Пироглутамат вортиоксетина



Пироглутамат вортиоксетина
Пироглутамат вортиоксетина
Пироглутамат вортиоксетина
Пироглутамат вортиоксетина
Пироглутамат вортиоксетина
Пироглутамат вортиоксетина
Пироглутамат вортиоксетина
Пироглутамат вортиоксетина
Пироглутамат вортиоксетина
Пироглутамат вортиоксетина
Пироглутамат вортиоксетина
Пироглутамат вортиоксетина
Пироглутамат вортиоксетина
Пироглутамат вортиоксетина
Пироглутамат вортиоксетина
Пироглутамат вортиоксетина
Пироглутамат вортиоксетина
Пироглутамат вортиоксетина
Пироглутамат вортиоксетина
Пироглутамат вортиоксетина
Пироглутамат вортиоксетина
Пироглутамат вортиоксетина
Пироглутамат вортиоксетина
Пироглутамат вортиоксетина
Пироглутамат вортиоксетина
Пироглутамат вортиоксетина
Пироглутамат вортиоксетина
Пироглутамат вортиоксетина

Владельцы патента RU 2713889:

Х. ЛУНДБЕКК А/С (DK)

Изобретение относится к пироглутамату вортиоксетина, в том числе в кристаллической форме, к фармацевтической композиции и гелю, содержащим указанную соль. 14 н. и 4 з.п. ф-лы, 14 ил., 19 пр.

 

Область техники изобретения

Настоящее изобретение относится к пироглутамату вортиоксетина и его применению в фармацевтических композициях.

Уровень техники изобретения

В международных патентных заявках, в том числе в WO 03/029232 и WO 2007/144005, раскрывается соединение 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин и его фармацевтически приемлемые соли. После этого WHO опубликовала, что вортиоксетин является рекомендованным международным непатентованным названием (INN) для 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина. Ранее в литературных источниках вортиоксетин обозначали как Lu АА21004. В сентябре и декабре 2013 года соответственно FDA и ЕМА одобрили вортиоксетин под торговым названием Brintellix™ для лечения депрессивного расстройства тяжелой степени/депрессивного эпизода тяжелой степени. Особый интерес представляет то, что вортиоксетин продемонстрировал эффект у пожилых людей, страдающих рецидивирующим депрессивным расстройством тяжелой степени [Int. Clin. Psychopharm., 27, 215-227, 2012].

Вортиоксетин является антагонистом рецепторов 5-НТ3, 5-НТ7 и 5-HT1D, агонистом рецептора 5-HT1A и частичным агонистом рецептора 5-HT1B, а также ингибитором транспортера серотонина. Кроме того, было показано, что вортиоксетин повышает уровни содержания нейромедиаторов: серотонина, норадреналина, дофамина, ацетилхолина и гистамина в конкретных участках головного мозга. Все данные виды активности считаются клинически значимыми и потенциально вовлеченными в механизм действия соединения [J. Med. Chem., 54, 3206-3221, 2011; Eur. Neuropsycopharmacol, 18 (suppl 4), S321, 2008; Eur. Neuropsycopharmacol., 21 (suppl 4), S407-408, 2011; Int. J. Psychiatry Clin Pract. 5, 47, 2012]. Фармакологический профиль дает основание полагать, что вортиоксетин может обладать прокогнитивным эффектом. Такое представление, по-видимому, подтверждается клиническими данными, в которых было показано, что вортиоксетин оказывает прямой положительный эффект в отношении когнитивной деятельности, независимо от его антидепрессивных эффектов [Int. Clin. Psychopharm., 27, 215-227, 2012; IntJ neurophychopharm 17, 1557-1567, 2014; Neuropsychopharmacol, 40, 2025-2037, 2015].

Вортиоксетин доступен на рынке в форме покрытых пленкой таблеток немедленного высвобождения (IR), содержащих 5,10, 15 и 20 мг вортиоксетина в качестве соли HBr, и в форме раствора для перорального применения, содержащего 20 мг/мл вортиоксетина в качестве соли DL-лактата.

Хорошо известно, что проглатывание таблеток и капсул может представлять проблему для значительного числа пациентов, и это может в конечном итоге привести к недостаточному соблюдению режима терапии с последующим повышенным риском неадекватной ответной реакции на лечение или рецидива. Исследования показали, что каждая третья женщина и каждый шестой мужчина сообщают о проблемах с проглатыванием таблеток. В частности, сложности с проглатыванием таблеток, по-видимому, более широко распространены у пожилых людей и среди детей [Pharm World Sci, 23, 185-188, 2001]. Для преодоления проблем с проглатыванием таблеток и капсул применяют различные технологии. Например, можно применять альтернативы к пероральному введению, такие как парентеральное, трансдермальное, назальное, буккальное, сублингвальное или ректальное введение. Как альтернативу, можно применять формы для перорального введения, которые легко проглатывать, такие как растворы для перорального введения, диспергируемые таблетки для перорального введения, порошки или гранулы, подлежащие посыпанию на пищу, или гели для перорального введения.

Гелевые композиции для перорального введения являются привлекательной альтернативной таблеткам и капсулам, так как они сочетают легкость и простоту перорального введения с небольшим сопротивлением к проглатыванию или без такового. Из-за присущей сниженной стабильности фармацевтических продуктов в жидких или полутвердых (например, гелевая форма) композициях, гелевые композиции часто предоставляются в виде сухих порошков, которые подлежат смешиванию с жидкостью, обычно водой или слюной, непосредственно перед применением с целью образования геля. В US 6709678 раскрывается фармацевтическая композиция, содержащая активный ингредиент в комбинации с гидратируемыми полимерами, такими как альгинаты или карбоксиметилцеллюлоза, которая при контакте со слюной образует гель в полости рта. В WO 01/76610 раскрывается композиция, содержащая витамин D и производные крахмала, которые при смешивании с водой образуют похожую на пудинг гелеобразную суспензию. В WO 2005/107713 раскрывается композиция, содержащая активный ингредиент вместе с геллановой камедью, которая при добавлении воды разбухает или превращается в гель с получением текстуры, подобной текстуре мягкого пудинга. Такая форма для введения была разработана для коммерческого применения под торговым названием Parvulet™. Parvulet™ поставляется в виде ложки, предварительно загруженной активным ингредиентом и гелеобразующим полимером и завернутой в фольгу. Потребитель разворачивает ложку и добавляет воду для образования геля. Общей характеристикой данных технологий является то, что образование геля или набухание достигается с помощью применения гелеобразующих полимеров. Применение дополнительных вспомогательных веществ в любой фармацевтической композиции всегда является проблематичным, поскольку это увеличивает риск отсутствия совместимости между активным ингредиентом и вспомогательными веществами или между вспомогательными веществами.

Одной из целей настоящего изобретения является получение солей вортиоксетина, которые можно применять в виде геля для перорального применения без необходимости в гелеобразующих полимерах.

В WO 2011/023194 и WO 2011/136376 раскрываются составы, покрытые кишечнорастворимой оболочкой (ЕС), содержащие вортиоксетин. Одной из целей настоящего изобретения является получение составов, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, с превосходными фармакокинетическими свойствами.

Краткое описание изобретения

Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что конкретная соль присоединения кислоты вортиоксетина, а именно пироглутамат вортиоксетина в своих различных формах в водном растворе образует гель в присутствии соли. Соответственно, в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к пироглутамату вортиоксетина.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к пироглутамату вортиоксетина для применения в терапии.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей пироглутамат вортиоксетина.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к гелевой композиции, содержащей пироглутамат вортиоксетина, соль и воду.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения геля, при этом указанный способ предусматривает стадии смешивания пироглутамата вортиоксетина, соли и водного раствора.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению пироглутамата вортиоксетина при изготовлении лекарственного препарата для лечения заболевания ЦНС.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к пироглутамату вортиоксетина для применения в способе лечения заболевания ЦНС.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания ЦНС, при этом способ включает введение терапевтически эффективного количества пироглутамата вортиоксетина пациенту, нуждающемуся в этом.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания ЦНС, при этом способ включает введение терапевтически эффективного количества гелевой композиции по настоящему изобретению пациенту, нуждающемуся в этом.

Фигуры

Фигура 1: спектр рентгеновской порошковой дифрактометрии (XRPD) (L)-пироглутамата вортиоксетина.

Фигура 2: термограмма термогравиметрического анализа (TGA) (L)-пироглутамата вортиоксетина.

Фигура 3: дифференциальная сканирующая калориметрия (DCS) (L)-пироглутамата вортиоксетина.

Фигура 4: спектр динамической сорбции паров (DVS) (L)-пироглутамата вортиоксетина. (): изменение массы (%) относительно сухого состояния. () целевая относительная влажность (%).

Фигура 5: спектр рентгеновской порошковой дифрактометрии МН (DL)-пироглутамата вортиоксетина.

Фигура 6: дифференциальная сканирующая калориметрия МН (DL)-пироглутамата вортиоксетина.

Фигура 7: термограмма термогравиметрического анализа МН (DL)-пироглутамата вортиоксетина.

Фигура 8: спектр динамической сорбции паров МН (DL)-пироглутамата вортиоксетина. (): изменение массы (%) относительно сухого состояния. () целевая относительная влажность (%).

Фигура 9: спектр рентгеновской порошковой дифрактометрии (DL)-пироглутамата вортиоксетина α-формы.

Фигура 10: дифференциальная сканирующая калориметрия (DL)-пироглутамата вортиоксетина α-формы.

Фигура 11: термограмма термогравиметрического анализа (DL)-пироглутамата вортиоксетина α-формы.

Фигура 12: спектр динамической сорбции паров (DL)-пироглутамата вортиоксетина α-формы. (): изменение массы (%) относительно сухого состояния. (): целевая относительная влажность (%).

Фигура 13: профили концентрация в плазме крови-время для вортиоксетина у человека. Ось X представляет собой время в часах после введения дозы. Ось Y представляет собой концентрацию в плазме крови в нг/мл. IR (20 мг); рН 5,5 (20 мг); рН 6,0 (20 мг); рН 7,0 (20 мг).

Фигура 14: профили концентрация в плазме крови для вортиоксетина у собак. Ось X представляет собой время в часах после введения дозы. Ось Y представляет собой концентрацию в плазме крови в нг/мл. 20 мг раствора; 20 мг ЕС HBr; 20 мг IR HBr; 20 мг ЕС пироглутамата.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к солям пироглутамата вортиоксетина.

Вортиоксетин является коммерчески доступным или может быть синтезирован, как описано например в WO 03/029232, WO 2007/144005 или WO 2014/128207. Молекулярная структура вортиоксетина показана ниже:

Соли пироглутамата по настоящему изобретению можно получить с помощью реакции вортиоксетина в виде свободного основания с пироглутаминовой кислотой с последующим осаждением, как показано в примерах.

Пироглутаминовая кислота, которая также известна как 5-оксопролин и пидоловая кислота, образуется, в случае если аминогруппа и карбоновая кислота боковой цепи глютаминовой кислоты циклизируются с образованием лактама, как показано на фигуре ниже:

Как показано с помощью *, пироглутамат содержит асимметрический атом углерода, и таким образом пироглутамат существует в трех формах, т.е. DL-(рацемическая форма) и D- и L- (две энантиомерные) формы. Физические свойства солей пироглутамата вортиоксетина могут по существу зависеть от того, является ли противоион пироглутаматом в его рацемической форме или любой из его энантиомерных форм. Однако, как показано в примерах, гелевые композиции по настоящему изобретению способны образовывать соли как DL-пироглутамата, так и L-пироглутамата вортиоксетина. Поскольку вортиоксетин как таковой не содержит асимметрический атом углерода, и таким образом не существует в энантиомерных формах, то L-пироглутамат вортиоксетина и D-пироглутамат вортиоксетина характеризуются идентичными физическими свойствами, включая гелеобразующие свойства, наблюдаемые авторами настоящего изобретения. Таким образом, настоящее изобретение предусматривает пироглутамат вортиоксетина и его применения, как описано в данном документе, где пироглутамат представляет собой DL-пироглутамат, D-пироглутамат или L-пироглутамат, или любую их смесь.

Как DL-, так и L-пироглутаминовая кислота образуют соль 1:1 с вортиоксетином. Как подтверждено с помощью отражений XRPD, показанных в примерах, такие соли являются кристаллическими и существуют в виде как гидратной, так и безводной формы. Однако поскольку пироглутамат вортиоксетина растворяется до или во время образования геля, то маловероятно, что гелеобразующее свойство пироглутамата вортиоксетина зависит от конкретной кристаллической формы пироглутамата вортиоксетина.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к D-пироглутамату или L-пироглутамату вортиоксетина с отражениями XRPD при 10,72, 12,14, 16,22 и 18,59 (°2θ); как например, 10,72, 12,14, 16,05, 16,22, 17,53, 17,70, 18,45 и 18,59 (°2θ), как например, 7,02, 10,72, 12,14, 14,45, 14,61, 15,56, 16,05, 16,22, 17,53, 17,70, 18,45 и 18,59 (°2θ). Все значения составляют ±0,1 °2θ. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к D-пироглутамату или L-пироглутамату вортиоксетина с отражением XRPD, показанным на фигуре 1.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к МН (т.е. моногидрату) (DL)-пироглутамата вортиоксетина с отражениями XRPD при 6,16, 9,25, 17,68 и 18,12 (°2θ), как например, при 6,16, 9,25, 14,61, 15,02, 15,88, 16,33, 17,68 и 18,12 (°2θ), как например, при 6,16, 9,25, 9,38, 12,10, 14,03, 14,61, 15,02, 15,88, 16,33, 16,91, 17,68 и 18,12 (°2θ). Все значения составляют ±0,1 °2θ. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к МН (DL)-пироглутамата вортиоксетина с отражением XRPD, показанным на фигуре 5.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к α-форме (DL)-пироглутамата вортиоксетина с отражениями XRPD при 14,27, 15,75, 17,06 и 18,59 (°2θ), как например, при 7,42, 10,78, 13,58, 14,27, 14,60, 15,75, 17,06 и 18,59 (°2θ), как например, при 7,42, 10,78, 13,58, 13,99, 14,27, 14,60, 15,75, 15,90, 16,89, 17,06, 17,87 и 18,59 (°2θ). Все значения составляют ±0,1 °2θ. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к α-форме (DL)-пироглутамата вортиоксетина с отражением XRPD, показанным на фигуре 9.

Как показано в примерах, растворимость в воде пироглутамата вортиоксетина значительно превышает растворимость любой известной соли вортиоксетина. Растворимость МН DL-пироглутамата вортиоксетина и α-формы DL-пироглутамата вортиоксетина составляет по меньшей мере 278 мг/мл, и растворимость D-пироглутамата вортиоксетина или L-пироглутамата вортиоксетина составляет 225 мг/мл. Эти значения растворимости определены в воде при приблизительно 20°С. Это следует сравнить с данными растворимости для известных солей вортиоксетина, показанных в таблице ниже.

Очевидно, что пироглутамат вортиоксетина характеризуется уникальной растворимостью, он в ~5 раз более растворим, чем вторая наиболее растворимая соль (мезилат) и в ~200 и ~25 раз более растворим, чем доступные на рынке соли (HBr и DL-лактат). Данная высокая растворимость является полезной, если вортиоксетин подлежит введению или продается, например, в жидких составах при высоких концентрациях, таких как концентраты для инфузии и капли для перорального введения.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к пироглутамату вортиоксетина для применения в терапии.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей пироглутамат вортиоксетина. Фармацевтический состав по настоящему изобретению можно получить с помощью общепринятых в данной области техники способов. Таблетки можно получать с помощью смешивания активного ингредиента с обычными носителями и/или разбавителями и с последующим прессованием смеси в стандартной таблеточной машине. Примеры носителей или разбавителей включают безводный гидрофосфат кальция, сополимеры PVP, PVP-VA, микрокристаллическую целлюлозу, натрия крахмалгликолят, кукурузный крахмал, маннит, картофельный крахмал, тальк, стеарат магния, желатин, лактозу, смолы и т.п. Можно применять любые другие носители или добавки, обычно применяемые для данных целей, такие как красители, ароматизаторы, консерванты и т.д., при условии, что они совместимы с активными ингредиентами.

Растворы для инъекций можно получать с помощью растворения активного ингредиента и возможных добавок в части растворителя для инъекции, предпочтительно стерильной воде, регулирования раствора до требуемого объема, стерилизации раствора и заполнения им подходящих ампул или сосудов. Можно добавлять любую подходящую добавку, традиционно применяемую в данной области техники, такую как средства, регулирующие тоничность, консерванты, антиоксиданты и т.д.

Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно вводить любым подходящим путем, например перорально в виде таблеток, капсул, порошков, сиропов и т д., или парентерально в виде растворов для инъекции. Для получения таких композиций можно применять способы, хорошо известные из уровня техники, а также можно применять фармацевтически приемлемые носители, разбавители, вспомогательные вещества или другие добавки, обычно применяемые в данной области техники.

Как правило, пироглутамат вортиоксетина вводят в единичной лекарственной форме, содержащей указанные соединения в количестве приблизительно 1-50 мг (в виде свободного основания). Общая суточная доза обычно находится в диапазоне приблизительно 1-20 мг, как например, приблизительно 1-10 мг, приблизительно 5-10 мг, приблизительно 10-20 мг или приблизительно 10-15 мг соединения по настоящему изобретению. Особенно следует отметить суточную дозу, составляющую 5,10,15 или 20 мг.

Чрезвычайная растворимость солей пироглутамата вортиоксетина делает эти соли пригодными для получения жидких составов, предназначенных например для концентратов для инфузии или капель для перорального введения. Капли для перорального введения представляют собой высококонцентрированный жидкий состав, предназначенный для перорального введения, не требующего усилий. При введении капель для перорального введения пациент или его опекун заранее отмеряют определенный объем капель для перорального введения, объем которых смешивают со стаканом жидкости для питья (вода, сок и т.д.), и пациент выпивает жидкость. Данная форма для введения может быть полезной, например, для пожилых пациентов, у которых имеются сложности с проглатыванием таблеток или капсул.

Концентрацию вортиоксетина в составах капель для перорального введения определяют с помощью количества капель (т.е. объема), которое желательно получить, и количества вортиоксетина, которое желательно ввести. Обычно считается, что дозирование примерно 5-20 капель является оптимальным компромиссом между безопасностью и эффективностью лечения, с одной стороны, и удобством - с другой. Если концентрация пироглутамата вортиоксетина слишком высокая, т.е. если нужно отмерить лишь небольшое количество капель, то это может поставить под угрозу безопасность или эффективность лечения. При небольшом количестве капель на одну или две капли больше или меньше, чем требуется, значительно увеличивает неопределенность в дозе. С другой стороны, если концентрация вортиоксетина слишком низкая, то нужно отмерить большое количество капель, что неудобно для пациента или его опекуна.

В дополнение к пироглутамату вортиоксетина, состав капель для перорального введения по настоящему изобретению может содержать фармацевтически приемлемые растворители, модификаторы поверхностного натяжения, модификаторы вязкости, консерванты, антиоксиданты, красители, вещества, маскирующие вкус, ароматизаторы ит.д.

Примеры растворителей включают воду и другие растворители, которые представляют собой совместимые с водой или солюбилизирующие средства и подходят для пероральных назначений. Примерами подходящих растворителей являются этанол, пропиленгликоль, глицерин, полиэтиленгликоли, полоксамеры, сорбит и бензиловый спирт. Растворимость в воде активного ингредиента можно дополнительно повысить с помощью добавления к раствору фармацевтически приемлемого сорастворителя, цикл о декстрина или их производного.

С целью регулирования количества капель в концентрированных составах для перорального введения можно включать модификаторы поверхностного натяжения. Примером модификатора поверхностного натяжения является этанол, который уменьшает поверхностное натяжение и увеличивает количество капель.

С целью регулирования скорости капель в концентрированных составах для перорального введения можно включать модификаторы вязкости. Скорость капель в составе, подлежащем измерению в дискретных каплях из контейнера, заполненного совокупным количеством капель, предпочтительно не должна превышать 2 капли в секунду. Примеры модификаторов вязкости включают этанол, гидроксиэтилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и глицерин.

С целью предотвращения роста микроорганизмов, таких как бактерии, дрожжи и грибы, в жидкие составы, которые вероятно будут использоваться повторно, можно добавлять консервирующие средства. Подходящие консерванты должны быть физико-химически стабильными и эффективными в требуемом диапазоне рН. Примеры консервирующих средств включают этанол, метилпарабен, пропилпарабен и бензиловый спирт.

Как правило, лекарственное вещество в растворенной форме более чувствительно к химическому разрушению, чем в твердой форме; следовательно может потребоваться включить антиоксидант в жидкий состав. Примеры антиоксидантов включают пропилгаллат, аскорбилпальмитат, аскорбиновую кислоту, сульфит натрия, лимонную кислоту и EDTA.

Чтобы добиться однородности внешнего вида продукта, в некоторых составах можно применять окрашивающие средства. Некоторые активные ингредиенты могут дополнительно быть весьма чувствительными к свету, и может оказаться необходимым добавить окрашивающие средства в составы капель, чтобы защитить их от света и с целью стабилизации. Подходящие окрашивающие средства включают, например, тартразин и "желтый закат".

Подслащивающие средства могут маскировать неприятный вкус, связанный с некоторыми составами, или обеспечивать требуемый вкус. Примерами подслащивающих средств являются глюкоза, сорбит, глицерин, ацесульфам калия и неогесперидин дигидрохалкон. Вкус можно дополнительно оптимизировать с помощью добавления одного или нескольких ароматизирующих веществ. Подходящими ароматизирующими веществами являются фруктовые ароматизаторы, такие как ароматизаторы со вкусом вишни, малины, черной смородины, лимона или клубники, или другие ароматизаторы, такие как ароматизаторы со вкусом лакрицы, аниса, мяты, карамели и т.д.

Состав капель для перорального введения по настоящему изобретению может содержать:

7,2% пироглутамата вортиоксетина (~5% свободного основания),

0,08% метилпарагидроксибензоата,

0,2% пропилпарагидроксибензоата,

воду сколько потребуется до 100%.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способной к гелеобразованию фармацевтической композиции, содержащей пироглутамат вортиоксетина и соль. В данном контексте выражение "способная к гелеобразованию" указывает на то, что композиция при добавлении водного раствора, как например воды, образует гель. Данную сухую композицию легко хранить и транспортировать, и таким образом она является пригодной в качестве реализуемого на рынке продукта. В одном варианте осуществления указанная фармацевтическая композиция содержит пироглутамат вортиоксетина и соль в молярном соотношении пироглутамат вортиоксетина: соль, составляющем от 1:0,1 до 1:100, как например от 1:0,5 до 1:50, как например 1:1 до 1:20. Для образования геля способная к гелеобразованию фармацевтическая композиция по настоящему изобретению не нуждается в гелеобразующих полимерах. В одном варианте осуществления способная к гелеобразованию фармацевтическая композиция по настоящему изобретению не содержит гелеобразующих полимеров. В данном контексте выражение "не содержит" предназначено для обозначения того, что такие полимеры не присутствуют в количестве, которое вызывает гелеобразование в составе.

В данном контексте "гелеобразующий полимер" представляет собой полимер, который при смешивании с водной фазой, такой как вода или вода с ионами Са++, превращается в гель или набухает с образованием геля. Примеры гелеобразующих полимеров включают крахмал, геллан, карбоксиметилцеллюлозу, пектин, альгинат и желатин. Больше примеров гелеобразующих полимеров можно найти, например, в Remington: The science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott, Williams & Wilkins, 2005.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способной к гелеобразованию композиции, содержащей пироглутамат вортиоксетина и соль в однократной дозе, где указанная однократная доза содержит 1 мг - 50 мг вортиоксетина (в виде свободного основания), например, 1, 5, 10, 15 или 20 мг вортиоксетина (в виде свободного основания).

Не будучи привязанным к конкретной теории, предполагают, что гелеобразование, наблюдаемое авторами настоящего изобретения, является результатом чрезвычайной растворимости пироглутамата вортиоксетина и заметно более низкой растворимости других солей. Вортиоксетин изначально вводят в раствор в виде соли пироглутамата. В итоге, вортиоксетин будет осаждаться с анионом соли; однако сначала образуется метастабильный гель, который является достаточно стабильным, чтобы сделать гель пригодным для перорального введения. Таким образом, в данном контексте выражение "соль" предназначено для обозначения соли, образованной с помощью реакции фармацевтически приемлемой кислоты с фармацевтически приемлемым основанием. Фармацевтически приемлемые кислоты включают хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, фосфорную кислоту, азотистую кислоту, серную кислоту, бензойную кислоту, лимонную кислоту, глюконовую кислоту, молочную кислоту, малеиновую кислоту, янтарную кислоту, винную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, глутаминовую кислоту, пироглутаминовую кислоту, салициловую кислоту и сульфоновые кислоты, такие как этансульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота и бензолсульфоновая кислота. Фармацевтически приемлемые основания включают основания щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид лития, гидроксид калия, щелочноземельные основания, такие как гидроксид кальция и гидроксид магния, и органические основания, такие как аммиак, триметиламин, триэтиламин. Дополнительные примеры пригодных кислот и оснований для образования фармацевтически приемлемых солей можно найти, например, в Stahl и Wermuth (Eds) "Handbook of Pharmaceutical salts. Properties, selection, and use", Wiley-VCH, 2008. В частности, выражение "соль" предназначено для обозначения соли с анионом, выбранным из хлорида, бромида, фумарата, малеата, мезо-тартрата, L-тартрата, D-тартрата, сульфата, фосфата и нитрата. В частности, выражение "соль" предназначено для обозначения соли с катионом, выбранным из натрия, калия, лития, кальция, магния, аммония, триметиламмония и триэтиламмония. В частности, выражение "соль" предназначено для обозначения KBr, NaCl или NaBr. Во избежание сомнений, выражение "соль" не включает пироглутамат вортиоксетина.

В дополнение к пироглутамату вортиоксетина и соли, способная к гелеобразованию фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать другие ингредиенты, известные в фармации. Другие ингредиенты могут включать модификаторы вкуса, такие как подсластители и ароматизаторы. Примеры подсластителей включают аспартам, ацесульфам калия, цикламат, глицирризин, лактозу, маннит, сахарин, сахарозу и сукралозу. Примеры ароматизаторов включают этилванилин, ментол, солодку, фенхель и лимонную цедру.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к гелю, содержащему пироглутамат вортиоксетина, соль и воду. Гель по настоящему изобретению для его образования не нуждается в гелеобразующих полимерах. В одном варианте осуществления гель по настоящему изобретению не содержит гелеобразующих полимеров. Гель по настоящему изобретению является особенно пригодным для перорального введения, поскольку его легче глотать по сравнению с другими формами для перорального введения, в частности таблетками и капсулами. Гель по настоящему изобретению может содержать другие ингредиенты, известные в фармации, в частности модификаторы вкуса, рассмотренные выше. В данном контексте, и в соответствии с определением геля по USP, гель предназначен для обозначения полутвердой структуры, состоящей либо из небольших органических частиц, либо из больших органических молекул, через которые проникает жидкость. Таким образом, гель представляет собой когерентную, вязкую, пластичную или нераспадающуюся фазу. Из практических соображений, если пироглутамат вортиоксетина, соль и водный раствор смешивают в сосуде объемом 4 мл, как описано в примере 1, и сосуд после встряхивания для обеспечения образования вязкой фазы можно оставить верх дном на 5 минут, в течение которых указанная вязкая фаза практически сохраняет свою физическую форму, и без указанной вязкой фазы распадается или выходит из флакона, то образуется гель. В одном варианте осуществления указанный гель содержит 1,5 мг - 20 мг пироглутамата вортиоксетина на мл, как например 2 мг - 15 мг на мл, как например 3 мг - 10 мг на мл. В одном варианте осуществления указанный гель содержит 0,1 М - 1 М соли, как например 0,1 М - 0,5 М соли, как например 0,1 М - 0,3 М соли. В одном варианте осуществления указанный гель содержит 0,5 - 20 мг пироглутамата вортиоксетина на мл и 0,1 М - 1 М соли, как например 0,1 М - 0,5 М соли, как например 0,1 М - 0,3 М соли. Количества пироглутамата вортиоксетина указаны в качестве свободного основания. Опыт изобретателей показывает, что объем водной фазы и конечного геля примерно одинаковый, в случае если гель содержит терапевтически значимую дозу в терапевтически значимом объеме.

Гель по настоящему изобретению образуется с помощью смешивания пироглутамата вортиоксетина, соли и водного раствора, как правило воды. Образование геля нечувствительно к порядку смешивания, и пироглутамат вортиоксетина и/или соль могут быть введены в раствор перед смешиванием с другими ингредиентами. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к гелю, образованному с помощью смешивания пироглутамата вортиоксетина, соли и воды. В одном варианте осуществления пироглутамат вортиоксетина и соль смешивают в практически сухом состоянии и добавляют водный раствор, как например воду, с образованием геля.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу образования геля, при этом способ включает смешивание пироглутамата вортиоксетина, соли и водного раствора, как например воды.

В международных заявках на патент, опубликованных как WO 2011/023194 и WO 2011/136376, раскрыты составы, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, содержащие вортиоксетин. В частности, в WO 2011/023194 раскрывается эксперимент, в котором радиоуправляемую капсулу (Enterion™) вводят субъекту в качестве части 5-стороннего перекрестного исследования (см. пример 1 из '194). В указанном исследовании биодоступность и побочные эффекты в желудочно-кишечном (GI) тракте сравнивали у 20 мг вортиоксетина HBr немедленного высвобождения (IR), 9 мг вортиоксетина HBr IV и 20 мг раствора HBr, высвобождаемого в тонкий кишечник (либо в проксимальный кишечник, либо в дистальный кишечник). Пятая группа была без активного соединения.

Результаты неожиданно продемонстрировали, что профили концентрация в плазме крови-время являются почти идентичными для состава IR на основе 20 мг вортиоксетина HBr и раствора 20 мг вортиоксетина HBr, высвобождаемого в проксимальный или дистальный кишечник. Иными словами, три состава были биоэквивалентными. Кроме того, результаты продемонстрировали заметно более низкий уровень побочных эффектов в GI тракте, в частности более низкий уровень тошноты и диареи для двух составов, высвобождаемых в кишечник по сравнению с составом IR. В сочетании, результаты, раскрытые в WO 2011/023194, показывают, что вортиоксетин, высвобождаемый в кишечник (например, в кишечнорастворимом составе) связан с превосходным профилем побочных эффектов в GI тракте по сравнению с вортиоксетином, вводимом в составе IR, при достижении той же концентрации в плазме крови, следовательно достигая того же терапевтического эффекта.

Однако, как показано в примере 17, вортиоксетин HBr характеризуется недостаточной биодоступностью в таблетке, покрытой кишечнорастворимой оболочкой, и таким образом не может быть пригоден как таковой. Пример 17 представляет собой 4-групповое исследование на людях у здоровых волонтеров, сравнивающее профили концентрация в плазме крови-время для 20 мг вортиоксетина HBr, вводимого в виде IR и составов, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, которые высвобождаются при значениях рН 5,5, 6,0 и 7,0. Значение рН в желудке является очень кислым и составляет примерно 1-1,5. Значение рН резко повышается от желудка к тонкому кишечнику и повышается от примерно 5,5 до 7,5 от проксимальной до дистальной частей [Adv Drug Deliv, 25, 3-14, 1997]. Таким образом, исследуемое значение рН для высвобождения составов, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, охватывает высвобождение по всей длине тонкого кишечника. Как показано на фигуре 13, составы, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, характеризуются заметно сниженной биодоступностью с AUC0-72 ч. (площадь под кривой), составляющей примерно 50% для двух составов, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, с высвобождением при значениях рН 5,5 и 6,0, и примерно 10% для покрытого кишечнорастворимой оболочкой состава с высвобождением при значении рН 7,0 (относительно AUC0-72 ч. для таблетки IR).

Таким образом, таблетка, покрытая кишечнорастворимой оболочкой с вортиоксетином HBr, не является биоэквивалентной составу IR на основе вортиоксетина HBr и, как следствие этого, не будет оказывать такой же терапевтический эффект. Не исключено, что увеличение количества вортиоксетина HBr в таблетке, покрытой кишечнорастворимой оболочкой, могло бы увеличить AUC; однако по нескольким причинам это может быть невозможно или нежелательно. Во-первых, увеличение дозы в таблетке, покрытой кишечнорастворимой оболочкой, может привести к другой форме профиля концентрация в плазме крови-время, по данной причине биоэквивалентность не может быть достигнута. Во-вторых, каждый пациент характеризуется различным усвоением любого данного лекарственного средства, а воздействие на всех пациентов высокими дозами увеличивает риск неожиданной высокой и нежелательной абсорбции лекарственного средства и связанных с этим проблем безопасности.

Угловые коэффициенты поднимающихся частей профилей концентрация в плазме крови-время, показанных на фигуре 13, демонстрируют, что скорость растворения вортиоксетина HBr в кишечнике заметно ниже, чем в желудке. Предполагается, что недостаточная скорость растворения вортиоксетина HBr при соответствующем значении рН кишечника приводит к тому, что соединение не может доступным для абсорбции из кишечника в плазму крови, и следовательно не должно быть подходящим для введения в составе, покрытом кишечнорастворимой оболочкой.

Данные, представленные в примере 18, показывают скорость растворения вортиоксетина HBr и пироглутамата вортиоксетина. Результаты показывают, что соль пироглутаминовой кислоты вортиоксетина имеет заметно более высокую скорость растворения по сравнению с солью HBr.

Эксперимент, описанный в примере 19, проводили с целью проверки гипотезы о том, что высокая скорость растворения для соли вортиоксетина является показателем биоэквивалентности по сравнению с таблеткой IR с вортиоксетином HBr, в случае если указанная соль предоставляется в составе, покрытом кишечнорастворимой оболочкой. Данное исследование представляет собой 4-групповое перекрестное исследование на собаках, сравнивающее профили концентрация в плазме крови-время для вортиоксетина HBr, вводимого в составе IR, вортиоксетина HBr, вводимого в составе ЕС; вортиоксетина HBr, вводимого в растворе для перорального введения, и пироглутамата вортиоксетина, вводимого в виде состава ЕС.Как видно из данных, представленных на фигуре 14, профили концентрация в плазме крови-время для вортиоксетина HBr в составе IR и пироглутамата вортиоксетина в составе ЕС являются аналогичными, за исключением сдвига во времени из-за задержки высвобождения. В сравнении с этим, вортиоксетин HBr в составе ЕС имеет совершенно другой профиль с гораздо меньшей AUC. Изначальными угловыми коэффициентами на профилях концентрация в плазме крови-время на фигуре 14 также подтверждается, что скорость растворения для вортиоксетина HBr в составе IR и пироглутамата вортиоксетина в составе ЕС являются почти идентичными и намного большими, чем для вортиоксетина HBr в составе ЕС. Схожесть между данными, полученными в примерах 17 и 19, служит для подтверждения результатов, полученных в исследовании на собаке.

Данные, полученные в примере 19, демонстрируют, что пироглутамат вортиоксетина в составе ЕС обеспечивает профиль концентрация в плазме крови-время, который является аналогичным таковому для вортиоксетина HBr в таблетке IR. Исходя из данного сходства, делается вывод о том, что от двух таких составов получают аналогичный терапевтический эффект. Кроме того, данные, раскрытые в WO 2011/023194, показывают, что если вортиоксетин высвобождается в кишечнике, а не в желудке, то это обуславливает заметное снижение желудочно-кишечных побочных эффектов. В результате ожидается, что лечение пациентов с помощью соли пироглутамата вортиоксетина в твердом составе, покрытом кишечнорастворимой оболочкой, обеспечит такой же терапевтический эффект и с более низким уровнем желудочно-кишечных побочных эффектов по сравнению с лечением с помощью вортиоксетина HBr в твердом составе IR. В отличие от лечения с помощью вортиоксетина HBr в таблетках, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, что связано с гораздо более низкой абсорбцией активного ингредиента и, как следствие, ухудшением терапевтического эффекта.

Вортиоксетин HBr в составе IR теперь одобрен на многих основных рынках. Новый состав на основе вортиоксетина, который является биоэквивалентным существующему одобренному составу IR, может во многих странах основываться на нормативных данных о безопасности и эффективности, на основе которых состав IR на основе вортиоксетина HBr был одобрен в ходе его одобрения. Таким образом, введение на рынок состава, покрытого кишечнорастворимой оболочкой на основе пироглутамата вортиоксетина, можно осуществить без необходимости длительных и дорогостоящих клинических исследований.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает состав, покрытый кишечнорастворимой оболочкой, содержащий пироглутамат вортиоксетина. В частности, указанный кишечнорастворимый состав является твердым и предназначен для перорального введения. В одном варианте осуществления указанный пироглутамат вортиоксетина представляет собой любое из (DL)-пироглутамата вортиоксетина α-формы, (L)-глутамата вортиоксетина, (D)-пироглутамата вортиоксетина, моногидрата (DL)-пироглутамата вортиоксетина или их смеси.

Как правило, общая суточная доза составляет от 1 до 50 мг вортиоксетина (в виде свободного основания), как например 1-10 мг, как например 5, 10, 15 или 20 мг.

В данном контексте выражение "покрытый кишечнорастворимой оболочкой" предназначено для обозначения покрытия, чувствительного к значению рН, которое практически не позволяет высвобождать или растворять вортиоксетин в желудке, но практически только в кишечнике. Пригодный двустадийный тест in vitro на растворимость является следующим. Оборудование: стандартное устройство с вращающимися лопастями согласно USP; скорость лопастей 75 об/мин; 37°С. Первая стадия: однократную дозу подвергают воздействию 600 мл 0,1 М HCl в течение 2 часов. Вторая стадия: однократную дозу переносят в 900 мл Трис-буфера (0,6 М) с 0,3% вес/вес бромида цетилтриметиламмония при значении рН, составляющем около или приблизительно 5,5 в течение 2 часов. Образцы вынимают в подходящие моменты времени и анализируют в отношении вортиоксетина с целью определения количества высвобождаемого вортиоксетина. Значение рН на второй стадии можно регулировать так, чтобы более точно определить, где в кишечнике высвобождается лекарственное средство. Например, значение рН на второй стадии может составлять 5,5, 6,0, 6,5 или 7,0. Как правило, однократная доза содержит 1-50 мг вортиоксетина. В одном варианте осуществления, если покрытый состав высвобождает менее 10%, как например менее 5% однократной дозы на первой стадии и баланса на второй стадии, то считается, что указанный покрытый состав является покрытым кишечнорастворимым покрытием. Применение Трис-буфера не является существенно важным, и можно применять другие буферы.

Кишечнорастворимое покрытие включает в себя полимеры, чувствительные к значению рН, такие как полиакриламиды, производные фталата, такие как кислые фталаты углеводов, фталат ацетата амилозы, фталат ацетата целлюлозы, другие фталаты сложных эфиров целлюлозы, фталаты эфиров целлюлозы, фталат гидроксипропилцеллюлозы, фталат гидроксипропилэтилцеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат метилцеллюлозы, фталат поливинилацетата, гидрофталат поливинилацетата, ацетатфталат натриевой целлюлозы, кислый фталат крахмала, сополимер стирола и дибутилфталата малеиновой кислоты, сополимер стирола и поливинилацетатфталата малеиновой кислоты, сополимеры стирола и малеиновой кислоты, производные полиакриловой кислоты, такие как акриловая кислота и сополимеры сложных эфиров акриловой кислоты, полиметакриловая кислота и ее сложные эфиры, полиакриловые сополимеры метакриловой кислоты, шеллак и сополимеры винилацетата и кротоновой кислоты.

Анионные акриловые сополимеры метакриловой кислоты и метилметакрилата или этилакрилат являются особенно пригодными рН-зависимыми материалами для покрытия. Кишечнорастворимые покрытия данного типа доступны от Degussa под торговым названием Eudragit. Особенно пригодными являются продукты Eudragit L 30 D-55, которые содержат сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата в соотношении 1:1 с молекулярным весом, составляющим примерно 320000 г/моль, который обеспечивает растворение при значении рН выше 5,5; Eudragit L100, который содержит сополимер метациловой кислоты и метилметакрилата в соотношении 1:1 с молекулярным весом, составляющим примерно 125000 г/моль, который обеспечивает растворение при значении рН выше 6,0; и Eudragit FS 30 D, который содержит сополимер метилакрилата, метилметакрилата и метакриловой кислоты в соотношении 7:3:1 с молекулярным весом, составляющим примерно 28000 г/моль, который обеспечивает растворение при значении рН выше 7,0. Таким образом, с помощью применения любого из полимеров Eudragit, в чистой форме или в виде их смесей, можно контролировать, где в кишечнике происходит высвобождение.

В одном варианте осуществления однократная доза состава, покрытого кишечнорастворимой оболочкой, по настоящему изобретению содержится в одной или нескольких таблетках. Как альтернатива, однократная доза состава, покрытого кишечнорастворимой оболочкой, по настоящему изобретению содержится во множестве (как например, 20-60) таблеток меньшего размера. Указанная таблетка(-и) может быть представлена в виде капсулы, где указанная капсула, а не отдельная таблетка(-и), покрыта кишечнорастворимой оболочкой.

В одном варианте осуществления состав, покрытый кишечнорастворимой оболочкой, по настоящему изобретению представляет собой состав в виде множества частиц, где однократная доза состава, покрытого кишечнорастворимой оболочкой, содержится во множестве таблеток, при этом каждая таблетка покрыта кишечнорастворимой оболочкой. Их часто называют мини-таблетками, покрытыми кишечнорастворимой оболочкой. Данный вариант осуществления имеет дополнительное преимущество в том, что он менее чувствителен к повреждениям покрытия, которое может привести к сбросу дозы.

Состав, покрытый кишечнорастворимой оболочкой, по настоящему изобретению можно получить с помощью нанесения пироглутамата вортиоксетина на инертное ядро с помощью методик наслоения лекарственных средств, таких как покрытие с помощью порошка, или с помощью распыления раствора пироглутамата вортиоксетина и подходящего связывающего вещества на ядро, например с помощью устройства для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое или роторного смесителя. Полученные ядра впоследствии покрывают подходящей кишечнорастворимой оболочкой. Эти частицы могут быть спрессованы в таблетку или могут находиться в капсуле в виде порошка или в саше.

Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, можно получить разными способами, доступными специалисту в данной области техники. Таблетки можно получить с помощью смешивания пироглутамата вортиоксетина с обычными вспомогательными веществами и/или разбавителями и последующего прессования смеси в стандартной таблеточной машине. Примеры вспомогательных веществ или разбавителей включают сополимеры PVP, PVP-VA, микрокристаллическую целлюлозу, натрия крахмалгликолят, кукурузный крахмал, маннит, картофельный крахмал, тальк, стеарат магния, желатин, лактозу, смолы, кроскармеллозу натрия и т.п.

Можно применять любые другие вспомогательные вещества или добавки, обычно применяемые для данных целей, такие как красители, ароматизаторы, консерванты и т.д., при условии, что они совместимы с другими ингредиентами. Полученные таблетки впоследствии покрывают подходящей кишечнорастворимой оболочкой, например с помощью распыления на таблетки раствора, содержащего материал для покрытия.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает кишечнорастворимый состав, содержащий пироглутамат вортиоксетина в таблетке, где таблетка покрыта сополимером метакриловой кислоты и этилакрилата в соотношении 1:1 с молекулярным весом, составляющим примерно 320000 г/моль, или сополимером метациловой кислоты и метилметакрилата в соотношении 1:1 с молекулярным весом, составляющим примерно 125000 г/моль, или сополимером метилакрилата, метилметакрилата и метакриловой кислоты в соотношении 7:3:1 с молекулярным весом, составляющим примерно 280000 г/моль. В данном контексте выражение "молекулярный вес" предназначено для обозначения "средневесовой молярной массы".

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает кишечнорастворимый состав, содержащий пироглутамат вортиоксетина, маннит, микрокристаллическую целлюлозу, натрия крахмалгликолят, гидроксипропилцеллюлозу и стеарат магния в таблетке, где таблетка покрыта сополимером метакриловой кислоты и этилакрилата в соотношении 1:1 с молекулярным весом, составляющим примерно 320000 г/моль, или сополимером метациловой кислоты и метилметакрилата в соотношении 1:1 с молекулярным весом, составляющим примерно 125000 г/моль, или сополимером метилакрилата, метилметакрилата и метакриловой кислоты в соотношении 7:3:1 с молекулярным весом, составляющим примерно 280000 г/моль.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает состав, покрытый кишечнорастворимой оболочкой, содержащий пироглутамат вортиоксетина, микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия и стеарат магния в таблетке, где таблетка покрыта сополимером метакриловой кислоты и этилакрилата в соотношении 1:1 с молекулярным весом, составляющим примерно 320000 г/моль, или сополимером метациловой кислоты и метилметакрилата в соотношении 1:1 с молекулярным весом, составляющим примерно 125000 г/моль, или сополимером метилакрилата, метилметакрилата и метакриловой кислоты в соотношении 7:3:1 с молекулярным весом, составляющим примерно 280000 г/моль. В частности, перед покрытием указанный состав содержит 10% пироглутамата вортиоксетина, 86% вес/вес микрокристаллической целлюлозы, 3% вес/вес кроскармеллозы натрия и 1% вес/вес стеарата магния. В частности, каждая таблетка содержит 1 мг вортиоксетина (в виде свободного основания).

Вортиоксетин одобрен несколькими органами здравоохранения для лечения депрессии тяжелой степени или депрессивного эпизода тяжелой степени. Как раскрыто, например, в WO 03/029232 и WO 2007/144005, ожидается, что фармакологический профиль вортиоксетина также сделает соединение пригодным для лечения генерализованного тревожного расстройства; обсессивно-компульсивного расстройства (OCD), панического расстройства; посттравматического стрессового расстройства; нарушения когнитивных функций; умеренного нарушения когнитивных функций (MCI); нарушения когнитивных функций, связанного с болезнью Альцгеймера, депрессией или шизофренией (CIAS) и синдрома гиперактивности с дефицитом внимания (ADHD).

Когнитивные расстройства, нарушение когнитивных функций или когнитивная дисфункция предусматривают ослабление когнитивных функций или ухудшение владения когнитивными функциями, например, рабочей памяти, внимания и бдительности, вербального обучения и памяти, зрительного обучения и памяти, суждения и решения проблем, например, способности к целенаправленной деятельности, скорости обработки информации и/или социального познания. В частности, когнитивные расстройства могут означать нарушения внимания, дезорганизованное мышление, замедленное мышление, трудности в понимании, недостаточную концентрацию, нарушение функции решения проблем, слабую память, трудности при высказывании мыслей и/или трудности при интегрировании мыслительных процессов, чувств и поведения или трудности в прекращении неуместных мыслительных процессов. Термины "когнитивные расстройства", "нарушение когнитивных функций" и "когнитивная дисфункция" предназначены для обозначения одного и того же и применяются взаимозаменяемо.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению пироглутамата вортиоксетина при изготовлении лекарственного препарата для лечения заболевания, выбранного из депрессивного расстройства тяжелой степени; депрессивного эпизода тяжелой степени; генерализованного тревожного расстройства; обсессивно-компульсивного расстройства (OCD), панического расстройства; посттравматического стрессового расстройства; нарушения когнитивных функций; умеренного нарушения когнитивных функций (MCI); нарушения когнитивных функций, связанного с болезнью Альцгеймера, депрессией или шизофренией (CIAS) и синдрома гиперактивности с дефицитом внимания (ADHD).

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению пироглутамата вортиоксетина и соли при изготовлении лекарственного препарата для лечения заболевания, выбранного из депрессивного расстройства тяжелой степени; депрессивного эпизода тяжелой степени; генерализованного тревожного расстройства; обсессивно-компульсивного расстройства (OCD), панического расстройства; посттравматического стрессового расстройства; нарушения когнитивных функций; умеренного нарушения когнитивных функций (MCI); нарушения когнитивных функций, связанного с болезнью Альцгеймера, депрессией, шизофренией (CIAS) и синдрома гиперактивности с дефицитом внимания (ADHD).

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к пироглутамату вортиоксетина для применения в способе лечения заболевания, выбранного из депрессивного расстройства тяжелой степени; депрессивного эпизода тяжелой степени; генерализованного тревожного расстройства; обсессивно-компульсивного расстройства (OCD), панического расстройства; посттравматического стрессового расстройства; нарушения когнитивных функций; умеренного нарушения когнитивных функций (MCI); нарушения когнитивных функций, связанного с болезнью Альцгеймера, депрессией, шизофренией (CIAS) и синдрома гиперактивности с дефицитом внимания (ADHD).

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к пироглутамату вортиоксетина и соли для применения в способе лечения заболевания, выбранного из депрессивного расстройства тяжелой степени; депрессивного эпизода тяжелой степени; генерализованного тревожного расстройства; обсессивно-компульсивного расстройства (OCD), панического расстройства; посттравматического стрессового расстройства; нарушения когнитивных функций; умеренного нарушения когнитивных функций (MCI); нарушения когнитивных функций, связанного с болезнью Альцгеймера, депрессией, шизофренией (CIAS) и синдрома гиперактивности с дефицитом внимания (ADHD).

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания, выбранного из депрессивного расстройства тяжелой степени; депрессивного эпизода тяжелой степени; генерализованного тревожного расстройства; обсессивно-компульсивного расстройства (OCD), панического расстройства; посттравматического стрессового расстройства; нарушения когнитивных функций; умеренного нарушения когнитивных функций (MCI); нарушения когнитивных функций, связанного с болезнью Альцгеймера, депрессией, шизофренией (CIAS) и синдрома гиперактивности с дефицитом внимания (ADHD), при этом способ включает введение терапевтически эффективного количества пироглутамата вортиоксетина пациенту, нуждающемуся в этом.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания, выбранного из депрессивного расстройства тяжелой степени; депрессивного эпизода тяжелой степени; генерализованного тревожного расстройства; обсессивно-компульсивного расстройства (OCD), панического расстройства; посттравматического стрессового расстройства; нарушения когнитивных функций; умеренного нарушения когнитивных функций (MCI); нарушения когнитивных функций, связанного с болезнью Альцгеймера, депрессией, шизофренией (CIAS) и синдрома гиперактивности с дефицитом внимания (ADHD), при этом способ включает введение терапевтически эффективного количества геля, содержащего пироглутамат вортиоксетина, соль и воду, пациенту, нуждающемуся в этом.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания, выбранного из депрессивного расстройства тяжелой степени; депрессивного эпизода тяжелой степени; генерализованного тревожного расстройства; обсессивно-компульсивного расстройства (OCD), панического расстройства; посттравматического стрессового расстройства; нарушения когнитивных функций; умеренного нарушения когнитивных функций (MCI); нарушения когнитивных функций, связанного с болезнью Альцгеймера, депрессией, шизофренией (CIAS) и синдрома гиперактивности с дефицитом внимания (ADHD), при этом способ включает введение терапевтически эффективного количества геля, полученного с помощью смешивания терапевтически эффективного количества пироглутамата вортиоксетина, соли и водного раствора, как например воды, пациенту, нуждающемуся в этом.

В одном варианте осуществления пациенту, поддающемуся лечению в соответствии со способом по настоящему изобретению, был поставлен диагноз, с указанием на который указанный пациент получает лечение.

В данном контексте выражения "лечение" или "лечить" предназначены для обозначения контроля и ухода за пациентом с целью облегчения, прекращения, частичного прекращения или задержки развития клинического проявления заболевания, или вылечивания заболевания. Пациентом, подлежащим лечению, предпочтительно является млекопитающее, в частности человек.

В данном контексте "терапевтически эффективное количество" предназначено для обозначения количества соединения, которое при лечении, включающем введение указанного соединения пациенту, достигает лечебного эффекта.

Все литературные источники, в том числе публикации, патентные заявки и патенты, цитируемые в данном документе, включены в данный документ с помощью ссылки во всей своей полноте и в той же степени, как если бы каждый литературный источник был отдельно и конкретно обозначен как включенный с помощью ссылки и приведен в данном документе во всей своей полноте (в максимальной степени, допускаемой законом), вне зависимости от любого другого отдельно сделанного в любом месте данного документа включения конкретных документов.

Использование в контексте описания настоящего изобретения форм единственного числа, множественного числа и аналогичных ссылок следует понимать как охватывающие и единственное, и множественное число, если в данном документе не указано иное или это однозначно противоречит контексту. Например, выражение "соединение" следует понимать как относящееся к различным соединениям по настоящему изобретению или конкретному описанному аспекту, если не указано иное.

Описание в данном документе любого аспекта или аспектов настоящего изобретения с использованием терминов, таких как "включающий", "имеющий", "в том числе" или "содержащий" по отношению к элементу или элементам, предназначено для подтверждения аналогичного аспекта или аспектов настоящего изобретения, который "состоит из", "состоит практически из" данного конкретного элемента или элементов или "практически содержит" их, если не указано иное или это однозначно не противоречит контексту (например, композиция, описанная в данном документе как содержащая определенный элемент, должна также пониматься как описывающая композицию, состоящую из данного элемента, если не указано иное или это однозначно не противоречит контексту).

Примеры

Рентгеновские порошковые дифрактограммы (XRPD) измеряли на рентгеновском дифрактометре PANalytical X'Pert PRO, используя CuKα1 излучение. Измерения на образцах проводили в режиме отражения в интервале значений 2θ, составляющем 5-40°, с использованием детектора X'celerator.

Термограммы дифференциальной сканирующей калориметрии получали на оборудовании от ТА Instruments (DSC-Q2000), откалиброванном при 5°С/мин., с получением точки плавления в качестве начального значения. Приблизительно 2 мг образца нагревали при 5°С/минута в закрытом сосуде с небольшим отверстием в крышке и в потоке азота.

Термограммы термогравиметрического анализа, применяемые для измерения содержания растворителя/воды в сухих образцах получали с использованием ТА-Insstruments TGA-Q500. В открытом сосуде нагревали 1-10 мг образца при 10°С/минута в потоке азота.

Спектры динамической сорбции паров получали на оборудовании от SMS Systems (DVS Advantage). Изменение массы (относительно сухого состояния) образца (10-20 мг) определяли как функцию относительной влажности (Р/Р0) при 25°С.

Эксперименты по гелеобразованию осуществляли в цилиндрическом сосуде объемом 4 мл с внутренним диаметром, составляющим приблизительно 1 см.

Пример 1: гель на основе (DL)-пироглутамата вортиоксетина

К 5,5 мг МН (DL)-пироглутамата вортиоксетина в сосуде объемом 4 мл добавляли раствор бромида калия в воде (0,17 М, 1,0 мл) и полученную смесь встряхивали в течение 5 секунд. После выдерживания в течение менее 1 минуты образовывался прозрачный гель. Сосуд оставляли верх дном в течение более 1 часа, на протяжении которого свойства геля в данном геле сохранялись и гель оставался в верхней части (дно) сосуда.

Пример 2: гель на основе (DL)-пироглутамата вортиоксетина

К 10,2 мг α-формы (DL)-пироглутамата вортиоксетина в сосуде объемом 4 мл добавляли раствор бромида калия в воде (0,23 М, 1,0 мл) и полученную смесь встряхивали в течение 5 секунд. После выдерживания в течение менее 1 минуты образовывался прозрачный гель. Сосуд оставляли верх дном в течение более 1 часа, на протяжении которого свойства геля в данном геле сохранялись и гель оставался в верхней части (дно) сосуда.

Пример 3: гель на основе (DL)-пироглутамата вортиоксетина

К 6,2 мг МН (DL)-пироглутамата вортиоксетина в сосуде объемом 4 мл добавляли воду (0,15 мл) и раствор бромида калия в воде (0,307 М, 0,85 мл, всего 0,26 М) и полученную смесь встряхивали в течение 5 секунд. После выдерживания в течение менее 1 минуты образовывался прозрачный гель. Сосуд оставляли верх дном в течение более 30 минут, на протяжении которых свойства геля в данном геле сохранялись и гель оставался в верхней части (дно) сосуда.

Пример 4: гель на основе (DL)-пироглутамата вортиоксетина

К 10,7 мг МН (DL)-пироглутамата вортиоксетина в сосуде объемом 4 мл добавляли воду (0,35 мл) и раствор бромида калия в воде (0,307 М, 0,65 мл, всего 0,20 М) и полученную смесь встряхивали в течение 5 секунд. После выдерживания в течение менее 1 минуты образовывался прозрачный гель. Сосуд оставляли верх дном в течение более 1 часа, на протяжении которого свойства геля в данном геле сохранялись и гель оставался в верхней части (дно) сосуда.

Пример 5: гель на основе (DL)-пироглутамата вортиоксетина

К 0,80 г МН (DL)-пироглутамата вортиоксетина в круглодонной колбе объемом 250 мл добавляли раствор хлорида натрия в воде (0,20 М, 100 мл) и полученную смесь встряхивали в течение 5 секунд. После выдерживания в течение 2 минут образовывался прозрачный гель. Колбу оставляли верх дном в течение более 30 минут, на протяжении которых свойства геля в данном геле сохранялись и гель оставался в верхней части (дно) колбы.

Пример 6: гель на основе (DL)-пироглутамата вортиоксетина

К 8,0 мг МН (DL)-пироглутамата вортиоксетина в сосуде объемом 4 мл добавляли воду (0,15 мл) и раствор хлорида натрия в воде (0,31 М, 0,85 мл, всего 0,26 М) и полученную смесь встряхивали в течение 5 секунд. После выдерживания в течение 6 минут образовывался прозрачный гель. Сосуд оставляли верх дном в течение более 1 часа, на протяжении которого свойства геля в данном геле сохранялись и гель оставался в верхней части (дно) сосуда.

Пример 7: гель на основе (DL)-пироглутамата вортиоксетина

К 11,2 мг МН (DL)-пироглутамата вортиоксетина в сосуде объемом 4 мл добавляли воду (0,20 мл) и раствор хлорида натрия в воде (0,31 М, 0,80 мл, всего 0,25 М) и полученную смесь встряхивали в течение 5 секунд. После выдерживания в течение 5 минут образовывался прозрачный гель. Сосуд оставляли верх дном в течение более 30 минут, на протяжении которых свойства геля в данном геле сохранялись и гель оставался в верхней части (дно) сосуда.

Пример 8: гель на основе (L)-пироглутамата вортиоксетина

К 7,6 мг (L)-пироглутамата вортиоксетина в сосуде объемом 4 мл добавляли раствор бромида натрия в воде (0,18 М, 1,0 мл) и полученную смесь встряхивали в течение 5 секунд. После выдерживания в течение менее 1 минуты образовывался прозрачный гель. Сосуд оставляли верх дном в течение более 30 минут, на протяжении которых свойства геля в данном геле сохранялись и гель оставался в верхней части (дно) сосуда.

Пример 9: гель на основе (ЛЬ)-пироглутамата вортиоксетина

К 14 мг МН (DL)-пироглутамата вортиоксетина в сосуде объемом 4 мл добавляли хлорид натрия (26 мг) и воду (2,0 мл) и полученную смесь встряхивали в течение 5 секунд. После выдерживания в течение менее 1 минуты образовывался гель. Сосуд оставляли верх дном в течение более 10 минут, на протяжении которых свойства геля в данном геле сохранялись и гель оставался в верхней части (дно) сосуда.

Пример 10: получение (L)-пироглутамата вортиоксетина

Вортиоксетин (2,98 г) растворяли в 2-пропаноле (15 мл) при 60°С. К данной перемешанной реакционной смеси по каплям добавляли теплый раствор (60°С) L-пироглутаминовой кислоты (1,29 г) в 2-пропаноле (15 мл). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры в течение 2-часового периода и затем перед фильтрованием охлаждали до 0-5°С в течение 1,5 ч. (L)-Пироглутамат вортиоксетина выделяли с помощью фильтрования. Отфильтрованный осадок промывали с помощью 2-пропанола (2×5 мл) и высушивали под вакуумом в течение ночи с получением 4,09 г (выход 96%).

1Н ЯМР (DMSO-d6): 7,65 (s, 1H), 7,33 (d, 1Н), 7,24 (s, 1H), 7,10 (m, 3H), 6,93 (dd, 1H), 6,40 (d, 1H), 3,87 (dd, 1H), 3,10 (bs, 8H), 2,32 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,23 (mp, 1H), 2,08 (mp, 2H), 1,95 (mp, 1H).

Пример 11: характеризация (L)-пироглутамата вортиоксетина

Элементный анализ продукта, полученного в примере 10, давал следующие результаты: 63,5% С, 6,95% Н, 9,44% N, Карл Фишер (KF): 1,6% воды (теоретические сведения с поправкой на 1,6% воды: 63,58% С, 6,91% Н, 9,67% N).

Спектр XRPD для продукта, полученного в примере 10, показан на фигуре 1. Спектр демонстрирует, что продукт находился практически в кристаллической форме. (L)-Пироглутамат вортиоксетина имел характеристические отражения XRPD при 10,72,12,14, 16,22 и 18,59 (°2θ); например 10,72, 12,14, 16,05, 16,22, 17,53, 17,70, 18,45 и 18,59 (°2θ), как например, 7,02, 10,72, 12,14, 14,45, 14,61, 15,56, 16,05, 16,22, 17,53, 17,70, 18,45 и 18,59 (°2θ). Все значения составляли ±0,1 °2θ.

Термограмма TGA для продукта, полученного в примере 10, показана на фигуре 2. Изначальная потеря воды сопровождалась небольшой потерей веса, которая вероятно связана с растворителем, захваченным в кристаллах, высвобождаемых во время плавления.

Термограмма DSC для продукта, полученного в примере 10, показана на фигуре 3. После изначальной потери воды наблюдался резкий пик плавления при 138,9°С (начальное значение).

Спектр DVS для продукта, полученного в примере 10, показан на фигуре 4. Когда начинали измерение, образец содержал 4% воды. Еще 2,7% постепенно абсорбировалось по мере увеличения влажности до 95% относительной влажности. При снижении влажности до 0% RH вся вода постепенно высвобождалась. Можно отметить, что образец по-видимому абсорбировал воду между определением содержания воды KF и измерением DVS.

К 500 мг (L)-пироглутамата вортиоксетина добавляли 900 мкл воды при 21°С. Вязкий раствор, содержащий небольшой осадок, центрифугировали, фильтровали и концентрацию супернатанта определяли с помощью HPLC после разбавления.

Способ HPLC

Колонка: X-Bridge С18, 150*4,6 мм ID, 3,5 мкм или эквивалентная

Подвижная фаза: 25 мМ фосфатный буфер рН 6,0/МеОН (35/65)

Температура колонки: 45°С.

Детектор: УФ при 225 нм

Расход: 1 мл/мин.

Объем введения: 10 мкл

Время анализа: 15 минут.

Результаты продемонстрировали, что (L)-пироглутамат вортиоксетина характеризуется растворимостью, составляющей 225 мг/мл.

Пример 12: получение МН (DL)-пироглутамата вортиоксетина

Соль вортиоксетина HBr (750 г), (DL)-пироглутаминовую кислоту (250 г) и метилтетрагидрофуран (10 л) смешивали в реакторе. К данной смеси добавляли раствор гидроксида натрия (1 М, 3,4 л), а затем смесь нагревали до приблизительно 40°С. После образования прозрачного раствора перемешивание прекращали и реакционную смесь оставляли для обеспечения разделения фаз. Органическую фазу оставляли, а водную фазу удаляли. Органическую фазу промывали водой (3 л), а затем раствором гидроксида натрия (1 М, 2 л), и перемешивали в течение 30 минут, после чего перемешивание завершали и реакционную смесь оставляли для обеспечения разделения фаз. Органическую фазу оставляли, а водную фазу удаляли. К органической фазе добавляли (DL)-пироглутаминовую кислоту (0,250 кг), а затем уменьшали ее объем с помощью дистиллирования (прибл. 5,3 л удаляли с помощью дистиллирования). Обеспечивали охлаждение смеси и продукт выделяли с помощью фильтрования. Отфильтрованный осадок промывали холодным метилтетрагидрофураном (2,5 л) и высушивали при сниженном давлении при 40°С с получением требуемой соли МН (DL)-пироглутамата вортиоксетина (705 г). Изначальное добавление (DL)-пироглутаминовой кислоты было ошибкой. Такая ошибка не влияет на результат синтеза.

Пример 13: характеризация МН (DL)-пироглутамата вортиоксетина

Элементный анализ продукта, полученного в примере 12, давал следующие результаты: 61,94% С, 6,99% Н, 9,40% N (теоретические сведения для моногидрата: 62,00% С, 7,01% Н, 9,43% N).

Спектр XRPD для продукта, полученного в примере 12, показан на фигуре 5. Спектр демонстрирует, что продукт находился практически в кристаллической форме. МН (DL)-пироглутамата вортиоксетина имеет характеристические отражения XRPD при 6,16, 9,25, 17,68 и 18,12 (°2θ), как например, при 6,16, 9,25, 14,61, 15,02, 15,88, 16,33, 17,68 и 18,12 (°2θ), как например, при 6,16, 9,25, 9,38, 12,10, 14,03, 14,61, 15,02, 15,88, 16,33, 16,91, 17,68 и 18,12 (°2θ). Все значения составляли ±0,1 °2θ.

Термограмма DSC для продукта, полученного в примере 12, показана на фигуре 6. После десольватации (1 широкий пик при ~95°С) образовывалась альфа-форма, которая затем плавилась.

Потерю веса за две стадии, соответствующую десольватации, также можно идентифицировать на термограмме TGA, показанной на фигуре 7, для продукта, полученного в примере 12.

Спектр DVS для продукта, полученного в примере 12, показан на фигуре 8. МН (DL)-пироглутамата вортиоксетина не являлся гигроскопическим до 80% относительной влажности при 25°С. При 90% относительной влажности некоторое количество воды абсорбировалось и при 95% относительной влажности он являлся гигроскопическим. Равновесие не достигалось, поэтому абсорбировалось более 10%, и образец, хранящийся при 95% относительной влажности в течение длительного периода времени, становился жидким.

200 мг МН (DL)-пироглутамата вортиоксетина растворяли в 200 мкл воды при комнатной температуре. Из-за индуцированных изменений объема, концентрацию рассчитывали до 278 мг/мл. На основании этого определяли растворимость, составляющую по меньшей мере 278 мг/мл.

Пример 14: получение (DL)-пироглутамата вортиоксетина α-формы

Соль вортиоксетина HBr (750 г) и метилтетрагидрофурана (10 л) смешивали в реакторе. К данной смеси добавляли раствор гидроксида натрия (1 М, 3,4 л) и затем смесь нагревали до приблизительно 40°С. После образования прозрачного раствора перемешивание прекращали и реакционную смесь оставляли для обеспечения разделения фаз. Органическую фазу оставляли, а водную фазу удаляли. Органическую фазу промывали водой (3 л) и (DL)-пироглутаминовую кислоту (0,250 кг) добавляли к органической фазе, а затем уменьшали ее объем с помощью дистиллирования (приблизительно 7 л удаляли с помощью дистиллирования). Добавляли дополнительный метилтетрагидрофуран (2 л) и дистиллировали еще немного до тех пор, пока температура реакционной смеси не достигала приблизительно 77°С. Затем смесь охлаждали до приблизительно 10°С и продукт выделяли с помощью фильтрования. Отфильтрованный осадок промывали холодным метилтетрагидрофураном (2 л) и высушивали при сниженном давлении с получением требуемой соли (DL)-пироглутамата вортиоксетина α-формы (807 г).

Пример 15: характеризация (DL)-пироглутамата вортиоксетина α-формы

Элементный анализ продукта, полученного в примере 14 I, давал следующие результаты: 64,52% С, 6,83% Н, 9,73% N (теоретические сведения: 64,61% С, 6,84% Н, 9,83% N).

Спектр XRPD для продукта, полученного в примере 14, показан на фигуре 9. Спектр демонстрирует, что α-форма (DL)-пироглутамата вортиоксетина находилась практически в кристаллической форме. α-Форма (DL)-пироглутамата вортиоксетина имела характеристические отражения XRPD при 14,27, 15,75, 17,06 и 18,59 (°2θ), как например, при 7,42, 10,78, 13,58, 14,27, 14,60, 15,75, 17,06 и 18,59 (°2θ), как например, при 7,42, 10,78, 13,58, 13,99, 14,27, 14,60, 15,75, 15,90, 16,89, 17,06, 17,87 и 18,59 (°2θ). Все значения составляли ±0,1 °2θ.

Термограмма DSC для продукта, полученного в примере 14, показана на фигуре 10. α-Форма (DL)-пироглутамата вортиоксетина имела точку плавления 178,2°С (начальное значение).

Термограмма TGA для продукта, полученного в примере 14, показана на фигуре 11. Как подтверждено данными, α-форма (DL)-пироглутамата вортиоксетина не характеризовалась потерей веса перед точкой плавления.

Спектр DVS для продукта, полученного в примере 14, показан на фигуре 12. Спектр демонстрирует, что демонстрирует, что α-форма (DL)-пироглутамата вортиоксетина не является гигроскопической. Менее 0,3% абсорбировалось до 95% относительной влажности.

200 мг (DL)-пироглутамата вортиоксетина α-формы растворяли в 200 мкл воды при комнатной температуре. Из-за индуцированных изменений объема, концентрацию рассчитывали до 278 мг/мл. На основании этого определяли растворимость, составляющую по меньшей мере 278 мг/мл.

Пример 16: получение (DL)-пироглутамата вортиоксетина α-формы

Соль вортиоксетина HBr (750 г), метилтетрагидрофуран (10,5 л) и воду (3 л) перемешивали в реакторе. К данной смеси добавляли раствор гидроксида натрия (27,7%, 3,8 л) и смесь нагревали до приблизительно 70°С. После образования прозрачного раствора перемешивание прекращали и реакционную смесь оставляли для обеспечения разделения фаз. Органическую фазу оставляли, а водную фазу удаляли. DL-Пироглутаминовую кислоту (0,263 кг) добавляли к органической фазе, объем которой затем уменьшали с помощью дистиллирования (прибл. 8 л удаляли с помощью дистиллирования). Затем смесь охлаждали до приблизительно 10°С и продукт выделяли с помощью фильтрования. Отфильтрованный осадок промывали холодным метилтетрагидрофураном (2 л) и высушивали при сниженном давлении с получением требуемой соли (DL)-пироглутамата вортиоксетина α-формы (803 г). Кристаллическую форму подтверждали с помощью XRPD.

Пример 17: клиническое исследование с вортиоксетином HBr в составе, покрытом кишечнорастворимой оболочкой

Получали три разных состава, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, с идентичными ядрами, показанными ниже

Вортиоксетин HBr (распределение частиц по размеру Х10 1,9 мкм; Х50 9,3 мкм; Х90 49 мкм; Х99 150 мкм, все объемы означают диаметр) смешивали с маннитом, микрокристаллической целлюлозой и гидроксипропилцеллюлозой в кипящем слое и добавляли воду для гранулирования, а также обеспечивали гранулирование смеси, после которого гранулы высушивали и просеивали. Гранулы смешивали с микрокристаллической целлюлозой и натрия крахмалгликолятом (тип А) в блендере вместе со стеаратом магния. Полученные гранулы прессовали в ядра таблеток, используя 3 мм пуансоны.

Затем ядра таблеток покрывали подслоем из Opadry Pink (3,5% вес/вес) и тремя разными кишечнорастворимыми оболочками для достижения высвобождения при значениях рН выше 5,5, рН выше 6,0 и рН выше 7,0. Суспензии для покрытия указаны ниже. Eudragit L 30 D-55, Eudragit LI00 и Eudragit FS 30 D наносили в соответствии с 15,3 мг/см2, 18 мг/см2 и 11 мг/см2, соответственно.

Подслой наносили, чтобы сделать мини-таблетку более сферической для достижения более гомогенного покрытия с помощью кишечнорастворимого полимера. Opadry Pink представляет собой окрашенное покрытие, содержащее гипромеллозу типа 2910, диоксид титана, полиэтиленгликоль 400 и железа оксид красный. Композиции Eudragit L 30 D-55, Eudragit LI00 и Eudragit FS 30 D описаны выше. PlasAcryl T20 является коммерчески доступным пластификатором, содержащим глицеринмоностеарат, триэтилцитрат и полисорбат 80.

Капсулы, содержащие мини-таблетки, полученные как указанно выше (20 мг вортиоксетина в виде свободного основания), тестировали вместе с 20 мг таблеткой IR (коммерческая, заключенная в капсулу) в одноцентровом рандомизированном двойном слепом 4-стороннем перекрестном исследовании однократной дозы у здоровых женщин. Каждое введение дозы разделяли по меньшей мере 21-дневным периодом вымывания. После введения дозы, образцы крови отбирали в заранее определенные моменты времени до 72 часов для анализа уровней содержания вортиоксетина в плазме крови.

Коммерческая 20 мг таблетка содержала маннит, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, натрия крахмалгликолят, стеарат магния и пленочное покрытие, которое состоит из гипромеллозы, диоксида титана, полиэтиленгликоля 400 и красителя.

В таблице ниже представлены средние данные по фармакокинетике для каждой из четырех групп, а профили концентрация в плазме крови-время показаны на фигуре 17.

Значимые статистические данные показаны ниже

CI: доверительный интервал.

Для биоэквивалентности обычно требуется, чтобы соотношение составляло от 0,8 до 1,15.

Пример 18: истинная скорость растворения для солей вортиоксетина

Истинную скорость растворения (IDR) выражали в мг вортиоксетина, растворенных на см2 поверхности за мин. Истинную скорость растворения измеряли с применением "способа вращающегося диска" (uDISS Profiler Instrument от Pion Instruments).

Для определения поверхности, с которой тестируемое соединение растворялось, получали миниатюризированные диски с уплотненным чистым тестируемым соединением (10 мг). Диски, вмещающие тестируемое соединение, помещали в тефлоновую чашу, содержащую встроенный магнит. Чашу помещали в сосуд, содержащий 20 мл среды-растворителя (37°С/200 об/мин). Растворенное тестируемое соединение измеряли с помощью оптико-волоконных систем обнаружения (200-400 нм). Концентрацию определяли с помощью сравнения со стандартным раствором и рассчитанное количество высвобождаемого тестируемого соединения (в виде свободного основания) на площадь поверхности наносили на график в зависимости от времени. Угловой коэффициент давал истинную скорость растворения. Измерения осуществляли в двух повторностях. Среда-растворитель представляла собой 50 мМ Трис при значении рН 6,8. β-Форма вортиоксетина HBr определена в WO 2007/144005 (см., например, примеры 4с и 4d).

Пример 19: доклиническое исследование с солями вортиоксетина в составах, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, у собак

Два разных состава, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, сравнивали с коммерческой таблеткой IR и раствором вортиоксетина. Первый состав, покрытый кишечнорастворимой оболочкой, содержал вортиоксетин HBr, высвобождаемый при значении рН выше 5,5, и его получали, как указано в примере 17. Второй состав, покрытый кишечнорастворимой оболочкой, содержал α-форму (DL)-пироглутамата вортиоксетина с композицией ядра, как указано ниже.

Ядра таблеток получали с помощью прямого прессования. Предварительную смесь получали с помощью смешивания пироглутамата вортиоксетина с микрокристаллической целлюлозой в соотношении 1:1. Оставшуюся микрокристаллическую целлюлозу и кроскармеллозу натрия добавляли в блендер. И наконец, добавляли стеарат магния. Ядра таблеток прессовали с применением 3 мм пуансонов.

На ядра таблеток наносили подслой из Opadry Pink (20% вес/вес) перед нанесения покрытия с помощью Eudragit L30 D-55 для достижения высвобождения при значении рН выше 5,5. Суспензии для покрытия указаны ниже.

Протокол, используемый для исследований in vivo у собак, был одобрен ведомственным этическим комитетом в соответствии с законодательством Дании, регулирующим эксперименты на животных, а также в соответствии с директивой ЕС 2010/63/EU и рекомендациями NIH по защите прав животных. Самцов собак породы бигль со средним весом 9,23-11,2 кг использовали для нерандомизированного перекрестного исследования. Животных ежедневно кормили дважды в день сертифицированным рационом для собак в количестве приблизительно 240 грамм (Beijing Vital Keao Feed Co., Ltd. Beijing, P. R. Китай) и содержали в помещениях с контролируемой и измеряемой относительной влажностью (от 40% до 70% RH) и температурой от 18°С до 26°С с 10-20 воздухообменами/час. В помещении поддерживали 12-часовой цикл свет/темнота, за исключением случаев, когда требовались перерывы из-за исследовательской деятельности.

Перед введением составов животных кормили днем (с 15:30 до 16:00) перед днем введения дозы, а оставшуюся еду убирали утром. После введения дозы еду откладывали на 10 часов. Животные имели свободный доступ к питьевой воде на всем протяжении исследования. За 30 мин. до введения состава для перорального введения животным внутримышечно вводили 6 мкг/кг пентагастрина в солевом растворе. Животным перорально вводили 20 мг вортиоксетина либо в виде трех таблеток, либо раствора для перорального введения, содержащего 1 мг/мл вортиоксетина, растворенного в 5% 2-гидроксипропил-Р-циклодекстрине. Немедленно после введения капсулы/таблетки в полость рта животных, вводили воду при объеме дозы, составляющем приблизительно 10 мл/животное с целью облегчения проглатывания капсулы.

Образцы крови отбирали после перорального введения вортиоксетина, перед введением дозы, через 5, 15 и 30 мин., а также через 1, 2, 4, 6, 8, 12 и 24 часа с целью анализа уровней содержания вортиоксетина в плазме крови. Профили концентрация в плазме крови-время указаны на фигуре 14, а в таблице ниже представлены средние данные по фармакокинетике.

Значимые статистические данные показаны в таблице ниже

1. Пироглутамат вортиоксетина.

2. Соединение по п.1, выбранное из (L)-пироглутамата вортиоксетина, (D)-пироглутамата вортиоксетина и (DL)-пироглутамата вортиоксетина.

3. Соединение по п.1, которое представляет собой (L)-пироглутамат вортиоксетина или (D)-пироглутамат вортиоксетина в кристаллической форме с отражениями XRPD при 10,72, 12,14, 16,22 и 18,59 (°2θ) (±0,1 °2θ).

4. Соединение по п.1, которое представляет собой моногидрат (DL)-пироглутамата вортиоксетина в кристаллической форме с отражениями XRPD при 6,16, 9,25, 17,68 и 18,12 (°2θ) (±0,1 °2θ).

5. Соединение по п.1, которое представляет собой α-форму (DL)-пироглутамата вортиоксетина в кристаллической форме с отражениями XRPD при 14,27, 15,75, 17,06 и 18,59 (°2θ) (±0,1 °2θ).

6. Соединение по любому из пп.1-5 для применения в лечении заболевания ЦНС.

7. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания ЦНС, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-5 вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.

8. Способная к гелеобразованию фармацевтическая композиция для лечения заболевания ЦНС, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-5 и фармацевтически приемлемую соль.

9. Гель, содержащий терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-5 для лечения заболевания ЦНС, фармацевтически приемлемую соль и воду.

10. Твердая фармацевтическая композиция для лечения заболевания ЦНС для перорального введения, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-5 и кишечнорастворимое покрытие.

11. Способ получения геля, при этом указанный способ предусматривает смешивание соединения по любому из пп.1-5, фармацевтически приемлемой соли и водного раствора, включающий стадии

а) растворения вортиоксетина в растворителе,

б) добавления смеси L-пироглутаминовой кислоты и растворителя к а) и

в) выделения указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1 -5.

12. Применение соединения по любому из пп.1-5 при изготовлении лекарственного препарата для лечения заболевания, выбранного из депрессивного расстройства тяжелой степени, депрессивного эпизода тяжелой степени, генерализованного тревожного расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства (OCD), панического расстройства, посттравматического стрессового расстройства, нарушения когнитивных функций, умеренного нарушения когнитивных функций (MCI), нарушения когнитивных функций, связанного с болезнью Альцгеймера, депрессией, шизофренией (CIAS), и синдрома гиперактивности с дефицитом внимания (ADHD).

13. Применение соединения по любому из пп.1-5 и фармацевтически приемлемой соли при изготовлении лекарственного препарата для лечения заболевания, выбранного из депрессивного расстройства тяжелой степени, депрессивного эпизода тяжелой степени, генерализованного тревожного расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства (OCD), панического расстройства, посттравматического стрессового расстройства, нарушения когнитивных функций, умеренного нарушения когнитивных функций (MCI), нарушения когнитивных функций, связанного с болезнью Альцгеймера, депрессией, шизофренией (CIAS), и синдрома гиперактивности с дефицитом внимания (ADHD).

14. Соединение по любому из пп.1-5 для применения в способе лечения заболевания, выбранного из депрессивного расстройства тяжелой степени, депрессивного эпизода тяжелой степени, генерализованного тревожного расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства (OCD), панического расстройства, посттравматического стрессового расстройства, нарушения когнитивных функций, умеренного нарушения когнитивных функций (MCI), нарушения когнитивных функций, связанного с болезнью Альцгеймера, депрессией, шизофренией (CIAS), и синдрома гиперактивности с дефицитом внимания (ADHD).

15. Соединение по любому из пп.1-5 вместе с фармацевтически приемлемой солью для применения в способе лечения заболевания, выбранного из депрессивного расстройства тяжелой степени, депрессивного эпизода тяжелой степени, генерализованного тревожного расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства (OCD), панического расстройства, посттравматического стрессового расстройства, нарушения когнитивных функций, умеренного нарушения когнитивных функций (MCI), нарушения когнитивных функций, связанного с болезнью Альцгеймера, депрессией, шизофренией (CIAS), и синдрома гиперактивности с дефицитом внимания (ADHD).

16. Способ лечения заболевания, выбранного из депрессивного расстройства тяжелой степени, депрессивного эпизода тяжелой степени, генерализованного тревожного расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства (OCD), панического расстройства, посттравматического стрессового расстройства, нарушения когнитивных функций, умеренного нарушения когнитивных функций (MCI), нарушения когнитивных функций, связанного с болезнью Альцгеймера, депрессией, шизофренией (CIAS), и синдрома гиперактивности с дефицитом внимания (ADHD), при этом способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-5 пациенту, нуждающемуся в этом.

17. Способ лечения заболевания, выбранного из депрессивного расстройства тяжелой степени, депрессивного эпизода тяжелой степени, генерализованного тревожного расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства (OCD), панического расстройства, посттравматического стрессового расстройства, нарушения когнитивных функций, умеренного нарушения когнитивных функций (MCI), нарушения когнитивных функций, связанного с болезнью Альцгеймера, депрессией, шизофренией (CIAS), и синдрома гиперактивности с дефицитом внимания (ADHD), при этом способ включает введение терапевтически эффективного количества геля, содержащего соединение по любому из пп.1-5, фармацевтически приемлемую соль и воду, пациенту, нуждающемуся в этом.

18. Способ лечения заболевания, выбранного из депрессивного расстройства тяжелой степени, депрессивного эпизода тяжелой степени, генерализованного тревожного расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства (OCD), панического расстройства, посттравматического стрессового расстройства, нарушения когнитивных функций, умеренного нарушения когнитивных функций (MCI), нарушения когнитивных функций, связанного с болезнью Альцгеймера, депрессией, шизофренией (CIAS), и синдрома гиперактивности с дефицитом внимания (ADHD), при этом способ включает введение терапевтически эффективного количества геля пациенту, нуждающемуся в этом, где указанный гель получают с помощью смешивания соединения по любому из пп.1-5, фармацевтически приемлемой соли и воды.



 

Похожие патенты:

Комплексы // 2682680
Настоящее изобретение относится к комплексу палладия (II) формулы (1) и комплексу палладия (II) формулы (2). Значение групп R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R18, R19, R20, R21, R22, R23 и R24, m, Е и Х приведено в формуле изобретения.

Изобретение относится к способу получения вортиоксетина или его фармацевтически приемлемых солей. Способ включает осуществление реакции соединения формулы ,где каждый Hal независимо представляет собой фтор или хлор; R' представляет собой Н, или R' представляет собой одну или две группы, независимо выбранные из СНО, СООН, COOR''' или COONR2''', или R' представляет собой от одной до пяти групп, независимо выбранных из C1-6-алкила; R''' независимо представляет собой Н или C1-6-алкил; и X- представляет собой некоординирующий и не являющийся нуклеофильным анион, с пиперазином формулы II где R представляет собой Н, и с соединением формулы III где R'' представляет собой Н или катион, и основанием, при необходимости, в растворителе с получением соединения формулы IV с последующей стадией разрушения комплекса с получением 1-[2-(2,4-диметил-фенилсульфанил)-фенил]-пиперазина (вортиоксетина).

Изобретение относится к соединению формулы (1) , а также к способам его получения и фармацевтическим композициям на их основе. Технический результат: получены новые соединения, которые могут применяться при лечении патологий, связанных с синдромом инсулинорезистентности, например диабета второго типа.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) и к его энантиомеру, диастереоизомеру и соли присоединения фармацевтически приемлемых оснований или кислот, где R1 означает группу -C(O)CR3R4CR5R6C(O)OH или группу ; n и m означают 0 или 1; L1 - группа -С(О)-; -С(O)O- или -S(O)2-; R2 означает карбоциклическую ароматическую группу с 6 членами, незамещенную или замещенную одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, которые выбраны из алкоксильной группы с 1-6 атомами углерода, линейной или разветвленной, атома галогена, CF3, цианогруппы (-CN), сульфонилметильной группы (-S(O)2-метил); гетероциклическую ароматическую группу с 5 или 6 членами, содержащую 1 или 2 гетероатома, одинаковых или разных, выбранных из азота и серы; полигетероциклическую ароматическую группу с 9 членами, содержащую 3 гетероатома, одинаковых или разных, выбранных из азота и серы; L2 - карбоциклическую группу, при этом карбоцикл означает ароматический с 6 членами цикл; или углеводородную группу, линейную или разветвленную, с 1-5 атомами углерода; L2 означает алкил, линейный или разветвленный, с 1-5 атомами углерода; R3, R4, R5 и R6 означают атом водорода; R7, одинаковые или разные, означают алкил, линейный или разветвленный, с 1-5 атомами углерода.

Изобретение относится к способу получения 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина или его фармацевтически приемлемых солей , , , при этом способ включает осуществление реакции соединения формулы II, где X представляет собой Br или I, с соединением формулы III, где Υ представляет собой Cl или Br, и R’ представляет собой водород или ион металла, и соединением формулы IV, где R представляет собой водород или защитную группу, в присутствии растворителя, основания и палладиевого катализатора, состоящего из источника палладия и фосфинового лиганда, при температуре от 50 до 130°C.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где А1 и R1, R2, R3, R4 и R5 определены в формуле изобретения, которые являются предпочтительными ингибиторами цистеинпротеазы катепсина, в частности цистеинпротеазы катепсина S или L, что делает их полезными в качестве лекарственных средств, особенно для лечения диабета, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, периферического артериального заболевания или диабетической нефропатии.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединениям N-фенил-(пиперазинил или гомопиперазинил)-бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), или к их физиологически приемлемым солям присоединения кислоты, описываемых общими формулами (I) и (I'), где X является химической связью или группой N-R4; R1 является водородом или метилом; R2 является водородом или метилом; R3 является водородом, С1-С3алкилом, фтором, С1-С2алкокси или фторированным С1-С2алкокси; R4 является водородом, С1-С4алкилом или С3-С4циклоалкил-СН2-; R5 является водородом, фтором, хлором, С1-С2алкилом, С1-С2алкокси или фторированным С1-С2алкокси; R6 является водородом и n является 1 или 2.

Изобретение относится к средству, обладающему противовирусной активностью в отношении вируса гриппа, представляющему собой аминопроизводное адамантанового ряда общей формулы (1), где R=OH, R1=R2 =R3=H, R4=C2H5, X=Cl, n=1 (I);R=Br, R1=R2=R 3=H, R4=C2H5, X=Br, n=1 (II);R=OH, R1=R2=H, R 3+R4=-СН2СН2СН2 СН2-, Х=Cl, n=1 (III);R=Br, R 1=R2=H, R3+R4=-CH 2CH2CH2CH2-, X=Br, n=1 (IV);R=OH, R1=R2=CH 3, R3=R4=H, X=Cl, n=1 (V); R=СН3, R1=-CH2OH, R2 =R3=R4=H, X=Cl, n=1 (VI).

Изобретение относится к новым соединениям формулы I или к его фармацевтически приемлемым солям, где n является 0 или 1; R1 обозначает Н или F; R2 обозначает С1-4алкил; R7 обозначает Н или С1-4алкил; и Z обозначает гидроксиС 1-6алкил или C1-6балкоксикарбонил, или 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, которое относится к ароматическим кольцам, имеющим указанное число атомов, из которых, по меньшей мере, один является N, О или S, а остальные являются атомами углерода, а также которое необязательно имеет метальную замещающую группу.

Изобретение относится к новым замещенным производным 4-аминоциклогексанола общей формулы I, необязательно в виде их физиологически приемлемых солей, прежде всего физиологически совместимых кислот, которые могут быть использованы для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения боли, прежде всего острой, висцеральной, невропатической или хронической боли, а также лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний, опосредованных функционированием OPL1-рецептора, например, таких как состояние страха, эпилепсия, сердечно-сосудистые заболевания.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым карбоксамидным соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям, где R1 является фенил-С1-С6-алкилом, где фенил может быть незамещенным или замещенным 1 радикалом R1c; где R1c выбирают независимо из галогена, С1-С6-алкила, C1-C6-алкокси, где С1-С6алкильные группы могут быть частично или полностью галогенированы или могут иметь 1, 2 или 3 заместителя R1a, и -(CH2)p-NRc6Rc7, где р=0, 1, где R1a выбирают независимо из NRa6Ra7, Ra6 представляет собой С1-С6-алкил, Ra7 представляет собой С1-С6-алкил, или два радикала Ra6 и Ra7, или Rc6 и Rc7 образуют вместе с атомом N азотсодержащий 6-членный насыщенный гетероцикл, который может необязательно иметь 1 дополнительный гетероатом О в качестве члена кольца, R2 представляет собой фенил, пиридил, где фенил может быть незамещенным или может иметь 1 заместитель R2c; где R2c имеет одно из значений, указанных для R1c; R3 представляет собой С1-С6-алкил, С3-С6-алкенил, С3-С6-циклоалкил, С3-С6-циклоалкил-С1-С2-алкил, где С1-С6алкил, является незамещенным или имеет 1 заместитель Rxa, где Rxa имеет одно из значений, указанных для R1a; R5 представляет собой галоген или С1-С2-алкил, где m является 0 или 1; n является 0.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (1) или их солям , где R1 означает Н, С1-С6-алкилкарбонил, С1-С6-алкоксикарбонил, SiR7R8R9, где R7, R8, R9 независимо друг от друга означают С1-С6-алкил, фенил-С1-С2-алкоксикарбонил, или R1 означает триметилсилилэтоксиметил (SEM), С1-С2-алкил, причем последний замещен С6-С10-арилом, предпочтительно фенилом, или гетероциклической группой, которая представляет собой моноциклическую насыщенную кольцевую систему с 5 кольцевыми атомами, один из которых является азотом, представляет собой водород или азотзащитную группу.

Изобретение относится к новым соединениям формулы где R1 означает -ОН; R 2, R3 и R4 означают Н; X означает фармацевтически приемлемый анион, такой как Br; Y означает группу формулы VIa: где пунктирная линия вместе с атомом азота образует незамещенный 6-членный гетероарил; X определен выше.

Изобретение относится к медицине, а именно к оториноларингологии, и может быть использовано для лечения пациентов с обонятельной дисфункцией при атрофическом рините.

Изобретение относится к пироглутамату вортиоксетина, в том числе в кристаллической форме, к фармацевтической композиции и гелю, содержащим указанную соль. 14 н. и 4 з.п. ф-лы, 14 ил., 19 пр.

Наверх