Кристаллическая форма а соединения и способ ее получения

Изобретение относится к кристаллической форме А соединения (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты формулы I, где ПРД (порошковая рентгеновская дифрактограмма) кристаллической формы A включает следующие характеристические пики поглощения, выраженные расстоянием между плоскостями кристалла d: 8,87±0,2 Å, 14,18±0,2 Å, 20,67±0,2 Å, 25,18±0,2 Å, 28,61±0,2 Å.

А также к способам получения и фармацевтической композиции кристаллической формы А. Кристаллическая форма А обладает сильной гипогликемической активностью in vivo и, как ожидают, является новым фармацевтически активным ингредиентом для лечения или предупреждения диабета II типа и/или осложнений диабета II типа. 4 н. и 4 з.п. ф-лы., 7 ил., 6 пр.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к области фармацевтической химии и, более конкретно, к кристаллической форме А кристалла (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты и способу ее получения.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТНЕХНИКИ

Сахарный диабет (DM) представляет собой метаболическое заболевание, имеющее множественные причины, и представляет собой синдром ряда нарушений метаболизма белков, жиров, воды, электролитов и тому подобное, вызванных абсолютным или относительным недостатком секреции инсулина в организме человека или пониженной чувствительностью клеток-мишеней к инсулину. Острые осложнения диабета включают диабетический кетоацидоз, гиперосмолярную диабетическую кому, множество острых инфекций и лактатацидоз и так далее. Кроме того, гипогликемия, имеющаяся при лечении диабета, также является одним из наиболее часто встречающихся острых осложнений. Хронические осложнения диабета включают диабетическое заболевание глаз, диабетическую нефропатию, диабетическую нейропатию, диабетическое макрососудистое заболевание сердца и лимбической системы мозга и диабетическую стопу и повреждения кожи и т.д.

Диабет II типа представляет собой тип метаболического синдрома, вызванный неконтролируемыми уровнями глюкозы в крови in vivo. Диабет II типа характеризуется высоким уровнем глюкозы в крови, инсулинорезистентностью и недостатком секреции инсулина, и обычно ассоциирован с дислипидемией, гипертензией и ожирением. Диабет II типа является всемирной эпидемией, и во всем мире 6% населения в настоящее время страдает от диабета II типа, который стал третьим в мире хроническим неинфекционным заболеванием, угрожающим здоровью человека. Пациенты с диабетом II типа могут продуцировать инсулин в организме человека, но его количество является относительно недостаточным, или полученный инсулин не может функционировать эффективно вследствие пониженной чувствительности тканей или инсулинорезистентности, таким образом, в крови накапливается глюкоза, и уровень глюкозы повышается. Так как данный тип пациентов с диабетом может секретировать инсулин, инсулиновая терапия обычно не требуется, и глюкозу в крови можно контролировать только подбором диеты или пероральными гипогликемическими средствами.

В 2000 году в мире был примерно 171 миллион диабетиков. Ожидают, что при отсутствии эффективного лечения в 2030 году число диабетиков достигнет 360 миллионов, из которых более чем 90% будет представлять собой диабет II типа. В Китае затраты на лечение диабета составляют вплоть до 173,4 миллиарда китайских юаней в год, вызванные диабетом прямые медицинские затраты составили 13% общих медицинских расходов в Китае. Ожидают, что число пациентов с диабетом в Соединенных Штатах достигнет 50 миллионов в 2028 году при ежегодной скорости роста 5%. В то время как в Китае число пациентов с диабетом составляющее вплоть до 92,5 миллионов в настоящее время, как ожидается, достигнет 100 миллионов в 2028 при ежегодной скорости роста 4%. Будучи сложным заболеванием, пациенты с диабетом II типа обладают сильной неоднородностью, и жители Востока обладают более высокой чувствительностью к диабету II типа, чем жители Запада, и потребность в индивидуально подобранном лечении является высокой.

Современные лекарственные средства для лечения диабета II типа главным образом включают инсулин, сульфонилмочевины, метформин, тиазолидиндионы, двойные агонисты PPARα/γ, ингибиторы DPP IV (дипептидилпепдидаза IV) и аналоги GLP-1. Несмотря на то, что существующие лекарственные средства могут контролировать уровни глюкозы в крови и уменьшать возникновение осложнений, большинство из них имеют более серьезные побочные эффекты, такие как желудочно-кишечная токсичность, набор массы, отек, гипогликемия и тому подобное, и они не могут фундаментально контролировать и излечивать диабет II типа. Так как традиционные лекарственные средства для лечения диабета оказывают ограниченный эффект и имеют плохую переносимость, а также очевидные побочные эффекты, с точки зрения здоровья человека и экономических интересов, исследование и разработка безопасных и высоко эффективных лекарственных средств для лечения диабета имеет важную исследовательскую значимость.

Ингибиторы DPP IV могут значимо снижать уровни глюкозы в крови в организме, повышать толерантность к глюкозе, стимулировать секрецию инсулина, снижать уровень глюкагона, задерживать инсулинорезистентность и повышать ответный уровень инсулина при повышении уровня глюкозы в крови у пациентов с диабетом II типа. По сравнению с существующими пероральными противодиабетическими лекарственными средствами, ингибиторы DPP IV имеют следующие характеристики: (1) они не требуют инъекций и постоянно снижают уровень гликозилированного гемоглобина в результате перорального введения; (2) имеют хорошую переносимость после длительного применения; (3) могут усиливать секрецию инсулина и улучшать высвобождение глюкагона; (4) улучшают чувствительность к инсулину и повышают функцию β-клеток поджелудочной железы; (5) более низкая встречаемость гипогликемии, и это не будет вызывать набор веса, тошноту и рвоту, и желудочно-кишечную дисфункцию; (6) оказывают синергетический эффект при использовании с другими лекарственными средствами против диабета II типа.

(R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]пиримидин-6-карбоновая кислота (Формула I) является новым ингибитором DPP IV с сильной активностью снижения уровня глюкозы в крови in vivo. Однако общая эффективность существующих разных кристаллических форм (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен [3,2-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты все еще является неудовлетворительной.

Вследствие этого существует насущная необходимость в данной области в разработке новой кристаллической формы (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты с высокой эффективностью, низкой токсичностью и длительным эффектом, так чтобы получать фармацевтически активный ингредиент с лучшей эффективностью.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Одной из целей настоящего изобретения является обеспечение кристаллической формы А кристалла (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты с высокой эффективностью, низкой токсичностью и длительным эффектом.

В первом аспекте настоящего изобретения предложена кристаллическая форма А кристалла (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты формулы I, профиль порошковой рентгеновской дифрактограммы (ПРД) кристаллической формы А включает следующие характеристические пики поглощения, выраженные расстоянием между плоскостями кристалла d: 8,87±0,2 , 14,18±0,2 ,20,67±0,2 ,25,18±0,2 ,28,61±0,2 .

В другом предпочтительном воплощении профиль ПРД кристаллической формы А включает следующие характеристические пики поглощения, выраженные расстоянием между плоскостями кристалла d: 8,87 , 14,18 , 20,67 , 25,18 , 28,61 .

В другом предпочтительном воплощении профиль ПРД кристаллической формы А включает следующие характеристические пики поглощения, выраженные расстоянием между плоскостями кристалла d: 7,25±0,2 , 8,09±0,2 , 8,87±0,2 , 14,18±0,2 , 16,65±0,2 , 20,67±0,2 , 21,95±0,2 , 25,18±0,2 , 28,61±0,2.

В другом предпочтительном воплощении профиль ПРД кристаллической формы А включает следующие характеристические пики поглощения, выраженные расстоянием между плоскостями кристалла d: 7,25 , 8,09 , 8,87 , 14,18 , 16,65 , 20,67 , 21,95 , 25,18 , 28,61 .

В другом предпочтительном воплощении профиль ПРД кристаллической формы А включает следующие характеристические пики поглощения, выраженные расстоянием между плоскостями кристалла d: 7,25±0,2 , 8,09±0,2 , 8,87±0,2 , 14,18±0,2 , 16,65±0,2 , 19,03±0,2 , 20,01±0,2 , 20,67±0,2 , 21,95±0,2 , 24,53±0,2 , 25,18±0,2 , 27,47±0,2 , 28,61±0,2 .

В другом предпочтительном воплощении профиль ПРД кристаллической формы А включает следующие характеристические пики поглощения, выраженные расстоянием между плоскостями кристалла d: 7,25 , 8,09 , 8,87 , 14,18 , 16,65 , 19,03 , 20,01 , 20,67 , 21,95 , 24,53 , 25,18 , 27,47 , 28,61 .

В другом предпочтительном воплощении профиль ПРД кристаллической формы А включает следующие характеристические пики поглощения, выраженные расстоянием между плоскостями кристалла d: 5,42±0,2 , 7,25±0,2 , 8,09±0,2 , 8,87±0,2 , 14,18±0,2 , 15,59±0,2 , 16,65±0,2 , 17,84±0,2 , 19,03±0,2 , 20,01±0,2 , 20,67±0,2 , 21,72±0,2 , 21,95±0,2 , 22,49±0,2 , 24,53±0,2 , 25,18±0,2 , 25,56±0,2 , 27,47±0,2 , 28,61±0,2 , 33,09±0,2 , 34,25±0,2 , 37,86±0,2 .

В другом предпочтительном воплощении профиль ПРД кристаллической формы А включает следующие характеристические пики поглощения, выраженные расстоянием между плоскостями кристалла d: 5,42 , 7,25 , 8,09 , 8,87 , 14,18 , 15,59 , 16,65 , 17,84 , 19,03 , 20,01 , 20,67 , 21,72 , 21,95 , 22,49 , 24,53 , 25,18 , 25,56 , 27,47 , 28,61 , 33,09 , 34,25 , 37,86 .

В другом предпочтительном воплощении кристаллическая форма А имеет профиль ПРД по существу, как показано на Фиг. 2.

В другом предпочтительном воплощении характеристический пик поглощения, выраженный расстоянием между плоскостями кристалла d, профиля ПРД кристаллической формы А имеет отклонение ±0,5, предпочтительно отклонение ±0,3 и более предпочтительно отклонение ±0,1.

В другом предпочтительном воплощении кристаллическая форма А имеет одну или более чем одну характеристику, выбранную из следующей группы, состоящей из следующих характеристик:

1) ТГ (термогравиметрический) профиль кристаллической формы А имеет характеристический пик поглощения при 261±2°С.

В другом предпочтительном воплощении ТГ профиль кристаллической формы А имеет характеристический пик поглощения при 262,1°С.

2) ТГ профиль кристаллической формы А имеет характеристический пик поглощения при 323±5°С.

В другом предпочтительном воплощении ТГ профиль кристаллической формы А имеет характеристический пик поглощения при 324°С.

3) Кристаллическая форма А имеет потерю массы при тепловой обработке от 77 до 78 масс. % при 400°С.

В другом предпочтительном воплощении кристаллическая форма А имеет потерю массы при тепловой обработке 77,65 масс. % при 400°С.

В другом предпочтительном воплощении кристаллическая форма А имеет ТГ профиль по существу, как показано на Фиг. 3.

4) Профиль ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия) кристаллической формы А имеет характеристический пик поглощения при 135±5°С.

В другом предпочтительном воплощении профиль ДСК кристаллической формы А имеет характеристический пик поглощения при 135,67°С.

В другом предпочтительном воплощении исходное значение температуры эндотермического перехода кристаллической формы А составляет 131±2°С.

В другом предпочтительном воплощении исходное значение температуры эндотермического перехода кристаллической формы А составляет 131,84°С.

В другом предпочтительном воплощении кристаллическая форма А имеет профиль ДСК по существу, как показано на Фиг. 4.

5) Кристаллическая форма А имеет гигроскопичность меньше чем 1%.

В другом предпочтительном воплощении, когда относительная влажность (RH) составляет меньше чем 50%, кристаллическая форма А имеет гигроскопичность меньше чем 0,3%.

В другом предпочтительном воплощении кристаллическая форма А имеет кривую DVS (динамическая сорбция паров) по существу, как показано на Фиг. 5.

В другом предпочтительном воплощении ИК (инфракрасный)-спектр кристаллической формы А включает следующие характеристические пики поглощения, выраженные длиной волны λ: 3368±2 см-1, 2940±2 см-1, 2848±2 см-1, 2222±2 см-1, 1729±2 см-1, 1672±2 см-1, 1564±2 см-1, 1529±2 см-1, 1470±2 см-1, 1454±2 см-1, 1387±2 см-1, 1298±2 см-1, 1203±2 см-1, 1105±2 см-1, 1075±2 см-1, 921±2 см-1, 781±2 см-1, 709±2 см-1.

В другом предпочтительном воплощении ИК-спектр кристаллической формы А включает следующие характеристические пики поглощения, выраженные длиной волны λ: 3368, 2940, 2848, 2222, 1729, 1672, 1564, 1529, 1470, 1454, 1387, 1298, 1203, 1105, 1075, 921,781,709 см-1.

В другом предпочтительном воплощении кристаллическая форма А имеет ИК-спектр по существу, как показано на Фиг. 6.

В другом предпочтительном воплощении кристаллическая форма А имеет Рамановский спектр по существу, как показано на Фиг. 7.

Во втором аспекте настоящего изобретения предложена композиция кристалла, и она содержит кристалл кристаллической формы А согласно первому аспекту настоящего изобретения или изготовлена из кристалла кристаллической формы А согласно первому аспекту настоящего изобретения.

В другом предпочтительном воплощении массовое процентное содержание кристалла кристаллической формы А составляет от 60 до 99,999%, предпочтительно от 80 до 99,999%, более предпочтительно от 90 до 99,999% на основе общей массы композиции кристалла.

В другом предпочтительном воплощении композиция кристалла дополнительно содержит: не являющуюся А кристаллическую форму кристалла (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен [3,2-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты и аморфную (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновую кислоту.

В третьем аспекте настоящего изобретения предложен способ получения кристаллической формы А кристалла (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты согласно первому аспекту настоящего изобретения, и способ включает следующие стадии:

1) Обеспечение первого раствора, содержащего первый растворитель и (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновую кислоту, растворенную в первом растворителе, где первый растворитель является хорошим растворителем и выбран из следующей группы, состоящей из спиртов, кетонов, сложных эфиров, хлоралканов и их комбинаций.

В другом предпочтительном воплощении спирты представляют собой С1-С10 спирты, предпочтительно С1-С8 спирты, более предпочтительно С1-С5 спирты.

В другом предпочтительном воплощении спирты выбраны из следующей группы, состоящей из метанола, этанола, н-пропанола, изопропанола, н-бутанола, неопентилового спирта или их комбинаций.

В другом предпочтительном воплощении кетоны представляют собой С2-С8 кетоны, предпочтительно С3-С5 кетоны.

В другом предпочтительном воплощении кетоны выбраны из следующей группы, состоящей из ацетона, изобутанолбутанона или их комбинаций.

В другом предпочтительном воплощении сложные эфиры представляют собой C1-C10 сложные эфиры, предпочтительно С1-С7 сложные эфиры, более предпочтительно С1-С5 сложные эфиры.

В другом предпочтительном воплощении сложные эфиры выбраны из следующей группы, состоящей из метилформиата, этилацетата, изобутилформиата или их комбинаций.

В другом предпочтительном воплощении хлоралканы представляют собой дихлорметан, трихлорметан или их комбинации, предпочтительно дихлорметан.

В другом предпочтительном воплощении (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновая кислота является аморфным соединением.

2) Добавление второго растворителя к первому раствору для кристаллизации и получения кристаллической формы А кристалла (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-циaнoбeнзил)-4-кapбoнил-3,4-дигидpoтиoфeн[3,2-d]-пиpимидин-6-кapбoнoвoй кислоты согласно первому аспекту настоящего изобретения, где второй растворитель является слабым растворителем и выбран из следующей группы, состоящей из воды, эфиров, алканов, тетрагидрофурана, 1,4-диоксана или их комбинаций.

В другом предпочтительном воплощении эфиры представляют собой С1-С10 эфиры, предпочтительно С1-С8 эфиры, более предпочтительно С1-С6 эфиры.

В другом предпочтительном воплощении простые эфиры выбраны из следующей группы, состоящей из петролейного эфира, трет-бутилметилового эфира, диэтилового эфира, изопропилового эфира, диэтилового эфира или их комбинаций.

В другом предпочтительном воплощении алканы представляют собой С2-С15 алканы, предпочтительно С3-С10 алканы, более предпочтительно С4-С8 алканы.

В другом предпочтительном воплощении алканы выбраны из следующей группы, состоящей из н-пентана, н-гексана, н-гептана или их комбинаций.

В другом предпочтительном воплощении после стадии 2) способ дополнительно включает следующую стадию:

(3) фильтрация и/или сушка полученного твердого вещества на стадии (2) с получением кристаллической формы А кристалла (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты по первому аспекту настоящего изобретения.

В другом предпочтительном воплощении температура сушки составляет от 10 до 70°С, предпочтительно от 20 до 80°С, более предпочтительно от 25 до 40°С.

В другом предпочтительном воплощении давление для сушки составляет от 0 до 20 кПа, предпочтительно от 0 до 10 кПа, более предпочтительно от 5 до 10 кПа.

В другом предпочтительном воплощении время сушки составляет от 5 до 150 часов, предпочтительно от 30 до 100 часов, более предпочтительно от 60 до 80 часов.

В другом предпочтительном воплощении выход способа составляет от 50 до 99%, предпочтительно от 75% до 99%, более предпочтительно от 85% до 99%.

В другом предпочтительном воплощении в первом растворе концентрация растворенной (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты составляет от 0,1 г/л до насыщенной концентрации.

В другом предпочтительном воплощении в первом растворе концентрация растворенной (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты составляет от 0,1 г/л до 100 г/л, предпочтительно от 1 г/л до 870 г/л, более предпочтительно от 10 г/л до 70 г/л, наиболее предпочтительно от 10 г/л до 50 г/л.

В другом предпочтительном воплощении в первом растворе концентрация растворенной (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты представляет собой ненасыщенную концентрацию.

В другом предпочтительном воплощении кристаллизацию проводят при 0-50°С.

В другом предпочтительном воплощении кристаллизацию проводят при 0-40°С, предпочтительно от 20 до 30°С, предпочтительно при комнатной температуре.

В другом предпочтительном воплощении кристаллизацию проводят при перемешивании.

В четвертом аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму А кристалла (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты согласно первому аспекту настоящего изобретения и фармацевтически приемлемые эксципиенты.

В другом предпочтительном воплощении эксципиент выбран из следующей группы, состоящей из наполнителей, разрыхлителей, связующих веществ, смазывающих веществ и их комбинаций.

В другом предпочтительном воплощении наполнитель выбран из следующей группы, состоящей из крахмала, лактозы, микрокристаллической целлюлозы, декстрина, маннита, оксида магния, сульфата кальция или их комбинаций.

В другом предпочтительном воплощении разрыхлитель выбран из следующей группы, состоящей из карбоксиметилцеллюлозы и ее солей, попречно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы и ее солей, попречно-сшитого повидона, карбоксиметилкрахмала натрия, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения или их комбинаций.

В другом предпочтительном воплощении связующее вещество выбрано из следующей группы, состоящей из повидона, гидроксипропилметилцеллюлозы, крахмальной мезги или их комбинаций.

В другом предпочтительном воплощении смазывающее вещество выбрано из следующей группы, состоящей из стеарата магния, стеарата кальция или их комбинаций.

В пятом аспекте настоящего изобретения предложено применение кристаллической формы А кристалла (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты согласно первому аспекту настоящего изобретения, или композиции кристалла согласно второму аспекту настоящего изобретения, или фармацевтической композиции согласно четвертому аспекту настоящего изобретения для получения лекарственного средства для предупреждения или лечения диабета II типа и/или осложнений диабета II типа.

В другом предпочтительном воплощении осложнения диабета II типа выбраны из следующей группы, состоящей из ишемической болезни сердца, инсульта, гипертензии, нефропатии, заболевания периферических сосудов, неврологического заболевания и ретинопатии.

В шестом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения или предупреждения диабета II типа и/или осложнений диабета II типа посредством введения субъекту терапевтически эффективного количества кристаллической формы А кристалла (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты согласно первому аспекту настоящего изобретения, или композиции кристалла согласно второму аспекту настоящего изобретения, или фармацевтической композиции согласно четвертому аспекту настоящего изобретения.

Следует понимать, что в настоящем изобретении любые из технических признаков, конкретно описанных выше и ниже (например, в Примерах), можно объединять друг с другом, образуя, таким образом, новые или предпочтительные технические решения, которые не будут избыточно описаны в данном документе один за другим.

ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

Фиг. 1 представляет собой фотографию в поляризованном свете кристаллической формы А кристалла из Примера 1 настоящего изобретения.

Фиг. 2 представляет собой порошковую рентгеновскую дифрактограмму кристаллической формы А кристалла из Примера 1 настоящего изобретения.

Фиг. 3 представляет собой ТГ профиль кристаллической формы А кристалла из Примера 1 настоящего изобретения.

Фиг. 4 представляет собой спектр дифференциальной сканирующей колориметрии (ДСК) кристаллической формы А кристалла из Примера 1 настоящего изобретения.

Фиг. 5 представляет собой кривую анализа гигроскопичности (DVS) кристаллической формы А кристалла из Примера 1 настоящего изобретения.

Фиг. 6 представляет собой инфракрасный спектр (ИК) кристаллической формы А кристалла из Примера 1 настоящего изобретения.

Фиг. 7 представляет собой Рамановский спектр кристаллической формы А кристалла из Примера 1 настоящего изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

После обширного и интенсивного долгого исследования авторы изобретения неожиданно получили кристаллическую форму А кристалла (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты с лучшими фармацевтическими свойствами. На основе указанных выше полученных данных авторы изобретения завершили разработку настоящего изобретения.

АМОРФНЫЙ ПОРОШОК

(R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновая кислота (Формула I) представляет собой новый ингибитор DPP IV с сильной активностью в отношении снижения уровня глюкозы в крови in vivo. Соединение представляет собой селективный и обратимо действующий конкурентный ингибитор DPP IV с ингибиторной активностью вплоть до наномолярного уровня, и ингибиторная активность и селективность ингибиторов DPP IV in vitro превосходит ингибиторную активность и селективность зарегистрированных лекарственных средств ситаглиптин и вилдаглиптин. В организме животного данное соединение может эффективно ингибировать активность DPP IV в плазме нормальных мышей и крыс, и его ингибиторная активность в отношении DPP IV превосходит ингибиторную активность зарегистрированного лекарственного средства алоглиптин. Соединение может повышать толерантность к глюкозе при пероральном тесте толерантности к глюкозе у нормальных мышей ICR дозозависимым образом с эффективной дозой только 0,1 мг/кг, и его эффект превосходит эффект алоглиптина. При постоянном введении соединения мышам ob/ob, оно может эффективно снижать уровень глюкозы в крови натощак мышей ob/ob, что превосходит лекарственное средство алоглиптин в качестве положительного контроля. При постоянном введении соединения ген-дефицитным мышам db/db, оно может снижать уровень глюкозы в крови натощак ген-дефицитных мышей db/db, что сопоставимо с лекарственным средством алоглиптин в качестве положительного контроля. Исследование фармакокинетики и безопасности показало, что данное соединение обладает хорошими фармакокинетическими свойствами и безопасностью у крыс и собак. У крыс и собак период полувыведения и AUC0-t (средняя концентрация в моче) данного соединения превосходит период полувыведения и AUC0-t зарегистрированного лекарственного соединения алоглиптин. Испытание безопасности показало, что данное соединение полностью безопасно, и испытание по оценке острой токсичности у мышей ICR показало, что смерть не наблюдается в группе 300 мг/кг, и испытание по оценке острой токсичности у породы собак Бигль показало, что смерть не наблюдается в группе 1 г/кг, и испытание по оценке подострой токсичности у крыс показало, что явной токсичности не наблюдается при пероральном введении в группе 150 мг/кг. По итогам исследований оценки фармакодинамики in vitro, фармакологической оценки in vivo, фармакокинетических исследований и оценки безопасности и т.д., гипогликемический эффект соединения in vivo лучше, чем гипогликемический эффект ингибиторов DPPIV, используемых в настоящее время клинически. Вследствие этого, считается, что соединение разработано в качестве нового терапевтического агента для диабета II типа.

Полиморфизм лекарственных средств относится к лекарственному средству, которое имеет два или более чем два физического состояния в разных кристаллических формах. Для твердых химических лекарственных средств вследствие их разного расположения молекул и законов симметрии, одно лекарственное средство может образовывать множество твердых физических состояний в различной кристаллической форме, и это часто называется «явлением полиморфа», что значит, что одно лекарственное средство имеет твердые состояния в разных кристаллических формах. Явление полиморфа преобладает в твердых лекарственных средствах, и полиморф является одним из важных факторов, которые влияют на качество и эффективность твердых лекарственных средств.

Аморфный порошок (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты получают посредством способа получения, описанного в патентной заявке CN 201210262331.3. 1H-ЯМР (ядерный магнитный резонанс) (CDCl3): δ 7,76 (s, 1Н), 7,610 (d, 1H), 7,493 (t, 1H), 7,320 (t, 1H), 7,180 (d, 1H), 5,500 (квартет, 2H), 3,895 (s, 3H), 3,680 (d, 2H), 3,355 (m, 1H), 3,010 (m, 2H), 2,150 (m, 1H), 1,894 (m, 2H), 1,644 (m, 1H); ЖХ-МС (жидкостная хроматография с масс-спектрометрией) m/z 424,1 [М+Н]+.

КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА А

В настоящем изобретении предложена кристаллическая форма А кристалла (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты формулы I, ПРД кристаллической формы А включает следующие характеристические пики поглощения, выраженные расстоянием между плоскостями кристалла d: 8,87±0,2 , 14,18±0,2 , 20,67±0,2 , 25,18±0,2 , 28,61±0,2 .

В другом предпочтительном воплощении ПРД кристаллической формы А включает следующие характеристические пики поглощения, выраженные расстоянием между плоскостями кристалла d: 8,87 , 14,18 , 20,67 , 25,18 , 28,61 .

Типично, ПРД кристаллической формы А включает следующие характеристические пики поглощения, выраженные расстоянием между плоскостями кристалла d: 7,25±0,2 , 8,09±0,2 , 8,87±0,2 , 14,18±0,2 , 16,65±0,2 , 20,67±0,2 , 21,95±0,2 , 25,18±0,2 , 28,61±0,2 .

В другом предпочтительном воплощении ПРД кристаллической формы А включает следующие характеристические пики поглощения, выраженные расстоянием между плоскостями кристалла d: 7,25 , 8,09 , 8,87 , 14,18 , 16,65 , 20,67 , 21,95 , 25,18 , 28,61 .

В другом предпочтительном воплощении ПРД кристаллической формы А включает следующие характеристические пики поглощения, выраженные расстоянием между плоскостями кристалла d: 7,25±0,2 , 8,09±0,2 , 8,87±0,2 , 14,18±0,2 , 16,65±0,2 , 19,03±0,2 , 20,01±0,2 , 20,67±0,2 , 21,95±0,2 , 24,53±0,2 , 25,18±0,2 , 27,47±0,2 , 28,61±0,2 .

В другом предпочтительном воплощении ПРД кристаллической формы А включает следующие характеристические пики поглощения, выраженные расстоянием между плоскостями кристалла d: 7,25 , 8,09 , 8,87 , 14,18 , 16,65 , 19,03 , 20,01 , 20,67 , 21,95 , 24,53 , 25,18 , 27,47 , 28,61 .

В другом предпочтительном воплощении ПРД кристаллической формы А включает следующие характеристические пики поглощения, выраженные расстоянием между плоскостями кристалла d: 5,42±0,2 , 7,25±0,2 , 8,09±0,2 , 8,87±0,2 , 14,18±0,2 , 15,59±0,2 , 16,65±0,2 , 17,84±0,2 , 19,03±0,2 , 20,01±0,2 , 20,67±0,2 , 21,72±0,2 , 21,95±0,2 , 22,49±0,2 , 24,53±0,2 , 25,18±0,2 , 25,56±0,2 , 27,47±0,2 , 28,61±0,2 , 33,09±0,2 , 34,25±0,2 , 37,86±0,2 ,

В другом предпочтительном воплощении ПРД кристаллической формы А включает следующие характеристические пики поглощения, выраженные расстоянием между плоскостями кристалла d: 5,42 , 7,25 , 8,09 , 8,87 , 14,18 , 15,59 , 16,65 , 17,84 , 19,03 , 20,01 , 20,67 , 21,72 , 21,95 , 22,49 , 24,53 , 25,18 , 25,56 , 27,47 , 28,61 , 33,09 , 34,25 , 37,86 .

В другом предпочтительном воплощении кристаллическая форма А имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму по существу, как показано на Фиг. 2.

В настоящем изобретении характеристический пик поглощения, выраженный расстоянием между плоскостями кристалла d на порошковой рентгеновской дифрактограмме кристаллической формы А, имеет отклонение ±0,5, предпочтительно отклонение ±03 и более предпочтительно отклонение ±0,1.

Конкретно, кристаллическая форма А имеет одну или более чем одну характеристику, выбранную из следующей группы, состоящей из следующих характеристик:

1) ТГ профиль кристаллической формы А имеет характеристический пик поглощения при 261±2°С.

В другом предпочтительном воплощении ТГ профиль кристаллической формы А имеет характеристический пик поглощения при 262,1°С.

2) ТГ профиль кристаллической формы А имеет характеристический пик поглощения при 323±5°С.

В другом предпочтительном воплощении ТГ профиль кристаллической формы А имеет характеристический пик поглощения при 324°С.

3) Кристаллическая форма А имеет потерю массы при тепловой обработке от 77 до 78 масс. % при 400°С.

В другом предпочтительном воплощении кристаллическая форма А имеет потерю массы при тепловой обработке 77,65 масс. % при 400°С.

В другом предпочтительном воплощении кристаллическая форма А имеет ТГ профиль по существу, как показано на Фиг. 3.

4) Профиль ДСК кристаллической формы А имеет характеристический пик поглощения при 135±5°С.

В другом предпочтительном воплощении профиль ДСК кристаллической формы А имеет характеристический пик поглощения при 135,67°С.

В другом предпочтительном воплощении исходное значение температуры эндотермического перехода кристаллической формы А составляет 131±2°С.

В другом предпочтительном воплощении исходное значение температуры эндотермического перехода кристаллической формы А составляет 131,84°С.

В другом предпочтительном воплощении кристаллическая форма А имеет профиль ДСК по существу, как показано на Фиг. 4.

5) Кристаллическая форма А обладает гигроскопичностью меньше чем 1%.

В другом предпочтительном воплощении, когда относительная влажность RH составляет меньше чем 50%, кристаллическая форма А обладает гигроскопичностью меньше чем 0,3%.

В другом предпочтительном воплощении кристаллическая форма А имеет кривую DVS по существу, как показано на Фиг. 5.

В другом предпочтительном воплощении ИК-спектр кристаллической формы А включает следующие характеристические пики поглощения, выраженные длиной волны X: 3368±2 см-1, 2940±2 см-1, 2848±2 см-1, 2222±2 см-1, 1729±2 см-1, 1672±2 см-1, 1564±2 см-1, 1529±2 см-1, 1470±2 см-1, 1454±2 см-1, 1387±2 см-1, 1298±2 см-1, 1203±2 см-1, 1105±2 см-1, 1075±2 см-1, 921±2 см-1, 781±2 см-1, 709±2 см-1.

В другом предпочтительном воплощении ИК-спектр кристаллической формы А включает следующие характеристические пики поглощения, выраженные длиной волны X: 3368, 2940, 2848, 2222, 1729, 1672, 1564, 1529, 1470, 1454, 1387, 1298, 1203, 1105, 1075, 921,781,709 см-1.

В другом предпочтительном воплощении кристаллическая форма А имеет ИК-спектр по существу, как показано на Фиг. 6.

В другом предпочтительном воплощении кристаллическая форма А имеет Рамановский спектр по существу, как показано на Фиг. 7.

По сравнению с порошком аморфной (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты, соединение кристаллической формы А по настоящему изобретению, вводимое перорально, имеет лучшую гипогликемическую активность в отношении предупреждения или лечения диабета II типа, и кристаллическая форма А может улучшать растворимость соединения, усиливать способность к пероральному поглощению и улучшать биодоступность, и кристаллическая форма А оказывает лучший эффект в предупреждении или лечении диабета II типа.

КОМПОЗИЦИЯ КРИСТАЛЛА

В настоящем изобретении композиция кристалла содержит кристалл кристаллической формы А или изготовлена из кристалла кристаллической формы А.

В другом предпочтительном воплощении массовое процентное содержание кристалла кристаллической формы А составляет от 60 до 99,999%, предпочтительно от 80 до 99,999%, более предпочтительно от 90 до 99,999% на основе общей массы композиции кристалла.

В другом предпочтительном воплощении композиция кристалла дополнительно содержит кристалл (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты, отличный от кристаллической формы А, и аморфную (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновую кислоту.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ ФОРМЫ А

В настоящем изобретении предложен способ получения кристаллической формы А кристалла (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты, и способ включает следующие стадии:

1) Обеспечение первого раствора, содержащего первый растворитель и (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновую кислоту, растворенную в первом растворителе, где первый растворитель является хорошим растворителем и выбран из следующей группы, состоящей из спиртов, кетонов, сложных эфиров, хлоралканов и их комбинаций.

В настоящем изобретении спирты, кетоны и сложные эфиры конкретно не ограничены и могут быть выбраны из традиционных веществ в данной области, или могут быть получены традиционными способами или имеются в продаже.

Обычно спирты представляют собой С1-С10 спирты, предпочтительно С1-С8 спирты, более предпочтительно С1-С5 спирты.

Обычно спирты включают без ограничений метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, неопентиловый спирт или их комбинации.

Обычно кетоны представляют собой С2-С8 кетоны, предпочтительно С3-С5 кетоны.

Обычно кетоны включают без ограничений ацетон, изобутанолбутанон или их комбинации.

Обычно сложные эфиры представляют собой С1-С10 сложные эфиры, предпочтительно С1-С7 сложные эфиры, более предпочтительно С1-С5 сложные эфиры.

Обычно сложные эфиры включают без ограничений метилформиат, этилацетат, изобутилформиат или их комбинации.

Обычно хлоралканы включают без ограничений дихлорметан, трихлорметан или их комбинации, предпочтительно дихлорметан.

В другом предпочтительном воплощении (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновая кислота является аморфным соединением.

2) Добавление второго растворителя к первому раствору для кристаллизации и получения кристаллической формы А кристалла (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты, где второй растворитель является слабым растворителем и выбран из следующей группы, состоящей из воды, эфиров, алканов, тетрагидрофурана, 1,4-диоксана или их комбинаций.

Обычно простые эфиры представляют собой С1-С10 эфиры, предпочтительно С1-С8 эфиры, более предпочтительно С1-С6 эфиры.

Обычно эфиры включают без ограничений петролейный эфир, трет-бутилметиловый эфир, диэтиловый эфир, изопропиловый эфир, диэтиловый эфир или их комбинации.

Обычно алканы представляют собой С2-С15 алканы, предпочтительно С3-С10 алканы, более предпочтительно С4-С8 алканы.

Обычно алканы включают без ограничений н-пентан, н-гексан, н-гептан или их комбинации.

В другом предпочтительном воплощении после стадии 2) способ дополнительно включает следующую стадию:

(3) Фильтрация и/или сушка полученного твердого вещества на стадии (2) с получением кристаллической формы А кристалла (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-циaнoбeнзил)-4-кapбoнил-3,4-дигидpoтиoфeн[3,2-d]-пиpимидин-6-кapбoнoвoй кислоты.

В настоящем изобретении условия сушки (такие как температура, давление, время и т.д.) конкретно не ограничены.

В другом предпочтительном воплощении температура сушки составляет от 10 до 70°С, предпочтительно от 20 до 80°С, более предпочтительно от 25 до 40°С.

В другом предпочтительном воплощении давление для сушки составляет от 0 до 20 кПа, предпочтительно от 0 до 10 кПа, более предпочтительно от 5 до 10 кПа.

В другом предпочтительном воплощении время сушки составляет от 5 до 150 часов, предпочтительно от 30 до 100 часов, более предпочтительно от 60 до 80 часов.

В другом предпочтительном воплощении выход способа составляет от 50% до 99%, предпочтительно от 75% до 99%, более предпочтительно от 85% до 99%.

В настоящем изобретении в первом растворе концентрация растворенной (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты составляет от 0,1 г/л до насыщенной концентрации.

В другом предпочтительном воплощении в первом растворе концентрация растворенной (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты составляет от 0,1 г/л до 100 г/л, предпочтительно от 1 г/л до 870 г/л, более предпочтительно от 10 г/л до 70 г/л, наиболее предпочтительно от 10 г/л до 50 г/л.

В другом предпочтительном воплощении в первом растворе концентрация растворенной (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты представляет собой ненасыщенную концентрацию.

Обычно кристаллизацию выполняют при 0-50°С.

В другом предпочтительном воплощении кристаллизацию проводят при 0-40°С, предпочтительно 20-30°С, предпочтительно при комнатной температуре.

В другом предпочтительном воплощении время кристаллизации конкретно не ограничено, предпочтительно составляет от 0,05 до 72 часов (или более), предпочтительно составляет от 0,1 до 48 часов, более предпочтительно составляет от 1 до 24 часов, наиболее предпочтительно составляет от 2 до 12 часов.

В другом предпочтительном воплощении кристаллизацию проводят при перемешивании.

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ

В настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму А кристалла (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты и фармацевтически приемлемые эксципиенты.

Следует понимать, что в настоящем изобретении эксципиенты конкретно не ограничены и могут быть выбраны из традиционных в данной области веществ или могут быть получены традиционными способами или имеются в продаже.

Обычно эксципиент включает без ограничений наполнители, разрыхлители, связующие вещества, смазывающие вещества или их комбинации.

Обычно наполнитель включает без ограничений крахмал, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, декстрин, маннит, оксид магния, сульфат кальция или их комбинации.

Обычно разрыхлитель включает без ограничений карбоксиметилцеллюлозу и ее соли, поперечно-сшитую карбоксиметилцеллюлозу и ее соли, поперечно-сшитый повидон, натрий карбоксиметилкрахмал, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения или их комбинации.

Обычно связующее вещество включает без ограничений повидон, гидроксипропилметилцеллюлозу, крахмальную мезгу или их комбинации.

Обычно смазывающее вещество включает без ограничений стеарат магния, стеарат кальция или их комбинации.

Также в настоящем изобретении предложено применение кристаллической формы А кристалла (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты, или композиции кристалла, или фармацевтической композиции для получения лекарственного средства для предупреждения или лечения диабета II типа и/или осложнений диабета II типа.

Обычно осложнения диабета II типа включают без ограничений ишемическую болезнь сердца, инсульт, гипертензию, нефропатию, заболевание периферических сосудов, неврологическое заболевание и ретинопатию.

Также в настоящем изобретении предложен способ лечения или предупреждения диабета II типа и/или осложнений диабета II типа посредством введения субъекту терапевтически эффективного количества кристаллической формы А кристалла (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты, или композиции кристалла, или фармацевтической композиции.

Количество для введения кристаллической формы А по настоящему изобретению или ее фармацевтической композиции варьирует в зависимости от возраста, пола, расы и состояния субъекта.

Соединение по настоящему изобретению можно вводить отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами или активными ингредиентами.

В настоящем изобретении способ введения кристаллической формы А или фармацевтической композиции по настоящему изобретению, который конкретно не ограничен и может быть таким же, как или похожим на способ введения традиционной (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты, включает без ограничений пероральный, чрескожный, внутривенный, внутримышечный, местный способ введения и тому подобное.

По сравнению с предшествующим уровнем техники, настоящее изобретение имеет следующие главные преимущества:

(1) кристаллическая форма А, полученная способом по настоящему изобретению, обладает более высокой чистотой;

(2) кристаллическая форма А по настоящему изобретению имеет лучшую стабильность, в частности термостабильность;

(3) кристаллическая форма А по настоящему изобретению обладает более низкой гигроскопичностью и при относительной влажности RH составляет меньше чем 50%, гигроскопичность кристаллической формы А составляет меньше чем 0,3%.

(4) кристаллическая форма А по настоящему изобретению не является легко поддающейся разложению в обычных условиях;

(5) способ получения кристаллической формы А по настоящему изобретению является простым, легко контролируемым и воспроизводимым и подходит для промышленного производства.

Настоящее изобретение будет дополнительно проиллюстрировано ниже со ссылкой на конкретные примеры. Следует понимать, что данные примеры должны только иллюстрировать изобретение, а не ограничивать объем изобретения. Экспериментальные способы без конкретных условий, описанных в следующих примерах, обычно осуществляются в общепринятых условиях или в соответствии с инструкциями производителя. Если не указано иное, доли и процентное содержание рассчитано по массе.

Если не определено иное, вся профессиональная и научная терминология, используемая в данном тексте, имеет такие же значения, как известные специалистам в данной области техники. Кроме того, любые материалы и методы, аналогичные или совпадающие с зарегистрированным содержанием, можно применять к способам по изобретению. Способ по предпочтительному воплощению, описанный в данном документе, и материалы представлены только в целях демонстрации.

ОБЩИЕ СПОСОБЫ ТЕСТИРОВАНИЯ И ПАРАМЕТРЫ ТЕСТИРОВАНИЯ

В настоящем изобретении кристалл подвергают серии нижеследующих общих тестирований.

Порошковая рентгеновская дифракция (ПРД) представляет собой метод структурного анализа внутреннего пространственного распределения атомов в веществе посредством использования дифракции рентгеновского излучения, образуемой кристаллами. Когда рентгеновские лучи, имеющие определенную длину волны, облучают поверхность кристалла, рентгеновские лучи рассеиваются вследствие наличия правильной упорядоченности атомов или ионов внутри кристалла, и указанные рассеянные рентгеновские лучи усиливаются в некоторых направлениях, демонстрируя, вследствие этого, уникальное явление дифракции, соответствующее кристаллической структуре.

В настоящем изобретении параметры тестирования для ПРД являются следующими: тип прибора: Bruker D8advance; мишень: Cu-Kα (40 кВ, 40 мА); расстояние от образца до детектора: 30 см; интервал сканирования: 3°~40° (значение 2 тета); скорость сканирования: 0,1 с.

Термогравиметрический анализ (TGA) представляет собой аналитическую методику определения изменения массы одного вещества с температурой в контролируемых программой условиях. Термогравиметрический анализ можно использовать с получением тепла, образуемого в результате изменения температурных условий образца. Он подходит для проверки процесса и значения потери растворителя кристалла или молекул воды или сублимации и разложения образца в кристаллическом веществе. Также с помощью него можно эффективно узнать содержит ли данное вещество растворитель кристалла или воду.

В настоящем изобретении параметры тестирования в отношении TGA являются следующими: тип прибора: Netzsch TG 209F3; тигель: тигель из оксида алюминия; температурный диапазон: от 30 до 400°С; скорость сканирования: 10 K/мин; газ для продувки: 25 мл/мин; защитный газ: 15 мл/мин.

Дифференциальный сканирующий калориметр (ДСК) представляет собой методику определения изменения разницы температур между образцом и инертным стандартом (обычно используется α-Аl2О3) с температурой посредством контролируемого программой нагревания или охлаждения. Анализ ДСК подходит для анализа состояний образца, таких как разложение при плавлении, смешанный кристалл, трансформация кристалла и т.д.

В настоящем изобретении параметры тестирования для ДСК являются следующими: тип прибора: Perkin Elmer DSC 8500; тигель: тигель из оксида алюминия; скорость сканирования от 50 до 280°С при скорости нагревания 10°С/мин при продувки азотом.

Рамановская спектроскопия (RM) представляет собой способ исследования колебания молекул на основе эффекта Рамана. По сравнению с поглощением в инфракрасной области, Рамановская спектроскопия исследует частоту рассеянного света, образующегося в результате взаимодействия данной молекулы с видимой частью спектра.

Неполярные группы, которые обычно имеют неявное поглощение в инфракрасной области, имеют явные Рамановские спектры поглощения.

В настоящем изобретении параметры тестирования для RM являются следующими: тип прибора: Рамановский микроскоп Thermo DXR (Рамановский спектрометр на конфокальном микроскопе); длина волны лазера: 532 нм; время экспозиции: 1,0 с; количество экспозиций: 10.

Инфракрасная спектрометрия (ИК) представляет собой первый аналитический метод, используемый для узнавания и идентификации кристаллических веществ. Вследствие разной электрической среды ковалентной связи в разных молекулах кристаллов, сила ковалентной связи может меняться, и изменение силы ковалентной связи будет неизбежно приводить к получению разных ИК-спектров разных кристаллических форм.

В настоящем изобретении параметры тестирования для ИК являются следующими: тип прибора: инфракрасный спектрометр с преобразованием Nicolet 6700 типа Fourier; одноточечный метод ATR (нарушенное полное внутреннее отражение) с разрешением 4,0 см-1.

Тестирование динамической сорбции паров (DVS) / тестирование поглощения влаги проводят быстрым измерением увеличения и потери влаги в образце, обусловленной потоком газа-носителя с установленной относительной влажностью (RH). Образец помещают на цифровые микровесы с высокой чувствительностью и высокой устойчивостью в подвешенном состоянии, и затем посредством измерения увеличения/уменьшения массы вещества так, чтобы измерить адсорбцию/десорбцию водяного пара, определяя таким образом гигроскопичность образца.

В настоящем изобретении параметры тестирования для DVS являются следующими: тип прибора: SMS DVS Intrinsic; негидрат: от 0 до 95%-0% RH; температура: 25°С; гидрат: от 40 до 95%-0% RH; температура: 25°С.

Пример 1

Получение кристаллической формы А кристалла (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты (№1)

200 мг (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты растворяли в 1 мл этанола, и добавляли 12 мл петролейного эфира, и при перемешивании при комнатной температуре кристаллизацию проводили до тех пор, пока больше не происходило осаждения твердого вещества, и время кристаллизации составляло примерно 2 часа. Полученное фильтровали, и полученное твердое вещество помещали в печь для вакуумной сушки и проводили вакуумную сушку в течение 70 часов при 25°С при 5 кПа с получением 110 мг кристаллической формы А кристалла (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты.

РЕЗУЛЬТАТ

Кристаллическую форму А кристалла, полученного в Примере 1, подвергали тестированию, такому как поляризация, ПРД, TGA, ДСК, DVS, ИК-спектрометрия и Рамановская спектроскопия и т.д.

Фиг. 1 представляет собой фотографию в поляризованном свете кристаллической формы А кристалла из Примера 1. Из Фиг. 1 видно, что кристаллическая форма А представляет собой порошкообразный кристалл.

Фиг. 2 представляет собой порошковую рентгеновскую дифрактограмму кристаллической формы А кристалла из Примера 1. Из Фиг. 2 видно, что кристаллическая форма А имеет пики поглощения при 5,42 , 7,25 , 8,09 , 8,87 , 14,18 , 15,59 , 16,65 , 17,84 , 19,03 , 20,01 , 20,67 , 21,72 , 21,95 , 22,49 , 24,53 , 25,18 , 25,56 , 27,47 , 28,61 , 33,09 , 34,25 , 37,86 .

Фиг. 3 представляет собой ТГ профиль кристаллической формы А кристалла из Примера 1. Из Фиг. 3 видно, что кристаллическая форма А имеет потерю массы 77,65% при 210-400°С.

Фиг. 4 представляет собой профиль дифференциальной сканирующей колориметрии (ДСК) кристаллической формы А кристалла из Примера 1. Из Фиг. 4 видно, что ДСК, соответствующая кристаллической форме А, демонстрирует температуру плавления 131,84°С.

Фиг. 5 представляет собой кривую анализа гигроскопичности (DVS) кристаллической формы А кристалла из Примера 1. Из Фиг. 5 видно, что кристаллическая форма А обладает слабой гигроскопичностью, и, в диапазоне традиционной влажности при хранении, диапазон варьирования влажности является небольшим, меньше чем 2,0%. При 40% RH содержание влаги составляет 0,26%; при 65% RH поглощенная влага составляет 0,42%; при 80% RH поглощенная влага составляет 0,57%.

Фиг. 6 представляет собой инфракрасный спектр (ИК) кристаллической формы А кристалла из Примера 1. Из Фиг. 6 видно, что кристаллическая форма А имеет характеристические пики поглощения при 3368, 2940, 2848, 2222, 1729, 1672, 1564, 1529, 1470, 1454, 1387, 1298, 1203, 1105, 1075, 921, 781, 709 см-1.

Фиг. 7 представляет собой Рамановский спектр (Раман) кристаллической формы А кристалла из Примера 1. Из Фиг. 7 видно, что кристаллическая форма А имеет характеристические пики поглощения при 3375,5, 3300,3, 3081,8, 3074,7, 2961,9, 2839,7, 2224,1, 1711,9, 1676,6, 1596,8, 1554,5, 1521,6, 1474,6, 1373,5, 1267,8, 1209,1, 1157,4, 1039,9, 917,7, 812,0, 755,6, 633,4 см-1.

Пример 2

Получение кристаллической формы А кристалла (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты (№2)

200 мг (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты растворяли в 1 мл этилацетата, и добавляли 8 мл петролейного эфира, и при перемешивании при комнатной температуре кристаллизацию проводили до тех пор, пока больше не происходило осаждения твердого вещества. Полученное вещество фильтровали, и образованное твердое вещество помещали в печь для вакуумной сушки и проводили вакуумную сушку в течение 70 часов при 25°С при 5 кПа с получением 100 мг кристаллической формы А кристалла (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты.

Результат ПРД полученного продукта по существу являлся таким же, как результат из Примера 1.

Пример 3

Получение кристаллической формы А кристалла (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты (№3)

200 мг (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты растворяли в 1 мл этилацетата, и добавляли 10 мл диэтилового эфира, и при перемешивании при комнатной температуре кристаллизацию проводили до тех пор, пока больше не происходило осаждения твердого вещества. Полученное вещество фильтровали, и образованное твердое вещество помещали в печь для вакуумной сушки и проводили вакуумную сушку в течение 70 часов при 25°С под 5 кПа с получением 80 мг кристаллической формы А кристалла (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты.

Результат ПРД полученного продукта по существу являлся таким же, как результат из Примера 1.

Пример 4

Получение кристаллической формы А кристалла (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты (№4)

200 мг (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты растворяли в 1 мл этанола, и добавляли 10 мл диэтилового эфира, и при перемешивании при комнатной температуре кристаллизацию проводили до тех пор, пока больше не происходило осаждения твердого вещества. Полученное вещество фильтровали, и образованное твердое вещество помещали в печь для вакуумной сушки и проводили вакуумную сушку в течение 70 часов при 25°С под 5 кПа с получением 60 мг кристаллической формы А кристалла (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты.

Результат ПРД полученного продукта по существу являлся таким же, как результат из Примера 1.

Пример 5

Получение кристаллической формы А кристалла (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты (№5)

200 мг (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты растворяли в 1 мл ацетона, и добавляли 10 мл петролейного эфира, и при перемешивании при комнатной температуре кристаллизацию проводили до тех пор, пока больше не происходило осаждения твердого вещества. Полученное вещество фильтровали, и образованное твердое вещество помещали в печь для вакуумной сушки и проводили вакуумную сушку в течение 70 часов при 25°С при 5 кПа с получением 80 мг кристаллической формы А кристалла (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты.

Результат ПРД полученного продукта по существу являлся таким же, как результат из Примера 1.

Пример 6

Получение кристаллической формы А кристалла (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты (№6)

200 мг (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидpoтиoфeн[3,2-d]-пиpимидин-6-кapбoнoвoй кислоты растворяли в 1 мл дихлорметана, и добавляли 8 мл петролейного эфира, и при перемешивании при комнатной температуре кристаллизацию проводили до тех пор, пока больше не происходило осаждения твердого вещества. Полученное вещество фильтровали, и образованное твердое вещество помещали в печь для вакуумной сушки и проводили вакуумную сушку в течение 70 часов при 25°С при 5 кПа с получением 100 мг кристаллической формы А кристалла (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты.

Результат ПРД полученного продукта по существу являлся таким же, как результат из Примера 1.

Все литературные источники, упомянутые в настоящем изобретении, включены в данный документ посредством ссылки, как если бы они были индивидуально включены посредством ссылки. Кроме того, следует понимать, что после прочтения указанной выше идеи, многие изменения и модификации могут быть сделаны специалистами в данной области, и данные эквиваленты также находятся в пределах объема, как определено прилагаемой формулой изобретения.

1. Кристаллическая форма A кристалла (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты формулы I, где ПРД (порошковая рентгеновская дифрактограмма) кристаллической формы A включает следующие характеристические пики поглощения, выраженные расстоянием между плоскостями кристалла d: 8,87±0,2 Å, 14,18±0,2 Å, 20,67±0,2 Å, 25,18±0,2 Å, 28,61±0,2 Å.

2. Кристаллическая форма A по п. 1, где ПРД кристаллической формы A дополнительно включает один или более следующих характеристических пиков поглощения, выраженных расстоянием между плоскостями кристалла d: 7,25±0,2 Å, 8,09±0,2Å, 16,65±0,2 Å, 21,95±0,2 Å.

3. Кристаллическая форма A по п. 1, где кристаллическая форма A имеет одну или более чем одну характеристику, выбранную из следующей группы, состоящей из следующих характеристик:

1) ТГ (термогравиметрический) профиль кристаллической формы A имеет характеристический пик поглощения при 261±2 °C;

2) ТГ профиль кристаллической формы A имеет характеристический пик поглощения при 323±5 °C;

3) кристаллическая форма A имеет потерю массы при тепловой обработке от 77 до 78 масс.% при 400 °C;

4) профиль ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия) кристаллической формы A имеет характеристический пик поглощения при 135±5 °C;

5) кристаллическая форма A имеет гигроскопичность меньше чем 1 %.

4. Композиция кристалла для получения лекарственного средства для лечения или предупреждения диабета II типа и/или осложнений диабета II типа, которая содержит кристалл кристаллической формы A по п. 1 и дополнительно содержит не являющуюся A кристаллическую форму кристалла (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты и аморфную (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновую кислоту.

5. Способ получения кристаллической формы A кристалла (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты по п. 1, где способ включает следующие стадии:

1) обеспечение первого раствора, содержащего первый растворитель и (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновую кислоту, растворенную в первом растворителе, который является хорошим растворителем и выбран из следующей группы, состоящей из этанола, ацетона, этилацетата и дихлорметана или их комбинаций;

2) добавление второго растворителя к первому раствору для кристаллизации и получения кристаллической формы A кристалла (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты по п. 1, где второй растворитель является слабым растворителем и выбран из следующей группы, состоящей из петролейного эфира и диэтилового эфира или их комбинаций,

кристаллизацию проводят при 0-50 °C.

6. Способ по п. 5, где в первом растворе концентрация растворенной (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты составляет от 0,1 г/л до насыщенной концентрации.

7. Способ по п. 5, где кристаллизацию проводят при 20-30 °C.

8. Фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения диабета II типа и/или осложнений диабета II типа, которая содержит эффективное количество кристаллической формы A кристалла (R)-метил-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]-пиримидин-6-карбоновой кислоты по п. 1 и фармацевтически приемлемые эксципиенты, которые выбраны из группы, состоящей из наполнителей, разрыхлителей, связующих веществ, смазывающих веществ и их комбинаций.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к производному резорцина формулы (I) в качестве ингибитора HSP90 и к его фармацевтически приемлемым солям, способу его получения, фармацевтической композиции на его основе, его применению для получения лекарственного препарата лечения пролиферативных заболеваний, таких как рак, и нейродегенеративных заболеваний, опосредованных активностью белка теплового шока HSP90.

Изобретение относится к соединениям структурной формулы (III) или его фармацевтически приемлемым солям, где R1 выбран из группы, состоящей из 5-9-членного гетероарила, имеющего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из S, О и N, и необязательно замещенного одним или более R4; R3 выбран из группы, состоящей из C6-10арила, необязательно замещенного одним или более R9; кольцо А выбрано из группы, состоящей из 5-6-членного гетероарила, имеющего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из S, О и N, необязательно замещенного одним или более R4; Z выбран из кислорода и серы; каждый n независимо представляет собой целое число от 0 до 4; и связи, представленные сплошной и пунктирной линиями, независимо выбраны из группы, состоящей из одинарной связи и двойной связи, при условии, что по меньшей мере один из атомов водорода R1 или R3 представляет собой дейтерий.

Изобретение относится к новым замещенным пиразолам, содержащим пиримидинил, общей формулы I, которые обладают широким спектром фунгицидной, инсектицидной и акарицидной активности.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы II или IV, к его рацемату, энантиомеру, диастереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли, где М представляет собой Н или ион Na; U представляет собой , или ; X1 представляет собой СН, Y представляет собой; каждый из X7 и X8 независимо представляет собой СН или S; каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н, C1-4 алкил; или R1, R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-6 циклоалкил; при этом алкил может быть дополнительно замещен 3 заместителями D; R3 представляет собой Н или галоген; R4 представляет собой С6-10 арил или ; при этом арил или замещен 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и CN; каждый из R5 и R6 независимо представляет собой Н, ОН или C1-4 алкил; n равняется 0 или 1; p равняется 1; или производное с сочлененными кольцами, которое выбрано из соединений, указанных в п.1 формулы изобретения.

Изобретение относится к новым бифункциональным CTI-CTI и CBI-CTI димерам формулы F1-L1-T-L2-F2, каждый из F1 и F2 независимо выбран из кольцевых систем А, В, С и D: (Кольцевая система А) (Кольцевая система В) (Кольцевая система С) (Кольцевая система D),где каждый R независимо выбран из группы, состоящей из Н, -C1-С20алкила, -С2-С6алкенила, -С2-С6алкинила, галогена, гидроксила, алкокси, -NH2, групп -NH(C1-С8алкил), -N(С1-С8алкил)2, -NO2, -С6-С14арила и -С6-С14гетероарила, где два или более R возможно соединены с образованием кольца или колец и где указанные -С6-С14арил и -С6-С14гетероарил возможно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из -C1-С10алкила, -C1-С10алкокси, -галогена, -C1-С10алкилтио, -трифторметила, -NH2, групп -NH(С1-С8алкил), -N(С1-С8алкил)2, -С1-С10алкил-N(С1-С8алкил)2, -C1-С3алкилтио, -NO2 или -C1-С10гетероциклила, для каждой кольцевой системы, в которой имеется R; каждый V1 независимо представляет собой связь, О, N(R) или S для каждой кольцевой системы, в которой имеется V1; каждый V2 независимо представляет собой О, N(R) или S для каждой кольцевой системы, в которой имеется V2; каждый из W1 и W2 независимо представляет собой Н или -C1-С5алкил для каждой кольцевой системы, в которой имеются W1 и W2; каждый X независимо представляет собой -ОН, -О-ацил, азидо, галоген, цианат, тиоцианат, изоцианат, тиоизоцианат или для каждой кольцевой системы, в которой имеется X; каждый Y независимо выбран из группы, состоящей из Н, групп -С1-С6алкил-RA, -C(O)RA, -C(S)RA, -C(O)ORA, -S(O)2ORA, -C(O)N(RA)2, -C(S)N(RA)2, гликозила, -NO2 и -PO(ORA)2, для каждой кольцевой системы, в которой имеется Y, где каждый RA независимо выбран из группы, состоящей из Н, -С1-С20алкила, -С1-С8гетероалкила, -С6-С14арила, аралкила, -C1-С10гетероциклила, -С3-С8карбоциклила и группы -С1-C20алкилN(R)2, где указанные -С1-С20алкил, -С1-С8гетероалкил, -С6-С14арил, аралкил, -C1-С10гетероциклил, -С3-С8карбоциклил и -C1-C20алкилN(R)2 возможно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из R; каждый Z независимо выбран из группы, состоящей из Н и -С1-С8алкила, возможно замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из R, для каждой кольцевой системы, в которой имеется Z; каждый из L1 и L2 независимо представляет собой прямую связь; Т выбран из -С(А1)Х1-Т2-X1C(В1)-, которые полезны для лечения пролиферативных заболеваний, где димеры по изобретению могут функционировать как автономные лекарственные средства, полезные нагрузки в конъюгатах антитело-лекарственное средство (ADC) и соединениях линкер-полезная нагрузка.

Изобретение относится к соединению формулы: (I),в которой A обозначает насыщенный или ненасыщенный C5-6 карбоцикл или 5-10-членный гетероцикл; B обозначает бензол или 5-12-членный гетероцикл, содержащий 1-3 атома азота; C обозначает бензол, 5-12-членный гетероцикл или C3-6 карбоцикл; Y обозначает -C(=O)-, связанный с X2 или X5; X1 обозначает -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- или -N(W1)-; X2 обозначает атом углерода, связанный с Y, или -N=, -NH-, -C(W2)= или -CH(W2)-, не связанный с Y; X3 и X4 каждый независимо обозначает атом углерода или азота; X5 обозначает атом углерода, связанный с Y, или -CH=, не связанный с Y; причем 5-членное кольцо, включающее X1-X5, является ароматическим или неароматическим; W обозначает водород, галоген или C1-6 алкил; W1 обозначает водород, C1-6 алкил, C1-6 алкоксикарбонил или 5-8-членный гетероциклил-C1-4 алкил; W2 обозначает водород, галоген, C1-6 алкил или 5-8-членный гетероциклил-C1-4 алкил; L обозначает -(CR9R10)m-, -(CR9R10)m-O-, -NH-, -N(C1-6 алкил)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -C(=CH2)- или C3-7 циклоалкилен, причем m означает целое число от 0 до 3 и R9 и R10 обозначают, каждый независимо, водород, гидрокси, галоген или C1-6 алкил; R1 обозначает нитро, амино, C1-6 алкилсульфонил, галогенC1-6 алкокси или любую из следующих структурных формул i) - iv):i), ii), iii) и iv) ;R2 обозначает водород, галоген, нитро, амино, C1-6алкокси, галогенC1-6алкокси, C1-6 алкилсульфонил или 5- или 6-членный гетероциклоалкил; R3 обозначает водород, галоген, циано, C1-6 алкил, галогенC1-6 алкил, цианоC1-6 алкил, C1-6 алкилкарбонил, C1-6 алкокси, галогенC1-6 алкокси, цианоC1-6 алкокси, C1-6 алкиламино, диC1-6 алкиламино, C1-6 алкилтио, C1-6 алкиламинокарбонил, диC1-6 алкиламинокарбонил, C2-8 алкинил, C6-10 арил, галогенC6-10 арил, 5-10-членный гетероциклил или 5-10-членный гетероциклилкарбонил, причем гетероциклильная часть может быть замещена одним-тремя заместителями; R4 обозначает водород, галоген, гидрокси, циано, нитро, амино, оксо, аминосульфонил, сульфониламидо, C1-6 алкиламино, C1-6 алкил, галогенC1-6 алкил, цианоC1-6 алкил, C1-6 алкокси, галогенC1-6 алкокси, цианоC1-6 алкокси, C3-8 циклоалкилокси, C2-8 алкинил, C1-6 алкиламино-C1-6 алкокси, диC1-6 алкиламино-C1-6 алкокси, C1-6 алкоксикарбонил, карбамоил, карбамоил-C1-6 алкокси, C1-6 алкилтио, C1-6 алкилсульфинил, C1-6 алкилсульфонил, 5-10-членный гетероциклил, 5-10-членный гетероциклил-C1-6 алкил, 5-10-членный гетероциклил-C1-6 алкокси или 5-10-членный гетероциклилокси, причем гетероциклильная часть может быть замещена одним или двумя заместителями; R6 обозначает C1-6 алкил, галогенC1-6 алкил, C1-6 алкоксиC1-6 алкил, C1-6 алкилкарбонилC1-6 алкил, C2-7 алкенил, амино, аминоC1-6 алкил, C3-7 циклоалкил, 5-10-членный гетероциклил или 5-10-членный гетероциклил-C1-6 алкил, или конденсирован с R5, образуя C3-4 алкилен, причем аминогруппа может быть замещена одним или двумя заместителями, R7 и R8 обозначают, каждый независимо, водород или C1-6 алкил; p означает 1 и q означает 0 или 1; r означает целое число от 0 до 3, и, когда r = 2 или больше, группы R3 являются одинаковыми или разными; и s означает целое число от 0 до 3, и, когда s = 2 или больше, группы R4 являются одинаковыми или разными, которое имеет ингибирующий эффект в отношении активации белка STAT3 и может быть использовано для профилактики или лечения заболеваний, связанных с активацией белка STAT3.

Изобретение относится к новому производному оксима хромона формулы (I), также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанное соединение, и к их использованию для лечения или профилактики состояний, связанных с измененной глутаматергической передачей сигнала и/или функцией, или состояний, на которые можно воздействовать, изменяя уровень содержания глутамата или передачи сигнала, в частности болезни Паркинсона.

Изобретение относится к соединению формулы GI или его фармацевтически приемлемым солям. В формуле GI W обозначает атом азота или углерода; m равно 1, 2, 3 или 4; n равно целому числу от 0 до 4, где сумма n+m равна, по меньшей мере, от 2 до 4 и где, если W обозначает N, m равно, по меньшей мере, 2; группы с Gd1 по Gd4 независимо обозначают атом водорода или C1-6-алкил; p равно 1 или 2; X, Y и Z вместе с W и атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (5-6)-членный ароматический или гетероароматический фрагмент и независимо представляют собой: (a) -(RG1)C=, (b) >NRG2, (c) -N=; (d) -O- или (e) -S-; RG3 представляет собой фрагмент структуры Значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединению формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемой соли. В формуле (I) X представляет собой C; Y представляет собой O или S; 6-5-членная конденсированная кольцевая система A-B выбрана из: , Q выбран из гетероарила; R1 выбран из: водорода, C1-6 алкила, гетероциклила, гетероциклил-C1-4 алкила, где гетероциклил является незамещенным или замещен, по меньшей мере, одним заместителем, при этом один, два, три или четыре заместителя независимо выбраны из R6a; R2 выбран из: C3-10 циклоалкила, где циклоалкил является незамещенным или замещен, по меньшей мере, одним заместителем, независимо выбранным из R6a; R3 и R4 независимо выбраны из: водорода, C1-10 алкила и C3-10 циклоалкила; или R3 и R4 вместе с атомами азота, к которым они присоединены, образуют 4-6-членное кольцо, содержащее 0 или 1 гетероатом, независимо выбранный из кислорода и азота, и необязательно замещенное 1 группой R6a; каждый R5 независимо выбран из: C1-10 алкила, -C(O)R7; каждый R6a независимо выбран из: -C1-10 алкила, -OR8, -NR7R8, -(CR9R10)tOR8, -(CR9R10)tS(O)rR8, -C(O)R7 и -C(O)NR7R8; каждый R7 и каждый R8 независимо выбраны из: водорода и C1-10 алкила, где алкил является незамещенным или замещен одним заместителем R6a; или R7 и R8 вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо из 6 членов, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом, независимо выбранный из кислорода и азота, и необязательно замещенное 1 группой R6a; каждый R9 и каждый R10 независимо выбраны из: водорода; m независимо выбран из 0 и 1; каждый r равен 2; каждый t независимо выбран из 1, 2 и 3; где гетероарил представляет 6-членные ароматические моноциклические кольца, содержащие от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, при этом остальные кольцевые атомы являются атомами углерода; 9-10-членные бициклические кольца, содержащие от 2 до 3 гетероатомов, выбранных из N, при этом остальные кольцевые атомы являются атомами углерода, и где по меньшей мере в ароматическом кольце присутствует один гетероатом; где гетероциклил представляет собой одно алифатическое кольцо, содержащее 6 кольцевых атомов, содержащих 1-2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода и азота; или бициклическую кольцевую систему, содержащую от 6 до 10 кольцевых атомов, содержащих 1-3 гетероатома, независимо выбранных из кислорода и азота; и где гетероцикл может быть замещен оксо.

Изобретение относится к соединениям, ингибирующим HCV, их стереоизомерам, таутомерам и фармацевтически приемлемым солям, их фармацевтическим композициям и применению смеси одной или нескольких из этих композиций для получения ингибирующих HCV лекарственных средств.

Группа изобретений относится к фармации и лечебному питанию. Предложено применение композиции, содержащей бета-казеин, для снижения риска развития гипергликемии, вызванной потреблением бета-казеина A1, у животного, причем указанный бета-казеин в композиции содержит по меньшей мере 75% по массе бета-казеина A2.

Изобретение относится к применению диаминопиримидинового соединения формулы I или IB, или его фармацевтически приемлемой соли, или его дейтерированной формы. Соединения обладают свойствами ингибитора JNK1, JNK2, IL2 или TNFα и предназначены для получения лекарственного средства для лечения или предотвращения неалкогольного стеатогепатита, фиброза почек, воспаления, гиперплазии, некроза или волчанки.

Изобретение относится к комплексу танната ситаглиптина, в котором соотношение ситаглиптина к дубильной кислоте составляет приблизительно 1:2 по массе. Изобретение также относится к фармацевтической композиции и к пероральной дозированной форме.

Изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. В формуле I Y представляет собой N или C-CN; Z представляет собой N или CH; X представляет собой N или CR3; при условии, что по меньшей мере одно из Y, Z или X представляет собой N; R1 представляет собой C3-7 циклоалкил или 4-6-членный гетероциклический фрагмент, при этом гетероциклический фрагмент содержит 1 атом, выбранный из азота, и при этом гетероциклический фрагмент имеет 0-3 заместителей, независимо выбранных из -C1-3 алкила и -OH, при условии, что присутствует не более одного заместителя -OH; или NH(C3-4 циклоалкил); R2 представляет собой -(L)m-SO2RS, -L-(CH2)nCO2H, -L-(CH2)nC(O)RC, L-(CH2)nCONHSO2RS или -L-(CH2)n-тетразол-5-ил; m равно 1; n равно 0 или 1; RS представляет собой -C1-3 алкил; L представляет собой CH2; RC представляет собой -C1-4 алкилокси; R3 представляет собой H, галоген, -CN, -C1-3 алкил, -OC1-3 алкил или -C3-4 циклоалкил; и R4 представляет собой -C1-3 алкил, замещенный 2-3 атомами галогена.

Группа изобретений относится к лечению NAFLD или NASH. Раскрыты применения комбинации, содержащей эффективную дозу композиции омега-3 жирных кислот в виде Epanova® и эффективную дозу ингибитора SGLT-2 - дапаглифлозина, для лечения NASH у субъекта с установленным или подозреваемым диагнозом NASH, для снижения содержания жира в печени у субъекта, у которого установлен диагноз сахарный диабет II типа и установлено повышенное содержание жира в печени, для снижения содержания жира в печени и снижения воспаления в печени у субъекта, для остановки прогрессирования фиброза печени у субъекта, для остановки прогрессирования NAFLD и/или NASH.

Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим экстракт коры ствола Pinus pinaster, папаин и экстракт листьев Аloe Vera. Предложена композиция для лечения или предотвращения повышенного содержания глюкозы в крови, содержащая экстракт коры ствола Pinus pinaster, папаин и экстракт листьев Aloe Vera, в которой экстракт коры ствола Pinus pinaster присутствует в концентрации от 2 мг/мл до 10 мг/мл, папаин присутствует в концентрации от 1 мг/мл до 5 мг/мл, экстракт листьев Aloe Vera присутствует в концентрации от 0,5 мг/мл до 4 мг/мл.

Группа изобретений касается лечебного питания. Предложена питательная композиция, содержащая по меньшей мере 90 мас.% казеина в расчете на общее содержание белка в композиции и представляющая собой детскую смесь, детскую смесь второго уровня, молоко для детей старше 1 года или обогатитель грудного молока, для профилактики и/или снижения риска развития расстройства, связанного с метаболическим синдромом, проявляющегося в дальнейшей жизни при нагрузке в виде адипогенной диеты, причем композиция предназначена для введения ребенку грудного возраста или ребенку младшего возраста от рождения до возраста 36 месяцев, и при этом композицию вводят ребёнку грудного возраста, чей вес при рождении был нормальным или выше нормы.

Изобретение относится к области медицины и касается способа получения ингаляционной формы инсулина, подходящей для легочной доставки, который включает в себя: растворение сырьевого инсулина в кислом растворе с получением раствора инсулина; титрование раствора инсулина буферным раствором с получением суспензии, содержащей тонкодисперсные частицы инсулина; и стабилизацию тонкодисперсных частиц инсулина.

Изобретение относится к полиморфной форме соединения N-((4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-циано-2,2,6a,6b,9,9,12a-гептаметил-10,14-диоксо-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-октадекагидропицен-4a-ил)-2,2-дифторпропанамида, имеющего формулу, указанную ниже, при этом полиморфная форма является кристаллической, имеющей картину порошковой рентгеновской дифракции (CuKα), содержащую пики при 10,601, 11,638, 12,121, 13,021, 13,435, 15,418, 15,760, 17,830, 18,753 и 19,671 ±0,2°2θ.

Изобретение относится к фармакологии, а именно к применению димерного дипептида ГСБ-214 (гептаметилендиамид бис-(N-моносукцинил-L-метионил-L-серина)) в качестве средства, обладающего антидиабетической активностью и ослабляющего проявление депрессии, сопутствующей диабету.

Настоящее изобретение относится к дейтерированному соединению формулы (Ie): , где углерод, помеченный *, обладает фактором обогащения изотопом дейтерия по меньшей мере 3500 и к дейтерированному соединению, которое представляет собой соединение: Также раскрыты фармацевтическая композиция для детекции амилоидных бляшек и/или агрегации белка tau у животного, содержащая указанные дейтерированные соединения, а также способы применения таких соединений для детекции нейрофибриллярных клубков и/или сенильных бляшек у животного, для детекции заболевания нервной системы, связанного с амилоидными бляшками и/или агрегацией белка tau у животного, для детекции болезни Альцгеймера, связанной с амилоидными бляшками и/или агрегацией белка tau у животных.

Изобретение относится к кристаллической форме А соединения -метил-2--3--4-карбонил-3,4-дигидротиофен[3,2-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты формулы I, где ПРД кристаллической формы A включает следующие характеристические пики поглощения, выраженные расстоянием между плоскостями кристалла d: 8,87±0,2 Å, 14,18±0,2 Å, 20,67±0,2 Å, 25,18±0,2 Å, 28,61±0,2 Å. А также к способам получения и фармацевтической композиции кристаллической формы А. Кристаллическая форма А обладает сильной гипогликемической активностью in vivo и, как ожидают, является новым фармацевтически активным ингредиентом для лечения или предупреждения диабета II типа иили осложнений диабета II типа. 4 н. и 4 з.п. ф-лы., 7 ил., 6 пр.

Наверх