Оксо-2-пирролидино-1-уксусные кислоты,или их амиды, или их дициклогексиламиновые соли, проявляющие активность по отношению к мнемоническим процессам

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Советских

Сецналнстнческнх

Республик о|969701 (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 26.11. 79 (21) 2763201/

/2847114/23.-04 (23) Приоритет 08 05.79 (32) 08.05.78

)$i) М. Nn.з

С 07 О 207/28

С 07 0 403/06

A 61 К 31/40

Государственный комитет

СССР. по делам изобретений и открытий (31) 18160/78 (ЗЗ) Великобритания

Опубликовано 30,10.8 бюллетень Но 40 (Щ УДК 547 ° 743. 1 (088. &) Дате опубликований описания 30 ° 10.82

Иностранцы

Людовик Родригес и Люсьен Маршаль (Бельгия) (72) Авторы изобретения " ".ч,c!;;rã

) Иностранная фирма

"ЮЦБ С.A (Бельгия) О

t (71) Заявитель,(54} ОКСО-2-ПИРРОЛИДИНО-1-УКСУСНЫЕ КИСЛОТЫ

ИЛИ ИХ АМИДЫ, И ДИЦИКЛОГЕКСИЛАМИНОВЫЕ

СОЛИ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ AKTHHHOCTb ПО ОТНОШЕНИЮ

К МНЕМОНИЧЕСКИМ ПРОЦЕССАМ и

Изобретение относится к новым оксо-2-пирролидино-1-уксусным кис- лотам нли их амидам общей формулы

С1, 1

НО- (бн,-бн,);;бн-LoR, (I )

- 30 где R» гидроксильная или NR R<-груп=" . па,в которой К вЂ” водород зтил-, пропил-, циклопентилнли бензил-радикал, Я вЂ” водород, зтил, или R„ и и а вместе с атомом азота представляют собой морфолиноили И-бензил-пипераэино-радикал р и =О, 1, а также их"дициклогексиламиновым соя лям, которые проявляют активность по отношению к мнемоническим процессам.

Известны амиды лактам-Й-уксусных кислот, из которых- наиболее предста- вительным является пирацетам или . 2-оксо-1-пирролидинацетамид, (продукт A) (1).

Известны также амидыс (;алкил-лактам-й-уксусных кислот, типичным представителем которых является с(-. зтил-2-оксо-1-пирролидинацетамид (продукт В) 12(. указанные соединения обладают терапевтическими свойствами вследствие своей активности по отношению к центральной нервной системе, в частности к мнемоническим процессам;

Цель изобретения - новые соединения, проявляющие большую активность по отношению к мнемоническим процессам.

Поставленная. цель .достигается новыми оксо-2-пирролндино-1-уксусныч ми кислотами или их амидами общей; формулы (3 ).

При введении гидроксильной группы в положение альфа в лактам-И-уксусные кислоты, или в их амиды, или в боковуЮ алкилированную цеПь альфа-алкил-лактам- й-уксусных кислот, или их амидов получают новые соединения, обладающие лучшими терапев1тическими свойствами, чем известные и при гораздо меньшем содержании активного вещества. Новые соединення обладают большей активностью по отношению к мнемоническим .процессам, чем соответствующие амиды лактам«М»

-уксусных кислот, в частности про», 1

969701!

О (VII ) дукты А и В. Кроме того, новые соединения обладают активностью по отношению к сердечной деятельности.

Соединения формулы (I), в которой и равно О или 1, à R обоэначает гидрбксильную группу, получают путем прйведения во взаимодействие s инертном растворителе производного .щелочного металла лактама формулы

N О

Ме ,где Ме - щелочной металл с альфа-бромпактоном формулы

I

Я обозначает группу ИНЭУМ, приводят во взаимодействие сначала глиоксило,вую кислоту или ее эфир с лактамом формулы (Vl), а затем конденсируют, полученную таким образом альфа-окси

$ -лактам-й-уксусную кислоту формулы или соответствующий сложный эфир с ,азотированным соединением форму-, лы (V). (1н ), 1-о где и имеет приведенные значения, " 20 подвергая затем полученный таким об- . разом лактон альфа-(оксиалкил)лактам-Й-уксусной кислоты формулы где и имеет приведенные значения, гидролиэу под действием гидроксида щело.|ного металла и отделяя свободную кислоту путем подкисления полу- 351 ченной соли щелочного металла альфа-(оксиалкил)лактам-М-уксусной кис. лоты.

Для получения соединения формулы (!), в которой и равно 0 или 1, 40 а R обозначает группу NR< R<, сначала получают указанным способом лактон альфа-(оксиалкил)лактам-N-yKcyc ной кислоты формулы (IV ), а затем приводят во взаимодействие указанный лактон с .азотиронанным соединени ем Формулы

НЫ 50

3, Ж2,, (V) в которой R и Н имеют приведенные значения.

В частном случае получения сое- 55 динений формулы (I), в которой ) равно О, а R обозначает гидроксильную группу, приводят во взаимодействие глиоксилоную кислоту с лактамом формулы 60

0 (" )

Наконец, для получения соедйненйй формулы (!), в которой и равно О, а 65

В любом случае, когда подьергают реакции конденсации азотиронанное соединение формулы (Vi) с альфа,-окси-лактам-N-уксусной кислотой

Формулы (Vfl), следует преднарительНо актиниронать указанную кислоту известными приемами при помощи обыч» ного реагента, например дициклогексилкарбодиимида.

Предлагаемое изобретение. относится также к фармацевтически приемпемым солям лактам-N-уксусных кислот формулы. (!). .В качестве примеров .таких солей можно привести соли металлов, аммония, органических оснований (например, соли аминов — дициклогексиламин) и соли аминокислот.

Указанные соли получают способами, которые широко применяются для получения соединений такого рода.

В примерах, иллюстрирующих предлагаемое изобретение, положение пикон в ИК-спектроскопии дается н см ; химический сдвиг н ЯМР-спектро-ч. скопии указан н Д (м.д. ) по отноше1нию к тетраметилсилану, 60 Мгц.

Пример 1. Получение проме-" жуточных лактонон 1- (тетрагидрс-2-оксо-3-фурил ) — 2-пирролидинон.

В 575 мл безводного бензола суспендируют 60,5 г (1,265 моль).гидрида натрия (50%-ную техническую суспензию н парафине, предварительно двукратно промытую бенэолом). К суспенэии добавляют по каплям 98 г (1,15 моль) 2-пирролидинона. Затем . нагревают с обратным холодильником. до прекращения газовыделения. Добавляют по каплям раствор 237 г (1,44 моль) 3-бромдигидро-2 (ЗН)— ,-Фуранона в 60 мп безводного бензола поддерживая температуру в интервале

40-50 С. По окончании добавления нагревают с обратным холодильником н течение .1 ч. Затем охлаждают и отделяют мид натрия фильтрованйем. Упаривают бензольный раствор при пониженном давлении и перегоняют остаток при

j162-164 С (0,001 мбар). Дистиллат. полученный в ниде сиропа, быстро

969701, 5 кристаллизуют, в результате чего получают 100,8 г 1-(тетрагидро-2-оксо-З-фурил)-2-пирродидинона..

Вычислено, %з С 56,801 Н 6,511

М 8,28.

С8 Н„й О (М.и. 169 )

Найдено, %1 С 56,70; Н 6,58;

М 8,25, HK-спектр (КВг)1 1785, 1770 (СО 2-оксо-фурил), 1690 (СО пирролидинон). 10

Пример 2. Получение альфа-окси-лактам-М-уксусной кислоты формулы (1) (н" О; R ОН).

Альфа-окси-2-оксо-1-пирролидинуксусная кислота (дициклогексилами- 15 новая соль).

К 9,,2 г (0,1 моль) моногидрата глиоксиловой кислоты добавляют, 8,5 r (0,1 моль) 2-пирролидинона.

Температура повышается самопроизвольно до 35 С. По окончании добавления реакционную смесь нагревают в течение 15 мин при 100 С. Затем температуру понижают до 50 С, добавляют 15 мл четыреххлористого углерода и 10 мл эфира. Смесь расслаивается на две Фазы.

Нижнюю фазу (GC14) отделяют декантацией, промывают два раза эфиром и перегоняют в вакууме. Остаток (18 г) растворяют в абсолютном этаноле и к раствору добавляют 18 мя дициКлогексиламина. Выпавшую в осадок дициклогексиламиновую соль перекристаллизовывают из этанола, содержащего немного эфира, Получают 17,7 г дициклогексиламиновой соли альфаокси-2-оксо-1-пирролидинуксусной кислоты. Т. пл. 139-140 С. Выход 52%.

Вычислено, %: С 63, 58; Н 9, 4; ,й 8, 24. ° 40

С18Нл й2 64 (М, в, = 340 )

Найдейо, Ъ: С 63,6; Н 9,4;N 8,27 °

ИК-спектр (KBr): 3400 (OH); 1675 (СО пирролидиной); 1620 (COO ).

Масс-спектр: М+ (кислота) отсутст- 45 вует, но M -СООН 114 м/е; М+(дициклогексиламин) 181 N/е.

ЯМР-спектр (С DC Д ): 1,0-3,20 муль ° типлет 2 8Н два цикло не к сил + б Н пир ролидинон ); 5, 54 синглет 1Н Нальфа 50

8-9 уширенный ЗН ОН(СООН)МН.

Пример 5. М,й-диэтил-альФа- (2-оксиэтил) -2-оксо-1-.пирролидин" ацетамид.

Растворяют 5,07 r (.0,03 моль)

1-(тетрагидро-2-оксо-2-Фурил)-2-пирролидинона в 20 мп метанола и добав« ляют к раствору 20 мп диэтиламина.

Смесь нагревают при температуре кипения реакционной смеси 60 С в те-!

1 чение 24 ч и затем выпаривают под лубоким вакуумом. Получают сироп, Пример 3. Получение альфа— (оксиалкил ) -лактам-N-уксусной кислоты формулы (1) (п=1; R = ОН), Альфа-(2-оксиэтил)-2-оксо-1-пирролидинуксусная кислота.

Нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч 67,6 г (0,4 моль)

1-(тетрагидро-2-оксо-3-фурил)-2-пирролидинона и 32 г (0,8 моль)едкого натра в 210 мл воды, затем охлаждают и подкисляют соляной кислотой до рн 1.

Смесь выпаривают досуха при пониженном давлении, трижды растворяют 65 остаток в бенволе и выпаривают в вакууме. В заключение полученный ос- таток обрабатывают смесью хлороформэтанол (4> 1) и отфильтровывают не рагтворенное вещество. Фильтрат выпаривают и перекристаллизовывают остаток ив этанола. Получают 22 7 z (выход 30%) альфа-(2-оксиэтил -2,оксо-1-пирролидинуксусной кислоты.

T. пл. 123-124 С.

Вычислено, %! С 51,38; Н 6,95;

N 7,48.

Cg Н МО (М.в. 187).

Найдено, %а С 51,30; Н 6,90;

N 7,39.

ЯМР-спектр (ДМСО): 2,15 мультиплет 6Н 4Н +" пирролидинон +2Н этил; 3,37 мультиплет 4Н 2Н пирролидинон +2Н этил; 4,62:квадруплет

1Н Н „ ; 8,50 уширенный 2Н ОН и

СООН.

Пример ы 4-6 - получение амидов лактам-й"уксусных кислот фор-! мулы (1) (n 1; R NR< R<).

Пример 4. альфа-(2-оксизтил )-2-оксо-1-пирролидинацетамид.

Растворяют 10,15 г (0,06 моль)

1-1тетрагидро-2-оксо-3-фурил)-2-пирролидинона s 100 моль метанола и насыщают раствор аммиаком. Темпера-! тура iñàìîïðîèçâîëüíî повышается

iso 40 C. Реакционную смесь поддерживают при этой температуре в течение 30 мин, затем оставляют ее охлаждаться до температуры окружающей среды. После этого реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении и перекристаллизовывают полученный порошок из абсолютного этанола. Получают 10 r альфа-(2-оксиэтил)-2-оксо-1-пирролидинацетамида с т.пд. 164-165ОС (выход 90%):Вычислено,. %: С 51,65; Н 7,58; и 15,05.

С8Н„ и О,„ (М.в. =. 186).

Найдейо, %: С 51,70; H 7>60; и 14,86.

ИК-спектр (KB r): 3340, 3180 (МН ), 1695 (СО пирролидинон); .1650 (СО амид); 1075 (ОН ) .

ЯМР-спектр (ДМСО): 2, 15 мультиплет 6Н 4Н пирролидинон + 2Н этил; 3,40 мультиплет 4Н 2Н пирролидинон + 2Н . этил; 4,446 мультиплет 2Н ОН + Н ; 7,08-7,30 уширенный 2Н СОМН

969701

%>торий очищают методом колончатой хроматографии на силикагеле (элюент « смесв хггороформ г метанол 97гЗ). Выход ЗЗЪ.

HK-спектр (пленка)г 3420 (OH)11660 (г;О пирролидинон); 1635 (CO амид); 5

1055 (ОН).

ЯМР-спектр (СОС Ф )г 1 1-1,18 два триплета 6Н 2СНэ (диэтил 1 1,7-2,6 мультиплет 6Н 4Н "г пирролидинон + 2Н" этил; 3 1 3 8 мультиплет 9Н 1()

2СН (диэтил) + 2Н пирролидинон +

2Н тил + ОН 5,18 триплет 7Н Н „

Масс-спектр: M+ 242 м/е.

Пример 6.1. 4-f4-окси-2(2-оксо- 1- пирролиди нил ) бутирил,1-морфолин.

Смешивают 5,07 г (0 03 моль) 1(тетрагидро-2-оксо 3-Фурил)-2-пирро- лидинона с 10,45 г (0,12 моль) морфолина и нагревают смесь нри 110 С в течение 5 ч. При охлаждении крис" таллизуется продукт. Его отфильт» ровывают и перекристаллизовывают из эфира. Получают 6,3 г (выход 82%). 4-)4-окси-2-(2-оксо-1-пирролидинил)-бутирил)морфолина. T. пл. 105-. 106 С. 25

Вычислено,.%:,C 56,25; Н 7.г8;, М 10 93. гН М 04 (м.в. = 256) . °

Найдено, Ъ: g 56,15; Н 7,82, М 10,90. . 30

ИК-спектр (KBr): 3450 (ОН); 1680 (СО пирролидинон); 1650 (CO амид);

1О50 (ОН).

ЯЪ.Р-спектр (C DC f ): 1, 8-2, 6-мультиплет 6Н 4Н + пирролидинон + 2Н бу- .35 тирил; 3-4 мультиплет 13Н 2Н пирролидинон + 8Н морфолин + 2Нг бутирил +

>ОН 1 5,2 триплет TH Н . бутирил.

Масс-спектр: N+ г 256 м/е.

Аналогичным способом получены 4р следующие соединения. й-циклопентил-альфа-(2-оксиэтил)-2-оксо-1-пирролидинацетамид. T.ïë. 8183 С. Выход 72%.

Вычислено, Ъг С 61,41; Н 8,(6;

N 11,02.

CggH й, О (N.в. = 254)

Найдено, Ъг С 61,44; Н 8,66;

М 10,98.

ИК-спектр (KBr): 3450 (OH); 3260 (МН);1680 (СО пирролидинон)у 1650

,(СО амид); 1550 (МН амид); 1060 (ОН), ЯМР-спектр (CDC R ): 1,6-2,8 мультиплет 14Н 8Н циклопентильных СН,+

-4Н +4 пирролидинон + 2Н этил; 3, 3-"., 4 4,мультиплет 6Н 2Н пирролидинон +

2Н этил + циклопентильный СН + ОН;

4,85 триплет 1Н Н 7,20 дублет

1Н МН.

Mace-спектр: М + "254 м/е.

Пример 6.5. й-бензил-аль.фа=.(2-оксиэтил)-2-оксо-Т-пирролидин» ацетамид.

Полученный после выпаривания реакционной смеси сироп кристаллизуется очень медленно. Кристаллы проМывают эфиром. Т. пл. 90-92 С. Выход 71%.

Вычислено, Ъг С 65,21; Н 7,24;

N 10,14.

С Н,й- 0 (М. в. = 276)..

Найдено, Ъ: С 65,02; Н 7,43; и 10,23.

ИК-спектр (пленка)г 3400 (ОН);

3300 (NH); (CO); 1540 (NH);

1065 (ОН); 710 (фенил).

HMP-спект (СОС f>): 1,7-2,5 муль типлет 6Н 4Н +4 пирролидинон + 2Н

15 этил; 3,2-3,9 мультиплет 5Н 2Н пирролидино + 2Н этил + ОН + триплет;

4,4 дублет 2Н СН (бензил); 4,9 триплет 1Н СН, 7,23 синглет 5Й 5Н фенил; 7,6 триплет 1Н йН.

Масс-спектр: М+ ° 276 м/е.

Фармакологические исследования

Действие на мнемонические процессы.

1) . Действие на мнемонические процессы показано прежде всего на спо:собности продуктов улучшать тип за Пример 6.2. альфа-(2-окси этил)-й-пропил-2-оксо-1-пирролидйнацетамид. 45

Сироп. Выход 98В.

Вычислено, Вг С 57,89; Н 8,77; .N 12,28.

С„„,н,„.й,o (М.в. - 228);

Найдено, Вг С 56,96; Н 8,60; и 12,46.

ИК-спектр (пленка)t 3420 (ОН);

3300 (МН); 1650-1690 (СО); 1535 (NH); 1055 (ОН).

ЯМР-спектр (СОСИТЕ): 0,92 триплет

3Н СН1 (пропил); 1,2-2,7 мультиплет

8Н 4Н +4 пирролидийон + СН (пропил)

+2Н этил; 3,0-4,1 мультиплет 7Н 2Н б ; пирролидинон +. СН (пропил) + 2Н этил + ОН; 4,.9 триплет 1Н Н „®„, 7,20 триплет 1Н МН.

Масс-спектр: M " 228 м/е.

Пример 6.3. 1-бензил-4-г. 4-окси-2-.(2-оксо-1- пирролидинид)-бу тирил)-пиперазин.

Сироп. Выход 67%. .гг5

ИК-спектр (пленка): 3420 (OH)1640-1690 (CO)t 1055 (OH); 745, 700 (фенил) °

ЯИР-спектр (СОС f ): 1,6-3,8 мультиплет 21н> 5,18 трйплет 1н Й бутирил; 7,28 синглет 5Н 5Н фенил.

Масс-спектр: М» 345 м/е.

Пример б;4. й-циклопентил-альфа-(2-оксиэтил)-2-оксо-Т-пирропидинацетамид.

Сироп, полученный после выпарива-, ния при пониженном давлении реакционной смеси, очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния (элюент - смесь хлороформ : метанол 95г5)

Соответствующие фракции объединяют выпаривают и оставшийся сироп растирают с эфиром, содержащим несколько капель хлороформа. Кристаллизуется

969701

0,05

0,002

0,0002

0,0002

0,00

0,00

6.1

01 ложительн к общему

1 пытанных

r Активная доза, ммоль/кг

6.2

6 ° 3

Количество животных

Продукт

По примеруг

4/7

0,1

4/7

0,1

3/7

0,1

3/7

4/9

0.1

ОД

6 5

A (сравн.) 0,2

7/22

В (сравн. ) 0,32

2/4 С (сравн.),поминания у крыс. Принцип определения активного избегания: наблюдают реакцию отдергивания крысой лапы, . на которую оказывают возрастающее давление определяется количественно . Давление, при котором происходит реакция отдергивания лапы, называют порогом реакции. Оно измеряется количеством делений на шкале применяемого прибора и, следовательно, соответствует минимальному давлению, вызывающему отдергивание лапы. Давление непосредственно отсчитывают на шкале применяемого прибора.

При повторении опыта через 24 ч у контрольных животных не наблюдается !5 никакого видимого запоминания предыдущего испытания: отдергивание лапы происходит при интенсивности стимуляции, сравнимой с интенсивностью накануне. Напртив, животные, полу- 20 чавшие вещество, оказывающее положительное действие на мнемонические процессы (например, пирацетам}, проявляют значительную степень запоминания: раздражитель, на котор и крысы реагируют рефлексом отдергивания лапы, статистически меньше раздра жителя, на который реагируют контроль,ные крысы. В каждом опыте применяют минимум 20 крыс (10 получает испытуемое вещество и 10 контрольных), активной дозой считают минимальную дозу, снижающую раздражитель ниже

11 делений.

При этих условиях подкожное введе- З5 ние некоторых соединений формулы () дает следующие реэультатыз

Продукт Активная доза, примера ммоль/кг 6.4 0,0002

6.5 О,002

Продукт A (сравнение) 0,025

Продукт В (сравнение) 0,005

Сравнительный продукт С (2-оксо-1-пирролидин-уксусная кислота) не- . активен при дозе 0,1 ююль/кг.

Иэ приведенных данных видно, что в этом опыте все соединения согласно изобретению проявляют большую активность, чем продукты A и В, действие которых на мнемонические процессы хорошо известно.

2). Действие на мнемонические процессы показано также по сокращению продолжительности спинальной фиксации. У крыс при одностороннем поражении мозжечка наблюдается постуральная асимметрия задних лан. Асимметрия может сохраняться даже после, спинального сечения, если животное находилось достаточно долго в этом положении. Интервал времени, наз.ванный продолжительностью спинальной фиксации, составляет в принятых условиях эксперимента 45 мин.

Напротив, если спинальное сечение сделано до истечения этого интервала времени, например через 35 мин после установления асимметрии, последняя исчезает.

Ни у одного животного, получавшего плацебо, не сохраняется асимметрия в этих условиях.

Наоборот, всякий продукт, способствующий сохранению крысами асимметрии, т.е. сохраняющий спинальную фиксацию, (спинальное сечение сделано спустя 35 мин) считается активным.

Интраперитональное введение в этих условиях некоторых соединений формулы (I) дает результаты, представленные в таблице. Термин "количество животных" означает отношение количества животных, показавших поую реакцию в данном опыте, количеству животных, ис-, при указанной дозе.

969701

6..1 - 1536

У 1368

> 345

> 762

= 822

6.2

6.3

6.4

6.5

Формула изобретения

Оксо-2-пйрролидино-1-уксусные кислоты или их амиды общей формулы

Соединение примера мг/кг

102

> 1222

> 1116

> 1452

Составитель Р. Иарголина

Редактор Т.. Лопатина Техред A.À÷ Корректор У. Пономаренко

Заказ 8310/26 Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП "Патент", r.Óæroðîä, ул.Проектная, 4

Из таблицы видно, что соединения согласно предлагаемому изобретению обладают такой же активностью, что и взятые для сравнения продукты, но при определенно меньших дозах.

2. Действие на работу сердца.

Установлено, что соединения согласно изобретению проявляют заметную активность по отношению к работе сердца. Это можно показать в опыте с сосочковыми ьышцаьж. t0

Действуют на сосочковую мышцу сердечного клапана, извлеченную из сердца кошки и погруженную в физиологический раствор, к которому за тем добавляют испытуемое вещество.

В этом опыте соединение примера

4 проявляет большую инотропную ак тивность (стимуляция работы мышцы), чем кофеин. Так, при дозе 10 мкг/кг увеличение силы сокращения мышцы составляет соответственно 74 для соединения согласно изобретению и

4% для кофеина.

3. Токсичность

Соединения согласно изобретению малотоксичны. Их токсичность при интраперитональном введении мышам составляет: где Й - гидроксильная или NR< Й -группа, в которой Й4 - водород, этил-, пропил-, циклопентилили бензил-радикал Rg водород, этил, R< и Й вместе с атомом азота представляют собой мсрфолино- или N-.áåíзил-пипераэино-радикал, и =0" 1 или их дициклогексиламиновая соль, проявляющие активность по отношению к мнемоническим. процессам.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент Великобритании Р 1039113 кл. С 2 С, опублик. 06.08.64.

2. Патент Великобритании М 1309692, кл. С 2 С, опублик. 14.03.73.