Фармацевтическая композиция противомигренозного действия в твердой лекарственной форме в виде таблеток
Владельцы патента RU 2696866:
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (RU)
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, медицине, фармакологии и касается производства средств противомигренозного действия. Фармацевтическая композиция, представляющая собой твердую дозированную лекарственную форму, выполненную в виде таблеток, обладает антисеротониновым действием и может применяться как противомигренозное средство. Фармакологическое действие связано с устранением эффектов серотонина в бассейне средней мозговой артерии. Таблетки, содержащие в качестве активного компонента субстанцию 9-диэтиламиноэтил-2-(4-метоксифенил) имидазо[1,2-а]бензимидазола дигидрохлорид, получены методом прессования с лудипрессом и магния стеаратом, соответствуют требованиям Государственной Фармакопеи Российской Федерации ХIV издания. 2 ил., 7 табл.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, медицине, фармакологии и касается производства средств противомигренозного действия.
Мигрень- распространенное хроническое заболевание, значительно ухудшающее качество жизни пациентов и их семей. Экономические затраты, связанные с мигренью, складываются из стоимости лекарств и медицинской помощи (прямые затраты), а также дней нетрудоспособности и снижения производительности труда (непрямые затраты). На сегодняшний день не существует высокоэффективных лекарственных средств, применяемых для предупреждения развития приступов. Большинство имеющихся на фармацевтическом рынке лекарственных препаратов являются лишь вспомогательными при профилактике данного заболевания. Профилактическое лечение мигрени, в котором нуждается значительная часть страдающих мигренью лиц, еще далеко от совершенства, и поиск новых эффективных средств продолжается [О.Е. Дубенко, Д.Д. Сотников Профилактическое лечение мигрени: вчера, сегодня, завтра / Головная боль (тематический номер), 2009].
Считается, что в основе развития мигренозного приступа лежит нарушение регуляции серотонина в организме. Учитывая этот факт, целесообразным представляется разработка препаратов антагонистов 5-НТ2-рецепторов для предупреждения развития приступов мигрени, уменьшающих серотониновые влияния на самом раннем этапе развития приступа.
Серотониновые рецепторы второго А подтипа (5-НТ2А-рецепторы) участвуют как в реализации многих физиологических функций, таких как боль, сон, память и реакции эмоционально-волевой сферы, так и в механизме формирования ряда патологических состояний - мигрени, гипертензии, депрессии, обсессивно-компульсивных расстройств, ожирения [Свешников Д.С., Кучук А.В., Смирнов В.М., Черепанова Г.В. Серотонинергические механизмы регуляции просвета сосудов большого круга кровообращения / Д.С. Свешников, А.В. Кучук, В.М. Смирнов, Г.В. Черепанова //Казанский медицинский журнал. - 2016. - Т. 97. - №. 1; М. Zaniewska, А.С. МсСгеагу, К. Wydra, М. Filip.Effects of serotonin (5-HT)2 receptor ligands on depression-like behavior during nicotine with drawal. Neuropharmacology, 2010, 58 (7), p.1140-1146; W.Supornsilpchai, S.M.le Grand, A.Srikiatkhachorn. Involvement of pro-nociceptive 5-HT2A receptor in the pathogenesis of medication-overuse headache. Headache. 2010, 50 (2), р. 185-197]. Лекарственные препараты (кетансерин, ритансерин, ципрогептадин, клозапин, оланзапин, метисергид), обладающие 5-НТ2-антагонистическими свойствами, основной целью применения которых является снижение артериального давления, устранение сосудистого спазма, коррекция нарушений периферического кровообращения, обладают рядом нежелательных эффектов (сонливость, головокружение, бессонница, сухость во рту, увеличение интервала QT, атриовентрикулярная блокада), что ограничивает их широкое применение [Monti J.M., Perumal S.R.P., Spence D.W., Torterolo P. The involvement of 5-HT2A receptor in the regulation of sleep and wakefulness, and the potential therapeutic use of selective 5-HT2A receptor antagonists and inverse agonists for the treatment of an insomnia disorder. / J.M. Monti, S.R.P. Perumal, D.W. Spence, P. Torterolo// In 5-HT2A Receptors in the Central Nervous System (pp.311-337). HumanaPress, Cham.].
Известно противомигренозное средство [заявка на выдачу патента РФ на изобретение №2001129128], содержащее в качестве активного вещества суматриптана сукцинат и выполненное в форме таблеток с применением таких вспомогательных веществ, как микрокристаллическая целлюлоза, молочный сахар, крахмал, стеариновая кислота.
Известно лекарственное средство, обладающее противомигренозным действием, [патент РФ 2313340], также содержащее в качестве активного компонента суматриптана сукцинат и выполненное в виде таблеток, покрытых оболочкой. Техническим результатом этого изобретения является высокая биодоступность действующего вещества и высокая точность дозирования. В качестве вспомогательных веществ при таблетировании используют магия стеарат, молочный сахар, поливинилпирролидон, кальция фосфат, гидроксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, диоксид титана, тальк.
Используемый в качестве активного вещества суматриптана сукцинат - противомигренозное средство, специфический и селективный агонист 5-НТ1-серотониновых рецепторов, локализованных преимущественно в кровеносных сосудах головного мозга, и не действует на другие подтипы 5-НТ-серотониновых рецепторов (5-НТ2-7). Вызывает сужение сосудов каротидного артериального ложа, которые снабжают кровью экстракраниальные и интракраниальные ткани (расширение сосудов мозговых оболочек и/или их отек является основным механизмом развития мигрени у человека), не оказывая при этом существенного влияния на мозговой кровоток [https://www.webapteka.ru/drugbase/name 15426.html].
Одновременно суматриптана сукцинат имеет ряд сильных побочных эффектов, что ограничивает его применение.
Наиболее близкими по наличию 5-НТ2А-антисеротониновых свойств и противомигренозной сосудистой активности являются дигидрохлорид, динитрат и дигидробромид 9-диэтиламиноэтил-2-(4-метоксифенил) имидазо[1,2-а]бензимидазола - субстанции, обладающие 5-HT2A-серотонинблокирующими свойствами [патент РФ №2465901], для которых был проведен ряд исследований по изучению их фармакологических свойств. Было показано, что субстанция динитрата обладает способностью подавлять влияние серотонина на сосуды каротидной системы [Яковлев Д.С., Спасов А.А., Мальцев Д.В.и Анисимова В.А. Влияние 5-НТ 2А-антагонистов на кровоток в сосудах каротидной системы в условиях повышенного уровня серотонина/ Д.С.Яковлев, А.А. Спасов, Д.В. Мальцеви Анисимова В.А. //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2014. - Т. 157. - №. 3. - С. 328-330.; YakovlevD., SpasovA., MaltsevD., &AnisimovaV. Effect of 5-HT Receptor Antagonists on Blood Flow in the Carotid Vessels upon Elevation of Serotonin Level / D. Yakovlev, A. Spasov, D. Maltsev, & V. Anisimova //Bulletin of Experimental Biology & Medicine. - 2014. - T. 157. - №. 3.]. Дигидрохлорид способен изменять скорость мозгового кровотока в условиях моделирования мигренозоподобного нарушения кровообращения в бассейне средней мозговой артерии [Семенова Ю.В., Яковлев Д.С, Морковина Я.В. Влияние соединения РУ-31 на показатели скорости мозгового кровотока в условиях серотониновой нагрузки/ Ю.В. Семенова, Д.С.Яковлев, Я.В. Морковина //Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины. -2015.-С. 356-357.].
Таким образом, разработка фармацевтической композиции в виде твердой лекарственной формы - таблеток - с активным веществом 9-диэтиламиноэтил-2-(4-метоксифенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола дигидрохлоридом в качестве противомигренозного средства, способного устранять влияние серотонина на сосуды головного мозга, является актуальным.
Задачей изобретения является создание фармацевтической композиции на базе субстанции 9-диэтиламиноэтил-2-(4-метоксифенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола дигидрохлорида с противомигренозной активностью и 5-НТ2А-антагонистическим механизмом действия, способной устранять серотониновое влияние на сосуды головного мозга, в виде твердой дозированной лекарственной формы для перорального применения, что позволит расширить ассортимент препаратов аналогичного действия отечественного производства и обеспечить национальную безопасность страны в области лекарственного обеспечения населения.
Техническим результатом данного изобретения является разработка эффективной твердой лекарственной формы на основе субстанции 9-диэтиламиноэтил-2-(4-метоксифенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола дигидрохлорида с противомигренозной активностью и 5-НТ2А-антагонистическим механизмом действия, способной устранять серотониновое влияние на сосуды головного мозга.
Технический результат достигается тем, что твердая лекарственная форма, обдающая противомигренозным действием, содержит активную субстанцию 9-диэтиламиноэтил-2-(4-метоксифенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола дигидрохлорид и вспомогательные вещества при следующем содержании компонентов в г/табл.и масс. %:
Технический результат достигается использованием современных вспомогательных веществ, улучшающих сыпучесть и прессуемость таблеточной массы. Массу для таблетирования получают путем смешения 
части лудипресса, предварительно просеянного через сито 0,5 мм, и активной субстанции, просеянной через сито 0,2 мм, в течение 5 минут, затем добавляют оставшийся лудипресс, еще перемешивают в течение 5 минут, затем добавляют магния стеарат (просеянный через сито 0,2 мм), перемешивают.
Массу таблетируют на таблеточном прессе РТМ-12 с использованием плоского или двояковогнутого пресс-инструмента с диаметром 6 мм. Таблетки получают средней массой 0,0888±7,5% г.
Сущность заявляемого изобретения состоит в следующем.
Оригинальная фармакологически активная субстанция 9-диэтиламиноэтил-2-(4-метоксифенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола дигидрохлорид - это синтетическое производное бензимидазола в виде дигидрохлорида, обладающее противомигренозной активностью.
Использование в качестве вспомогательных веществ лудипресса и магния стеарата в заявляемых количествах позволяет получить твердую лекарственную форму - таблетки, стабильные при хранении, и обеспечивает высвобождение (не менее 75%) субстанции 9-диэтиламиноэтил-2-(4-метоксифенил)имидазо[1,2-а] бензимидазола дигидрохлорида в течение 45 минут, что полностью соответствует требованиям ОФС 1.4.2.0014.15 Государственной Фармакопеи Российской Федерации XIV издания «Растворение для твердых дозированных лекарственных форм» (http://resource.mcml.m/feml/pharmacopia/14 2/HTML/349/index.html).
Использование современного вспомогательного вещества лудипресс позволяет получать таблетки высокой прочности при небольшом усилии прессования, полностью соответствующих требованиям ОФС 1.4.1.0015.15 Государственной Фармакопеи Российской Федерации XIV издания «Таблетки» (http://resource.rucml.ru/feml/pharmacopia/14_2/HTML/125/index.html).
Технологический процесс для промышленного воспроизводства определяется по результатам экспериментальных работ, сводные данные по которым представлены в таблице 1.
Выбор оптимального состава проводят на основании совокупности показателей, приведенных в единую систему баллов. Если максимальную балльную оценку каждого показателя принять равной 100, то на основании полученных результатов можно провести расчет среднего арифметического балла по каждому из показателей. Максимальная балльная оценка каждого показателя принята равной 100, учитывая, что при приближении к этой оценке качество оптимизируется. Выведенные формулы для расчета балльной оценки имеют вид:
Балльная оценка максимизируемых показателей (сыпучесть, прессуемость и т.п.) -
Балльная оценка минимизируемых показателей (давление выталкивания, распадаемость) -
где: х - натуральное значение технологического показателя;
хн, хв - верхний и нижний пределы его допустимых значений;
- нормированный весовой коэффициент, рассчитанный в соответствии с рангом показателя.
При этом интеграционная оценка i-состава рассчитывается как сумма взвешенных оценок по всем показателям (таблица 2):
Максимальный среднеарифметический балл принадлежит составу №5. Однако среднеарифметическая оценка может привести к существенному искажению результата, так как все показатели считаются равнозначными и в них отсутствует взаимная корреляция. Для достоверного анализа проводят ранжирование показателей с учетом их значимости в производстве таблеток. Рассчитывают весовые коэффициенты для каждого показателя и проводят их нормирование (таблица 3).
Далее проводится расчет средневзвешенных баллов по каждому показателю (таблица 4).
Результаты расчета средневзвешенных оценок технологических показателей модельных составов таблеточных смесей представлены на рисунке 1.
Таким образом, выбран оптимальный состав таблеток представленный выше.
Фармакологические исследования твердой лекарственной формы с субстанцией 9-(3,4-дигидрокси)фенацил-2,3-дигидроимидазо[1,2-а] бензимидазола гидробромида проводили по двум направлениям: изучение фармакокинетики и фармакодинамики твердой лекарственной формы.
ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ТВЕРДОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ
ФОРМЫ
Для оценки фармакокинетических свойств субстанции и предлагаемой твердой лекарственной формы рассчитывали ряд параметров.
1) Площадь под фармакокинетической кривой «концентрация -время» (AUC) является основным фармакокинетическим параметром и характеризует биологическую доступность лекарственного средства. Данный параметр рассчитывали модельно - независимым методом статистических моментов в программе Microsoft Excel:
где 
Константа элиминации (Kel), характеризующая снижение концентрации препарата на конечном (моноэкспоненциальном) участке фармакокинетической кривой:
где Cmax и Tmax - максимальная концентрация и время ее достижения,
Споел и Тпосл - последнее значение концентрации и время ее определения.
2) Период полувыведения 
отражающий время, в течение которого концентрация ЛВ в крови снижается вдвое:
3) Среднее время удерживания, характеризующее среднее время пребывания в организме молекулы препарата (MRT):
где AUMC - площадь под кривой «произведение времени на концентрацию лекарственного вещества-время».
4) Общий (кажущийся) клиренс (cl), отражающий скорость освобождения от препарата единицы объема биожидкости, как отношение дозы (D) к AUC:
5) Общий (кажущийся) объем распределения (Vd), под которым понимают такой объем, при распределении в котором, препарат имел бы ту же концентрацию, что и в плазме крови, как отношение клиренса (cl) к константе элиминации (Kel):
6) Относительная биодоступность рассчитывалась как отношение AUC при пероральном введении твердой лекарственной формы к AUC при пероральном введении субстанции кроликам.
Для всех данных применялась описательная статистика с использованием подходящих критериев парного или множественного сравнения данных соответствующая Гауссовскому распределению данных.
Тестируемые образцы:
1) Субстанция дигидрохлорид 9-диэтиламиноэтил-2-(4-метоксифенил) имидазо[1,2-а]бензимидазола (введение животным перорально в дозе 10,0 мг/кг и взятие проб плазмы крови в течение 5 периодов полувыведения).
2) Твердая лекарственная форма (введение животным в дозе 10,0 мг/кг в пересчете на действующую субстанцию) и взятие проб плазмы крови в течение 5 периодов полувыведения.
На рисунке 2 приведена фармакокинетическая кривая содержания дигидрохлорида 9-диэтиламиноэтил-2-(4-метоксифенил) имидазо[1,2-а]бензимидазола в крови кроликов после внутрижелудочного введения твердой лекарственной формы в дозе 10,0 мг/кг (в расчете на действующую субстанцию) в сравнении с фармакокинетической кривой, полученной при введении фармацевтической субстанции (ФС), введенной в дозе 10,0 мг/кг в зависимости от времени.
В таблице 5 приведены фармакокинетические параметры (М±m) действующего вещества у кроликов при пероральном введении субстанции и твердой лекарственной формы в дозе 10,0 мг/кг.
Таким образом, на основании приведенных данных установлено, что субстанция и предлагаемая твердая лекарственная форма близки по фармакокинетическим профилям.
При детальном анализе фармакокинетических параметров твердой лекарственной формы в сравнении с субстанцией статистически значимых отличий выявлено не было.
Установлено, что для предлагаемой твердой лекарственной формы характерна высокая относительная биодоступность (таблица 5).
ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ТВЕРДОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ
В эксперименте использовали модель серотонин-опосредованного изменения скорости кровотока в бассейне средней мозговой артерии.
Эксперименты проводились на белых беспородных крысах самцах массой 220-240 г. За 4 часа до эксперимента животные отсаживались на пищевую депривацию, при сохранении доступа к воде.
Твердая лекарственная форма или субстанция вводилась внутрижелудочно в дозах 5, 10 либо 30 мг/кг (в расчете на содержание субстанции). После наркотизации (хлоралгидрат 400 мг/кг, внутрибрюшинно) производились оперативный доступ в области теменной кости и катетеризация бедренной вены, в которую вводился серотонин (20 мкг/кг,) растворенный в изотоническом растворе натрия хлорида. Проводилась регистрация показателей линейной скорости мозгового кровотока с использованием ультразвукового допплерографа «ММ-Д-К» (Россия). Об уровне фармакологической активности исследуемых соединений судили по изменению реакции скорости кровотока в ответ на введение серотонина. Оценка результатов проводилась в сравнении с группой контроля.
Статистический анализ проводился с использованием ПО GraphPadPrism 5.0.
Тестируемые образцы:
1. Субстанция дигидрохлорид 9-диэтиламиноэтил-2-(4-метоксифенил) имидазо[1,2-а] бензимидазола (введение животным перорально в дозах 5,10 либо 30 мг/кг).
2. Твердая лекарственна форма (введение животным перорально в дозах 5,10 либо 30 мг/кг (из расчета на действующую субстанцию)).
Результаты исследования. Для оценки эффективности противомигренозного действия композиции в твердой лекарственной форме в условиях серотонин-опосредованного изменения скорости кровотока в бассейне средней мозговой артерии по полученным данным были рассчитаны величины полуэффективных доз (ЕД50), представленные в таблице 7.
Твердая лекарственная форма показала эффективность своего противомигренозного действия, связанного устранением эффектов серотонина в бассейне средней мозговой артерии, в условиях серотониновой нагрузки, не уступающую показателям субстанции.
Таким образом, предлагаемая твердая дозированная лекарственная форма в виде таблеток, содержащая в качестве активного вещества субстанцию дигидрохлорид 9-диэтиламиноэтил-2-(4-метоксифенил) имидазо[1,2-а] бензимидазола, может быть использована как противомигренозное средство с антисеротониновым действием.
*-различия достоверны относительно показателей контрольных измерений, с использованием однофакторного дисперсионного анализа с постобработкой критерием Ньюмена-Кеулса (р<0,05).
Твердая дозированная лекарственная форма, выполненная в виде таблеток, противомигренозного действия с 5-НТ2-серотониноблокирующей активностью, снижающая вызванный серотонином спазм сосудов, отличающаяся тем, что в качестве активного компонента содержит субстанцию 9-диэтиламиноэтил-2-(4-метоксифенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола дигидрохлорид при следующем соотношении компонентов, масс. %:
9-диэтиламиноэтил-2-(4-метоксифенил)имидазо
| [1,2-а]бензимидазола дигидрохлорид | 9,00 |
| Лудипресс | 90,10 |
| Магния стеарат | 0,90 |
