Средство, снижающее уровень генотоксичности цитостатиков



Средство, снижающее уровень генотоксичности цитостатиков
Средство, снижающее уровень генотоксичности цитостатиков
Средство, снижающее уровень генотоксичности цитостатиков
Средство, снижающее уровень генотоксичности цитостатиков
Средство, снижающее уровень генотоксичности цитостатиков

Владельцы патента RU 2697524:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Сибирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России) (RU)
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук" (Томский НИМЦ) (RU)

Изобретение относится к области медицины, конкретно к онкологии, и может быть использовано для снижения уровня генотоксичности противоопухолевых препаратов. Описано применение полисахаридного комплекса из Tussilago farfara L., состоящего из рамногалактуронана I (33%) и нейтральных полисахаридов (67%), представленных суммой арабиногалактана, рамнана и галакторамнана, в качестве средства, снижающего уровень ДНК-повреждений в клетках костного мозга, эпителия тонкого кишечника и семенников в условиях полихимиотерапии цисплатином в комбинации с иринотеканом или цисплатином в комбинации с паклитакселом. 5 табл., 3 пр.

 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к онкологии и может быть использовано для поиска новых эффективных средств, обладающих способностью снижать уровень генотоксичности противоопухолевых препаратов.

Лечение онкологических больных, число которых продолжает увеличиваться, остается одной из важнейших проблем мирового и отечественного здравоохранения. Более того, в последние годы наблюдается тенденция к возрастанию доли молодых пациентов с онкологической патологией [1]. В то же время, благодаря внедрению современных методов диагностики, у большого количества онкологических пациентов заболевание выявляется на ранних стадиях, что позволяет надеяться на хорошие результаты в лечении.

В последние годы успешность химиотерапии больных раком повысилась. Можно отметить значительное улучшение результатов лечения при раке молочной железы, легкого, колоректального рака, и других опухолей. Применение на ранних стадиях болезни различных схем химиотерапии повышает частоту излечения, а при более распространенном опухолевом процессе улучшает качество жизни больных и повышает выживаемость. Однако цитостатические препараты, независимо от механизма действия, обладают выраженным токсическим влиянием на все активно делящиеся клетки организма, в том числе и здоровые (не поврежденные опухолью), приводя к повреждению ДНК, в частности, в клетках костного мозга, эпителии кишечника [2] и, что очень важно, гонадах [3], так как генотоксичность цитостатиков на половые клетки повышает риск появления неполноценного потомства у перенесших успешную химиотерапию пациентов [4]. Так, в настоящее время в России и за рубежом в «золотой стандарт» первой линии химиотерапии больных с различной локализацией опухолей входят препараты платины в сочетании с цитостатиками различных механизмов действия [5, 6], токсичность которых на генетический аппарат давно известна и доказана [7, 8]. Поэтому остро стоит проблема защиты стабильности генетического аппарата клеток здоровых, неповрежденных опухолью тканей организма в период проведения химиотерапии. Повреждающее действие цитостатиков связывают с индукцией образования активных форм кислорода (АФК) и продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ), что представляется важным для направленного поиска средств, снижающих генотоксичность, среди антиоксидантных соединений [9, 10, 11]. Кроме того, при поиске фармакологических средств защиты генома также необходимо учитывать безвредность соединений, где несомненную пользу может принести использование веществ растительного происхождения в связи с отсутствием или малой токсичностью [12, 13].

Известно, что генопротекторными свойствами обладают лекарственные средства, относящиеся к группе антиоксидантов. В современной медицинской практике используются антиоксиданты синтетического и природного (растительного) происхождения. Среди антиоксидантов растительного происхождения применение нашли преимущественно флавоноиды, например рутин, кверцетин, дигидрокверцетин [14]. Основным недостатком препаратов на основе флавоноидов является возможное побочное действие на желудочно-кишечный тракт, проявляющееся в основном в виде тошноты, изжоги [15]. Существует антиоксидантное средство тиофан, которое обладает антимутагенными свойствами [16]. Недостатком этого средства является тот факт, что его антимутагенное действие описано только по отношению к ткани костного мозга. Однако степень выраженности генотоксичности является органоспецифичной и геноповреждающее действие в различных тканях может оказаться различной степени выраженности, а антимутагенное действие лекарственного средства, выявляемое по отношению к одной ткани, может не проявиться по отношению к другой.

Существуют сведения об эффективности использования полисахаридов в качестве антиоксидантов [17]. Важным является то, что полисахариды способны оказывать противоопухолевое действие и их назначение может быть показано пациентам, имеющим в анамнезе онкологическую патологию. Так, применение полисахаридов аира болотного приводит к торможению развития опухоли в печени и пищеводе за счет снижения уровня перекисного окисления липидов и увеличения активности антиоксидантных ферментов [18]. Следует отметить, что в литературе отсутствуют сведения о возможности снижения генотоксичности цитостатиков с помощью полисахаридов растений.

Задачей, решаемой данным изобретением, является расширение арсенала средств, снижающих уровень генотоксического повреждения цитостатиками в клетках костного мозга, эпителия тонкого кишечника и семенников.

Поставленная задача решается путем применения полисахаридов Tussilago farfara L. (мать-и-мачехи обыкновенной) в схемах полихимиотерапии для снижения генотоксического повреждения в клетках костного мозга, эпителия тонкого кишечника и семенников.

Полисахариды Tussilago farfara L. являются перспективными для создания препаратов, корригирующих нарушения ДНК, вызванных антибластомными средствами. В ранее проведенных исследованиях показано, что совместное применение полисахаридов Tussilago farfara L. и цитостатиков в условиях монохимиотерапии снижает гематологическую токсичность, способствует повышению устойчивости слизистой оболочки тонкого кишечника к действию противоопухолевых препаратов [19]. Полихимиотерапевтическое воздействие представляет собой наиболее адекватную клиническим условиям модель цитостатического лечения, т.к. онкологическим больным, как правило, вводят два препарата и более. Однако токсические проявления часто не позволяют провести лечение полностью. Учитывая вышесказанное, разработка фармакологических средств защиты генетических структур от повреждений, вызванных цитостатиками, является актуальной.

Новым в предполагаемом изобретении является применение полисахаридов Tussilago farfara L. в схемах полихимиотерапии для снижения генотоксического действия цитостатиков в клетках костного мозга, эпителия тонкого кишечника и семенников. Новые свойства полисахаридов Tussilago farfara L. были выявлены экспериментальным путем и не вытекают явным образом из уровня техники в данной области, не очевидны для специалиста и не обнаружены в патентной и научно-медицинской литературе. Исходя из вышеизложенного, следует считать предлагаемое изобретение соответствующим условиям патентоспособности: «Новизна», «Изобретательский уровень», «Промышленная применимость».

Полисахариды получены из фармакопейного растительного сырья фракционным методом. Для этого 10,0 г растительного сырья заливали 200,0 мл дистиллированной воды и перемешивали в течение 1,5 часов на магнитной мешалке при температуре 100°С. Экстракцию повторяли дважды, после чего сырье с экстрагентом оставляли на 12 часов. Затем смесь отфильтровывали, извлечение упаривали и осаждали водорастворимые полисахариды двукратным объемом 96% этанола. Раствор декантировали, осадок центрифугировали и высушивали [20].

Полученный образец полисахаридов был стандартизован по содержанию углеводов спектрофотометрическим методом [21]; содержанию белка по методу Брэдфорда [22] и нуклеиновых кислот [23]. Характеристики исследуемых образцов представлены в таблице 1.

Компонентный состав и молекулярная масса исследуемого образца определялись методом ВЭЖХ на жидкостном хроматографе Agilent 1100 со спектрофотометрическим детектором (детекция при длине волны - 190 нм), разделение проводилось на эксклюзионной колонке TSK-gel GMPXL 300×7.8 mm («Supelco»), подвижная фаза - вода, 1,0 мл/мин. Установлено, что содержание полисахаридов в растительном сырье (% от сухого сырья) составило 2,89% (таблица 1). Сведения о качественном составе полисахаридов представлены в таблице 2.

Методы выделения и изучения химической структуры полисахаридов Tussilago farfara L. (моносахаридный состав, определение содержания уроновых кислот) разработаны на базе Центра внедрения технологий и лаборатории инновационных фармацевтических технологий СибГМУ (г. Томск). При изучении компонентного состава показано, что данный полисахаридный комплекс состоит из двух основных компонентов: рамногалактуронана I (33%) и нейтральных полисахаридов (67%), представленных суммой арабиногалактана, рамнана и галакторамнана [24].

Изучение генопротекторных и антиапоптотических свойств полисахаридов проводили на мышах-самцах линии C57BL/6 массой 19-20 г 1-й категории разводки лаборатории экспериментального биомоделирования НИИФиРМ им. Е.Д. Гольдберга, Томский НИМЦ (сертификат качества №188-05). Содержание животных осуществляли в соответствии с правилами, принятыми Европейской Конвенцией по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и иных научных целей [25]. Исследование проведено по требованиям лабораторной практики (GLP), приказа МЗ РФ №267 от 19.06.2003 г. «Об утверждении правил лабораторной практики», Федерального закона «О лекарственных средствах» (статья 36), «Руководства по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» [26].

Полисахариды вводили животным курсом ежедневно в течение 14 сут до введения цитостатиков, внутрибрюшинно в дозе 20 мг/кг. На 15 сут после начала лечения полисахаридами животным трехкратно через день, внутрибрюшинно вводили цитостатические препараты в комбинациях: «цисплатин + паклитаксел» и «цисплатин + иринотекан». Иринотекан (Veropharm) использовали в дозе 10 мг/кг, цисплатин (ТЕВА) - 2,5 мг/кг, паклитаксел (Д-р Редци'с Лабораторис Лтд) - 12 мг/кг, интервал между введением каждого цитостатика составлял 20 мин.

Для оценки генопротекторных и антиапоптотических свойств полисахаридов на фоне полихимиотерапии использовали метод «ДНК-комет» (Comet Assay) в щелочной версии в соответствии с рекомендациями [26]. Мышам контрольной группы (негативный контроль) вводили эквивалентный объем физиологического раствора. В качестве позитивных контролей использовали мышей, которым внутрибрюшинно вводили комбинации противоопухолевых препаратов. Через 3 ч после последнего введения цитостатиков животных забивали методом дислокации шейных позвонков, выделяли бедренные кости и эпителий тонкого кишечника. Эпифизы бедренных костей срезали и вымывали клетки костного мозга 2 мл предварительно охлажденного до 4оС фосфатно-солевого буфера (ФСБ), содержащего 20 mM EDTA-Na2 и 10% ДМСО (рН 7,5). Тонкий кишечник и семенники измельчали в стеклянной пробирке в 3 мл ФСБ и раздавливали стеклянной палочкой. Пробирки выдерживали в течение 5 мин при комнатной температуре для осаждения крупных фрагментов, после чего 1,5 мл верхнего слоя переносили в новую пробирку. Суспензии клеток в объеме 60 мкл вносили в пробирки с 240 мкл 0,9% раствора легкоплавкой агарозы (темп. плав. <42°С) в ФСБ, подогретым до 42°С (микротермостат «Термит») и ресуспендировали. Затем 60 мкл раствора агарозы с клетками наносили на предварительно покрытые 1% универсальной агарозой предметные стекла, покрывали покровным стеклом и помещали на лед. Все проводимые впоследствии операции осуществляли в затемненном помещении при желтом свете. После затвердевания агарозы (около 10 мин) покровные стекла осторожно удаляли, микропрепараты помещали в стеклянную кювету (тип Шиффендекер), заливали предварительно охлажденным до 4°С лизирующим буфером (10 mM Tris-HCl [рН 10], 2,5 М NaCl, 100 mM EDTA-Na2, 1% TritonX-100, 10% DMSO) и инкубировали не менее 1 ч. После окончания лизиса микропрепараты переносили в камеру для электрофореза (Sub Cell GT, "Bio-Rad"). Камеру заполняли буфером для электрофореза (300 mM NaOH, 1 mM EDTA-Na2, рН>13). Приготовленные микропрепараты инкубировали в течение 20 мин для реализаций щелочно-лабильных сайтов и щелочной денатурации ДНК, затем проводили электрофорез в течение 20 мин при напряженности поля 1V/cm и силе тока ~300 mA. По окончании электрофореза микропрепараты перемещали в стеклянную кювету и фиксировали в 70% растворе этилового спирта (время фиксации - 15 мин). После фиксации микропрепараты высушивали и хранили до начала микроскопирования. Непосредственно перед микроскопированием препараты окрашивали флуоресцирующим красителем SYBR Green I (1:10000 в ТЕ-буфере с 50% глицерином) в течение 20 мин в темноте. Анализ проводили на флуоресцентном микроскопе (Микромед 3 Люм, Россия), совмещенным с цифровой камерой высокого разрешения, при увеличении ×200. Полученные с микропрепаратов изображения ДНК-комет анализировали с использованием программного обеспечения CometD. В качестве показателей поврежденности ДНК использовали процентное содержание ДНК в хвосте комет (% ДНК в хвосте) гибель клеток оценивали по процентному содержанию апоптотических ДНК-комет (% апоптотических ДНК-комет). С каждого микропрепарата анализировали не менее 100 клеток [26]. Статистическую обработку результатов проводили с помощью критерия Стьюдента [27].

В ранее проведенных исследованиях было показано, что при использовании цисплатина в сочетании с иринотеканом лимитирующей является гастроинтестинальная токсичность, тогда как при введении цисплатина совместно с паклитакселом в большей степени проявляется повреждающее действие цитостатической терапии на систему крови [28]. В связи с этим для оценки защитного действия полисахаридов Tussilago farfara L. на клетки костного мозга использовали схему полихимиотерапии «цисплатин + паклитаксел», а на клетки эпителия тонкого кишечника - «цисплатин + иринотекан».

В эксперименте животных разделяли на следующие группы:

1. «Негативный контроль» (интактные животные) - мыши, получавшие внутрибрюшинно, ежедневно в течение 14 сут по 0,2 мл физиологического раствора.

2. «Цисплатин + паклитаксел» (позитивный контроль 1) - мыши, получавшие цисплатин в дозе 2,5 мг/кг и паклитаксел в дозе 12 мг/кг на 15 сут после начала эксперимента, трехкратно через день, внутрибрюшинно. Интервал между введениями цитостатиков составлял 20 мин.

3. «Цисплатин + иринотекан» (позитивный контроль 2) - мыши, получавшие цисплатин в дозе 2,5 мг/кг и иринотекан в дозе 10 мг/кг на 15 сут после начала эксперимента, трехкратно через день, внутрибрюшинно. Интервал между введениями цитостатиков составлял 20 мин.

4. «Цисплатин + паклитаксел + полисахариды Tussilago farfara L.» - мыши, получавшие полисахариды Tussilago farfara L. в течение 14 сут, внутрибрюшинно, в дозе 20 мг/кг; цисплатин, в дозе 2,5 мг/кг и паклитаксел в дозе 12 мг/кг на 15 сут после начала лечения полисахаридами, трехкратно через день, внутрибрюшинно. Интервал между введениями цитостатиков составлял 20 мин.

5. «Цисплатин + иринотекан + полисахариды Tussilago farfara L.» - мыши, получавшие полисахариды Tussilago farfara L. в течение 14 сут, внутрибрюшинно, в дозе 20 мг/кг; цисплатин, в дозе 2,5 мг/кг и иринотекан в дозе 10 мг/кг на 15 сут после начала лечения полисахаридами, трехкратно через день, внутрибрюшинно. Интервал между введениями цитостатиков составлял 20 мин.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами:

Пример 1. Оценка генопротекторных свойств полисахаридов Tussilago farfara L. в клетках эпителия тонкого кишечника мышей в условиях полихимиотерапии по схеме «цисплатин + иринотекан».

Анализ микропрепаратов показал, что показатель ДНК - повреждений клеток тонкого кишечника в группе животных, леченных по схеме «цисплатин + иринотекан», был выше в 1,7 раза по сравнению с этим значением в негативном контроле (Р<0,01). В то же время, если животные совместно с цисплатином и иринотеканом получали полисахариды, процентное содержание ДНК в хвосте комет в клетках эпителия тонкого кишечника был достоверно ниже в 1,4 раза по сравнению с этим показателем у получавших только полихимиотерапию мышей (таблица 3).

Пример 2. Оценка генопротекторных свойств полисахаридов Tussilago farfara L. в клетках костного мозга мышей в условиях полихимиотерапии по схеме «цисплатин + паклитаксел».

Процентное содержание ДНК в хвосте комет в клетках костного мозга животных, получавших цисплатин и паклитаксел, был выше по сравнению с показателями у интактных животных в 3,2 раза (Р<0,01). В клетках костного мозга животных, леченных по схеме «цисплатин + паклитаксел» в комбинации с полисахаридами % ДНК в хвосте комет был в 10,9 раза ниже, относительно этих показателей в группе соответствующего позитивного контроля (Р<0,01) (таблица 4).

Пример 3. Оценка генопротекторных свойств полисахаридов Tussilago farfara L. в клетках семенников мышей в условиях полихимиотерапии по схеме «цисплатин + паклитаксел».

После введения цисплатина и паклитаксела выявлялось достоверное увеличение (в 3,7 раза) процентного содержания ДНК в хвосте комет по сравнению с негативным контролем. Добавление в схему лечения полисахаридов Tussilago farfara L. приводило к снижению ДНК повреждений в клетках семенников: % ДНК в хвосте кометы был достоверно ниже (в 3,0 раза), относительно этого показателя, у животных леченных только цитостатиками (таблица 5).

Таким образом, генопротекторные свойства полисахаридов Tussilago farfara L. по отношению к клеткам тонкого кишечника продемонстрированы при их использовании совместно с цисплатином и иринотеканом. Включение полисахаридов в схему полихимиотерапии цисплатином и паклитакселом вызывало уменьшение ДНК-повреждений в клетках костного мозга и семенников.

Литература

1. Зикиряходжаев А.Д., Летягин В.П., Воротников И.К., Вишневская Я.В. Злокачественные мезенхимальные опухоли молочной железы у женщин молодого возраста. // Вестник ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. - М., 2007. - 18 - 2 - С. 43-49.

2. Гурова Я.В., Мордык А.В. Проблемы генотоксичности: причины, механизм, необходимость изучения у больных туберкулезом, пути преодоления / ЭНИ Забайкальский медицинский вестник, 2015. - №1. - С. 152-160.

3. Румпель О.А. Токсические эффекты паклитаксела на репродуктивную систему крыс-самцов и пути их снижения: автореф. дис. канд. мед. наук: 14.03.06, 14.03.03 / Румпель Олеся Александровна. - Томск: Научно-исследовательский институт фармакологии Томского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук, 2010. - 23 с.

4. Урманчеева А.Ф., Кутушева Г.Ф. Проблемы фертильности, контрацепции и заместительной терапии у пациенток после лечения рака молочной железы // Онкология. - 2002. - Т. 3, №1. - С. 53.

5. Adamoa, V. Paclitaxel and cisplatin in patients with recurrent and metastatic head and neck squamous cell carcinoma / V. Adamoa, G. Ferraroa, S. Pergolizzi et al // Oral Oncology. - 2004. - V. 40. - P. 525-531.

6. Dison, S. Retrospective analysis of carboplatin and paclitaxel as initial second-line therapy for recurrent epithelial Ovarian carcinoma: Application forward a dynamic disease state model of ovarian, cancer / S. Dison, M Hensley, E. Poynon et al // Clin Oncology. - 2002. - V. 20. - P. 1238-1247.

7. Danesi, C.C. Mutagenic evalution of combined paclitaxel and cisplatin treatment in somatic cells of Drosophila melanogaster / C.C. Danesi, ВС. Bellagamba, RR. Dihl et al. // Mutation Research. - 2010. - V. 696. - P. 139-143.

8. Sar D. In vivo detection of DNA adducts induced by cisplatin using capillary HPLC-ICP-MS and their correlation with genotoxic damage in Drosophila melanogaster / D. Sar, M. L. Aguado Ortiz et all // Anal. Bioanal. Chem. - 2008. - V. 390. - P. 37-44.

9. Просенко A.E. Серосодержащий фенольный антиоксидант тиофан как перспективный лекарственный препарат / А.Е. Просенко, Е.И. Терах, Н.В. Кандалинцева и др. // Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные, экологические и клинические аспекты. - Новосибирск: Сибвузиздат, 2004. - С. 391-392.

10. Зиновьева, В.Н. Коррекция мутагенного действия кверцетина природными и синтетическими фенолсодержащими антиоксидантами / В.Н. Зиновьева, А.А. Спасов // Вопросы биологической и фармацевтической химии. - 2005. - №1. - С. 45-48.

11. Shieh, D.E. Antioxidant and free radi cals cavenging effect of baicalein, baicalin and wogonin / D.E. Shieh, L.T. Liu, C.C. Lin / Anticancer Res. - 2000. - V. 20. - P. 2861-2865.

12. Бариляк, И.Р. Антимутагенные и генопротекторные свойства препаратов растительного происхождения / И.Р. Бариляк, А.В. Исаева // Цитология и генетика. - 1994. - Т. 28, №3. - С. 3-17.

13. Huang, W.H. Antioxidative and anti-infammatory activites of polyhydroxyflavonoids of Scutellaria Baicalensis Georgy / W.-H. Huang, A-R. Lee, C.H. Yang // Biosci. Biotechnol. Biochem. - 2006. - V. 70, №10. - P. 2371-2380.

14. Плотников М.Б., Тюкавкина H.A., Плотникова T.M.. Лекарственные препараты на основе диквертина. Томск: Изд-во Томского университета, 2005, 228 с.

15. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: «Новая волна», 2008. - 1206 с.

16. Дыгай A.M., Суслов Н.И., Зюзьков Г.Н. и др. Патент (RU) №24, 38, 691 от 12 января 2012 г. «Средство, обладающее гемостимулирующим, антимутагенным, противоопухолевым, церебропротекторным, антигипоксическим, ноотропным, анксиолитическим, противоневротическим действием».

17. Сычев И.А., Порядин Г.В., Смирнов В.М. Действие полисахаридов на систему крови крыс // Бюл. экспер. биол. и мед. 2006. Т. 141, №5. С. 530-533.

18. Белоусов М.В., Болиева Л.З., Гурьев A.M., и др. Патент (RU) №2014107146/1 от 25.02.2014 «Способ профилактики канцерогенного действия диэтилнитрозамина у экспериментальных животных».

19. Сафонова Е.А., Лопатина К.А., Разина Т.Г., Федорова Е.П., Пахомова А.В., Вычужанина А.В., Зуева Е.П., Ефимова Л.А. Коррекция токсического эффекта паклитаксела на систему крови и эпителий тонкой кишки водорастворимыми полисахаридами мать-и-мачехи обыкновенной, аира болотного и эхинацеи пурпурной // Рос. биотер. жур. 2010. Т. 9, №2. С. 19-24.

20. Методы химии углеводов / Под ред. Р.И. Красновой. - М.: «Мир», 1967. - 507 с.

21. Dubois М., Gilles K.А., Hamilton J.K. et al. Colorimetric method for determination of sugar and related substances // Anal. Chem. - 1956. - Vol. 28. - №3. - P. 350-356.

22. Bradford M.M. A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding // Analyt. Biochem. - 1976. - Vol. 72. - P. 248-254.

23. Спирин А.С. Спектрофотометрическое определение суммарного количества нуклеиновых кислот // Биохимия. - 1958. - Т. 23, Вып. 5. - С. 656-661.

24. Корж А.П., Гурьев A.M., Белоусов М.В. и др. Моносахаридный состав полисахаридного комплекса листьев мать-и-мачехи // Бюл. сиб. мед. 2011. №5. С. 62-65.

25. Директива 2010/63/EU Европейского парламента и Совета Европейского союза по охране животных, используемых в научных целях (пер. с англ.). СПб, 2012. 48 с.

26. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под ред. Р.У. Хабриева. 2-е изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 2005. 832 с.

27. Лакин Г.Ф. Биометрия. - М.: Высшая школа, 1980. - 293 с.

28. Wang В., Han Y., Zang J. Comparing irinotecan/cisplatin with etoposide/cisplatin in patients with ED-SCLC: A meta-analysis of efficacy and toxicity // Journal of Medical Colleges of PLA. 2012. Vol. 27. P. 210-225.

Применение полисахаридного комплекса из Tussilago farfara L., состоящего из рамногалактуронана I (33%) и нейтральных полисахаридов (67%), представленных суммой арабиногалактана, рамнана и галакторамнана, в качестве средства, снижающего уровень ДНК-повреждений в клетках костного мозга, эпителия тонкого кишечника и семенников в условиях полихимиотерапии цисплатином в комбинации с иринотеканом или цисплатином в комбинации с паклитакселом.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области биохимии. Описана группа изобретений, включающая искусственную мкРНК для подавления экспрессии гена-мишени, композицию и фармацевтическую композицию для подавления экспрессии гена-мишени, содержащие эффективное количество вышеуказанной искусственной мкРНК, способ подавления экспрессии гена-мишени, включающий применение искусственной мкРНК, способ лечения заболевания, включающий стадию введения искусственной мкРНК, применение искусственной мкРНК в лечении заболевания, где заболевание представляет собой злокачественную опухоль, фиброз легких или фиброз печени.

Изобретение относится к медицине, и может быть использовано при проведении комплексного оздоровления организма человека. Для этого последовательно проводят комплекс процедур в течение минимум семи дней.

Настоящее изобретение относится к дейтерированному соединению формулы (Ie): , где углерод, помеченный *, обладает фактором обогащения изотопом дейтерия по меньшей мере 3500 и к дейтерированному соединению, которое представляет собой соединение: Также раскрыты фармацевтическая композиция для детекции амилоидных бляшек и/или агрегации белка tau у животного, содержащая указанные дейтерированные соединения, а также способы применения таких соединений для детекции нейрофибриллярных клубков и/или сенильных бляшек у животного, для детекции заболевания нервной системы, связанного с амилоидными бляшками и/или агрегацией белка tau у животного, для детекции болезни Альцгеймера, связанной с амилоидными бляшками и/или агрегацией белка tau у животных.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производному 3Н-имидазо[4,5-с]пиридина формулы (IIA) или к его фармацевтически приемлемой соли, где Е обозначает -СН2-; Q обозначает -СН2- или -СН2О-; Z обозначает водород; или Z обозначает фенил или пиридинил, любая из этих групп необязательно может содержать один заместитель, выбранный из С1-С6-алкоксигруппы и аминокарбонила; R11 обозначает водород; R15 обозначает галоген или дифторметоксигруппу; и R16 обозначает галоген.

Изобретение относится к неотложной медицине, и может быть использовано для для повышения резистентности организма к гипоксии. Для этого используют средство в форме газа ксенона, иммобилизированного в носителе, причем указанное средство дополнительно содержит смесь препаратов, состоящую из: бета-блокатора пропранолола 0,099 мас.%, симпатолитика резерпина 0,020 мас.%, антагониста H1 гистаминовых рецепторов дифенгидрамина 0,099 мас.%, антиангинального препарата с противоишемическим эффектом ивабрадина 0,099 мас.%, серотонинергического средства серотонина гидрохлорида 0,099 мас.%, нейролептического средства с гипотермическим эффектом перициазина 0,079 мас.%, антитиреоидного средства пропицила 0,099 мас.%, препарата, содержащего ионы магния-магния сульфата 0,593 мас.%, остальное - фармацевтически приемлемый растворитель.
Изобретение относится к медицине, а именно к лучевой диагностике, кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии, и может быть использовано для неинвазивной оценки сократительного резерва левого желудочка сердца у пациентов с ишемической кардиомиопатией.

Изобретение относится к медицине, а именно к лучевой диагностике, урологии и онкологии, может быть использовано для диагностики образований предстательной железы (ПЖ).

Настоящее изобретение относится к области фармацевтической химии и лекарственной терапии и, в частности, касается соединения формулы (I), способа получения и применения его в качестве отрицательного аллостерического модулятора метаботропного глутаматного рецептора (mGluR5, подтип 5).

Изобретение относится к новому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают CDK4/6 ингибирующей активностью. Соединения могут найти применение для получения лекарственного средства для профилактики или лечения ревматоидного артрита, артериосклероза, фиброза легких, ишемического инсульта или злокачественного новообразования.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения средства, обладающего адаптогенной активностью. Способ получения лекарственного средства, обладающего адаптогенной активностью, представляющего собой сухой экстракт, полученный из следующего растительного сырья в соотношении: корневища девясила высокого 333 г, плодов облепихи крушиновидной 333 г, плодов кориандра посевного 333 г, которое измельчают на мельнице до размера частиц диаметром 1 мм и экстрагируют 50% этиловым спиртом в соотношении сырье:экстрагент, равном 1:16, при температуре 60°С и постоянном перемешивании, процесс повторяют трижды, после чего объединенные извлечения упаривают до 1/3 первоначального объема и очищают сепарированием, полученный очищенный экстракт доупаривают до 1/5 первоначального объема, высушивают в вакуумной сушилке при температуре 60°С в течение 8 ч и измельчают на мельнице пропеллерного типа.

Изобретение относится к области лекарственных препаратов для применения в медицине. Описана фармацевтическая композиция для лечения неалкогольной жировой дистрофии печени, отличающаяся тем, что она получена из следующих видов лекарственного сырья: от 26,25 г до 180 г силибина, от 45 г до 195 г соевого фосфолипида, от 75 г до 450 г экстракта чая пуэр.

Изобретение относится к области биотехнологии, иммунологии и медицины. Предложен препарат противораковой вакцины в форме ленты для применения в индукции клеточного иммунитета против рака со сверхэкспрессией гена WT1.

Изобретение относится к ветеринарной медицине, в частности к профилактике и лечению послеродовых эндометритов у коров. Препарат содержит активно действующие вещества, отличающийся тем, что в качестве активно действующих веществ препарат содержит экстракт смеси растительного сырья, полученный методом водной экстракции, при следующем соотношении смеси растительного сырья, мас.

Изобретение относится к области стоматологии и косметологии. Предлагаемый способ отбеливания эмали зубов включает предварительную обработку зубов активирующим составом, содержащим катализаторы и имеющим рН 8-9, с последующим нанесением на поверхность зубов отбеливающего состава, содержащего пероксидный отбеливающий агент в концентрации, эквивалентной 0,1-6,0% пероксида водорода, и облучение отбеливаемой поверхности зубов синим светом с длиной волны 400-450 нм в течение 10-30 минут.

Группа изобретений относится к области косметической промышленности, более конкретно к композиции для личной гигиены, содержащей катионное поверхностно-активное вещество (ПАВ), представляющее собой соль С8-С24 алкилтриметиламмония; смесь неионогенных ПАВ, включающую аминоксид и амид жирной кислоты, при этом аминоксид выбирается из лауриламидопропилдиметиламиноксида, миристиламидопропилдиметиламиноксида и их комбинации, а амид жирной кислоты представляет собой кокомоноэтаноламид; структурообразующее средство, содержащее сшитый полимер полиакрилат-1 в количестве 1,5-7 вес.% (по весу композиции), при этом весовое отношение ПАВ к смеси неионогенных ПАВ составляет от 0,8:1 до 1:0,8 и значение pH композиции составляет от 1,0 до 8,0.

Изобретение относится к соли бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида в кристаллической твердой форме, характеризующейся картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке (XRPD), содержащей по меньшей мере три угла дифракции, выраженных в градусах 2θ, выбранных из группы, состоящей из примерно 5,5, 7,4, 9,1, 10,0, 10,4, 13,3, 13,6, 14,9, 18,7, 20,4, 20,9, 22,8 и 23,1° (±0,1°); и/или 13C спектром ядерного магнитного резонанса твердого тела (ттЯМР), содержащим по меньшей мере десять пиков, выраженных в виде химических сдвигов в млн-1, выбранных из группы, состоящей из пиков при примерно 169,6, 167,5, 165,6, 160,1, 159,4, 157,1, 155,9, 154,3, 152,4, 146,9, 145,8, 140,0, 137,9, 135,9, 133,4, 132,0, 130,6, 129,9, 128,3, 127,1, 125,6, 123,5, 120,6, 119,1, 114,1, 113,7, 58,0, 53,6, 53,1, 40,7, 37,0, 34,9, 15,8, 14,7 и 12,0 (±0,2 млн-1).

Настоящее изобретение относится к ингибированию прогрессирования структурных повреждений у пациентов с псориатическим артритом. Описан способ такого ингибирования, в котором ежемесячно подкожно вводят примерно 150 мг или примерно 300 мг анти-IL-17 антитела с соответствующими аминокислотными последовательностями VH и VL.

Изобретение относится к ранозаживляющему гелю с хлоргексидином биглюконатом для лечения животных с повреждениями кожи, содержащиему в качестве антимикробного средства 20%-ный раствор хлоргексидина биглюконата, в качестве ранозаживляющего и противовоспалительного средства масло алоэ, в качестве формообразующего и сорбционного средства полиметилсилоксана полигидрат и камедь гуаровую при следующем соотношении компонентов, мас.

Настоящее изобретение относится к области иммунологии. Предложены антитела, связывающиеся с человеческим альфа-синуклеином, а также конъюгат антитела с челночным модулем для гематоэнцефалического барьера.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к инфекционным болезням, и предназначена для ингибирования одной или более микробных инфекций у субъекта.

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии, и касается применения растительных водорастворимых полисахаридов с молекулярной массой 1070±50 и 17±2 кДа, выделенных посредством заявленного способа из надземной части люцерны посевной (Medicago sativa L.), в качестве иммуномодулирующего средства для активации антигенпрезентирующих клеток и избирательной стимуляции продукции интерлейкина-12, фактора некроза опухоли-альфа макрофагами и интерферона-гамма лимфоцитами. Изобретение позволяет расширить арсенал малотоксичных иммуномодулирующих средств для профилактики и лечения нарушений патологических состояний иммунной системы при терапии хронических воспалительных заболеваний, в том числе, в педиатрии и геронтологии, а также у людей со сниженной реактивностью иммунной системы, характеризующихся высокой биологической совместимостью и биоразлагаемостью. 8 табл., 3 пр.

Изобретение относится к области медицины, конкретно к онкологии, и может быть использовано для снижения уровня генотоксичности противоопухолевых препаратов. Описано применение полисахаридного комплекса из Tussilago farfara L., состоящего из рамногалактуронана I и нейтральных полисахаридов, представленных суммой арабиногалактана, рамнана и галакторамнана, в качестве средства, снижающего уровень ДНК-повреждений в клетках костного мозга, эпителия тонкого кишечника и семенников в условиях полихимиотерапии цисплатином в комбинации с иринотеканом или цисплатином в комбинации с паклитакселом. 5 табл., 3 пр.

Наверх