Препарат парвовируса для лечения опухолей

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к фармацевтической композиции для лечения опухолей. Фармацевтическая композиция для лечения опухолей, содержащая: (а) по меньшей мере 2х109 БОЕ/мл парвовируса H1 (H-1PV) или родственного парвовируса грызунов, выбранного из группы, состоящей из вируса LuIII, мелкого вируса мышей (MMV), парвовируса мышей (MPV), мелкого вируса крыс (RMV), парвовируса крыс или вируса крыс (RV), и (б) фармацевтически приемлемый носитель, содержащий 40 – 50% йодиксанола, вес/объем, 0,7 – 0,9 ммоль CaCl2 x 2 H2O, 50 – 60 ммоль NaCl, 0,9 – 1,2 ммоль KCl, 0,7 – 0,95 мг/мл трометамина и 0,05 – 0,15 мг/мл натрия кальция эдетата. Вышеописанная композиция обладает стабильностью при хранении. 4 з.п. ф-лы., 8 ил., 1 табл., 5 пр.

 

Настоящее изобретение относится к препарату парвовируса, в котором парвовирус присутствует в концентрации по меньшей мере 1×109 БОЕ/мл в фармацевтически приемлемом носителе, содержащем 40-50% йодиксанола (вес/объем), 0,7-0,9 ммоль CaCl2×2Н2О, 50-60 ммоль NaCl, 0,9-1,2 ммоль KCl, 0,7-0,95 мг/мл трометамина (Tromethamine) и 0,05-0,15 мг/мл натрия кальция эдетата. Вязкость носителя составляет от 3 до 5 мПа⋅с при температуре от 37°С до 40°С.

Рак является второй по частоте причиной смертей в мире. По существующим оценкам, у половины мужчин и трети женщин в течение жизни будет диагностирована какая-либо форма рака. Более того, поскольку рак преимущественно является болезнью старения,, предсказывают (оценки ВОЗ 2008 г), что в связи с ростом относительного количества пожилых людей с 2007 до 2030 года количество смертей о рака в мире возрастет на 45% (с 7,9 миллионов до 11,5 миллионов смертей). Вместе с тем рак является наиболее дорогостоящим заболеванием. Согласно последним оценкам Национального института рака (National Cancer Institute), суммарные экономические затраты, связанные с раком, составили в 2007 году 226,8 миллиарда долларов, и, если не будут разработаны более эффективные средства, предотвращения раннего выявления и более эффективные средства лечения, ожидается, что это, и так уже тяжелое экономическое бремя, будет и дальше расти в течение следующих двух десятилетий. Несмотря на значительный прогресс в предотвращении, выявлении, диагностике и лечении многих форм рака, о чем свидетельствует увеличение в течение последних тридцати лет процентной доли пятилетней выживаемости при раке в США и Европе, до сих пор не найдены эффективные подходы к лечению некоторых типов опухолей, таких как опухоли поджелудочной железы, печени, легких, мозга, что требует разработки новых вариантов терапии. Быстро развивается такой многообещающий инструмент борьбы с раком как онколитические вирусы, которые уничножают опухолевые клетки на основе слабых мест, специфичных для рака, в то же время не воздействуют на нормальные клетки. В настоящее время не менее двенадцати различных онколитических вирусов проходят фазы I-III клинических испытаний в отношении различных злокачественных заболеваний в качестве отдельного средства или в комбинации с другими противораковыми агентами. Среди них в настоящее время оценивают безопасность и первые показатели эффективности штамма H-1PV онколитического парвовируса крыс в клинических исследованиях фаз I/IIa на пациентах с рецидивирующей полиморфной глиобластомой (GMB - glioblastoma multiforme) (Geletneky et al, BMC Cancer 2012, стр. 99).

H-1PV представляет собой маленькую (диаметром примерно 25 нм) безоболочечную икосаэдтическую частицу, содержащую одноцепочечную геномную ДНК размером 5,1 kb. Структура гнома H-1PV состоит из две транскрипционных единиц под контролем двух промоторов: раннего промотора Р4 и позднего промотора Р38. Р4 регулирует экспрессию гена, кодирующего неструктурные (NS) белки NS1 и NS2, а Р38 - экспрессию гена, кодирующего белки капсида (VP) VP1, VP2 и VP3. Вирус размножается преимущественно в быстро делящихся опухолевых клетках. Такая онкоселективность основана не на лучшем поглощении вируса раковыми клетками, а является следствием того, что для раковых клеток характерна гиперэкспрессия факторов, необходимых для репликации вирусной ДНК, таких как циклин A, E2F или CREB/ATF. Недавно была описана терапия рака с применением парвовируса и его комбинаций с химиотерапией или ингибитором дсацетилаз гистонов (HDAC) (международные заявки WO 2009/083232 A1; WO 2011/113600 А1). При локальной терапии опухолей путем инъекции или инфузии онколитического вируса часто возникает проблема прицельной доставки инокулята без потери активного вещества. В частности, из-за того, что при использовании катетера возникает зона пониженного сопротивления вдоль по пути катетера через ткань, распределение происходит вдоль канала, по которому проходит катетер. Это явление также известно как обратный ток. Соответственно, задачей настоящего изобретения состоит в том, чтобы обеспечить фармацевтическую композицию, лишенную такого недостатка как противоток при введении и стабильную при хранении в течение по меньшей мере 12 месяцев, даже в условиях повышенной температуры в течение нескольких дней и ультрафиолетового облучения.

Согласно изобретению, объекты, охарактеризованные в формуле изобретения, решают эту задачу.

Соответственно, согласно настоящему изобретению предложена фармацевтическая композиция, включающая: (а) парвовирус H1 (H-1PV) или родственный парвовирус грызунов, выбранный из группы, состоящей из вируса LuIII, мелкого вируса мышей (MMV - Mouse minute virus), парвовируса мышей (MPV - Mouse parvovirus), мелкого вируса крыс (RMV - Rat minute virus), парвовируса крыс или вируса крыс (RV - Rat virus) в концентрации по меньшей мере 1×109 БОЕ/мл и (б) фармацевтически приемлемый носитель, содержащий 40-50% йодиксанола (вес/объем), 0,7-0,9 ммоль CaCl2×2H2O, 50-60 ммоль NaCl, 0,9-1,2 ммоль KCl, 0,7-0,95 мг/мл трометамина и 0,05-0,15 мг/мл натрия кальция эдетата. Фармацевтически приемлемый носитель имеет вязкость от 3 до 5 мПа⋅с при температуре от 37°С до 40°С.

Краткое описание чертежей

Фигура 1: H-1PV в 48% Visipaque/раствор Рингера демонстрирует прицельное распределения инокулята вокруг кончика катетера без признаков случайной диффузии.

Фигура 2: H-1PV стабилен в течение более 24 месяцев в препарате 48% Visipaque/раствор Рингера

Фигура 3: Электронные микрофотографии, демонстрирующие отдельные частицы H-1PV в препарате 48% Visipaque/раствор Рингера

a) H-1PV образец 1, б) H-1PV образец 2

Фигура 4: Дизайн клинических исследований

Фигура 5: Концентрация вируса в комбинации йодиксанол/раствор Рингера [73,62% Visipaque™ 320 (GE Healthcare), смешанного с 26,38%» раствора Рингера]

Фигура 6: Воздействие повышенной температуры на H-1PV в комбинации йодиксанол/раствор Рингера

Фигура 7: Воздействие ультафиолета на H-1PV в двух вариантах комбинации йодиксанол/раствор Рингера (А, В) и в трис-ЭДТА буфере (С)

Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую: (а) парвовирус H1 (H-1PV) или родственный парвовирус грызунов, выбранный из группы, состоящей из вируса LuIII, мелкого вируса мышей (MMV), парвовируса мышей (MPV), мелкого вируса крыс (RMV), парвовируса крыс или вируса крыс (RV) в концентрации по меньшей мере 1×109 БОЕ/мл и (б) фармацевтически приемлемый носитель, содержащий 40-50% йодиксанола (вес/объем), 0,7-0,9 ммоль CaCl2×2H2O, 50-60 ммоль NaCl, 0,9-1,2 ммоль KCl, 0,7-0,95 мг/мл трометамина и 0,05-0,15 мг/мл натрия кальция эдетата.

Термин «парвовирус» в том смысле, как он употребляется в данном документе, включает вирус дикого типа или его модифицированные производные, способные к репликации. Соответствующие модифицированные парвовирусы, пригодные для активного продуцирования указанных парвовирусов, которые могут применяться в терапии, можно легко идентифицировать при соответствующей квалификации, на основании сведений, изложенных в данном документе.

В соответствии с формулой данного изобретения, парвовирус в составе композиции включает парвовирус H1 (H1PV) или родственный парвовирус, такой как LuIII, мелкий вирус мышей (MMV), парвовирус мышей (MPV), мелкий вирус крыс (RMV), парвовирус крыс (RPV) или вирус крыс (RV).

В соответствии с изобретением, парвовирус присутствует в эффективной дозе в концентрации равной или большей 1×109 БОЕ/мл и в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, содержащим 40-50% йодиксанола (вес/объем), 0,7-0,9 ммоль CaCl2×2H2O, 50-60 ммоль NaCl, 0,9-1,2 ммоль KCl, 0,7-0,95 мг/мл трометамина и 0,05-0,15 мг/мл натрия кальция эдетата. В частном случае носитель содержит 45-49% йодиксанола (вес/объем), 0,75-0,85 ммоль CaCl2×2H2O, 50-55 ммоль NaCl, 0,95-1,1 ммоль KCl, 0,8-0,9 мг/мл трометамина и 0,05-0,1 мг/мл натрия кальция эдетата. В одном из наиболее предпочтительных варианов реализации носитель содержит 48% йодиксанола (вес/объем); 0,81 ммоль CaCl2×2H2O, 52,80 ммоль NaCl, 1,06 ммоль KCl, 0,88 мг/мл трометамина и 0,07 мг/мл натрия кальция эдетата.

Подразумевается, что «Фармацевтически приемлемый» включает любой носитель, не влияющий на биологическую активность активных ингредиентов и не токсичный для пациента, которому его вводят. В дополнение к определенному выше составу носителя, фармацевтический препарат согласно настоящему изобретению, может содержать дополнительные фармацевтические носители. Примеры подхожящих фармацевтических переносчиков хорошо известны в технике и включают в себя маннитол, сорбитол, глюкозу или сахарозу. Такие переносчики могут быть получены обычными способами. «Эффективная доза» относится к количествам активных ингредиентов, которые достаточны, чтобы повлиять на течение и тяжесть болезни, приводя к ослаблению или ремиссии такой патологии. «Эффективная доза», подходящая для лечения и/или предотвращения этих болезней или нарушений может быть определена методами, известными специалисту в данной области. Дополнительно, чтобы обеспечить стабильность препарата при хранении, активный ингредиент, т.е. парвовирус, должен присутствовать в концентрации по меньшей мере 1×109 БОЕ/мл, в конкретных случаях, по меньшей мере 5×109 БОЕ/мл, 1×1010 БОЕ/мл или 1×1011 БОЕ/мл. В предпочтительном варианте реализации концентрация находится в пределах от 1×109 БОЕ/мл до 1×1010 БОЕ/мл, конкретно: 1×, 2×, 3×, 4×, 5×, 6×, 7×, 8× или 9×109 БОЕ/мл. В другом предпочтительном варианте реализации концентрация находится в пределах от 1×1010 БОЕ/мл до 1×1011 БОЕ/мл, в частности: 1×, 2×, 3×, 4×, 5×, 6×, 7×, 8× или 9×1010 БОЕ/мл. Согласно настоящему изобретению, носитель имеет вязкость от 3,5 до 4,5 мПа⋅с при температуре от 37 до 40°С. Более предпочтителен носитель, имеющий вязкость от 4 до 5 мПа⋅с. Еще более предпочтителен носитель, имеющий вязкость примерно 4,5 мПа⋅с. Такая вязкость близка к вязкости крови (Rosenson et al., Clinical Chemistry, 42:8, стр. 1189-1195 (1996); http:www.ucke.de/christian/physik/medprak/Viskositaet.pdf: странице 84, Ьаблица 2).

Согласно предпочтительному варианту реализации настоящего изобретения носитель представляет собой йодиксанол в растворе Рингера, полученный путем смешивания 73,62% VISIPAQUE™ 320 (GE Healthcare) с 26,38% раствора Рингера. VISIPAQUE™ 320 (GE Healthcare) содержит 652 мг/мл йодиксанола (соответствует 65,2% йодиксанола); таким образом, концентрация йодиксанола после смешивания с раствором Рингера составляет 48%). «Йодиксанол» является синонимом "Visipaque" (раствор для инъекций для клинического применения) или "Iodixanolum" (для применения в лабораторной практике). Его структурная формула:

Наименование в соответствии с номенклатурой ИЮПАК: 5-[ацетил-[3-[N-ацетил-3,5-бис(2,3-дигидроксипропилкарбомоил)2,4,6,-трийоданилино]2-гидроксипронил]амино]-1-N,3,N-бис(2,3-дигидроксипропил)-2,4,6-трийодбензен-1,3-дикарбоксиамид.

Регистрационный номер CAS (Химической реферативной службы) 92339-11-2. Также он является известным контрастирующим агентом, применяемым при компьютерной томографии.

Введение можно осуществлять различными способами, например, путем внутривенного, внутрибрюшинного, подкожного, внутримышечного, интрадермального или внутриопухолевого введения. Путь введения, конечно, зависит от вида терапии и вида соединений, содержащихся в фармацевтической композиции. Предпочтительными путями введения являются внутриопухолевое введение или внутривенное введение. Специалист сможет легко определить режим дозирования, лечащий врач сможет сделать это на основании данных о пациенте, наблюдений и других клинических факторов, включающих, например, размер, площадь поверхности тела, возраст, пол пациента, конкретный парвовирус, клетка и т.д. для введения, время и путь введения, тип и характеристики опухоли, общее состояние здоровья пациента и другие лекарственные средства, назначенные пациенту.

Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению пригодна для лечения любого типа опухоли, в частности (но не исключительно) опухоли мозга (например, глиомы и глиобластомы), карциномы поджелудочной железы, карциномы шейки матки, рака легких, рака головы и шеи, рака груди или рака толстого кишечника.

Пациенты, которых можно лечить фармацевтической композицией согласно настоящему изобретению, включают людей, а также животных, отличных от человека. Примеры последних включают, без ограничения, таких животных как коровы, овцы, свиньи, лошади, собаки и кошки.

На основании клинических данных, показанных в Примере 1, можно сделать вывод, что применение 48% Visipaque дает возможность: (i) точной визуализации инокулята методом компьютерной томографии (КТ); (ii) точной локальной доставки препарата благодаря высокой вязкости и (iii) отсутствия обратного тока даже в случае ручной инъекции без применения и длительной или автоматизированной инъекции, такой как доставка с конвекцией (CED - convection enhanced delivery). Скорее всего, такие положительные характеристики распределения обусловлены отличиям физических свойств 48% Visipaque от водных растворов. 48% Visipaque в растворе Рингера с показателем преломления 1,41 имеет при 37°С вязкость 4 мПа⋅с, в то время как вязкость воды при 37°С составляет примерно 0,7 мПа⋅с. Вязкость крови человека при 37°С составляет 3-5 мПа⋅с. Соответственно, инъекционный препарат близок к крови, т.е. значение его вязкости близко к физиологическому значению вязкости крови.

Авторы изобретения обнаружили, что концентрация вируса влияет на стабильность препарата (Фиг. 5). Чтобы обеспечить стабильность при хранении в течение по меньшей мере 12 месяцев, концентрация вируса должна быть по меньшей мере 1×109 БОЕ/мл в раствора 48% йодиксанол/раствор Рингера, полученной путем смешивания 73,62%) (вес/объем) VISIPAQUE™ 320 (GE Healthcare) с 26,30% (вес/объем) раствора Рингера. Полученный раствор содержит 48% йодиксанола (вес/объем) 0,81 ммоль CaCl2×2H2O, 52,80 ммоль NaCl, 1,06 ммоль KCl, 0,88 мг/мл трометамина [трис(гидроксиметил)аминометан] и 0,07 мг/мл натрия кальция эдетата.

В предпочтительном варианте реализации стабильность при хранении составляет по меньшей мере 18 месяцев, по меньшей мере 24 месяца, по меньшей мере 30 месяцев, по меньшей мере 36 месяцев или даже до 48 месяцев.

Как можно заключить из Фиг, 6 и Фиг, 7, вирус в 48% растворе йодиксанола в растворе Рингера сохраняет активность в течение нескольких дней даже после подъема температуры и УФ-облучения.

Приведенные ниже примеры дают более детальное объяснение сущности изобретения.

Пример 1

48% раствор Visipaque препятствует обратному току

Было инициировано клиническое исследование фазы I/IIa еа 18 пациентах, страдающих рецидивирующими злокачественными глиомами. Целью данных исследований было определение безопасности, биораспределения, максимально переносимой доза и показателей противоопухолевой активности парвовируса Н-1. Согласно данным доклинических исследований, применение вируса может включать не только внутриопухолевое введение, но и внутривенное введение.

Введение парвовируса Н-1 (препарат, соответствующий стандарту Надлежащей производственной практики (GMP) в 48% Visipaque проводили в двух группах пациентов: группа I, состоящая из 12 пациентов и группа II, состоящая из 6 пациентов. Пути введения в группе 1 и группе 2 различались (Фигура 4).

В пределах каждой из групп использовали идентичный режим введения, но, при отсутствии событий, ограничивающих величину дозы, дозу будут увеличивать. В группе 1 было четыре уровня доз вводимого парвовируса Н-1 (называемого также «исследуемый лекарственный продукт», ИЛП (IMP), в группе II таких уровней было 2 (Таблица 1).

В группе 1 пациенты получали ИЛП в первый день путем инъекции в опухоль под контролем компьютерной томографии. В этот день пациенту путем инъекции вводили 50% от общей предполагаемой дозы. По окончании периода наблюдения продолжительностью 9 дней, на 10-й день производили резекцию опухоли. После удаления опухоли вторую половину дозы вводили в стенки образовавшейся после резекции полости путем обычной инъекции. Этой инъекцией во время хирургического вмешательства завершали введение ИЛП и не осуществляли дополнительного введения вируса.

В группе 2 первое введение ИЛП осуществляли внутривенным путем. Пациенты получали 50% от предполагаемой дозы путем 5 инфузий с первого по пятый день, каждая из инфузий содержала 10% от общей дозы. После последней инфузий на пятый день следовал период наблюдения до девятого дня, и на 10-й день осуществляли резекцию опухоли, аналогично группе 1. По аналогии с группой 1, пациенты получали вторую половину дозы путем инъекции в ткань, окружающую образовавшуюся после удаления опухоли полость; больше в ходе исследования пациентам не делали инъекций вируса.

После резекции опухоли вирус повторно вводили в стенки полости от опухоли.

Как показано на Фигуре 1, при применении в качестве носителя 48%) Visipaque (VISIPAQUE™ 320, GE Healthcare, Германия) и раствора Рингера (IDT Biologika GmbH, Germany), у всех 12 пациентов не наблюдалось сколько-нибудь значительного обратного тока. КТ делали не позже, чем через 30 минут после завершения инъекции. Объем инъекции составлял от 0,5 до 1,2 мл на один введенный катетер (трем пациентам вводили 2 катетера). Инъекцию осуществляли вручную в течение 30 минут на один катетер; во всех случаях применяли стандартные катетеры для пункции кисты с одним отверстием на конце. На Фигуре 1 видно также прицельное распределение инокулята вокруг кончика катетера без следов случайной диффузии.

Эти клинические данные позволяют сделать вывод, что применение 48% Visipaque дае возможности: (i) точной визуализации инокулята методом компьютерной томографии (КТ); (ii) точной местной доставки препарата за счет высокой вязкости и (iii) отсутствия обратного тока даже в случае ручной инъекции без применения и длительной или автоматизированной инъекции, такой как доставка с конвекцией. Скорее всего, такие благоприятные характеристики распределения обусловлены отличием физических свойств 48% Visipaque от водных растворов. 48% Visipaque в растворе Рингера с показателем преломления 1,41 имеет при 37°С вязкость 4 мПа⋅с, в то время как вязкость воды при 37°С составляет примерно 0,7 мПа⋅с. Вязкость крови человека при 37°С составляет 3-5 мПа⋅с. Следовательно, состав для инъекции близок к крови, т.е., имеет то же значение (параметра вязкости), что и физиологическое его значение для крови.

Пример 2

Стабильность

Активность вируса H-1PV, измеряемая в тесте образования бляшек, сохраняется в течение более 2 лет (при хранении при температуре -20°С или при температуре меньшей или равной -60°С в 48% растворе йодиксанола/раствор Рингера, полученном путем смешивания 73,62% (вес/объем) VISIPAQUE™ 320 (GE Healthcare) с 26,30% (вес/объем) раствора Рингера (Delta Select GmbH, Dreieich, Германия). Тест образования бляшек проводили по существу как описано Tattersall и Bratton (J. Virol. 46 (1983), 944-55). Монослойную культуру клеток линии NB-324K выращивали в минимальной среде Игла (MEM), содержащей 5% фетальной бычьей сыворотки (ФБС), 100 мкг/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина и 2 мМ L-глутамина. Клетки, достигшие 60% конфлюэнтного монослоя инфицировали серийными разведениями H-1PV и инкубировали в течение 1 часа при 37°С. Затем инокулят замещали агаровой аппликацией (1,7% агар на среде MEM с 5% ФБС). На четвертый день после инфицирования живые клетки окрашивали в течение 18-24 часов путем нанесения агара (Becton Dickinson, Germany), c 0,02% раствор нейтрального красного (Sigma, Germany). Чашки с культурой инкубировали при 37°С в атмосфере 5% СО2. Подсчет бляшкообразующих единиц осуществляли на пятый день после инфицирования па световом коробе, их концентрацию выражали в БОЕ/мл.

Результаты показаны на Фиг. 5. Можно видеть, что при концентрациях, меньших 1×108 БОЕ/мл, вирус более нестабилен в 48% растворе йодиксанола в растворе Рингера, чем при больших концентрациях порядка 1×109 или 1×1010 БОЕ/мл.

Пример 3

Отдельные частицы H-1PV: Изображения, полученные методом электронной микрофотографии показывают, что вирус в препарате согласно изобретению не происходит агрегации вируса H-1PV

Для качественного анализа лекарственного средства, содержащего вирус, были сделаны электронные микрофотографии. Для этого 5 мкл суспензии вируса наносили на готовую для использования медную сетку с углеродным покрытием, и инкубировали в течение 2 минут. Затем сетку промывали 5 мкл высокоочищенной воды и в течение 30 сек. покрывали 2% уранилацетатом. Капли снимали с сетки фильтровальной бумагой Whatman 50; сетку сушили в течение приблизительно 1 минуты. Фотографии делали при помощи трансмиссионного электронного микроскопа производства Zeiss при 20100-кратном увеличении.

Пример 4

Влияние повышения температуры на H-1PV в растворе 48% Visipaque/раствор

Рингера

Параметры:

Объем: 100 мкл

Посуда: 500 мкл пробирка с винтовой крышкой

Температура: 37°С, 50°С

Время инкубации: 1 час, 4 часа

Дальнейшее хранение: 4°С

Концентрация H1-PV: 2,3×1010 БОЕ/мл:

Результаты показаны на Фиг, 6.

На Фиг. 6 показано, что вирус остается живым после 1-4-х часовой обработки при 37°С и 50°С. Вирус H-1PV стабилен даже после 4 недель хранения при 4°С.

Пример 5

Влияние УФ облучения на вирус H-1PV в 48% растворе Visipaque/Рингер

Деактивация ультрафиолетом вируса H-1PV в смеси Visipaque/Рингер (48% йодиксанола) и в смеси Visipaque/Рингер (24% йодиксанола)

Возможный перевод обозначений: Vg - суммарная ДНК в суспензии вируса, отнесенная к массе вирусного генома; РР - суммарный белок в суспензии вируса, отнесенный к массе вирусного капсида.

Опыт №1 (УФ 254 им; 0,35 мВт/см2)

Опыт №2 (УФ 254 нм; 0,35 мВт/см2)

Опыт №3 (УФ 254 нм; 0,35 мВт/см2)

Опыт №4 (УФ 254 нм; 2,4 мВт/см2)

Результаты показаны на Фиг. 7. В смеси Visipaque(48% йодиксанол)/р-р Рингера вирус H-1PV защищен от действия ультрафиолета. В смеси Visipaque(24% йодиксанол)/р-р Рингера после обработки ультрафиолетом обнаруживается полулогарифмическое падение стабильности вируса. В водном препарате (трис-ЭДТА буфер, обозначенный как VTE) вирус мог быть инактивирован.

1. Фармацевтическая композиция для лечения опухолей, содержащая: (а) по меньшей мере 2×109 БОЕ/мл парвовируса H1 (H-1PV) или родственного парвовируса грызунов, выбранного из группы, состоящей из вируса LuIII, мелкого вируса мышей (MMV), парвовируса мышей (MPV), мелкого вируса крыс (RMV), парвовируса крыс или вируса крыс (RV), и (б) фармацевтически приемлемый носитель, содержащий 40-50% йодиксанола, вес/объем, 0,7-0,9 ммоль CaCl2×2H2O, 50-60 ммоль NaCl, 0,9-1,2 ммоль KCl, 0,7-0,95 мг/мл трометамина и 0,05-0,15 мг/мл натрия кальция эдетата.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где фармацевтически приемлемый носитель содержит 48% йодиксанола, вес/объем, 0,81 ммоль CaCl2×2H2O; 52,80 ммоль NaCl; 1,06 ммоль KCl; 0,88 мг/мл трометамина и 0,07 мг/мл натрия кальция эдетата.

3. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, в которой концентрация парвовируса находится в пределах от 2×109 БОЕ/мл до 1×1010 БОЕ/мл.

4. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3 для применения в лечении опухоли путем внутриопухолевых или внутривенных инъекций.

5. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3 для применения в соответствии с п. 4, причем опухоль представляет собой опухоль мозга, карциному поджелудочной железы, карциному шейки матки, рак легких, рак головы и шеи, рак груди или рак толстого кишечника.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению структурной Формулы II или его фармацевтически приемлемой соли. В Формуле II два из Х2, Х4 и Х5 представляют собой N; и один из Х2, Х4 и Х5 представляет собой О; или один из Х2, Х4 и Х5 представляет собой N; один из Х2, Х4 и Х5 представляет собой О; и один из Х2, Х4 и Х5 представляет собой СН; Z1 и Z2 независимо выбраны из группы, состоящей из N, NR1, С=O и CR1; по меньшей мере один из Z1 и Z2 представляет собой CR1; Z3 выбран из группы, состоящей из N, и CR12; значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения.

Группа изобретений относится к области ядерной медицины. Набор для приготовления суспензии полипептидных биодеградабельных микрочастиц для проведения трансартериальной радиоэмболизации капилляров печени, находящихся в изотоническом 0,9% водном растворе хлорида натрия, меченных изотопом рения, состоящий из вспомогательных реагентов: антиоксиданта - аскорбиновой кислоты в количестве 10 мг; восстановителя рения до более низкого валентного состояния - хлорида олова дигидрата - 13,3 мг; эмульгатора - полисорбата-80 - 2,5 мг; полипептидного носителя радионуклидов - микросфер альбумина крови человека диаметром 20-40 мкм - 10 мг; трансхелатора и стабилизатора рН - K,Na- виннокислого (тартрат K, Na) - 18,9 мг; при этом все вспомогательные реагенты расфасованы по трем флаконам: во флаконе №1 содержится смесь восстановителя и антиоксиданта, во флаконе №2 содержится смесь полипептидного носителя атомов радионуклида и эмульгатора, во флаконе №3 содержится трансхелатор и стабилизатор рН, способствующий достижению величины рН суспензии полипептидных биодеградабельных микрочастиц, находящихся в изотоническом 0,9% водном растворе хлорида натрия, меченных изотопом рения, в интервале от 2 до 5, при этом содержимое каждого флакона стерильно и лиофилизировано.

Группа изобретений относится к области ядерной медицины. Набор для приготовления суспензии полипептидных биодеградабельных микрочастиц для радиосиновэктомии, находящихся в изотоническом 0,9%-ном водном растворе хлорида натрия, меченных изотопом рения, состоит из вспомогательных реагентов: антиоксиданта - аскорбиновой кислоты в количестве 7 мг, восстановителя рения до более низкого валентного состояния - хлорида олова дигидрата - 11,4 мг, эмульгатора - полисорбата-80 - 1,25 мг, полипептидного носителя радионуклидов - микросфер альбумина крови человека диаметром 5-10 мкм - 5 мг, трансхелатора и стабилизатора рН - K,Na-виннокислого (тартрат K, Na) - 10 мг, при этом все вспомогательные реагенты расфасованы по трем флаконам: во флаконе №1 содержится смесь восстановителя и антиоксиданта, во флаконе №2 содержится смесь полипептидного носителя атомов радионуклида и эмульгатора, во флаконе №3 содержится трансхелатор и стабилизатор рН, при этом содержимое каждого флакона стерильно и лиофилизировано.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения магнитных липосом. Способ получения магнитных липосом включает получение суспензии, включающей фосфатидилхолин и магнитные наночастицы, ее обработку ультразвуком и последующую повторяющуюся процедуру ее замораживания-оттаивания, в качестве магнитных наночастиц используют наночастицы магнетита в форме водного золя, где повторяющаяся процедура замораживания-оттаивания включает замораживание указанной суспензии при температуре жидкого азота, последующее ее плавное оттаивание при комнатной температуре и дополнительно включает ее последующую обработку ультразвуком мощностью 70 Вт и частотой 40 кГц при температуре 20-30°С в течение 5-15 мин, при этом указанную процедуру повторяют не менее трех раз.

Изобретение относится к применению диаминопиримидинового соединения формулы I или IB, или его фармацевтически приемлемой соли, или его дейтерированной формы. Соединения обладают свойствами ингибитора JNK1, JNK2, IL2 или TNFα и предназначены для получения лекарственного средства для лечения или предотвращения неалкогольного стеатогепатита, фиброза почек, воспаления, гиперплазии, некроза или волчанки.

Изобретение относится к производному резорцина формулы (I) в качестве ингибитора HSP90 и к его фармацевтически приемлемым солям, способу его получения, фармацевтической композиции на его основе, его применению для получения лекарственного препарата лечения пролиферативных заболеваний, таких как рак, и нейродегенеративных заболеваний, опосредованных активностью белка теплового шока HSP90.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли где R1 представляет собой простую связь, -N(R3)(CH2)n1CO- или -N(R4)(CH2)n2N(R5)CO(CH2)n3CO- (где R3 представляет собой атом водорода или алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода; R4 и R5 связаны вместе и представляют собой алкиленовую группу, имеющую 1-4 атома углерода; и n1, n2 и n3 являются одинаковыми или отличаются друг от друга, каждый равен целому числу от 1 до 3); R2 представляет собой (2'-циано-2'-дезокси-β-D-арабинофуранозил)цитозин или группу формул (b), (d), (e) или (f) , , , ,где R15 представляет собой алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода; и R16 представляет собой атом водорода или алканоильную группу, имеющую 2-6 атомов углерода; m равен числу от 10 до 1000; и стрелка обозначает место связывания.

Группа изобретений относится к лечению злокачественного новообразования. Комбинация для раздельного введения содержит фармацевтическую композицию, содержащую моноклональное анти-CEACAM1 антитело человека или его антигенсвязывающий фрагмент; и фармацевтическую композицию, содержащую моноклональное антитело против одного из PD-1 человека, PD-L1 человека и PD-L2 человека, или его антигенсвязывающий фрагмент; где указанное моноклональное антитело способно ингибировать или блокировать взаимодействие PD-1 с по меньшей мере одним из его лигандов.

Изобретение относится к кристаллической форме II 3-этил-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамида, которая является стабильной и обладает способностью к всасыванию в полости рта.

Настоящее изобретение относится к веществу общей формулы (I),где n=3-5; X, Y, Z независимо друг от друга представляют собой F, Cl, Br, Н; R = ОН, Н;R1 = Н, Br. Также изобретение относится к способу получения такого вещества, к его применению для получения конъюгата с лекарственным или диагностическим агентом для диагностики или лечения заболеваний, вызванных клетками, экспрессирующими простатический специфический мембранный антиген (ПСМА), а также к самому конъюгату.

Настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию для профилактики или лечения сердечно-сосудистых нарушений. Фармацевтическая композиция содержит лозартан или его фармацевтически приемлемую соль, амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль, разрыхлитель в количестве от 3 до 10 масс.% из расчета общей массы композиции и покрывающий агент.

Изобретение относится к биологически активной биополимерной матрице (БПМ) для использования в медицине, пищевой промышленности и сельском хозяйстве. Матрица выполнена на основе сукцината хитозана (3,0-5,0 мас.%), янтарного ангидрида (2,0-4,0 мас.%), арабиногалактана (15,0-20,0 мас.%) и ковалентно не связанного с ним дигидрокверцетина (3-5 мас.%).

Настоящее изобретение относится к фармакологии и раскрывает нетоксичную твердую фармацевтическую композицию для перорального введения, содержащую L-цистеин в сочетании с одним или более дополнительными активными агентами, по меньшей мере один из которых выбран из цистина, глутатиона и метионина, а также нетоксичный носитель.

Группа изобретений относится к области медицины и предназначена для доставки терапевтического средства. Микроструктурный аппарат для доставки терапевтического средства содержит задник, имеющий первую поверхность и вторую поверхность, противоположную ей; матрицу микроструктур, содержащую множество микроструктур, проходящих наружу от первой поверхности задника; микроструктуры, которые содержат биоразрушаемый дистальный слой и по меньшей мере один проксимальный слой, расположенный между дистальным слоем и первой поверхностью задника.

Группа изобретений относится к области медицины и касается композиции для местного лечения перелома кости или дефекта кости и соответственно содержащих такую композицию накладки, инъецируемого состава, образующего депо in situ, костнозамещающего заполнителя или покрытия для костнозамещающего заполнителя, медицинского устройства и/или костного имплантата, а также костного имплантата и медицинского устройства (выбранного из группы, состоящей из костного винта, костной пластинки, костного штифта, спинального имплантата) с вышеуказанным покрытием, способа лечения переломов или дефектов кости с использованием вышеуказанных средств и устройств.

Настоящее изобретение относится к многокомпонентным микрочастицам для применения в композиции для профилактики и/или лечения воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей.

Описан способ получения ингаляционных частиц, содержащих фармацевтически активное средство, включающий: a) сухое измельчение композиции, содержащей твердое фармацевтически активное средство и размалываемую матрицу в мельнице, которая содержит множество мелющих тел, в течение периода времени, достаточного для получения ингаляционных частиц, содержащих твердое фармацевтически активное средство и размалываемую матрицу, где измельчение уменьшает размер частиц твердого фармацевтически активного средства до медианного размера частиц на основании значения объема в пределах между 50 нм и 3 мкм; и b) измельчение ингаляционных частиц, полученных на этапе а), в мельнице без мелющих тел в течение периода времени, достаточного для получения ингаляционных частиц со средним массовым аэродинамическим диаметром (ММАD) между 1 мкм и 20 мкм.
Изобретение относится к области нанотехнологии, в частности к способу получения нанокапсул, и описывает способ получения нанокапсул сухого экстракта прополиса в оболочке из каппа-каррагинана.

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины, а именно к противомикробной фармацевтической композиции в форме шипучих таблеток, содержащих нитрофурал. Композиция содержит в качестве активного вещества нитрофурал, в качестве вспомогательных веществ натрия хлорид, газообразующую смесь, регулятор кислотности и связующее вещество, в указанных в формуле изобретения количествах.

Группа изобретений относится к области косметической промышленности и медицины, а именно к вводимой в виде инъекций композиции гиалуроновой кислоты для применения в косметических или терапевтических целях, содержащей производные гиалуроновой кислоты со степенью сшивания от 0,1 до 200% и ДНК фракции в количестве от 0,1 до 50% масс.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к порошковому составу для ингаляции для лечения обструктивного или воспалительного заболевания дыхательных путей.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к фармацевтической композиции для лечения опухолей. Фармацевтическая композиция для лечения опухолей, содержащая: по меньшей мере 2х109 БОЕмл парвовируса H1 или родственного парвовируса грызунов, выбранного из группы, состоящей из вируса LuIII, мелкого вируса мышей, парвовируса мышей, мелкого вируса крыс, парвовируса крыс или вируса крыс, и фармацевтически приемлемый носитель, содержащий 40 – 50 йодиксанола, весобъем, 0,7 – 0,9 ммоль CaCl2 x 2 H2O, 50 – 60 ммоль NaCl, 0,9 – 1,2 ммоль KCl, 0,7 – 0,95 мгмл трометамина и 0,05 – 0,15 мгмл натрия кальция эдетата. Вышеописанная композиция обладает стабильностью при хранении. 4 з.п. ф-лы., 8 ил., 1 табл., 5 пр.

Наверх