфира и гиппуровой кислоты согласно методике, описанной

на Стадии 2 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (20-70% EtOAc/гексаны). ESI-MS m/z 591 (MH)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-3-(2-бензоиламиноацетиламино)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 3-[2-(2-бензоиламиноацетиламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира и 1 М трибромида бора в дихлорметане, следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 52. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 369 (MH)⁺.

ПРИМЕР 61: (R)-3-Ацетиламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота

Стадия 1. Синтез 3-[2-ацетиламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира

альный Инсти [(1S)-2-(3-трет-бутоксикарбонил-2-метоксифенил)-1-хлорэтил]бороновой кислоты (+) пинандиолового эфира и уксусной кислоты согласно методике, описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (10-100% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 472 (MH)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-3-ацетиламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 3-[2-ацетиламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира согласно методике, описанной на Стадии 3 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 250 (MH)⁺.

ПРИМЕР 62: (R)-2-Гидрокси-3-пропиониламино-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота

Стадия 1. Синтез 2-метокси-3-[2-пропиониламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил] бензойной кислоты трет-бутилового эфира

Получали из [(1S)-2-(3-трет-бутоксикарбонил-2-метоксифенил)-1-хлорэтил]бороновой кислоты (+) пинандиолового эфира и пропионовой кислоты согласно методике, описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (25-100% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 486 (MH)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-2-гидрокси-3-пропиониламино-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 2-метокси-3-[2-пропиониламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира согласно методике, описанной на Стадии 3 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 264 (MH)⁺.

ПРИМЕР 63: (R)-2-Гидрокси-3-(4-гидроксипентаноиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота

Стадия 1. Синтез 3-[2-(4-гидроксипентаноиламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира

Получали из [(1S)-2-(3-трет-бутоксикарбонил-2-метоксифенил)-1-хлорэтил]бороновой кислоты (+) пинандиолового эфира и натрий 4-гидроксипентаноата согласно методике, описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (10-100% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 530 (MH)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-2-гидрокси-3-(4-гидроксипентаноиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 3-[2-(4-гидроксипентаноиламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира, следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 52. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 308 (MH)⁺.

ПРИМЕР 64: (R)-3-(2-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-илацетиламино)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота

Стадия 1. Синтез 3-[2-(2-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-илацетиламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира

Получали из [(1S)-2-(3-трет-бутоксикарбонил-2-метоксифенил)-1-хлорэтил]бороновой кислоты (+) пинандиолового эфира и 5-карбоксиметил-1,3-дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира согласно методике, описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (30-100% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 689 (MH)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-3-(2-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-илацетиламино)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 3-[2-(2-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-илацетиламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира, следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 7. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 367 (MH)⁺.

ПРИМЕР 65: (R)-2-Гидрокси-3-(2-пиридин-4-илацетиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновая кислота

Стадия 1. Синтез 2-метокси-3-[2-(2-пиридин-4-илацетиламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира

Получали из [(1S)-2-(3-трет-бутоксикарбонил-2-метоксифенил)-1-хлорэтил]бороновой кислоты (+) пинандиолового эфира и 4-пиридилуксусной кислоты согласно методике, описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0-10% CH₃OH/CH₂CI₂). ESI-MS m/z 549 (MH)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-2-гидрокси-3-(2-пиридин-4-илацетиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 2-метокси-3-[2-(2-пиридин-4-илацетиламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира, следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 7. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 327 (MH)⁺.

ПРИМЕР 125: (R)-3-(3-Цианопропиониламино)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты метиловый эфир

Стадия 1. Синтез 3-[2-(3-цианопропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты

Раствор 3-[2-(3-цианопропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира (получен на Стадии 1 ПРИМЕРА 8) (1.2 г, 2.35 ммоль) и соляной кислоты (4.0 М в 1,4-диоксане, 18 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 7 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и подвергали азеотропной перегонке

с толуолом два раза. Сырой продукт переносили далее без очистки. ESI-MS m/z 455 (MH)⁺.

Стадия 2. Синтез 3-[2-(3-цианопропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты метилового эфира

К раствору 3-[2-(3-цианопропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты (0.280 г, 0.616 ммоль) в метаноле (3.2 мл) и толуоле (3.6 мл) в атмосфере аргона добавляли триметилсилилдиазометан (2.0 М в гексанах) тремя порциями (0.31 мл, 0.23 мл, 0.51 мл, общее количество 2.10 ммоль) на протяжении 6 ч. Реакцию затем перемешивали дополнительно 17 ч при комнатной температуре. Реакцию концентрировали под вакуумом, и сырой продукт переносили далее без очистки. ESI-MS m/z 469 (MH)⁺.

Стадия 3. Синтез (R)-3-(3-цианопропиониламино)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты метилового эфира Получали из 3-[2-(3-цианопропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты метилового эфира согласно методике, описанной на Стадии 3 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 303 (MH)⁺.

ПРИМЕР 126: (R)-3-(3-Цианопропиониламино)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты 2,2-диметилпропионилоксиметиловый эфир

Стадия 1. Синтез 3-[2-(3-цианопропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты 2,2-диметилпропионилоксиметилового эфира

К раствору 3-[2-(3-цианопропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты (0.240 г, 0.528 ммоль) (получена на Стадии 1 ПРИМЕРА 125) в DMF (2.5 мл) в атмосфере аргона добавляли карбонат натрия (0.113 г, 1.07 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при

комнатной температуре в течение 5 мин. Добавляли хлорметил пивалат (0.13 мл, 0.902 ммоль) в DMF (0.4 мл) с последующим добавлением иодида натрия (0.042 г, 0.280 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19 ч. Реакцию останавливали водой и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (10-100% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 569 (MH)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-3-(3-цианопропиониламино)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты 2,2-диметилпропионилоксиметилового эфира

Получали из 3-[2-(3-цианопропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты 2,2-диметилпропионилоксиметилового эфира согласно методике, описанной на Стадии 3 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 403 (MH)⁺.

ПРИМЕР 127: (R)-3-(3-Цианопропиониламино)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты ацетоксиметиловый эфир

Стадия 1. Синтез 3-[2-(3-цианопропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты ацетоксиметилового эфира

К смеси 3-[2-(3-цианопропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты (0.158 г, 0.348 ммоль) (получена на Стадии 1 ПРИМЕРА 125) и карбоната калия (0.073 г, 0.528 ммоль) в атмосфере аргона добавляли DMF (1.8 мл). Добавляли бромметилацетат (0.055 мл, 0.561 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакцию останавливали водой и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (10-100% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 527 (MH)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-3-(3-цианопропиониламино)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты ацетоксиметилового эфира

Получали из 3-[2-(3-цианопропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты ацетоксиметилового эфира, следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 7. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 361 (MH)⁺.

ПРИМЕР 128: (R)-3-(3-Цианопропиониламино)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты пропиловый эфир

Стадия 1. Синтез 3-[2-(3-цианопропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойвой кислоты пропилового эфира

Получали из 3-[2-(3-цианопропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты (получена на Стадии 1 ПРИМЕРА 125) и 1-иодопропана согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 127. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (10-100% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 497 (MH)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-3-(3-цианопропиониламино)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты пропилового эфира

Получали из 3-[2-(3-цианопропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты пропилового эфира согласно методике, описанной на Стадии 3 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 331 (MH)⁺.

ПРИМЕР 129: (R)-3-(3-Цианопропиониламино)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты этиловый эфир

Стадия 1. Синтез 3-[2-(3-цианопропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты этилового эфира

Получали из 3-[2-(3-цианопропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты (получена на Стадии 1 ПРИМЕРА 125) и иодэтана согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 127. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (10-100% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 483 (MH)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-3-(3-цианопропиониламино)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты этилового эфира

Получали из 3-[2-(3-цианопропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты этилового эфира согласно методике, описанной на Стадии 3 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 317 (MH)⁺.

ПРИМЕР 130: (R)-3-(3-Цианопропиониламино)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты бутиловый эфир

Стадия 1. Синтез 3-[2-(3-цианопропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты бутилового эфира

Получали из 3-[2-(3-цианопропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты (получена на Стадии 1 ПРИМЕРА 125) и 1-иодбутана согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА

127. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (10-100% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 511 (MH)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-3-(3-цианопропиониламино)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты бутилового эфира

Получали из 3-[2-(3-цианопропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты бутилового эфира согласно методике, описанной на Стадии 3 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 345 (MH)⁺.

ПРИМЕР 131: (R)-3-(3-Цианопропиониламино)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты изобутиловый эфир

Стадия 1. Синтез 3-[2-(3-цианопропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты изобутилового эфира

Получали из 3-[2-(3-цианопропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты (получена на Стадии 1 ПРИМЕРА 125) и 1-иодо-2-метилпропана согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 127. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (10-100% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 511 (MH)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-3-(3-цианопропиониламино)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты изобутилового эфира

Получали из 3-[2-(3-цианопропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты изобутилового эфира согласно методике, описанной на Стадии 3 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 345 (MH)⁺.

ПРИМЕР 132: (R)-2-Гидрокси-3-(4-оксопентаноиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты бутиловый эфир

К раствору (R)-2-гидрокси-3-(4-оксопентаноиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты (0.39 г, 1.28 ммоль) в н-бутаноле (30 мл) добавляли 4 н. HCl в диоксане (6 мл). Раствор перемешивали при 40°C в течение 4.5 ч, охлаждали до комнатной температуры и добавляли дополнительную аликвоту 4 н. HCl/диоксане (4 мл). После перемешивания в течение дополнительных 41 ч раствор концентрировали под вакуумом, и сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой флэш-хроматографии на силикагеле C₁₈ (от 6% до 35% IPA/H₂O) и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 384 (M+Na)⁺.

ПРИМЕР 133: (R)-2-Гидрокси-3-(4-оксопентаноиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты 2,2-диметилпропионилоксиметиловый эфир

Стадия 1. Синтез 2-метокси-3-[2-[3-(2,4,9,9-тетраметил-3,5-диоксатрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)пропиониламино]-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты

К раствору 2-метокси-3-[2-(4-оксопентаноиламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира (1.57 г, 2.98 ммоль, получен, как описано в ПРИМЕРЕ 10) в 4 н. HCl/диоксане (20 мл) добавляли (+)-пинандиол (510 мг, 3.0 ммоль), и раствор перемешивали в течение 4 ч. Добавляли дополнительные 20 мг (+)-пинандиола, и реакцию оставляли перемешиваться в течение дополнительного 1 ч. Раствор концентрировали под вакуумом, остаток растворяли в DCM и концентрировали под вакуумом. Процедуру повторяли однократно с DCM и однократно

с Et₂O с получением смеси диастереомеров, которую использовали на следующей стадии без очистки.

Стадия 2. Синтез 2-метокси-3-[2-[3-(2,4,9,9-тетраметил-3,5-диоксатрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)пропиониламино]-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты 2,2-диметилпропионилоксиметилового эфира

Получали из 2-метокси-3-[2-[3-(2,4,9,9-тетраметил-3,5-диоксатрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)пропиониламино]-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты (1.20 г, 1.93 ммоль) и хлорметил пивалата согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 126. Сырое вещество очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (35%-60% EtOAc/гексаны). ESI-MS m/z 624 (MH)⁺.

Стадия 3. Синтез (R)-2-гидрокси-3-(4-оксопентаноиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты 2,2-диметилпропионилоксиметилового эфира

Получали из 2-метокси-3-[2-[3-(2,4,9,9-тетраметил-3,5-диоксатрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)пропиониламино]-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты 2,2-диметилпропионилоксиметилового эфира, следуя методике, описанной на Стадии 3 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой флэш-хроматографии на силикагеле С₁₈ (от 4% до 30% IPA/H₂O) и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 420 (MH)⁺.

ПРИМЕР 134: (R)-2-Гидрокси-3-(4-оксопентаноиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты изобутиловый эфир

Получали из (R)-2-гидрокси-3-(4-оксопентаноиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты и 2-метил-1-пропанола, следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 132. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой флэш-хроматографии на силикагеле Cis (от 100% Н₂О до 25% IPA/H₂O) и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 384 (M+Na)⁺.

ПРИМЕР 135: (R)-3-(3-Цианопропиониламино)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты 5-метил-2-оксо-[1,3]диоксол-4-илметиловый эфир

Стадия 1. Синтез 3-[2-(3-цианопропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты 5-метил-2-оксо-[1,3]диоксол-4-илметилового эфира

Получали из 3 -[2-(3 -цианопропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты (получена на Стадии 1 ПРИМЕРА 125) и 4-бромметил-5-метил-1,3-диоксол-2-она согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 127. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (10-100% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 567 (MH)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-3-(3-цианопропиониламино)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты 5-метил-2-оксо-[1,3]диоксол-4-илметилового эфира

Получали из 3-[2-(3-цианопропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты 5-метил-2-оксо-[1,3]диоксол-4-илметилового эфира согласно методике, описанной на Стадии 3 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 401 (MH)⁺.

ПРИМЕР 136: (R)-3-(3-Цианопропиониламино)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты 1-ацетоксиэтиловый эфир

Стадия 1. Синтез 3-[2-(3-цианопропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты 1-ацетоксиэтилового эфира

Получали из 3-[2-(3-цианопропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты (получена на Стадии 1 ПРИМЕРА 125) и 1-бромэтилацетата согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 127. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (10-100% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 541 (MH)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-3-(3-цианопропиониламино)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты 1-ацетоксиэтилового эфира

Получали из 3-[2-(3-цианопропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты 1-ацетоксиэтилового эфира согласно методике, описанной на Стадии 3 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 375 (MH)⁺.

ПРИМЕР 137: (R)-2-Гидрокси-3-(4-оксопентаноиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты метиловый эфир

Получали из (R)-2-гидрокси-3-(4-оксопентаноиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты и метанола, следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 132. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой флэш-хроматографии на силикагеле С₁₈ (1%-12% IPA/H₂O) и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 320 (MH)⁺.

ПРИМЕР 138: (R)-2-Гидрокси-3-(4-оксопентаноиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты этиловый эфир

Получали из (R)-2-гидрокси-3-(4-оксопентаноиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты и этанола, следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 132. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой флэш-

хроматографии на силикагеле С₁₈ (1%-12% IPA/H₂O) и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 334 (MH)⁺.

ПРИМЕР 139: (R)-2-Гидрокси-3-(4-оксопентаноиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты ацетоксиметиловый эфир

Получали из 2-метокси-3-[2-[3-(2,4,9,9-тетраметил-3,5-диоксатрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)пропиониламино]-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты и хлорметилацетата, следуя методике, описанной на Стадиях 1 и 2 ПРИМЕРА 126. Указанное в заголовке соединение очищали с помощью обращенно-фазовой флэш-хроматографии на силикагеле C₁₈ (3%-20% IPA/H₂O) и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 378 (MH)⁺.

ПРИМЕР 140: (R)-2-Гидрокси-3-(4-оксопентаноиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты 2-этилбутирилоксиметиловый эфир

Стадия 1. Синтез 2-метокси-3-[2-[3-(2,4,9,9-тетраметил-3,5-диоксатрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)пропиониламино]-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты 2-этилбутирилоксиметилового эфира

Получали из 2-метокси-3-[2-[3-(2,4,9,9-тетраметил-3,5-диоксатрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)пропиониламино]-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты и хлорметил 2-этилбутирата согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 126. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (40%-70% EtOAC/гексан). ESI-MS m/z 752 (MH)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-2-гидрокси-3-(4-оксопентаноиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты 2-этилбутирилоксиметилового эфира

Получали из 2-метокси-3-[2-[3-(2,4,9,9-тетраметил-3,5-диоксатрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)пропиониламино]-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты 2-этилбутирилоксиметилового эфира согласно методике, описанной на Стадии 3 ПРИМЕРА 1. Указанное в заголовке соединение очищали с помощью обращенно-фазовой флэш-хроматографии на силикагеле С₁₈ (2%-30% IPA/H₂O) и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 456 (M+Na)⁺.

ПРИМЕР 141: (R)-2-Гидрокси-3-(4-оксопентаноиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты 1-этоксикарбонилоксиэтиловый эфир

Стадия 1. Синтез 2-метокси-3-[2-[3-(2,4,9,9-тетраметил-3,5-диоксатрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)пропиониламино]-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты 1-этоксикарбонилоксиэтилового эфира

Получали из 2-метокси-3-[2-[3-(2,4,9,9-тетраметил-3,5-диоксатрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)пропиониламино]-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты и 1-хлорэтилкарбоната согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 126. Сырой продукт переносили далее без очистки.

Стадия 2. Синтез (R)-2-гидрокси-3-(4-оксопентаноиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты 1-этоксикарбонилоксиэтилового эфира

Получали из 2-метокси-3-[2-[3-(2,4,9,9-тетраметил-3,5-диоксатрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)пропиониламино]-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты 1-этоксикарбонилоксиэтилового эфира согласно методике, описанной на Стадии 3 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой флэш-хроматографии на силикагеле C₁₈ (2%-25% IPA/H₂O) и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 444 (M+Na)⁺.

ПРИМЕР 142: (R)-2-Гидрокси-3-(4-оксопентаноиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты циклогексилоксикарбонилоксиметиловый эфир

Стадия 1. Синтез хлорметилциклогексилкарбоната

К раствору хлорметилхлорформиата (1.76 мл, 19.8 ммоль) и циклогексанола (2.1 мл, 20 ммоль) в DCM (30 мл) при 0°C добавляли 4-диметиламинопиридин (DMAP, 2.54 г, 20.8 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин при 0°C охлаждающую баню удаляли, и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 23 ч. Реакционную массу разбавляли DCM и добавляли 1 М HCl. Слои разделяли, и органический слой промывали рассолом, высушивали (Na₂SO₄) и концентрировали под вакуумом. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (3-4% EtOAc/гексаны).

Стадия 2. Синтез (R)-2-гидрокси-3-(4-оксопентаноиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты циклогексилоксикарбонилоксиметилового эфира

К раствору (R)-2-гидрокси-3-(4-оксопентаноиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты (получена, как описано в ПРИМЕРЕ 10, 20 мг, 0.066 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли хлорметилциклогексилкарбонат (приблизительно 20 мг), карбонат калия и натрий иодид. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч, затем нагревали до 70°C и выдерживали в течение 1.25 ч. Раствор охлаждали, объединяли с аналогичной реакционной массой, разбавляли водой и экстрагировали 10% Et₂O/гексаном. Водный слой подкисляли до рН 3-4 1 н. HCl, разбавляли небольшим количеством метанола с получением слегка мутного раствора, и затем очищали с помощью обращенно-фазовой флэш-хроматографии на силикагеле C₁₈ (5%-35% IPA/H₂O). ESI-MS m/z 484 (M+Na)⁺.

ПРИМЕР 143: (R)-2-Гидрокси-3-(4-оксопентаноиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты 2-метоксиэтиловый эфир

Получали из (R)-2-гидрокси-3-(4-оксопентаноиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты и 2-метоксиэтанола, следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 132. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой флэш-хроматографии на силикагеле C₁₈ (0-10% IPA/H₂O) и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 364 (MH)⁺.

ПРИМЕР 144: (R)-2-Гидрокси-3-(4-оксопентаноиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты тетрагидропиран-4-илоксикарбонилоксиметиловый эфир

Стадия 1. Синтез карбоновой кислоты хлорметилового эфира тетрагидропиран-4-илового эфира

Получали из хлорметилхлорформиата и тетрагидропиран-4-ола согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 142. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (15%-40% EtOAc/гексан).

Стадия 2. Синтез 2-метокси-3-[2-[3-(2,4,9,9-тетраметил-3,5-диоксатрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)пропиониламино]-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты тетрагидропиран-4-илоксикарбонилоксиметилового эфира

Получали из 2-метокси-3-[2-[3-(2,4,9,9-тетраметил-3,5-диоксатрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)пропиониламино]-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты и карбоновой кислоты хлорметилового эфира тетрагидропиран-4-илового эфира согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 126. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (50%-90% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 782 (MH)⁺.

Стадия 3. Синтез (R)-2-гидрокси-3-(4-оксопентаноиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты тетрагидропиран-4-илоксикарбонилоксиметилового эфира

Получали из 2-метокси-3-[2-[3-(2,4,9,9-тетраметил-3,5-диоксатрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)пропиониламино]-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты тетрагидропиран-4-илоксикарбонилоксиметилового эфира согласно методике, описанной на Стадии 3 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой флэш-хроматографии на силикагеле C₁₈ (5%-18% IPA/H₂O) и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 486 (M+Na)⁺.

ПРИМЕР 145: (R)-2-Гидрокси-3-(4-оксопентаноиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты бутоксикарбонилоксиметиловый эфир

Стадия 1. Синтез карбоновой кислоты бутилового эфира хлорметилового эфира

Получали из хлорметилметилформиата и н-бутанола согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 142. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя (3-4% EtOAc/гексан).

Стадия 2. Синтез 2-метокси-3-[2-[3-(2,4,9,9-тетраметил-3,5-диоксатрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)пропиониламино]-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6] дек-4-ил)этил] бензойной кислоты бутоксикарбонилоксиметилового эфира

Получали из 2-метокси-3-[2-[3-(2,4,9,9-тетраметил-3,5-диоксатрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)пропиониламино]-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты и карбоновой кислоты бутилового эфира хлорметилового эфира согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 126. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (30%-50% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 754 (MH)⁺.

Стадия 3. (R)-2-Гидрокси-3-(4-оксопентаноиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты 1-изобутирилоксиэтиловый эфир

Получали из 2-метокси-3-[2-[3-(2,4,9,9-тетраметил-3,5-диоксатрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)пропиониламино]-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты бутоксикарбонилоксиметилового эфира согласно методике, описанной на Стадии 3 ПРИМЕРА 1. Указанное в заголовке соединение очищали с помощью обращенно-фазовой флэш-хроматографии на силикагеле С₁₈ (8%-35% IPA/H₂O) и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 458 (M+Na)⁺.

ПРИМЕР 146: (R)-2-Гидрокси-3-(4-оксопентаноиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты 1-изобутирилоксиэтиловый эфир

Стадия 1. Синтез изомасляной кислоты 1-хлорэтилового эфира

К кашице изобутирилхлорида (3.55 мл, 33.3 ммоль) и ZnCl₂ (40 мг) при -10°C добавляли ацетальдегид на протяжении 3 мин. После перемешивания в течение 1 ч при -10°C охлаждающую баню удаляли, и смесь перемешивали в течение 20 ч. Раствор концентрировали под вакуумом, и сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (2-3% EtOAc/гексан).

Стадия 2. Синтез 2-метокси-3-[2-[3-(2,4,9,9-тетраметил-3,5-диоксатрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)пропиониламино]-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты 1-изобутирилоксиэтилового эфира

Получали из 2-метокси-3-[2-[3-(2,4,9,9-тетраметил-3,5-диоксатрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)пропиониламино]-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты и изомасляной кислоты 1-хлорэтилового эфира согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 126. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (30-90% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 738 (MH)⁺.

Стадия 3. Синтез (R)-2-гидрокси-3-(4-оксопентаноиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты 1-изобутирилоксиэтилового эфира

Получали из 2-метокси-3-[2-[3-(2,4,9,9-тетраметил-3,5-диоксатрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)пропиониламино]-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты 1-изобутирилоксиэтилового эфира согласно методике, описанной на Стадии 3 ПРИМЕРА 1. Указанное в заголовке соединение очищали с помощью обращенно-фазовой флэш-хроматографии на силикагеле C₁₈ (7%-30% IPA/H₂O) и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 442 (M+Na)⁺.

ПРИМЕР 147: (R)-2-Гидрокси-3-(4-оксопентаноиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты бензоилоксиметиловый эфир

Стадия 1. Синтез 2-метокси-3-[2-[3-(2,4,9,9-тетраметил-3,5-диоксатрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)пропиониламино]-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил] бензойной кислоты бензоилоксиметилового эфира

Получали из 2-метокси-3-[2-[3-(2,4,9,9-тетраметил-3,5-диоксатрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)пропиониламино]-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты и хлорметилбензоата согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 126. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (40-60% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 758 (MH)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-2-гидрокси-3-(4-оксопентаноиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты бензоилоксиметилового эфира

Получали из 2-метокси-3-[2-[3-(2,4,9,9-тетраметил-3,5-диоксатрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)пропиониламино]-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты бензоилоксиметилового эфира согласно методике, описанной на Стадии 3 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой флэш-хроматографии на силикагеле C₁₈ (10-25% IPA/H₂O) и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 462 (M+Na)⁺.

ПРИМЕР 148: (R)-2-Гидрокси-3-(4-оксопентаноиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты циклогексилметоксикарбонилоксиметиловый эфир

Стадия 1. Синтез карбоновой кислоты хлорметилового эфира циклогексилметилового эфира

Получали из хлорметилхлорформиата и циклогексилметанола согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 142. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (2-3% EtOAc/гексан).

Стадия 2. Синтез 2-метокси-3-[2-[3-(2,4,9,9-тетраметил-3,5-диоксатрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)пропиониламино]-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты циклогексилметоксикарбонилоксиметилового эфира

Получали из 2-метокси-3-[2-[3-(2,4,9,9-тетраметил-3,5-диоксатрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)пропиониламино]-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты и карбоновой кислоты хлорметилового эфира циклогексилметилового эфира согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 126. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (30-85% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 794 (MH)⁺.

Стадия 3. Синтез (R)-2-гидрокси-3-(4-оксопентаноиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты циклогексилметоксикарбонилоксиметилового эфира

Получали из 2-метокси-3-[2-[3-(2,4,9,9-тетраметил-3,5-диоксатрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)пропиониламино]-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты циклогексилметоксикарбонилоксиметилового эфира согласно методике, описанной на Стадии 3 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой флэш-хроматографии на силикагеле С₁₈ (20-45% IPA/H₂O) и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 498 (M+Na)⁺.

ПРИМЕР 149: (R)-2-Гидрокси-3-(4-оксопентаноиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты циклогексанкарбонилоксиметиловый эфир

Стадия 1. Синтез циклогексанкарбоновой кислоты хлорметилового эфира

К кашице параформальдегида (470 мг, 15.7 ммоль) и ZnCl₂ (около 5 мг) при 0°C добавляли циклогексан карбонилхлорид (2.0 мл, 13.6 ммоль). Смесь нагревали до 55°C и перемешивали в течение 20 ч. После охлаждения сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (2-3% EtOAc/гексан).

Стадия 2. Синтез 2-метокси-3-[2-[3-(2,4,9,9-тетраметил-3,5-диоксатрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)пропиониламино]-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты циклогексанкарбонилоксиметилового эфира

Получали из 2-метокси-3-[2-[3-(2,4,9,9-тетраметил-3,5-диоксатрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)пропиониламино]-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты и циклогексанкарбоновой кислоты хлорметилового эфира согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 126. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (25-65% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 764 (MH)⁺.

Стадия 3. Синтез (R)-2-гидрокси-3-(4-оксопентаноиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты циклогексанкарбонилоксиметилового эфира

Получали из 2-метокси-3-[2-[3-(2,4,9,9-тетраметил-3,5-диоксатрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)пропиониламино]-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты циклогексанкарбонилоксиметилового эфира согласно методике, описанной на Стадии 3 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой флэш-хроматографии на силикагеле C₁₈ (10-40% IPA/H₂O) и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 468 (M+Na)⁺.

ПРИМЕР 150: (R)-2-Гидрокси-3-(4-оксопентаноиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты 4-фторбензоилоксиметиловый эфир

Стадия 1. Синтез 4-фторбензойной кислоты хлорметилового эфира

Получали из параформальдегида и 4-фторбензоилхлорида согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 149.

Стадия 2. Синтез 2-метокси-3-[2-[3-(2,4,9,9-тетраметил-3,5-диоксатрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)пропиониламино]-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты 4-фторбензоилоксиметилового эфира

Получали из 2-метокси-3-[2-[3-(2,4,9,9-тетраметил-3,5-диоксатрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)пропиониламино]-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты и 4-фторбензойной кислоты хлорметилового эфира согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 126. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (30-80% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 776 (MH)⁺.

Стадия 3. Синтез (R)-2-гидрокси-3-(4-оксопентаноиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты 4-фторбензоилоксиметилового эфира

Получали из 2-метокси-3-[2-[3-(2,4,9,9-тетраметил-3,5-диоксатрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)пропиониламино]-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты 4-фторбензоилоксиметилового эфира согласно методике, описанной на Стадии 3 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой флэш-хроматографии на силикагеле C₁₈ (15-35% IPA/H₂O) и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 480 (M+Na)⁺.

ПРИМЕР 151: (R)-2-Гидрокси-3-(4-оксопентаноиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты 2-циклогексилацетоксиметиловый эфир

Стадия 1. Синтез циклогексил-уксусной кислоты хлорметилового эфира

Получали из циклогексилацетилхлорид и параформальдегида согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 149.

Стадия 2. Синтез 2-метокси-3-[2-[3-(2,4,9,9-тетраметил-3,5-диоксатрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)пропиониламино]-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты 2-цикл огексил-ацетоксиметилового эфира

Получали из 2-метокси-3-[2-[3-(2,4,9,9-тетраметил-3,5-диоксатрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)пропиониламино]-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты и циклогексилуксусной кислоты хлорметилового эфира согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 126. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (30-80% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 778 (MH)⁺.

Стадия 3. Синтез (R)-2-гвдрокси-3-(4-оксопентаноиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты 2-циклогексилацетоксиметилового эфира

Получали из 2-метокси-3-[2-[3-(2,4,9,9-тетраметил-3,5-диоксатрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)пропиониламино]-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты 2-циклогексилацетоксиметилового эфира согласно методике, описанной на Стадии 3 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой флэш-хроматографии на силикагеле C₁₈ (15-40% IPA/H₂O) и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 482 (M+Na)⁺.

ПРИМЕР 152: (R)-Пиперидин-1-карбоновой кислоты 2-гидрокси-3-(4-оксопентаноиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбонилоксиметиловый эфир

Стадия 1. Синтез пиперидин-1 -карбоновой кислоты хлорметилового эфира

Получали из хлорметилхлорформиата и пиперидина согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 149. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (5-15%EtOAc/гексан).

Стадия 2. Синтез пиперидин-1-карбоновой кислоты 2-метокси-3-[2-[3-(2,4,9,9-тетраметил-3,5-диоксатрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)пропиониламино]-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-бензоилоксиметилового эфира

Получали из 2-метокси-3-[2-[3-(2,4,9,9-тетраметил-3,5-диоксатрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)пропиониламино]-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты и пиперидин-1-карбоновой кислоты хлорметилового эфира согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 126. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (30-85% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 765 (MH)⁺.

Стадия 3. Синтез (R)-пиперидин-1-карбоновой кислоты 2-гидрокси-3-(4-оксопентаноиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбонилоксиметилового эфира

Получали из пиперидин-1-карбоновой кислоты 2-метокси-3-[2-[3-(2,4,9,9-тетраметил-3,5-диоксатрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)пропиониламино]-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-бензоилоксиметилового эфира согласно методике, описанной на Стадии 3 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой флэш-хроматографии на силикагеле С₁₈ (20-45% IPA/H₂O) и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 469 (M+Na)⁺.

ПРИМЕР 153: (R)-3-(3-цианопропиониламино)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты бензоилоксиметиловый эфир

Стадия 1. Синтез 3-[2-(3-цианопропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6] дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты бензоилоксиметилового эфира

Получали из 3-[2-(3-цианопропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты (получена на Стадии 1 ПРИМЕРА 125) и хлорметилбензоата согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 126. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (5-100% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 589 (MH)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-3-(3-цианопропиониламино)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты бензоилоксиметилового эфира

Получали из 3-[2-(3-цианопропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты бензоилоксиметилового эфира согласно методике, описанной на Стадии 3 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 423 (MH)⁺.

ПРИМЕР 154: (R)-3-(3-Цианопропиониламино)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты 4-фторбензоилоксиметиловый эфир

Стадия 1. Синтез 3-[2-(3-цианопропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты 4-фторбензоилоксиметилового эфира

Получали из 3-[2-(3-цианопропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты (получена на Стадии 1 ПРИМЕРА 125) и хлорметил 4-фторбензоата согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 126. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (5-100% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 607 (MH)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-3-(3-цианопропиониламино)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты 4-фторбензоилоксиметилового эфира

Получали из 3-[2-(3-цианопропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты 4-фторбензоилоксиметилового эфира согласно методике, описанной на Стадии 3 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 441 (MH)⁺.

ПРИМЕР 155: (R)-3-(3-Цианопропиониламино)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты циклогексанкарбонилоксиметиловый эфир

Стадия 1. Синтез 3-[2-(3-цианопропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты циклогексанкарбонилоксиметилового эфира

Получали из 3-[2-(3-цианопропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты (получена на Стадии 1 ПРИМЕРА 125) и циклогексанкарбоновой кислоты хлорметилового эфира согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 126. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (5-100% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 595 (MH)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-3-(3-цианопропиониламино)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты циклогексанкарбонилоксиметилового эфира

Получали из 3-[2-(3-цианопропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты

циклогексанкарбонилоксиметилового эфира согласно методике, описанной на Стадии 3 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 429 (MH)⁺.

ПРИМЕР 156: (R)-3-(3-Цианопропиониламино)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты бутоксикарбонилоксиметиловый эфир

Стадия 1. Синтез 3-[2-(3-цианопропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты бутоксикарбонилоксиметилового эфира

Получали из 3-[2-(3-цианопропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты (получена на Стадии 1 ПРИМЕРА 125) и карбоновой кислоты бутилового эфира хлорметилового эфира согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 126. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (5-100% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 585 (MH)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-3-(3-цианопропиониламино)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты бутоксикарбонилоксиметилового эфира

Получали из 3-[2-(3-цианопропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты бутоксикарбонилоксиметилового эфира согласно методике, описанной на Стадии 3 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 419 (MH)⁺.

ПРИМЕР 157: (R)-3-(3-Цианопропиониламино)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты 1-изобутирилоксиэтиловый эфир

Стадия 1. Синтез 3-[2-(3-цианопропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты 1-изобутирилоксиэтилового эфира

Получали из 3-[2-(3-цианопропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты (получена на Стадии 1 ПРИМЕРА 125) и изомасляной кислоты 1-хлорэтилового эфира согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 126. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (5-100% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 569 (MH)⁺. Стадия 2. Синтез (R)-3-(3-цианопропиониламино)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты 1-изобутирилоксиэтилового эфира Получали из 3-[2-(3-цианопропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты 1-изобутирилоксиэтилового эфира согласно методике, описанной на Стадии 3 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 403 (MH)⁺.

ПРИМЕР 158: (R)-2-Гидрокси-3-(3-метансульфониламинопропиониламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты 2,2-диметилпропионилоксиметиловый эфир

Стадия 1. Синтез 3-[2-(3-метансульфониламинопропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты 2,2-диметилпропионилоксиметилового эфира

Получали из 3-[2-(3-метансульфониламинопропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты (получали согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 125) и хлорметилпивалата согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 126. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (10-100% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 637 (MH)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-2-гидрокси-3-(3-метансульфониламинопропиониламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты 2,2-диметилпропионилоксиметилового эфира

Получали из 3-[2-(3-метансульфониламинопропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты 2,2-диметилпропионилоксиметилового эфира согласно методике, описанной на Стадии 3 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 471 (MH)⁺.

ПРИМЕР 159: (R)-2-Гидрокси-3-(3-метансульфониламинопропиониламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты бутиловый эфир

Стадия 1. Синтез 3-[2-(3-метансульфониламинопропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты бутилового эфира

Получали из 3-[2-(3-метансульфониламинопропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты (получали согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 125) и 1-иодбутана согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 126. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (10-100% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 579 (MH)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-2-гидрокси-3-(3-метансульфониламинопропиониламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты бутилового эфира Получали из 3-[2-(3-метансульфониламинопропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты

бутилового эфира согласно методике, описанной на Стадии 3 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 413 (MH)⁺.

ПРИМЕР 160: (R)-3-(3-Карбамоилпропиониламино)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты бутиловый эфир

Стадия 1. Синтез 3-[2-(3-карбамоилпропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты бутилового эфира

Получали из 3-[2-(3-карбамоилпропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты (получали согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 125) и 1-иодбутана согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 126. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0-10% CH₃OH/CH₂CI₂). ESI-MS m/z 529 (MH)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-3-(3-карбамоилпропиониламино)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты бутилового эфира

Получали из 3-[2-(3-карбамоилпропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты бутилового эфира согласно методике, описанной на Стадии 3 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 363 (MH)⁺.

ПРИМЕР 161: (R)-3-(3-Карбамоилпропиониламино)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты 2,2-диметилпропионилоксиметиловый эфир

Стадия 1. Синтез 3-[2-(3-карбамоилпропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты 2,2-диметилпропионилоксиметилового эфира

Получали из 3-[2-(3-карбамоилпропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты (получали согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 125) и хлорметил пивалата согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 126. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0-10% CH₃OH/CH₂Cl₂). ESI-MS m/z 587 (MH)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-3-(3-карбамоилпропиониламино)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты 2,2-диметилпропионилоксиметилового эфира

Получали из 3-[2-(3-карбамоилпропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты 2,2-диметилпропионилоксиметилового эфира согласно методике, описанной на Стадии 3 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 421 (MH)⁺.

ПРИМЕР 162: (R)-2-Гидрокси-3-(3-пиразол-1-илпропиониламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты бутиловый эфир

Получали из (R)-2-гидрокси-3-(3-пиразол-1-илпропиониламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты и н-бутанола, следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 132. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой флэш-хроматографии на силикагеле C₁₈ (5-50% IPA/H₂O) и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 386 (MH)⁺.

ПРИМЕР 163: (R)-2-Гидрокси-3-(3-имидазол-1-илпропиониламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты бутиловый эфир

Получали из (R)-2-гидрокси-3-(3-имидазол-1-илпропиониламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты и н-бутанола, следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 132. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой флэш-хроматографии на силикагеле C₁₈ (4-25% IPA/H₂O) и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 386 (MH)⁺.

ПРИМЕР 164: (R)-2-Гидрокси-3-(3-имидазол-1-илпропиониламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты 2-метоксиэтиловый эфир

Получали из (R)-2-гидрокси-3-(3-имидазол-1-илпропиониламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты и 2-метоксиэтанола, следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 132. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой флэш-хроматографии на силикагеле C₁₈ (0-9% IPA/H₂O) и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 388 (MH)⁺.

ПРИМЕР 165: (R)-2-Гидрокси-3-(3-тиазол-2-илпропиониламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты бутиловый эфир

Получали из (R)-2-гидрокси-3-(3-(тиазол-2-ил)пропанамидо)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты и н-бутанола, следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 132. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой

флэш-хроматографии на силикагеле C₁₈ (8-35% IPA/H₂O) и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 403 (MH)⁺.

ПРИМЕР 166: 2-Гидрокси-3-(3-тиазол-5-илпропиониламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты бутиловый эфир

Получали из (R)-2-гидрокси-3-(3-(тиазол-5-ил)пропанамидо)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты и н-бутанола, следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 132. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой флэш-хроматографии на силикагеле C₁₈ (10-35% IPA/H₂O) и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 403 (MH)⁺.

ПРИМЕР 167: (R)-2-Гидрокси-3-(3-тиазол-5-илпропиониламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты 2-метоксиэтиловый эфир

Получали из (R)-2-гидрокси-3-(3-(тиазол-5-ил)пропанамидо)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты и 2-метоксиэтанола, следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 132. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой флэш-хроматографии на силикагеле C₁₈ (2-15% IPA/H₂O) и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 405 (MH)⁺.

ПРИМЕР 168: (R)-2-Гидрокси-3-(3-имидазол-1-илпропиониламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты 2,2-диметилпропионилоксиметиловый эфир

Стадия 1. Синтез 3-[2-(3-имидазол-1-илпропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты 2,2-диметилпропионилоксиметилового эфира

Получали из 3-[2-(3-имидазол-1-илпропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты и хлорметил пивалата согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 126. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0-10% СН₃ОН:CH₂Cl₂). ESI-MS m/z 610 (MH)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-2-гидрокси-3-(3-имидазол-1-илпропиониламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты 2,2-диметилпропионилоксиметилового эфира

Получали из 3-[2-(3-имидазол-1-илпропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты 2,2-диметилпропионилоксиметилового эфира согласно методике, описанной на Стадии 3 ПРИМЕРА 1. Продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию. ESI-MS m/z 444 (MH)⁺.

ПРИМЕР 169: (R)-2-Гидрокси-3,5-оксогексаноиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты 2,2-диметилпропионилоксиметиловый эфир

Стадия 1. Синтез 2-метокси-3-[2-(5-оксогексаноиламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диоксаборатрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира

Получали из [(1S)-2-(3-трет-бутоксикарбонил-2-метоксифенил)-1-хлорэтил]бороновой кислоты (+) пинандиолового эфира и 4-ацетилмасляной кислоты согласно методике, описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (25-100% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 542 (MH)⁺.

Стадия 2. Синтез 2-метокси-3-[2-(5-оксогексаноиламино)-2-(2,2,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты

К раствору трифторуксусной кислоты (1.6 мл) добавляли раствор 2-метокси-3-[2-(5-оксогексаноиламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диоксаборатрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира (0.38 г, 0.71 ммоль) в дихлорметане (8 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и концентрировали. Продукт подвергали азеотропной перегонке с толуолом и высушивали под высоким вакуумом с получением масла. ESI-MS m/z 486 (MH)⁺.

Стадия 3. Синтез 2-метокси-3-[2-(5-оксогексаноиламино)-2-(2,2,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты 2,2-диметилпропионилоксиметилового эфира

Получали из 2-метокси-3-[2-(5-оксогексаноиламино)-2-(2,2,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты и хлорметил пивалата согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 126. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (10-100% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 600 (MH)⁺.

Стадия 4. Синтез (R)-2-гидрокси-3,5-оксогексаноиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты 2,2-диметилпропионилоксиметилового эфира

Получали из 2-метокси-3-[2-(5-оксогексаноиламино)-2-(2,2,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты 2,2-диметилпропионилоксиметилового эфира и хлорида алюминия согласно методике, описанной на Стадии 3 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 434 (MH)⁺.

ПРИМЕР 170: (R)-2-Гидрокси-3-(5-оксогексаноиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты этиловый эфир

Стадия 1. Синтез 2-гидрокси-3-(5-оксогексаноиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

К 2-метокси-3-[2-(5-оксогексаноиламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диоксаборатрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутиловому эфиру (0.43 г, 0.8 ммоль) в дихлорметане (11 мл) при -78°C в атмосфере аргона добавляли 1 М трибромида бора в дихлорметане (2.8 мл, 2.8 ммоль) по каплям, и реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч, и затем нагревали до 0°C в течение 15 мин. Реакцию останавливали водой, и органические вещества концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 320 (MH)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-2-гидрокси-3-(5-оксогексаноиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты этилового эфира

Получали из 2-гидрокси-3-(5-оксогексаноиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты и этанола, следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 132. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 348 (MH)⁺.

ПРИМЕР 171: (R)-2-Гидрокси-3-пент-4-иноиламино-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты 2,2-

Стадия 1. Синтез 2-метокси-3-[2-пент-4-иноиламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-илэтил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира диметилпропионилоксиметиловый эфир

Получали из [(1S)-2-(3-трет-бутоксикарбонил-2-метоксифенил)-1-хлорэтил]бороновой кислоты (+) пинандиолового эфира и 4-пентиноевой кислоты согласно методике, описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (25-100% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 510 (МН)⁺.

Стадия 2. Синтез 2-метокси-3-[2-пент-4-иноиламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-илэтил]бензойной кислоты

Получали из 2-метокси-3-[2-пент-4-иноиламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-илэтил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира и трифторуксусной кислоты согласно методике, описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 169. ESI-MS m/z 454 (МН)⁺.

Стадия 3. Синтез 2-метокси-3-[2-пент-4-иноиламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-илэтил] бензойной кислоты 2,2-диметилпропионилоксиметилового эфира

Получали из 2-метокси-3-[2-пент-4-иноиламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-илэтил]бензойной кислоты и хлорметил пивалата согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 126. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (5-70% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 568 (МН)⁺.

Стадия 4. Синтез (R)-2-гидрокси-3-пент-4-иноиламино-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты 2,2-диметилпропионилоксиметилового эфира

Получали из 2-метокси-3-[2-пент-4-иноиламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-илэтил]бензойной кислоты 2,2-диметилпропионилоксиметилового эфира и хлорида алюминия согласно методике, описанной на Стадии 3 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 402 (МН)⁺.

ПРИМЕР 172: (R)-2-Гидрокси-3-пент-4-иноиламино-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты этиловый эфир

Стадия 1. Синтез 2-гидрокси-3-пент-4-иноиламино-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 2-метокси-3-[2-пент-4-иноиламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-илэтил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира и 1 М трибромида бора в дихлорметане согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 170. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 288 (МН)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-2-гидрокси-3-пент-4-иноиламино-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты этилового эфира

К 2-гидрокси-3-пент-4-иноиламино-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоте добавляли этанол (12 мл) и тионил хлорид (0.74 мл), и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч и останавливали водой. Органические вещества концентрировали, и сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 316 (МН)⁺.

ПРИМЕР 173: (R)-3-(3-карбамоилпропиониламино)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты этиловый эфир

Стадия 1. Синтез 3-(3-карбамоилпропиониламино)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 3-[2-(3-карбамоилпропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира и 1 М трибромида бора в дихлорметане согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 170. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 307 (МН)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-3-(3-карбамоилпропиониламино)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты этилового эфира

Получали из 3-(3-карбамоилпропиониламино)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты и этанола, следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 132. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной

ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 335 (МН)⁺.

ПРИМЕР 174: (R)-2-Гидрокси-3-(4-сульфамоилбутириламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты 2,2-диметилпропионилоксиметиловый эфир

Стадия 1. Синтез 2-метокси-3-[2-(4-сульфамоилбутириламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил] бензойной кислоты трет-бутилового эфира

Получали из [(1S)-2-(3-трет-бутоксикарбонил-2-метоксифенил)-1-хлорэтил]бороновой кислоты (+) пинандиолового эфира и 3-карбоксипропансульфонамида согласно методике, описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (1-5% CH₃OH/CH₂Cl₂). ESI-MS m/z 579 (МН)⁺.

Стадия 2. Синтез 2-метокси-3-[2-(4-сульфамоилбутириламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты

Получали из 2-метокси-3-[2-(4-сульфамоилбутириламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира и трифторуксусной кислоты согласно методике, описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 169. ESI-MS m/z 423 (МН)⁺.

Стадия 3. Синтез 2-метокси-3-[2-(4-сульфамоилбутириламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты 2,2-диметилпропионилоксиметилового эфира

Получали из 2-метокси-3-[2-(4-сульфамоилбутириламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты и хлорметил пивалата согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 126. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (1-10% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 637 (МН)⁺.

Стадия 4. Синтез (R)-2-гидрокси-3-(4-сульфамоилбутириламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты 2,2-диметилпропионилоксиметилового эфира

Получали из 2-метокси-3-[2-(4-сульфамоилбутириламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты 2,2-диметилпропионилоксиметилового эфира и хлорида алюминия согласно методике, описанной на Стадии 3 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 471 (МН)⁺.

ПРИМЕР 175: (R)-2-Гидрокси-3-(4-сульфамоилбутириламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты этиловый эфир

Стадия 1. Синтез 2-гидрокси-3-(4-сульфамоилбутириламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 2-метокси-3-[2-(4-сульфамоилбутириламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира и 1 М трибромида бора в дихлорметане согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 170. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 357 (МН)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-2-гидрокси-3-(4-сульфамоилбутириламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты этилового эфира

Получали из 2-гидрокси-3-(4-сульфамоилбутириламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты и этанола, следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 132. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 385 (МН)⁺.

ПРИМЕР 176: (R)-2-Гидрокси-3-(3-метансульфониламинопропиониламино)-3,4-
дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты этиловый эфир

Стадия 1. Синтез 2-гидрокси-3-(3-метансульфониламинопропиониламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 3-[2-(3-метансульфониламинопропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира и 1 М трибромида бора в дихлорметане согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 170. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 357 (МН)⁺.

Стадия 2. Синтез 2-гидрокси-3-(3-метансульфониламинопропиониламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты этилового эфира

Получали из 2-гидрокси-3-(3-метансульфониламинопропиониламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты и этанола, следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 132. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 385 (МН)⁺.

ПРИМЕР 177: (R)-2-Гидрокси-3-(3-сульфамоилпропиониламино)-3,4-дигидро-2Н-окса-2-бора-naphthalene-8-карбоновой кислоты 2,2-диметилпропионилоксиметиловый эфир

Стадия 1. Синтез 2-метокси-3-[2-(3-сульфамоилпропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил] бензойной кислоты трет-бутиловый эфир

Получали из [(1S)-2-(3-трет-бутоксикарбонил-2-метоксифенил)-1-хлорэтил]бороновой кислоты (+) пинандиолового эфира и 3-сульфамоилпропановой кислоты согласно

методике, описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (1-3% CH₃OH/CH₂Cl₂). ESI-MS m/z 565 (МН)⁺.

Стадия 2. Синтез 2-метокси-3-[2-(3-сульфамоилпропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло [6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил] бензойной кислоты

Получали из 2-метокси-3-[2-(3-сульфамоилпропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира и трифторуксусной кислоты согласно методике, описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 169. ESI-MS m/z 509 (МН)⁺.

Стадия 3. Синтез 2-метокси-3-[2-(3-сульфамоилпропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты 2,2-диметилпропионилоксиметилового эфира

Получали из 2-метокси-3-[2-(3-сульфамоилпропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты и хлорметил пивалата согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 126. Сырой продукт очищали с использованием пластин для препаративной тонкослойной хроматографии (5% CH₃OH/CH₂Cl₂). ESI-MS m/z 623 (МН)⁺.

Стадия 4. Синтез (R)-2-гидрокси-3-(3-сульфамоилпропиониламино)-3,4-дигидро-2Н-окса-2-боранафталин-8-карбоновой кислоты 2,2-диметилпропионилоксиметилового эфира

Получали из 2-метокси-3-[2-(3-сульфамоилпропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил] бензойной кислоты 2,2-диметилпропионилоксиметилового эфира и хлорида алюминия согласно методике, описанной на Стадии 3 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 457 (МН)+.

ПРИМЕР 178: (R)-2-Гидрокси-3-(3-метилсульфамоилпропиониламино)-3,4-дигидро-2Н-окса-2-боранафталин-8-карбоновой кислоты этиловый эфир

Стадия 1. Синтез 2-гидрокси-3-(3-метилсульфамоилпропиониламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 2-метокси-3-[2-(3-метилсульфамоилпропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира и 1 М трибромида бора в дихлорметане согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 170. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 357 (МН)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-2-гидрокси-3-(3-метилсульфамоилпропиониламино)-3,4-дигидро-2Н-окса-2-боранафталин-8-карбоновой кислоты этилового эфира

Получали из 2-гидрокси-3-(3-метилсульфамоилпропиониламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты и этанола, следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 132. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 385 (МН)⁺.

ПРИМЕР 179: (R)-2-Гидрокси-3-(2-уреидоацетиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты 2,2-диметилпропионилоксиметиловый эфир

Стадия 1. Синтез 2-метокси-3-[2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил-2-(2-уреидоацетиламино)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира

Получали из [(1S)-2-(3-трет-бутоксикарбонил-2-метоксифенил)-1-хлорэтил]бороновой кислоты (+) пинандиолового эфира и гидантоиновой кислоты согласно методике, описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (1-5% CH₃OH/CH₂Cl₂). ESI-MS m/z 530 (МН)⁺.

Стадия 2. Синтез 2-метокси-3-[2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло [6.1.1.02,6]дек-4-ил-2-(2-уреидоацетиламино)этил] бензойной кислоты Получали из 2-метокси-3-[2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил-2-(2-уреидоацетиламино)этил] бензойной кислоты трет-бутилового эфира и трифторуксусной кислоты согласно методике, описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 169. ESI-MS m/z 474 (МН)⁺.

Стадия 3. Синтез 2-метокси-3-[2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил-2-(2-уреидоацетиламино)этил]бензойной кислоты 2,2-диметилпропионилоксиметилового эфира

Получали из 2-метокси-3-[2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил-2-(2-уреидоацетиламино)этил] бензойной кислоты и хлорметил пивалата согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 126. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (1-5% CH₃OH/CH₂Cl₂). ESI-MS m/z 588 (МН)⁺.

Стадия 4. Синтез (R)-2-гидрокси-3-(2-уреидоацетиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты 2,2-диметилпропионилоксиметилового эфира

Получали из 2-метокси-3-[2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил-2-(2-уреидоацетиламино)этил] бензойной кислоты 2,2-диметилпропионилоксиметилового эфира и хлорида алюминия согласно методике, описанной на Стадии 3 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 422 (МН)⁺.

ПРИМЕР 180: (R)-2-Гидрокси-3-(2-уреидоацетиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты этиловый эфир

Стадия 1. Синтез 2-гидрокси-3-(2-уреидоацетиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 2-метокси-3-[2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил-2-(2-уреидоацетиламино)этил] бензойной кислоты трет-бутилового эфира и 1 М трибромида бора в дихлорметане согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 170. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 308 (МН)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-2-гидрокси-3-(2-уреидоацетиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты этилового эфира

Получали из 2-гидрокси-3-(2-уреидоацетиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты и этанола, следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 132. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 336 (МН)⁺.

ПРИМЕР 181: (R)-2-Гидрокси-3-(3-имидазол-1-илпропиониламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты этиловый эфир

Стадия 1. Синтез 3-[2-(3-имидазол-1-илпропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира

Получали из [(1S)-2-(3-трет-бутоксикарбонил-2-метоксифенил)-1-хлорэтил]бороновой кислоты (+) пинандиолового эфира и 3-(1Н-имидазол-1-ил)пропановой кислоты согласно методике, описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (3-8% CH₃OH/CH₂Cl₂) с последующей очисткой с использованием пластин для препаративной тонкослойной хроматографии (8% CH₃OH/CH₂Cl₂). ESI-MS m/z 552 (МН)⁺.

Стадия 2. Синтез 2-гидрокси-3-(3-имидазол-1-илпропиониламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 3-[2-(3-имидазол-1-илпропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира и 1 М трибромида бора в дихлорметане согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 170. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 330 (МН)⁺.

Стадия 3. Синтез (R)-2-гидрокси-3-(3-имидазол-1-илпропиониламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты этилового эфира

Получали из 2-гидрокси-3-(3-имидазол-1-илпропиониламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты и этанола, следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 132. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной

ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 358 (МН)⁺.

ПРИМЕР 182: (R)-2-Гидрокси-3-(3-тиазол-5-илпропиониламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты этиловый эфир

Стадия 1. Синтез 2-метокси-3-[2-(3-тиазол-5-илпропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил] бензойной кислоты трет-бутилового эфира

Получали из [(1S)-2-(3-трет-бутоксикарбонил-2-метоксифенил)-1-хлорэтил]бороновой кислоты (+) пинандиолового эфира и 3-тиазол-5-илпропионовой кислоты (получена на Стадии 3 ПРИМЕРА 31) согласно методике, описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (1-3% CH₃OH/CH₂Cl₂). ESI-MS m/z 569 (МН)⁺.

Стадия 2. Синтез 2-гидрокси-3-(3-тиазол-5-илпропиониламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 2-метокси-3-[2-(3-тиазол-5-илпропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира и 1 М трибромида бора в дихлорметане согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 170. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 347 (МН)⁺.

Стадия 3. Синтез (R)-2-гидрокси-3-(3-тиазол-5-илпропиониламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты этилового эфира

Получали из 2-гидрокси-3-(3-тиазол-5-илпропиониламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты и этанола, следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 132. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 375 (МН)⁺.

ПРИМЕР 183: (R)-2-Гидрокси-3-(3-тиазол-5-илпропиониламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты 2,2-диметилпропионилоксиметиловый эфир

Стадия 1. Синтез 2-метокси-3-[2-(3-тиазол-5-илпропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира

Получали из [(1S)-2-(3-трет-бутоксикарбонил-2-метоксифенил)-1-хлорэтил]бороновой кислоты (+) пинандиолового эфира и 3-тиазол-5-илпропионовой кислоты (получена на Стадии 3 ПРИМЕРА 31) согласно методике, описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (1-3% CH₃OH/CH₂Cl₂). ESI-MS m/z 569 (МН)⁺.

Стадия 2. Синтез 2-метокси-3-[2-(3-тиазол-5-илпропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил] бензойной кислоты

Получали из 2-метокси-3-[2-(3-тиазол-5-илпропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил] бензойной кислоты трет-бутилового эфира и трифторуксусной кислоты согласно методике, описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 169. ESI-MS m/z 513 (МН)⁺.

Стадия 3. Синтез 2-метокси-3-[2-(3-тиазол-5-илпропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты 2,2-диметилпропионилоксиметилового эфира

Получали из 2-метокси-3-[2-(3-тиазол-5-илпропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты и хлорметил пивалата согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 126. Сырой продукт очищали с использованием пластин для препаративной тонкослойной хроматографии (5% CH₃OH/CH₂Cl₂). ESI-MS m/z 627 (МН)⁺.

Стадия 4. Синтез (R)-2-гидрокси-3-(3-тиазол-5-илпропиониламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты 2,2-диметилпропионилоксиметилового эфира

Получали из 2-метокси-3-[2-(3-тиазол-5-илпропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил] бензойной кислоты 2,2-

диметилпропионилоксиметилового эфира и хлорида алюминия согласно методике, описанной на Стадии 3 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 461 (МН)⁺.

ПРИМЕР 184: (R)-2-Гидрокси-3-(3-сульфамоилпропиониламино)-3,4-дигидро-2Н-окса-2-боранафталин-8-карбоновой кислоты этиловый эфир

Стадия 1. Синтез 2-гидрокси-3-(3-сульфамоилпропиониламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 2-метокси-3-[2-(3-сульфамоилпропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира и 1 М трибромида бора в дихлорметане согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 170. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 343 (МН)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-2-гидрокси-3-(3-сульфамоилпропиониламино)-3,4-дигидро-2Н-окса-2-боранафталин-8-карбоновой кислоты этилового эфира

Получали из 2-гидрокси-3-(3-сульфамоилпропиониламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты и этанола, следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 132. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 371 (МН)⁺.

ПРИМЕР 185: (R)-2-Гидрокси-3-(3-метилсульфамоилпропиониламино)-3,4-дигидро-2Н-окса-2-боранафталин-8-карбоновой кислоты 2,2-диметилпропионилоксиметиловый эфир

Стадия 1. Синтез 2-метокси-3-[2-(3-метилсульфамоилпропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира

Получали из [(1S)-2-(3-трет-бутоксикарбонил-2-метоксифенил)-1-хлорэтил]бороновой кислоты (+) пинандиолового эфира и 3-(метилсульфамоил)пропановой кислоты согласно методике, описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (1-3% CH₃OH/CH₂Cl₂). ESI-MS m/z 579 (МН)⁺.

Стадия 2. Синтез 2-метокси-3-[2-(3-метилсульфамоилпропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты Получали из 2-метокси-3-[2-(3-метилсульфамоилпропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира и трифторуксусной кислоты согласно методике, описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 169. ESI-MS m/z 523 (МН)⁺.

Стадия 3. Синтез 2-метокси-3-[2-(3-метилсульфамоилпропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты 2,2-диметилпропионилоксиметилового эфира

Получали из 2-метокси-3-[2-(3-метилсульфамоилпропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты и хлорметил пивалата согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 126. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (1-3% CH₃OH/CH₂Cl₂). ESI-MS m/z 637 (МН)⁺.

Стадия 4. Синтез (R)-2-гидрокси-3-(3-метилсульфамоилпропиониламино)-3,4-дигидро-2Н-окса-2-боранафталин-8-карбоновой кислоты 2,2-диметилпропионилоксиметилового эфира

Получали из 2-метокси-3-[2-(3-метилсульфамоилпропиониламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил] бензойной кислоты 2,2-диметилпропионилоксиметилового эфира и хлорида алюминия согласно методике,

описанной на Стадии 3 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 471 (МН)⁺.

ПРИМЕР 186: (R)-2-Гидрокси-3-(2-метоксикарбониламиноацетиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты 2,2-диметилпропионилоксиметиловый эфир

Стадия 1. Синтез 2-метокси-3-[2-(2-метоксикарбониламиноацетиламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло [6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил] бензойной кислоты

Получали из 2-метокси-3-[2-(2-метоксикарбониламиноацетиламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира (получен на Стадии 1 ПРИМЕРА 56) и трифторуксусной кислоты согласно методике, описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 169. ESI-MS m/z 489 (МН)⁺.

Стадия 2. Синтез 2-метокси-3-[2-(2-метоксикарбониламиноацетиламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты 2,2-диметилпропионилоксиметилового эфира

Получали из 2-метокси-3-[2-(2-метоксикарбониламиноацетиламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты и хлорметил пивалата согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 126. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (1-3% CH₃OH/CH₂Cl₂). ESI-MS m/z 603(МН)⁺.

Стадия 3. Синтез (R)-2-гидрокси-3-(2-метоксикарбониламиноацетиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты 2,2-диметилпропионилоксиметилового эфира

Получали из 2-метокси-3-[2-(2-метоксикарбониламиноацетиламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты 2,2-диметилпропионилоксиметилового эфира и хлорида алюминия согласно методике, описанной на Стадии 3 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 437 (МН)⁺.

ПРИМЕР 187: (R)-2-Гидрокси-3-(2-метоксикарбониламиноацетиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты этиловый эфир

Стадия 1. Синтез 2-гидрокси-3-(2-метоксикарбониламиноацетиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 2-метокси-3-[2-(2-метоксикарбониламиноацетиламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира (получен на Стадии 1 ПРИМЕРА 56) и 1 М трибромида бора в дихлорметане согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 170. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 323 (МН)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-2-гидрокси-3-(2-метоксикарбониламиноацетиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты этилового эфира Получали из 2-гидрокси-3-(2-метоксикарбониламиноацетиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты и этанола, следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 132. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 351 (МН)⁺.

ПРИМЕР 188: (R)-3-Ацетиламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты метиловый эфир

Стадия 1. Синтез 3-ацетиламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 3-[2-ацетиламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира (получен на Стадии 1 ПРИМЕРА 61) и 1 М трибромида бора в дихлорметане

согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 170. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 250 (МН)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-3-ацетиламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты метилового эфира

Получали из 3-ацетиламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты и метанола, следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 132. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 264 (МН)⁺.

ПРИМЕР 189: (R)-3-Ацетиламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты этиловый эфир

Стадия 1. Синтез 3-[2-ацетиламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-м етоксибензойной кислоты

Получали из 3-[2-ацетиламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира (получен на Стадии 1 ПРИМЕРА 61) согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 125. Сырой продукт переносили далее. ESI-MS m/z 416 (МН)⁺.

Стадия 2. Синтез 3-[2-ацетиламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты этилового эфира

Получали из 3-[2-ацетиламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло [6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты и иодэтана согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 127. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (10-100% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 444 (МН)⁺.

Стадия 3. Синтез (R)-3-ацетиламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты этилового эфира Получали из 3-[2-ацетиламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты этилового эфира согласно методике, описанной на Стадии 3 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с

помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 278 (МН)⁺.

ПРИМЕР 190: (R)-3-Ацетиламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты пропиловый эфир

Стадия 1. Синтез 3-ацетиламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 3-[2-ацетиламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира (получен на Стадии 1 ПРИМЕРА 61) и 1 М трибромида бора в дихлорметане согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 170. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 250 (МН)⁺.

Стадия 2. Синтез 3-ацетиламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты пропилового эфира

Получали из 3-ацетиламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты и н-пропанола, следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 132. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 292 (МН)⁺.

ПРИМЕР 191: (R)-3-Ацетиламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты бутиловый эфир

Стадия 1. Синтез 3-ацетиламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 3-[2-ацетиламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового

эфира (получен на Стадии 1 ПРИМЕРА 61) и 1 М трибромида бора в дихлорметане согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 170. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 250 (МН)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-3-ацетиламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты бутилового эфира Получали из 3-ацетиламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты и 1-бутанола, следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 132. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 306 (МН)⁺.

ПРИМЕР 192: (R)-3-Ацетиламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты 1-ацетоксиэтилизобутиловый эфир

Стадия 1. Синтез 3-ацетиламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 3-[2-ацетиламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира (получен на Стадии 1 ПРИМЕРА 61) и 1 М трибромида бора в дихлорметане согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 170. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 250 (МН)⁺.

Стадия 2. Синтез 3-ацетиламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты изобутилового эфира

Получали из 3-ацетиламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты и изобутанола, следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 132. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 306 (МН)⁺.

ПРИМЕР 193: (R)-3-Ацетиламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты 2,2-диметилпропионилоксиметиловый эфир

Стадия 1. Синтез 3-[2-ацетиламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты

Получали из 3-[2-ацетиламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира (получен на Стадии 1 ПРИМЕРА 61) согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 125. Сырой продукт переносили далее. ESI-MS m/z 416 (МН)⁺.

Стадия 2. Синтез 3-[2-ацетиламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты 2,2-диметилпропионилоксиметилового эфира

Получали из 3-[2-ацетиламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты и хлорметил пивалата согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 126. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (10-100% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 530 (МН)⁺.

Стадия 3. Синтез (R)-3-ацетиламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты 2,2-диметилпропионилоксиметилового эфира

Получали из 3-[2-ацетиламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты 2,2-диметилпропионилоксиметилового эфира согласно методике, описанной на Стадии 3 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 386 (M+Na)+.

ПРИМЕР 194: (R)-3-Ацетиламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты бензоилоксиметиловый эфир

Стадия 1. Синтез 3-[2-ацетиламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты

Получали из 3-[2-ацетиламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира (получен на Стадии 1 ПРИМЕРА 61) согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 125. Сырой продукт переносили далее. ESI-MS m/z 416 (МН)⁺.

Стадия 2. Синтез 3-[2-ацетиламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты бензоилоксиметилового эфира

Получали из 3-[2-ацетиламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты и бензойной кислоты хлорметилового эфира согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 126. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (10-100% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 550 (МН)⁺.

Стадия 3. Синтез (R)-3-ацетиламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты бензоилоксиметилового эфира

Получали из 3-[2-ацетиламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты бензоилоксиметилового эфира согласно методике, описанной на Стадии 3 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 406 (M+Na)+.

ПРИМЕР 195: (R)-3-Ацетиламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты 2-этилбутирилоксиметиловый эфир

Стадия 1. Синтез 3-[2-ацетиламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты

Получали из 3-[2-ацетиламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира (получен на Стадии 1 ПРИМЕРА 61) и трифторуксусной кислоты согласно методике, описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 169. ESI-MS m/z 416 (МН)⁺.

Стадия 2. Синтез 3-[2-ацетиламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты 2-этилбутирилоксиметилового эфира

Получали из 3-[2-ацетиламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты и хлорметил-2-этилбутирата согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 127. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (70% EtOAc/гексаны). ESI-MS m/z 544 (МН)⁺.

Стадия 3. Синтез (R)-3-ацетиламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты 2-этилбутирилоксиметилового эфира

Получали из 3-[2-ацетиламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты 2-этилбутирилоксиметилового эфира и хлорида алюминия согласно методике, описанной на Стадии 3 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 378 (МН)+.

ПРИМЕР 196: (R)-3-Ацетиламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты 3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-1-иловый эфир

Стадия 1. Синтез 3-[2-ацетиламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)эти л]-2-метоксибензойной кислоты

Получали из 3-[2-ацетиламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира (получен на Стадии 1 ПРИМЕРА 61) и трифторуксусной кислоты согласно методике, описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 169. ESI-MS m/z 416 (МН)⁺.

Стадия 2. Синтез 3-[2-ацетиламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты 3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-1-илового эфира

К 3-[2-ацетиламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоту (0.63 г, 1.51 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (10 мл) в атмосфере аргона добавляли карбонат калия (0.62 г, 4.51 ммоль), 3-бромфталид (0.64 г, 3.01 ммоль) с последующим добавлением натрия иодида (0.23 г, 1.51 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 50°С на протяжении ночи. Реакцию разбавляли этилацетатом, промывали водой и рассолом, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (100% EtOAc). ESI-MS m/z 548 (МН)⁺.

Стадия 4. (R)-3-Ацетиламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты 3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-1-иловый эфир

Получали из 3-[2-ацетиламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты 3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-1-илового эфира и хлорида алюминия согласно методике, описанной на Стадии 3 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 382 (МН)⁺.

ПРИМЕР 197: (R)-3-Ацетиламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты циклогексилоксикарбонилоксиметиловый эфир

Стадия 1. Синтез 3-[2-ацетиламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты

Получали из 3-[2-ацетиламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира (получен на Стадии 1 ПРИМЕРА 61) и трифторуксусной кислоты согласно методике, описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 169. ESI-MS m/z 416 (МН)⁺.

Стадия 2. Синтез 3-[2-ацетиламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-бора трицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты циклогексилоксикарбонилоксиметилового эфира

Получали из 3-[2-ацетиламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты и хлорметилциклогексилкарбоната согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 127. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (70% EtOAc/гексаны). ESI-MS m/z 572 (МН)⁺.

Стадия 3. Синтез (R)-3-ацетиламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты циклогексилоксикарбонилоксиметилового эфира

Получали из 3-[2-ацетиламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты циклогексилоксикарбонилоксиметилового эфира и хлорида алюминия согласно методике, описанной на Стадии 3 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 406 (МН)⁺.

ПРИМЕР 198: (R)-3-Ацетиламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты ацетоксиметиловый эфир

Стадия 1. Синтез 3-[2-ацетиламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты

Получали из 3-[2-ацетиламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутиловогоэфира (получен на Стадии 1 ПРИМЕРА 61) и трифторуксусной кислоты согласнометодике, описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 169. ESI-MS m/z 416 (МН)⁺.

Стадия 2. Синтез 3-[2-ацетиламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты ацетоксиметиловогоэфира

Получали из 3-[2-ацетиламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты и бромметилацетата согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 127. Сырой продукт очищали с использованием пластин для препаративной тонкослойной хроматографии (90% EtOAc/гексаны). ESI-MS m/z 488 (МН)⁺.

Стадия 3. Синтез (R)-3-ацетиламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты ацетоксиметилового эфира

Получали из 3-[2-ацетиламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты ацетоксиметилового эфира и хлорида алюминия согласно методике, описанной на Стадии 3 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 322 (МН)⁺.

ПРИМЕР 199: (R)-3-Ацетиламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты 1-ацетоксиэтиловый эфир

Стадия 1. Синтез 3-ацетиламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 3-[2-ацетиламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира (получен на Стадии 1 ПРИМЕРА 61) и 1 М трибромида бора в дихлорметане согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 170. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 250 (МН)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-3-ацетиламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты 1-ацетоксиэтилового эфира

К 3-ацетиламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоте (0.150 г, 0.6 ммоль) в ацетоне (10 мл) в атмосфере аргона добавляли карбонат калия (0.25 г, 1.81 ммоль), бромэтилацетат (0.2 г, 1.2 ммоль) с последующим добавлением натрия иодида (0.09 г, 0.6 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 50°С на протяжении ночи. Реакцию охлаждали при комнатной температуре, фильтровали через слой целита, хорошо промывали дихлорметаном и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 336 (МН)⁺.

ПРИМЕР 200: (R)-3-Ацетиламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты 1-циклогексилоксикарбонилоксиэтиловый эфир

Стадия 1. Синтез 3-ацетиламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 3-[2-ацетиламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира (получен на Стадии 1 ПРИМЕРА 61) и 1 М трибромида бора в дихлорметане

согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 170. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 250 (МН)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-3-ацетиламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты 1-циклогексилоксикарбонилоксиэтилового эфира

Получали из 3-ацетиламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты и 1-хлорэтилциклогексилкарбоната согласно методике, описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 199. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 420 (МН)⁺.

ПРИМЕР 201: (R)-2-Гидрокси-3-пропиониламино-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты метиловый эфир

Стадия 1. Синтез 2-метокси-3-[2-пропиониламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло [6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил] бензойной кислоты

Получали из 2-метокси-3-[2-пропиониламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира (получен на Стадии 1 ПРИМЕРА 62) согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 125. Сырой продукт переносили далее. ESI-MS m/z 430 (МН)⁺.

Стадия 2. Синтез 2-метокси-3-[2-пропиониламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты метилового эфира Получали из 2-метокси-3-[2-пропиониламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты согласно методике, описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 125. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (10-100% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 444 (МН)⁺.

Стадия 3. Синтез (R)-2-гидрокси-3-пропиониламино-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты метилового эфира

Получали из 2-метокси-3-[2-пропиониламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты метилового эфира согласно методике, описанной на Стадии 3 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью

обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 278 (МН)⁺.

ПРИМЕР 202: (R)-2-Гидрокси-3-пропиониламино-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты этиловый эфир

Стадия 1. Синтез 2-метокси-3-[2-пропиониламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло [6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил] бензойной кислоты

Получали из 2-метокси-3-[2-пропиониламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира (получен на Стадии 1 ПРИМЕРА 62) согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 125. Сырой продукт переносили далее. ESI-MS m/z 430 (МН)⁺.

Стадия 2. Синтез 2-метокси-3-[2-пропиониламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты этилового эфира

Получали из 2-метокси-3-[2-пропиониламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты и иодэтана согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 127. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (10-100% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 458 (МН)⁺.

Стадия 3. Синтез (R)-2-гидрокси-3-пропиониламино-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты этилового эфира Получали из 2-метокси-3-[2-пропиониламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты этилового эфира согласно методике, описанной на Стадии 3 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 292 (МН)⁺.

ПРИМЕР 203: (R)-3-Пропиониламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты пропиловый эфир

Стадия 1. Синтез 3-пропиониламино-2-гидрокси-3,4-дигндро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 3-[2-пропиониламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира и 1 М трибромида бора в дихлорметане согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 170. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 264 (МН)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-3-пропиониламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты пропилового эфира

Получали из 3-пропиониламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты и н-пропанола, следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 132. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 306 (МН)⁺.

ПРИМЕР 204: (R)-2-Гидрокси-3-пропиониламино-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты бутиловый эфир

Стадия 1. Синтез 2-метокси-3-[2-пропиониламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло [6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил] бензойной кислоты

Получали из 2-метокси-3-[2-пропиониламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил] бензойной кислоты трет-бутилового эфира (получен на Стадии 1 ПРИМЕРА 62) согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 125. Сырой продукт переносили далее. ESI-MS m/z 430 (МН)⁺.

Стадия 2. Синтез 2-метокси-3-[2-пропиониламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты бутилового эфира

Получали из 2-метокси-3-[2-пропиониламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил] бензойной кислоты и 1-иодбутана согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 127. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (10-100% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 458 (МН)⁺.

Стадия 3. Синтез (R)-2-гидрокси-3-пропиониламино-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты бутилового эфира

Получали из 2-метокси-3-[2-пропиониламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты бутилового эфира согласно методике, описанной на Стадии 3 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 320 (МН)⁺.

ПРИМЕР 205: (R)-3-Пропиониламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты изобутиловый эфир

Стадия 1. Синтез 3-пропиониламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 3-[2-пропиониламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира и 1 М трибромида бора в дихлорметане согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 170. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 264 (МН)⁺.

Стадия 2. Синтез 3-пропиониламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты изобутилового эфира

Получали из 3-пропиониламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты и изобутанола, следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 132. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 320 (МН)⁺.

ПРИМЕР 206: (R)-2-Гидрокси-3-пропиониламино-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты 2,2-диметилпропионилоксиметиловый эфир

Стадия 1. Синтез 2-метокси-3-[2-пропиониламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло [6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил] бензойной кислоты

Получали из 2-метокси-3-[2-пропиониламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира (получен на Стадии 1 ПРИМЕРА 62) согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 125. Сырой продукт переносили далее. ESI-MS m/z 430 (МН)⁺.

Стадия 2. Синтез 2-метокси-3-[2-пропиониламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил] бензойной кислоты 2,2-диметилпропионилоксиметилового эфира

Получали из 2-метокси-3-[2-пропиониламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты и хлорметил пивалата согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 127. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (10-100% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 544 (МН)⁺.

Стадия 3. Синтез (R)-2-гидрокси-3-пропиониламино-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты 2,2-диметилпропионилоксиметилового эфира

Получали из 2-метокси-3-[2-пропиониламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты 2,2-диметилпропионилоксиметилового эфира согласно методике, описанной на Стадии 3 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 400 (M+Na)+.

ПРИМЕР 207: (R)-3-Пропиониламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты бензоилоксиметиловый эфир

Стадия 1. Синтез 3-[2-пропиониламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты

Получали из 3-[2-пропиониламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира и трифторуксусной кислоты согласно методике, описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 169. ESI-MS m/z 430 (МН)⁺.

Стадия 2. Синтез 3-[2-пропиониламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-бора трицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты бензоилоксиметилового эфира

Получали из 3-[2-пропиониламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты и бензойной кислоты хлорметилового эфира согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 127. Сырой продукт очищали с использованием пластин для препаративной тонкослойной хроматографии (70% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 564 (МН)⁺.

Стадия 3. Синтез (R)-3-пропиониламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты бензоилоксиметилового эфира

Получали из 3-[2-пропиониламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты бензоилоксиметилового эфира и хлорида алюминия согласно методике, описанной на Стадии 3 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 398 (МН)⁺.

ПРИМЕР 208: (R)-3-пропиониламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты ацетоксиметиловый эфир

Стадия 1. Синтез 3-[2-пропиониламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)эти л]-2-метоксибензойной кислоты

Получали из 3-[2-пропиониламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира и трифторуксусной кислоты согласно методике, описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 169. ESI-MS m/z 430 (МН)⁺.

Стадия 2. Синтез 3-[2-пропиониламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты ацетоксиметилового эфира

Получали из 3-[2-пропиониламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты и бромметилацетата согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 127. Сырой продукт очищали с использованием пластин для препаративной тонкослойной хроматографии (90% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 502 (МН)⁺.

Стадия 3. Синтез (R)-3-пропиониламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты ацетоксиметилового эфира

Получали из 3-[2-пропиониламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты ацетоксиметилового эфира и хлорида алюминия согласно методике, описанной на Стадии 3 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 336 (МН)⁺.

ПРИМЕР 209: (R)-3-Бутириламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты метиловый эфир

Стадия 1. Синтез 3-[2-бутириламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты

Получали из 3-[2-бутириламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира (получен на Стадии 2 ПРИМЕРА 1) согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 125. Сырой продукт переносили далее. ESI-MS m/z 444 (МН)⁺.

Стадия 2. Синтез 3-[2-бутириламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты метилового эфира

Получали из 3-[2-бутириламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты согласно методике,

описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 125. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (10-100% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 458 (МН)⁺.

Стадия 3. Синтез (R)-3-бутириламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты метилового эфира

Получали из 3-[2-бутириламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты метилового эфира согласно методике, описанной на Стадии 3 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 292 (МН)⁺.

ПРИМЕР 210: (R)-3-Бутириламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты 2,2-диметилпропионилоксиметиловый эфир

Стадия 1. Синтез 3-[2-бутириламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]д ек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты

Получали из 3-[2-бутириламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира (получен на Стадии 2 ПРИМЕРА 1) согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 125. Сырой продукт переносили далее. ESI-MS m/z 444 (МН)⁺.

Стадия 2. Синтез 3-[2-бутириламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты 2,2-диметилпропионилоксиметилового эфира

Получали из 3-[2-бутириламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты и хлорметил пивалата согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 127. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (10-100% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 558 (МН)⁺.

Стадия 3. Синтез (R)-3-бутириламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты 2,2-диметилпропионилоксиметилового эфира

Получали из 3-[2-бутириламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты 2,2-диметилпропионилоксиметилового эфира согласно методике, описанной на Стадии 3 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 414 (M+Na)⁺.

ПРИМЕР 211: (R)-3-(2-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-илацетиламино)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты метиловый эфир

Стадия 1. Синтез 3-(2-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-илацетиламино)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 3-[2-(2-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-илацетиламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира (получен на Стадии 1 ПРИМЕРА 64), следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 7. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 367 (МН)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-3-(2-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-илацетиламино)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты метилового эфира

Получали из 3-(2-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-илацетиламино)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты и метанола, следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 132. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 381 (МН)⁺.

ПРИМЕР 212: (R)-3-(2-2,3-Дигидро-1Н-изоиндол-5-илацетиламино)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты этиловый эфир

Стадия 1. Синтез 3-(2-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-илацетиламино)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 3-[2-(2-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-илацетиламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира (получен на Стадии 1 ПРИМЕРА 64), следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 7. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 367 (МН)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-3-(2-2,3-Дигидро-1Н-изоиндол-5-илацетиламино)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты этилового эфира

Получали из 3-(2-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-илацетиламино)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты и этанола, следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 132. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 395 (МН)⁺.

ПРИМЕР 213: (R)-3-(2-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-илацетиламино)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты бутиловый эфир

Стадия 1. Синтез 3-(2-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-илацетиламино)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 3-[2-(2-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-илацетиламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира (получен на Стадии 1 ПРИМЕРА 64), следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 7. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 367 (МН)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-3-(2-2,3-Дигидро-1Н-изоиндол-5-илацетиламино)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты бутилового эфира

Получали из 3-(2-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-илацетиламино)-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты и н-бутанола, следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 132. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой

препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 423 (МН)⁺.

ПРИМЕР 214: (R)-2-Гидрокси-3-(2-пиридин-4-илацетиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты метиловый эфир

Стадия 1. Синтез 2-гидрокси-3-(2-пиридин-4-илацетиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 2-метокси-3-[2-(2-пиридин-4-илацетиламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира (получен на Стадии 1 ПРИМЕРА 65), следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 7. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 327 (МН)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-2-гидрокси-3-(2-пиридин-4-илацетиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты метилового эфира

Получали из 2-гидрокси-3-(2-пиридин-4-илацетиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты и метанола, следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 132. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 341 (МН)⁺.

ПРИМЕР 215: (R)-2-Гидрокси-3-(2-пиридин-4-илацетиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты бутиловый эфир

Стадия 1. Синтез 2-гидрокси-3-(2-пиридин-4-илацетиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 2-метокси-3-[2-(2-пиридин-4-илацетиламино)-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]бензойной кислоты трет-бутилового эфира

(получен на Стадии 1 ПРИМЕРА 65), следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 7. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 327 (МН)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-2-гидрокси-3-(2-пиридин-4-илацетиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты бутилового эфира

Получали из 2-гидрокси-3-(2-пиридин-4-илацетиламино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты и н-бутанола, следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 132. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 383 (МН)⁺.

ПРИМЕР 216: (R)-3-Пропиониламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты 1-ацетоксиэтиловый эфир

Стадия 1. Синтез 3-пропиониламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 3-[2-пропиониламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира и 1 М трибромида бора в дихлорметане согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 170. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 264 (МН)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-3-пропиониламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты 1-ацетоксиэтилового эфира

Получали из 3-пропиониламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты и бромэтилацетата согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 127. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 350 (МН)⁺.

ПРИМЕР 217: (R)-3-Пропиониламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты циклогексилоксикарбонилоксиметиловый эфир

Стадия 1. Синтез 3-пропиониламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 3-[2-пропиониламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира и 1 М трибромида бора в дихлорметане согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 170. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 264 (МН)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-3-пропиониламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты циклогексилоксикарбонилоксиметилового эфира

Получали из 3-пропиониламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты и хлорметилциклогексилкарбоната согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 127. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 420 (МН)⁺.

ПРИМЕР 218: (R)-3-Бутириламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты этиловый эфир

Стадия 1. Синтез 3-бутириламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 3-[2-бутириламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового

эфира и 1 М трибромида бора в дихлорметане согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 170. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 278 (МН)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-3-бутириламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты этилового эфира

Получали из 3-бутириламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты и этанола, следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 132. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 306 (МН)⁺.

ПРИМЕР 219: (R)-3-Бутириламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты пропиловый эфир

Стадия 1. Синтез 3-бутириламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 3-[2-бутириламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира и 1 М трибромида бора в дихлорметане согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 170. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 278 (МН)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-3-бутириламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты пропилового эфира

Получали из 3-бутириламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты и 1-пропанола, следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 132. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 320 (МН)⁺.

ПРИМЕР 220: (R)-3-Бутириламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты бутиловый эфир

Стадия 1. Синтез 3-бутириламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 3-[2-бутириламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира и 1 М трибромида бора в дихлорметане согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 170. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 278 (МН)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-3-бутириламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты бутилового эфира

Получали из 3-бутириламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо [е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты и 1-бутанола, следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 132. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 334 (МН)⁺.

ПРИМЕР 221: (R)-3-Бутириламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты изобутиловый эфир

Стадия 1. Синтез 3-бутириламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 3-[2-бутириламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира и 1 М трибромида бора в дихлорметане согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 170. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной

ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 278 (МН)⁺.

Стадия 2. Синтез (R)-3-бутириламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты бутилового эфира

Получали из 3-бутириламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты и изобутанола, следуя методике, описанной в ПРИМЕРЕ 132. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 334 (МН)⁺.

ПРИМЕР 222: (R)-3-Бутириламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты бензоилоксиметиловый эфир

Стадия 1. Синтез 3-[2-бутириламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты

Получали из 3-[2-бутириламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира и трифторуксусной кислоты согласно методике, описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 169. ESI-MS m/z 444 (МН)⁺.

Стадия 2. Синтез 3-[2-бутириламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-бора-трицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты бензоилоксиметилового эфира

Получали из 3-[2-бутириламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты и бензойной кислоты хлорметилового эфира согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 127. Сырой продукт очищали с использованием пластин для препаративной тонкослойной хроматографии (70% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 578 (МН)⁺.

Стадия 3. Синтез (R)-3-бутириламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты бензоилоксиметилового эфира

Получали из 3-[2-бутириламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты бензоилоксиметилового

эфира и хлорида алюминия согласно методике, описанной на Стадии 3 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 412 (МН)⁺.

ПРИМЕР 223: (R)-3-Бутириламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты ацетоксиметиловый эфир

Стадия 1. Синтез 3-[2-бутириламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)эти л]-2-метоксибензойной кислоты

Получали из 3-[2-бутириламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира и трифторуксусной кислоты согласно методике, описанной на Стадии 2 ПРИМЕРА 169. ESI-MS m/z 444 (МН)⁺.

Стадия 2. Синтез 3-[2-бутириламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-бора-трицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты ацетоксиметилового эфира

Получали из 3-[2-бутириламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты и бромметилацетата согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 127. Сырой продукт очищали с использованием пластин для препаративной тонкослойной хроматографии (70% EtOAc/гексан). ESI-MS m/z 516 (МН)⁺.

3. Синтез (R)-3-бутириламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты ацетоксиметилового эфира

Получали из 3-[2-бутириламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты ацетоксиметилового эфира и хлорида алюминия согласно методике, описанной на Стадии 3 ПРИМЕРА 1. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 350 (МН)⁺.

ПРИМЕР 224: (R)-3-Бутириламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты ацетоксиэтиловый эфир

Стадия 1. Синтез 3-бутириламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты

Получали из 3-[2-бутириламино-2-(2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.02,6]дек-4-ил)этил]-2-метоксибензойной кислоты трет-бутилового эфира и 1 М трибромида бора в дихлорметане согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 170. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 278 (МН)⁺.

Стадия 2. Синтез (Д)-3-бутириламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты ацетоксиэтилового эфира

Получали из 3-бутириламино-2-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]оксаборинин-8-карбоновой кислоты и бромэтилацетата согласно методике, описанной на Стадии 1 ПРИМЕРА 127. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ и высушивали, используя лиофилизацию, с получением указанного в заголовке соединения. ESI-MS m/z 364 (МН)⁺.

1. Соединение Формулы (II) или его фармацевтически приемлемая соль:

где

М представляет собой водород, -CN, -SO₂-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-C(O)-N(R⁴R⁵), -N(R⁴)-SO₂-R⁵, -C(O)-R⁴, -C(O)-N(R⁴R⁵), или 6-членный гетероарил;

R¹ и R² представляют собой водород;

каждый n независимо имеет значения 1, 2 или 3;

X¹ представляет собой -OR⁴;

Z представляет собой >С=O;

R³ представляет собой R³¹, -R³⁰OC(O)R³¹ или -R³⁰OC(O)OR³¹;

R³⁰ представляет собой -CH₂- или -СН(СН₃)-;

R³¹ представляет собой C₁-С₁₂алкил, С₁-С₆алкокси(С₁-С₆алкил), С₃-С₈циклоалкил, С₃-С₈гетероциклоалкил, 6-членный арил (необязательно замещенный фтором), C₁-С₆алкил(С₃-С₈циклоалкил) или С₁-С₆алкил(С₃-С₈гетероциклоалкил) (необязательно замещенный C₁-С₆алкилом);

R^a, R^b и R^c независимо представляют собой водород, фтор или C₁-С₆алкил;

R^d представляет собой водород;

R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или C₁-С₆алкил.

2. Соединение по п. 1, где R^a, R^b и R^c представляют собой водород.

3. Соединение по п. 1 или 2, где X¹ представляет собой -ОН.

4. Соединение по любому из пп. 1-3, где n равно 3.

5. Соединение по любому из пп. 1-3, где n равно 2.

6. Соединение по любому из пп. 1-3, где n равно 1.

7. Соединение по любому из пп. 1-6, где М представляет собой водород, -CN, -С(О)-R⁴ или .

8. Соединение по любому из пп. 1-6, где М представляет собой водород, -CN или .

9. Соединение по любому из пп. 1-6, где М представляет собой -C(O)-R⁴.

10. Соединение по пп. 1-9, где каждый R⁴ представляет собой C₁-С₆ алкил.

11. Соединение по любому из пп. 1-10, где R³ представляет собой R³¹.

12. Соединение по п. 11, где R³¹ представляет собой С₁-С₁₂ алкил или С₃-C₈ гетероциклоалкил.

13. Соединение по любому из пп. 1-10, где R³ представляет собой -R³⁰OC(O)R³¹ или -R³⁰OC(O)OR³¹.

14. Соединение по п. 13, где R³⁰ представляет собой -СН₂- или -СН(СН₃)-; и R³¹ представляет собой С₁-С₁₂ алкил, арил, С₃-C₈ циклоалкил или С₃-C₈ гетероциклоалкил.

15. Соединение по п. 13 или 14, где R³¹ представляет собой метил, этил, изопропил, бутил, трет-бутил, изобутил или 3-пентил.

16. Соединение, имеющее структуру:

или его фармацевтически приемлемая соль.

17. Фармацевтическая композиция для лечения бактериальной инфекции, содержащая по меньшей мере одно соединение по любому из пп. 1-16 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

18. Фармацевтическая композиция по п. 17, дополнительно содержащая бета-лактамный антибиотик.

19. Фармацевтическая композиция по п. 18, где бета-лактамный антибиотик представляет собой пенициллин, цефалоспорин, карбапенем, монобактам, мостиковый монобактам или их комбинацию.

20. Способ лечения бактериальной инфекции у субъекта, включающий введение указанному субъекту соединения по любому из пп. 1-16 в комбинации с терапевтически эффективным количеством бета-лактамного антибиотика.