Композиции и способы лечения заболеваний носа и слизистой оболочки околоносовых пазух агонистами никотинового ацетилхолинового рецептора

Описаны способы лечения и предупреждения состояний слизистой оболочки носа или околоносовых пазух. Способы включают введение фармацевтической композиции, включающей агонист никотинового ацетилхолинового рецептора (nAChR), например (S)-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридин или его фармацевтически приемлемую соль, аналог, предшественник или производное. Способы могут использоваться для лечения широкого спектра состояний слизистой оболочки носа или околоносовых пазух, например заложенности носа и носовых кровотечений. 3 н. и 15 з.п. ф-лы, 2 пр.

 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННУЮ ЗАЯВКУ

Для данной заявки испрашивается приоритет согласно 35 U.S.C. 119(d) по предварительной заявке на патент Австралии № 2016901359, поданной 12 апреля 2016 года, раскрытие которой включено в данный документ посредством ссылки во всей полноте.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Изобретение относится к способам и композициям для лечения и предупреждения заболеваний слизистых оболочек носа и околоносовых пазух.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Нос представляет собой сложный орган, имеющий связи с дыхательными путями и центральной нервной системой. Нос имеет носовую полость, открытую на лице через ноздри (носовые отверстия) и простирающуюся назад к глотке. Площадь внутренней поверхности носа увеличена за счет наличия нескольких носовых раковин, которые представляют собой структуры на боковых стенках внутренней части носа, имеющие поперечное сечение, которое представляет собой небольшие слезообразные объекты, висящие внутри полости носа. Носовые раковины включают верхнюю носовую раковину, среднюю носовую раковину и нижнюю носовую раковину. В носовую полость также входят обонятельные луковицы и обонятельные нервы для чувства обоняния. Полость носа также соединена с околоносовыми пазухами или отверстиями и непрерывна. Околоносовые пазухи расположены, преимущественно, позади лба и скул. Основными пазухами носа являются лобная пазуха, клиновидная пазуха, верхнечелюстная пазуха и пазуха решетчатого лабиринта. Полость носа и околоносовые пазухи выстланы, преимущественно, по всей площади реснитчатой слизистой оболочкой. Слуховое отверстие или евстахиевая труба уха расположены в задней части полости носа.

Часть функции носа состоит в том, чтобы обеспечить предварительное нагревание и увлажнение вдыхаемого воздуха, а также некоторое восстановление тепла и влаги из воздуха, выдыхаемого из легких. Кроме того, фильтрация взвешенных частиц и оценка запаха в воздухе также осуществляется носом с помощью обоняния, также способствующим чувству вкуса. Нос также оказывает содействие речевой способности. Секретирующая слизистая оболочка совместно с ресничками выполняет функцию фильтрации и системы слизисто-ресничного транспорта для фильтрата. Количество слизи, выделяемой за 24 ч, может составлять до 1 л. Слизистые оболочки носовой полости и околоносовых пазух могут увеличить более чем в два раза ее секрецию при воспалении или стимуляции. Слизистая оболочка также является одной из первых линий иммунной защиты из-за наличия иммуноглобулинов в слизи. Кровоснабжение, локальные ответы слизистой оболочки, вегетативные нервы и центральная нервная система способствуют регулированию уровня слизистого секрета и отека слизистых оболочек носа. Кроме того, слизистые оболочки носа и околоносовых пазух являются высокососудистыми, так что соединения, поглощаемые оболочками, могут быть легко перенесены в кровеносные сосуды носа и околоносовых пазух, а затем кровеносной системой в остальную часть тела.

Заложенность носа может быть определена как закупоривание носовых ходов и околоносовых пазух носа обычно от отека слизистых оболочек, выстилающих нос, из-за локального расширения кровеносных сосудов и/или воспаления слизистых оболочек. Заложенность носа также может упоминаться как закупорка носа, назальная обструкция, заблокированный нос, заложенный нос или забитый нос. Заложенность носа может иметь много мультифакторных причин и может варьироваться от легкого раздражения до опасного для жизни заболевания.

Например, заложенность носа может влиять на слух и, следовательно, замедлять развитие речи у детей младшего возраста. У детей и взрослых заложенность носа может мешать сну, способствовать храпу и иногда связывается с апноэ во сне. Как правило, заложенность носа может также вызывать или быть связанной с постназальным дренажем, давлением в области лица и болью, головными болями, хроническим или рецидивирующим синуситом и гайморитами. Другие связанные проявления заложенности носа в объединенном порядке частоты возникновения включают: стекание секретов слизистой оболочки по глотке, нарушения вкусового восприятия, чувство сухости в верхних дыхательных путях, сонливость, зуд в носу, потерю обоняния и чувство жжения в носу, и носовые кровотечения. Сопутствующие заболевания часто являются невыявленными, но могут в значительной степени способствовать тяжести заложенности носа и аллергического ринита (АР) для пациента. Примеры сопутствующих заболеваний, описываемых значительным числом пациентов, включают астму, носовые полипы (полипоз носа) и апноэ во сне. Заложенность носа у грудного ребенка в первые несколько месяцев жизни может препятствовать грудному вскармливанию, и в тяжелых случаях может вызвать опасный для жизни респираторный дистресс.

Симптомы заложенности носа, например, проблемы с ухом или слухом, потеря обоняния, лицевая боль, стекание слизи по задней стенке носоглотки, головная боль, интраназальный зуд, зуд в глазах, слезоточение глаз, насморк, чихание и заложенный нос, обычно описываются пациентами как очень или умеренно тягостные. Для обследованных пациентов в случае отека слизистых оболочек симптомы отмечаются как «хорошо контролируемые» в 29% случаев, «в некоторой степени контролируемые» в 41% случаев и «плохо контролируемые» в 21% случаев. См., например, Manning SC. «Medical management of nasosinus infectious and inflammatory disease» в: Flint PW, Haughey BH, Lund LJ, et al, eds. Cummings Otolaryngology: Head & Neck Surgery. 5th ed. Philadelphia, Pa: Mosby Elsevier; 2010: chap 50, содержание которой включено в данный документ посредством ссылки.

Большинство пациентов с заложенностью носа сообщают, что назальные симптомы оказывают значительное неблагоприятное воздействие на их повседневную жизнь, проблема не всегда принимается во внимание врачами и обществом в целом. Пациенты сообщали, что степень заболевания связанных назальных симптомов, например, снижения производительности, низкой концентрации, жажды, головной боли и усталости, варьируется от в некоторой степени причиняющего беспокойство до в высшей степени причиняющего беспокойство. Другими одинаковыми выявленными нарушениями среди пациентов с заложенностью носа являются высокие показатели бессонницы, дневной усталости и ухудшения памяти, и снижения производительности труда.

Изменения в гистопатологии слизистых оболочек, которые были зарегистрированы в случае заложенности носа, включают гиперплазию бокаловидных клеток, более толстый эпителий, изменения в базальной мембране и наличие различных клеток, связанных с воспалением. Имеются несколько описаний гистопатологии воспаления слизистых оболочек носа, включая метаплазию, псевдо-утолщение базальной мембраны и инфильтрацию слизистой оболочки клетками воспаления, например, эозинофилами, нейтрофилами, CD8 Т-лимфоцитами и макрофагами. В течение последних нескольких десятилетий все чаще изучались клеточные и молекулярные механизмы воспалительного процесса в верхних дыхательных путях пациентов с заложенностью носа. Тем не менее, по имеющимся сведениям изобретателя, никакие исследования на сегодняшний день не являются исчерпывающими в отношении лечебных протоколов.

Заложенность носа является ведущим симптомом аллергического ринита (АР), воспалительной реакцией слизистой оболочки носа и околоносовых пазух. Воспалительный ответ слизистых оболочек может быть связан с IgE-антителами. Распространенность АР растет во всем мире, что объясняется множеством факторов, например, изменением глобальных климатических условий, улучшением гигиены, изменениями в рационе питания и возрастающим ожирением. АР, как атопический, так и неатопический, является фактором риска развития астмы. Заложенность носа и насморк были определены как наиболее раздражительные симптомы АР и как наиболее распространенные симптомы АР. Таким образом, частичное снятие заложенности носа и насморка часто являются основной целью терапии и лечения АР.

По имеющимся оценкам, лекарственные средства, отпускаемые по рецепту, для текущего лечения симптомов аллергического ринита, используются 12-24% пациентов, тогда как лекарства, отпускаемые без рецепта, (OTC), по оценкам, используются до 50% других больных АР. Orban NT, Saleh H, Durham SR. «Allergic and non-allergic rhinitis». в: Adkinson NF Jr, ed. Middleton's Allergy: Principles and Practice. 7th ed. Philadelphia, Pa: Mosby Elsevier; 2008: Chap 55, содержание которой включено в данный документ посредством ссылки.

Классы лекарственных средств, которые могут быть использованы для лечения АР, включают антигистаминные средства, кортикостероиды, стабилизаторы тучных клеток, противоотечные средства, назальные антихолинергические средства и антагонисты рецепторов лейкотриена. Интраназальные кортикостероиды обычно обеспечивают значительно большее ослабление заложенности носа, чем пероральные антигистаминные средства. Однако неблагоприятные побочные эффекты кортикоидов могут исключить их широкое применение.

Ни один из данных способов известного уровня техники, лекарственных средств, методов лечения и/или терапии не является в полном объеме удовлетворительным решением для снятия или лечения симптомов или основных причин заложенности носа, аллергий на пыльцу, аллергического ринита и других заболеваний слизистых оболочек носа и околоносовых пазух.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение направлено на создание нового терапевтического подхода к лечению и/или предупреждению состояний слизистых оболочек носа и околоносовых пазух, которые преодолевают или улучшают недостатки предшествующего уровня техники.

В одном общем аспекте изобретение относится к способу лечения или предупреждения состояния слизистой оболочки носа или околоносовых пазух или его симптома у субъекта агонистом никотинового ацетилхолинового рецептора (nAChR).

В одном варианте осуществления изобретения способ лечения или предупреждения состояния слизистой оболочки носа или околоносовых пазух или его симптома у субъекта включает применение для слизистой оболочки носа или околоносовых пазух субъекта терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей агонистом никотинового ацетилхолинового рецептора (nAChR) и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого разбавителя, эксципиента или носителя.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения агонистом nAChR является (S)-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридин или его фармацевтически приемлемая соль, аналог, предшественник или производное.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемый разбавитель, эксципиент или носитель содержит метилцеллюлозу, предпочтительно, в концентрации приблизительно от 0,5 масс.% до 1 масс.% в расчете на общую массу композиции.

В конкретном варианте осуществления изобретения способ лечения состояния слизистой оболочки носа или околоносовых пазух или его симптома у человека, нуждающегося в лечении, включает назальное применение для слизистой оболочки носа или околоносовых пазух пациента терапевтически эффективного количества водной фармацевтической композиции, содержащей приблизительно от 0,1 до 2,0 мг/мл (S)-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридина или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый разбавитель, эксципиент или носитель, где заболевание выбрано из группы, состоящей из заложенности носа и носовых геморрагий («носовых кровотечений»).

В другом общем аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей:

а. (S)-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридин или его фармацевтически приемлемую соль в концентрации приблизительно от 0,1 мг/мл до 2 мг/мл; и

b. разбавитель, эксципиент или носитель, подходящий для интраназального введения, включающий метилцеллюлозу в концентрации от 0,5 масс.% до 1 масс.% в расчете на общую массу композиции.

Другие общие аспекты изобретения относятся к применению фармацевтической композиции, содержащей агонист никотинового ацетилхолинового рецептора (nAChR) и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый разбавитель, эксципиент или носитель при изготовлении лекарственного препарата для лечения или предупреждения заболевания слизистой оболочки носа или околоносовых пазух у субъекта; и фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество агониста никотинового ацетилхолинового рецептора (nAChR) и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого разбавителя, эксципиента или носителя для использования в способе лечения или предотвращения заболевания слизистой оболочки носа или околоносовых пазух у субъекта при необходимости.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Различные публикации, статьи и патенты цитируются или описываются в предшествующем уровне техники и на всем протяжении описания изобретения; каждый из этих источников включен в данный документ посредством ссылки во всей полноте. Обсуждение документов, актов, материалов, устройств, статей и т.п., которые были включены в настоящее описание изобретения, предназначено для обеспечения наличия контекста изобретения. Такое обсуждение не является признанием того, что любые или все из данных вопросов являются частью предшествующего уровня техники в отношении любых изобретений, раскрытых или заявленных.

Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют то же значение, которое обычно понимается специалистом в данной области техники, к которому относится данное изобретение. В противном случае, определенные термины, используемые в данном документе, имеют значения, изложенные в описании изобретения. Следует отметить, что используемые в настоящем документе и в прилагаемых пунктах формулы изобретения, формы единственного числа «a», «an» и «the» включают несколько ссылок, если только контекст документа явно не диктует обратное.

Если не указано иное, любое численное значение, например, концентрацию или диапазон концентрации, описанные в данном документе, следует понимать как измененные во всех случаях с помощью термина «приблизительно». Таким образом, численное значение обычно включает ±10% от указанного значения. Например, концентрация 1 мг/мл составляет от 0,9 мг/мл до 1,1 мг/мл. Аналогичным образом, диапазон концентраций от 1% до 10% (масс./об.) включает 0,9% (масс./об.) до 11% (масс./об.). В контексте данного документа, использование диапазона числовых значений намеренно включает в себя все возможные поддиапазоны, все конкретные численные значения в данном диапазоне, включая целые числа в таких диапазонах и доли значений, если только контекст явно не указывает обратное.

Настоящее изобретение относится к применению агонистов рецептора меланокортина (MCR) и никотинового ацетилхолинового рецептора (nAChR) для слизистой оболочки носа и околоносовых пазух для лечения или предупреждения заболеваний слизистой оболочки носа и околоносовых пазух.

Неожиданно было обнаружено, что низкие дозы агониста nAChR, например, (S)-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридина, или его фармацевтически приемлемой соли, аналога, предшественника или производного, нанесенные на слизистые оболочки носа и/или околоносовых пазух, предпочтительно, путем местного нанесения непосредственно на слизистые оболочки, обеспечивает эффективное профилактическое и/или терапевтическое лечение заболеваний слизистых оболочек носа и/или околоносовых пазух. Не желая быть связанными какими-либо теориями, отметим, что применение агониста nAChR, например, (S)-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридина, для слизистой оболочки носа, считается, стимулирует и/или индуцирует повышенную секрецию, выделение, мобилизацию, модуляцию и/или использование альфа-меланоцитостимулирующего гормона (альфа-МСГ), что, в свою очередь, дает положительные эффекты, как подробно описывается ниже. Кроме того, изобретатель также обнаружил, что фото-экспозиция или фототерапия солнечным светом, как было обнаружено, дополнительно улучшают эффективность агониста nAChR, например, (S)-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридина, применяемого для слизистых оболочек носа и/или околоносовых пазух вместе с последующими воздействиями и положительными эффектами, связанными с альфа-МСГ.

В одном общем аспекте изобретение относится к способу лечения или предупреждения состояния слизистой оболочки носа или околоносовых пазух, или его симптома у субъекта. Способ включает применение для слизистой оболочки носа или околоносовых пазух субъекта терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей агонист никотинового ацетилхолинового рецептора (nAChR) и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый разбавитель, эксципиент или носитель.

В контексте данного документа термин «субъект» означает любое животное, предпочтительно млекопитающее, наиболее предпочтительно, человека, которому будет или была введена фармацевтическая композиция согласно вариантам осуществления изобретения. В контексте данного документа термин «млекопитающее» охватывает любое млекопитающее. Примеры млекопитающих включают, но не ограничиваются, коров, лошадей, овец, свиней, кошек, собак, мышей, крыс, кроликов, морских свинок, обезьян, людей и т.д., более предпочтительно, человека.

В контексте данного документа фраза «фармацевтически приемлемая соль» означает те соли представляющего интерес соединения, которые являются безопасными и эффективными для фармацевтического применения у млекопитающих и которые обладают требуемой биологической активностью. Фармацевтически приемлемые соли включают соли присоединения основания, которые являются солями основных групп, присутствующих в указанных соединениях, и солями присоединения кислоты, которые представляют собой соли кислотных групп, присутствующих в конкретных соединениях. Кислотные или основные группы могут быть органическими или неорганическими. Для обзора фармацевтически приемлемых солей см. Berge et al., 66 J. PHARM. SCI. 1-19 (1977), включенную в данный документ посредством ссылки.

В контексте данного документа термин «фармацевтическая композиция» предназначен для охвата продукта или композиции, содержащей активный фармацевтический ингредиент в терапевтически эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент. Согласно вариантам осуществления изобретения активный фармацевтический ингредиент представляет собой агонист никотинового ацетилхолинового рецептора (nAChR). Примеры агонистов nAChR, подходящих для использования в изобретении, включают, но не ограничиваются, (S)-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридин, (R)-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридин или их смеси, или их фармацевтически приемлемую соль, аналог, предшественник, или производное; и ацетилхолин. 1-метил-2-пирролидинилпиридин также упоминается как никотин; (S)-1-метил-2-пирролидинил)-пиридин также упоминается как (S)-никотин; и (R)-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридин также упоминается как (R)-никотин.

Аналоги (S)-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридина включают соединения, которые структурно имитируют (S)-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридин, например, ABT-418 (Abbott). Предшественники (S)-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридина включают соединения, которые метаболизируются с образованием (S)-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридина, например, метиламин, глицин, уксусная кислота и глюкоза.

Производные (S)-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридина включают, но не ограничиваются, анабазеин, анаталлин, N-бензил-N-метилпутресцин, бутил триаконтоноат, котинин, метиловый эфир котинин карбоновой кислоты, котинин перхлорат, 3-(4,5-дигидро-1-метил-1H-пиррол-2-у1)пиридин; 3(-3-пиридоил)-2-(3Н)-фуранон, этил-4-оксо-4-(-3-пиридил) бутаноат, этилникотинат-2,4,5,6,-d4; (R,S)-N-этилнорникотин, N-формилнорникотин, гуваколина гидробромид, изоникотин, 2-гидроксиимино-4-метилнитрозамино-1-(3-пиридил)-1-бутанон, этиловый эфир 5-гидроксиимино-5-(3-пиридил)-пентановой кислоты; N-(гидроксиметил)никотинамид, изоникотин-3,4,5,6-d4, изоникотинамид-2,3,5,6-d4, изоникотин, изоникотиновая-d4 кислота, изоникотиноил-d4 гидразид, метаникотин, 1-(4-метоксибензил)-3-гидрокси-4-этоксикарбонил-5-(3-пиридил)-3-пирролин-2-он, цис-1-(4-метоксибензил)-3-гидрокси-5-(3-пиридил)-2-пирролидинон, (S)-1-метил-d3-никотина йодид, 4-(метил-d3-нитрозамино)-1-(3-пиридил)-1-бутанол, [метил-d3]метаникотин, 1-метил-3(гидрокси-(3-пиридил)метил) пирролидин, (R,S)-1-метил-3-никотиноилпирролидин, (R,S)-1-метил-3-никотиноилпирролидон, метил 5-метилникотинат, 2-метил-6-(3-пиридил)тетрагидро-1,2-оксазин, метил 6-метилникотинат, 2-метил-6(S)-(3-пиридил)тетрагидро-1,2-оксазин, 5-метил миосмин, 4-(N-метил-N-нитрозамино)-4-(3-пиридил)бутан-1-ол, 4-(N-метил-N-пропениламино)-1-(3-пиридил)-1-бутанол, метилникотинат-2,4,5,6-d4, 5-метил норникотин, 4-(метиламино)-1-(3-пиридил)-1-бутанол, 4-(метиламино)-4-(3-пиридил)масляная кислота, N-метилбутан-1,4-диамин DiHCl, метилметаникотин, (+/-)-2-метилникотин; (+/-)-6-метилникотин, 5-метилникотин-d3; (S)-1-метилникотина йодид, 4-(метилнитроамино)-1-(3-пиридил-N-оксид)-1-бутанол, 4-(метилнитроамино)-1-(3-пиридил-N-оксид)-1-бутанон, 4-(метилнитроамино)-1-(3-пиридил)-1-бутанол, 4-(метилнитроамино)-1-(3-пиридил)-1-бутанон, 5-(метилнитроамино)-1-(3-пиридил)-1-пентанол, 5-(метилнитроамино)-1-(3-пиридил)-1-пентанон, 4-(метилнитроамино)-4-(3-пиридил)масляную кислоту, 1-метилпирролидинон-5,5-d2, миосмин, о-миосмин, никотеллин, никотин-d3, никотинамид-2,4,5,6-d4, никотин-2,4,5,6-d4 (пиридин-d4), (+/-)-никотин-d3(N-метил-d3), (+/-)-никотин-d7 (N-метил-d3, пиридин-d4), о-никотин, (+/-)-никотин-1,2',3',4',5',6'-13C6, (+/-)-транс-никотин-1'-оксид-метил-d3, рац-транс-никотин-1'-оксид, рац-транс-никотин-1'-оксид-d3, (+/-)-никотин-3'-d3, (s)-никотин-5-карбоксальдегид, никотина битартрат дигидрат, (-)-никотина монотартрат, никотина N-D-глюкозид, никотина N-D-глюкозид 2,3,4,6-тетраацетат бромид HBr, никотина салицилат, 3-(никотиноил-2,4,5,6-d4)-2-пирролидинон, никотинуровую кислоту-d4, N-нитрозо-ди-(n-бутил-d9)амин, N-нитрозо-ди-n-бутиламин, N-нитрозо-ди-n-гексиламин, N-нитрозо-n-этиланилин, N-нитрозо-N-метил-3-аминопропионовую кислоту, метиловый эфир N-нитрозо-N-метил-3-аминопропионовой кислоты, N-нитрозо-N-метил-4-аминомасляную кислоту, метиловый эфир N-нитрозо-N-метил-4-аминомасляной кислоты, N-нитрозо-N-метиланилин, N-нитрозо-N-метилмочевину, (S)-N-нитрозоанабазин, (R,S)-N-нитрозоанабазина D-глюкозид хлорид, (R,S)-N-нитрозоанатабин, N-нитрозоди-n-гексиламин, N-нитрозогуваколин, нитрозонорникотин-2,4,5,6-d4(пиридин-d4), рац-N'-нитрозонорникотин-d4; рац-Nʺ-нитрозонорникотин-d4, рац-Nʺ-нитрозонорникотин-d4 c (R,S)-N-нитрозо-анабазином-d4 (1:1), (R,S)-норникотина битартрат, 2-[3-оксо-3-(3-пиридил)пропил]-1,3-диоксолан, γ-оксо-3-пиридинмасляную кислоту, γ-оксо-3-пиридинмасляную кислоту, N-гидроксисукцинимидный эфир; 1-(3-пиридил)-1,4-бутандиол; 1-(3-пиридил)-1-бутанол-4-карбоновую кислоту, аммониевую соль; и соланесол.

Предпочтительно, агонист nAChR представляет собой (S)-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридин или его фармацевтически приемлемую соль и, более предпочтительно, представляет собой (S)-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридин. В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения используют водный раствор (S)-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридина, имеющий чистоту по меньшей мере 98%. Водный (S)-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридин может быть приобретен из коммерческого источника, например, Sigma. Тем не менее, принимая во внимание настоящее раскрытие, в изобретении может быть использован любой синтетический агонист nAChR, известный специалистам в данной области техники.

В контексте данного документа термин «терапевтически эффективное количество» относится к количеству терапевтически активного ингредиента, необходимого для получения желаемого биологического или клинического эффекта. В одном варианте осуществления изобретения «терапевтически эффективное количество» представляет собой количество агониста nAChR, например, (S)-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридина, или его фармацевтически приемлемой соли, аналога, предшественника или производного, необходимое для лечения заболевания слизистой оболочки носа или околоносовых пазух. «Терапевтически эффективное количество» также относится к количеству, которое имеет профилактическое действие, т.е. предупреждает или задерживает начало заболевания, расстройства или болезни. В другом варианте осуществления изобретения «терапевтически эффективное количество» представляет собой количество агониста nAChR, например, (S)-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридина, или его фармацевтически приемлемой соли, аналога, предшественника или производного, необходимое для предупреждения заболевания слизистой оболочки носа или околоносовых пазух. В данной области техники известны способы определения терапевтически эффективного количества активного фармацевтического ингредиента согласно вариантам осуществления настоящего изобретения. Кроме того, как также понимается специалистами в данной области техники, конкретные величины доз для любого отдельного субъекта могут варьироваться в зависимости от множества факторов, включая возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, диету, время введения, способ введения, скорости экскреции, любых дополнительных терапевтических агентов, вводимых в сочетании с ними, и степени тяжести болезни, расстройства или заболевания, подлежащих лечению или предупреждению.

В контексте данного документа термины «лечить», «лечение» и «терапия» относятся к введению терапевтически эффективного количества агониста nAChR, например, (S)-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридина, или его фармацевтически приемлемой соли, аналога, предшественника или производного для того, чтобы уменьшить, облегчить или замедлить прогрессирование или развитие заболевания слизистой оболочки носа или околоносовых пазух. В другом варианте осуществления «лечить», «лечение» и «терапия» относятся к уменьшению, замедлению прогрессирования или улучшению одного или нескольких признаков, или симптомов заболевания слизистой оболочки носа или околоносовых пазух. В конкретных вариантах осуществления изобретения изобретения «лечить», «лечение» и «терапия» относятся к уменьшению или подавлению заложенности носа (хронической или острой) и/или связанных головных болей; и прекращению носовых геморрагий (носовых кровотечений) и/или сухости слизистой оболочки носа.

В контексте данного документа термины «предупреждать», «предупреждение» и «профилактика» относятся к применению терапевтически эффективного количества агониста nAChR, например, (S)-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридина или его фармацевтически приемлемой соли, аналога, предшественника, или производного до начала заболевания слизистой оболочки носа или околоносовых пазух, таким образом, что заболевание слизистой оболочки носа или околоносовых пазух предотвращается полностью, с задержкой по времени относительно его возникновения, или оно все же имеет место, но в меньшей степени, чем при отсутствии применения агониста nAChR, например, (S)-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридина или его фармацевтически приемлемой соли, аналога, предшественника, или производного. В конкретных вариантах осуществления изобретения «предупреждать», «предупреждение» и «профилактика» относятся к подавлению или замедлению начала развития или прогрессирования заложенности носа (хронической или острой) и/или связанных головных болей; и прекращению носовых геморрагий (носовых кровотечений) и/или сухости слизистой оболочки носа.

В контексте данного документа термин «заболевание слизистой оболочки носа или околоносовых пазух» относится к любому заболеванию, расстройству или болезни, которое поражает слизистые оболочки носовой полости и околоносовых пазух. Слизистая оболочка носа или слизистая оболочка представляют собой тип обычно увлажненной ткани, которая выстилает полость носа. Околоносовые пазухи представляют собой группу из четырех парных заполненных воздухом пространств, которые окружают носовую полость. Слизистая околоносовых пазух или слизистая оболочка представляет собой тип ткани, которая выстилает околоносовые пазухи. Заболевания слизистой оболочки носа/ околоносовых пазух могут также воздействовать на другие части носовой полости и области, окружающие носовую полость и околоносовые пазухи, включая, но не ограничиваясь, хрящ носа и сошник. Сошник представляет собой непарные лицевые кости черепа, которые образуют нижнюю часть носовой перегородки. Таким образом, заболевание слизистой оболочки носа или околоносовых пазух также включает болезни и заболевания, которые воздействуют на другие части полости носа и областей, окружающих носовую полость и околоносовые пазухи, например, хрящ носа и сошник.

Примеры заболеваний слизистой оболочки носа или околоносовых пазух включают, но не ограничиваются, заложенность носа; ринит; аллергический ринит; острый ринит; атрофический ринит; вазомоторный ринит; хронический или рецидивирующий синусит; воспаление, хроническое воспалительное заболевание или острое воспалительное заболевание структур носа и окружающих тканей; кровоизлияния; незначительное кровотечение; хроническое дегенеративное заболевание; острое дегенеративное заболевание; отек слизистых оболочек; отек одной или более носовых раковин; гипертрофия носовой раковины (увеличенные носовые раковины); синдром Шегрена (синдром сухой слизистой оболочки носа); ринит, вызванный стрессом; вторичные реакции или побочные эффекты системных средств для лечения; и предраковые и раковые изменения слизистой оболочки носа. Другие примеры заболеваний слизистой оболочки носа или околоносовых пазух включают в себя, но не ограничиваются, постназальный дренаж; давление в области лица и боль; головные боли; стекание секретов слизистой оболочки по глотке; стекание слизи по задней стенке носоглотки; обильное выделение водянистой слизи из ноздрей (носовых отверстий); нарушения вкусового восприятия; чувство сухости в верхних дыхательных путях; сонливость; зуд в носу; потерю обоняния; чувство жжения в носу; проблемы уха или слуха; интраназальный зуд; зуд в глазах; слезоточение глаз; чихание; заложенный нос; храп; апноэ во сне; астма; носовые полипы (полипоз носа); воздействие внешних раздражителей или аллергенов; стресс, атопические болезни и ревматоидный артрит.

Согласно вариантам осуществления изобретения заболевание слизистой оболочки носа и околоносовых пазух также включает сопутствующие патологии и/или связанные заболевания. Сопутствующие патологии и заболевания, связанные со слизистой оболочкой носа и околоносовых пазух, включают, но не ограничиваются, храп, апноэ во сне, астму и носовые полипы (полипоз носа). Лечение данных сопутствующих патологий и связанных заболеваний, используя способы по изобретению, может быть связано с благоприятным эффектом на физиологию носа от использования или применения изобретения. Как подробно описано ниже, считается, что повышенная стимуляция секреции альфа-МСГ благотворно улучшает запасы энергии в ранее патологических клетках или связана с носом.

Что касается лечения предраковых и раковых клеток, считается, что индуцированное выделение альфа-МСГ по изобретению может вернуть или восстановить раковые клетки в нормальное состояние, а не убивать их. Например, в экспериментальных культурах раковых клеток человека введение (S)-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридина в концентрации 5 мг/мл ингибирует пролиферацию на 95%.

В предпочтительных вариантах осуществления изобретения заболевание слизистой оболочки носа или околоносовых пазух представляет собой хроническую заложенность носа или носовые геморрагии («носовые кровотечения»). Например, носовые геморрагии («носовые кровотечения») могут быть остановлены или быстрее уменьшены при использовании изобретения.

В соответствии с вариантами осуществления изобретения применение изобретения для носа также может иметь полезный терапевтический эффект помимо носа, например, облегчение ревматоидного артрита и других воспалительных, дегенеративных или инфекционных заболеваний.

Не желая быть связанными какими-либо теориями, отметим, что анатомия, функция и общая физиология носа и связанных слизистых оболочек могут быть нормализованы и восстановлены, используя изобретение, и как уже подробно обсуждалось ниже в отношении альфа-МСГ. Кроме того, заболевания хряща носа и/или сошника (носовой кости перегородки носа) также могут быть ослаблены или вылечены, используя изобретение.

Фармацевтическая композиция и ее получение

Фармацевтическая композиция, используемая в способах по изобретению, содержит агонист никотинового ацетилхолинового рецептора (nAChR) и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый разбавитель, эксципиент или носитель. Может быть использован любой разбавитель, эксципиент или носитель, известный специалистам в данной области техники, принимая во внимание настоящее раскрытие сущности изобретения. Предпочтительно, разбавитель, эксципиент или носитель подходит для интраназального введения. Неограничивающие примеры разбавителей, эксципиентов и/или носителей, подходящих для использования с изобретением, включают воду; загущающие или повышающие вязкость агенты; и консерванты. Например, агонист nAChR, такой как (S)-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридин, можно сочетать с водным (вода) носителем или эксципиентом, подходящим для фармацевтического применения у людей и/или животных. Любая из описанных здесь фармацевтических композиций может быть использована в способах по изобретению.

Согласно вариантам осуществления изобретения фармацевтическая композиция для использования в изобретении подходит для интраназального введения. Примеры композиций, подходящих для интраназального введения, включают, но не ограничиваются, водные растворы, мази и гели. Композицию, подходящую для интраназального введения, можно вводить местно (например, мазь или гель), в виде назального спрея или используя механизм подачи препарата с помощью аэрозольной системы упаковки (например, ингалятор), или в виде капель (например, водный раствор). Специалисту в данной области техники известно, как составлять такие композиции с использованием общепринятых методов в данной области техники.

В других вариантах осуществления изобретения агонист nAChR, например, (S)-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридин, также может быть соответствующим образом составлен в композиции для доставки назального лекарственного средства в тонкодисперсной или содержащей коллоидные частицы суспензии в водном растворителе. В других конкретных вариантах осуществления изобретения агонист nAChR, например, (S)-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридин, можно комбинировать с другим эксципиентом или носителем с образованием мази или геля. Использование мази или геля в качестве композиции для доставки назального лекарственного средства допускает непосредственное местное применение мази или геля для слизистых оболочек определенных частей носовой полости или околоносовых пазух.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция представляет собой водную композицию, предпочтительно, подходящую для интраназального введения в виде капель.

Фармацевтическая композиция может содержать агонист nAChR в концентрации приблизительно от 0,1 мг/мл до 2,0 мг/мл, например, 0,1 мг/мл, 0,2 мг/мл, 0,3 мг/мл, 0,4 мг/мл, 0,5 мг/мл, 0,6 мг/мл, 0,75 мг/мл, 1,0 мг/мл, 1,25 мг/мл, 1,5 мг/мл, 1,75 мг/мл или 2,0 мг/мл. В одном иллюстративном примере изобретения фармацевтическая композиция содержит (S)-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридин в концентрации приблизительно от 0,1 мг/мл до 2,0 мг/мл, например, 0,1 мг/мл, 0,2 мг/мл, 0,3 мг/мл, 0,4 мг/мл, 0,5 мг/мл, 0,6 мг/мл, 0,75 мг/мл, 1,0 мг/мл, 1,25 мг/мл, 1,5 мг/мл, 1,75 мг/мл или 2,0 мг/мл. Также может быть использована предпочтительная концентрация приблизительно 0,75 мг/мл (S)-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридина в водном растворе.

В альтернативном варианте, концентрации в диапазоне приблизительно от 0,1 мг/мл до 0,5 мг/мл могут быть использованы для неожиданно очень низких доз, но все же имеют терапевтический эффект. Концентрации выше 2 мг/мл, как правило, нежелательны при интраназальном применении, так как это может вызывать раздражение у пациента и уменьшать соблюдение режима предписанной терапии для успешного лечения. Например, пациент может испытывать зуд в носу и другие побочные эффекты, характерные для тех, кто использует применяемые назально средства отказа от курения. Альтернативой более высокой концентрации является использование учащенного дозирования. Увеличенное дозирование может быть желательным для ситуаций, когда существует, например, отсутствие ответа из-за степени тяжести или хронического характера первых симптомов и, как описано далее ниже. Дозирование подробно описано ниже.

В некоторых вариантах осуществления изобретения загущающий или повышающий вязкость агент также может быть добавлен в фармацевтическую композицию для улучшения удержания или иного прилипания раствора агониста nAChR, например, водного раствора (S)-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридина, на слизистых оболочках, для которых он применяется. Повышающий вязкость агент используют в такой достаточной концентрации и соответствующем составе, чтобы позволить композиции оставаться локализованной на участке слизистой оболочки в течение достаточного периода времени, так что достаточная терапевтическая доза от активного ингредиента, например, (S)-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридина, передается слизистой оболочке. Примеры загущающих или повышающих вязкость агентов, которые могут быть использованы в изобретении, включают метилцеллюлозу. В другом варианте можно использовать подходящие соединения жира из какао или масла какао для повышения вязкости водного раствора. Легко понять, что другие соединения, которые являются неаллергенными и иным образом пригодными для назального применения, могут быть использованы для увеличения вязкости и прилипания к слизистой оболочке носа фармацевтической композиции для использования в изобретении.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения метилцеллюлоза используется для увеличения вязкости фармацевтической композиции, используемой в изобретении, например, водного раствора. Концентрация метилцеллюлозы, достаточная для увеличения вязкости фармацевтической композиции, например, водного раствора (S)-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридина, может составлять приблизительно от 0,5 масс.% до 1 масс.%, например, 0,5 масс.%, 0,6 масс.%, 0,7 масс.%, 0,8 масс.%, 0,9 масс.% или 1 масс.% в расчете на общую массу композиции.

В других вариантах осуществления изобретения консервант может быть добавлен в фармацевтическую композицию. В качестве иллюстративного неограничивающего примера как консервант можно использовать салициловую кислоту. Например, фармацевтическая композиция для использования в изобретении может содержать салициловую кислоту в концентрации от 0,1 мг/мл до 1 мг/мл, например, 0,1 мг/мл, 0,2 мг/мл, 0,3 мг/мл, 0,4 мг/мл, 0,5 мг/мл, 0,6 мг/мл, 0,7 мг/мл, 0,8 мг/мл, 0,9 мг/мл или 1,0 мг/мл. В конкретных вариантах осуществления фармацевтическая композиция для использования в изобретении дополнительно содержит приблизительно 0,5 мг/мл салициловой кислоты.

Применение для носа

Согласно вариантам осуществления изобретения фармацевтическая композиция применяется для слизистой оболочки носа и околоносовых пазух субъекта. Любой способ, известный в данной области техники, принимая во внимание настоящее раскрытие сущности изобретения, может быть использован для применения на слизистой оболочке носа или околоносовых пазух. Предпочтительно, фармацевтическую композицию применяют интраназально, например, капли, назальный аэрозоль, мазь или гель.

В конкретных вариантах осуществления водный раствор (S)-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридина можно применять путем нанесения капель на носовую полость через ноздри (носовые отверстия). В альтернативном варианте, водный раствор (S)-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридина может быть использован в назальном спрее или механизме подачи препарата с помощью аэрозольной системы упаковки, так что водный раствор никотина распыляется однократным или многократным распылением. В еще одном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция, например, гель или мазь, может вводиться интраназально путем местного нанесения на одну или несколько слизистых оболочек полости носа: обонятельных луковиц верхней носовой раковины, средней носовой раковины и нижней носовой раковины; и/или одна или несколько слизистых оболочек околоносовых пазух: лобной пазухи, клиновидной пазухи, верхнечелюстной пазухи и пазухи решетчатого лабиринта.

В качестве иллюстративного и неограничивающего примера применяют интраназально водную фармацевтическую композицию, содержащую (S)-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридин в диапазоне концентраций, указанном выше. Одну-две капли (около 0,05 мл на каплю) композиции можно вводить пациенту для однократного лечения через одну или обе ноздри, пока пациент лежит. В типичных вариантах осуществления изобретения в каждую ноздрю вводят одну каплю. Сразу после введения капель в нос, пациенту может быть предписано вдыхать так сильно, как это возможно, или, в зависимости от состояния, чтобы обеспечить соответствующий контакт слизистых оболочек с (S)-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридином. Можно использовать обычную пипетку для нанесения капель в носовые отверстия или ноздри, тем не менее, для некоторых пациентов может быть желательно использовать узкую и/или удлиненную пипетку или катетер, чтобы закапать капли глубже в полость носа. Также при применении назального лекарственного средства (S)-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридинмогут быть желательными поворот и/или изменение положения головы пациента. Например, для пациентов с труднодоступными участками заложенности носа в носовой полости или для которых желательна высокая степень проникновения в околоносовые пазухи, предпочтительнее поворот и/или изменение положения головы. После применения капель (S)-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридина пациенту может быть предписано поворачивать голову из стороны в сторону и/или наклонять голову назад и вперед, пока пациент или врач не почувствует, что капли (S)-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридина переместились, по крайней мере частично, в требуемое место носовой полости и/или придаточных пазух.

Применение фармацевтической композиции согласно способу по изобретению в случаях первоначальной заложенности носа в тяжелой форме также может быть обеспечено путем введения пациенту предварительных средств для временного облегчения заложенности носа, которые являются, как правило, уже доступными. Последующее введение (S)-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридина, например, может быть способно более эффективно проникать в полость носа и околоносовые пазухи. Тем не менее обычно обнаруживается, что даже в случаях хронической заложенности носа (S)-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридин, при использовании по изобретению, является неожиданно быстрым и эффективным при проникновении и дозированном введении в желаемые слизистые оболочки.

Кратность введения и режим дозирования будет варьироваться в зависимости от пациента, подлежащего лечению или профилактике заболевания, тяжести заболевания и т.д. Например, кратность введения или режим дозирования для водного раствора (S)-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридина может составлять от одной до двух капель. Капли можно применять один раз в день или более одного раза в день, например, два-четыре раза в день. Как правило, «капля» имеет объем приблизительно от 0,01 мл до 0,1 мл, например, 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07,0,0,0,0,0,0 или 0,1 мл. Например, одна-две капли водного раствора, содержащего от 0,01 мг/мл до 0,1 мг/мл (S)-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридина, причем каждая капля имеет объем приблизительно 0,05 мл, могут вводиться пациенту два-четыре раза в день для суточной дозы (S)-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридина приблизительно от 0,01 мг до 0,4 мг. Такие очень низкие суточные дозы (S)-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридина обычно по меньшей мере на порядок (×10) меньше, чем у вспомогательных средств для прекращения курения, например, M. Bende et al, «Evaluation of side effects after nicotine nasal spray in patients with chronic rhinitis», Rhinology, 36, 98-100, 1998, содержание которых включено сюда посредством ссылки. Очень низкие дозы также обеспечивают длительные периоды лечения, доходящие до многих месяцев, неожиданно без побочных эффектов. Согласно настоящему описанию, считается, что длительный период терапевтического применения обеспечивает процессы восстановления в носу из-за повышенной секреции альфа-МСГ. Кроме того, очень низкие дозы (S)-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридина вместе с локализацией лечения в полости носа и придаточных пазухах неожиданно эффективны и целесообразны для пациента по сравнению с альтернативными системными лекарствами для заложенности носа, которые, по сути, требуют дозирования для всего тела.

Лечение, например, лечение c помощью интраназального введения водного раствора (S)-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридина, можно продолжать без ограничения или постепенно уменьшать в соответствии с индивидуальным ответом пациента и клиническим наблюдением. В качестве замечания общего характера, благоприятный эффект, который испытывает каждый пациент, часто является удивительным образом заметным и быстрым. Благоприятные эффекты обычно наблюдаются в течение одного-двух дней до недели. В отношении пациентов, у которых в настоящее время отсутствует первопричина, например, заложенности носа при условиях окружающей среды, или которые сократили использование водного раствора (S)-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридина, можно прекратить лечение через несколько недель или месяцев с, возможно, нерегулярным последующим использованием, если симптомы заложенности носа снова внезапно обострятся. Те пациенты, которые имеют хроническую заложенность носа из-за причинных факторов окружающей среды или других факторов, могут потребовать лечения очень низкой и локализованной дозой водного раствора (S)-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридина, которое должно продолжаться в течение многих месяцев, лет или неопределенный период времени. Например, пациенты с заложенностью носа, индуцированной или вызванной факторами окружающей среды, такими как экстремальный холод, пыль или частицы, загрязнение воздуха, сигаретный дым, сезонные аллергены, например, пыльца и т.п., могут потребовать длительного использования водного раствора (S)-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридина.

При определении положительных результатов применения изобретения и корректировки эффективного режима дозирования и/или эффективной схемы лечения изобретатель обнаружил, что восстановление или, по меньшей мере, значительное улучшение нормальной секреции и цилиарной функции слизистых оболочек в носовом полости и придаточных пазухах могут служить наилучшим показателем для терапевтически эффективной дозы и/или схемы лечения. Благоприятные эффекты на функцию слизистых оболочек могут быть отмечены пациентом и/или в виде наблюдений лечащего пациента врача.

Применение назального лекарственного средства (S)-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридина и последующий благоприятный эффект на слизистых оболочках, расположенных в полости носа, можно непосредственно наблюдать в нескольких носовых раковинах: верхней носовой раковине, средней носовой раковине и/или нижней носовой раковине соответствующим прибором для визуального наблюдения или устройством для введения в полость носа. Например, для оценки улучшений слизистых оболочек может быть использована риноскопия эндоскопом или путем расширения ноздрей и непосредственного просмотра носовых раковин. Кроме того, также могут быть нормализованы слизистые оболочки в отношении обонятельных луковиц в носовой полости. Для околоносовых пазух, слизистых оболочек, расположенных в лобной пазухе, клиновидной пазухе, верхнечелюстных пазухах и/или ячейках решетчатой кости/пазухи решетчатого лабиринта также может быть полезно применение никотинового назального лекарственного средства.

Последующие обследования и биопсии слизистых оболочек, например, назальные цитологические исследования, могут быть выполнены для оценки улучшения цитологии назальных тканей. Тем не менее, отчетов пациентов и врача часто достаточно, поскольку исследования назальной цитологии, например, могут быть нечувствительными к существенным функциональным изменениям, замеченным пациентом и/или врачом. Клетки слизистой оболочки, которые могут наиболее благоприятно реагировать на применение фармацевтической композиции, содержащей агонист nAChR, в частности (S)-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридин, включают в себя бокаловидные клетки, клетки плоского эпителия, столбчатые эпителиальные клетки и реснитчатые клетки, а также другие клетки, находящиеся в носу. Кроме того, другие клеточные популяции в слизистой оболочке и в других местах тела, которые имеют nAChRs, например, (S)-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридиновые рецепторы и/или либо секретируют, либо связаны с секрецией альфа-МСГ, также могут реагировать на лечение в соответствии со способами по изобретению, как уже подробно обсуждалось ниже.

Специалисту в данной области техники также будет легко понять, что в дополнение к описанным выше протоколам лечения эффективное лечение и эффективный режим дозирования, применяемый для пациента, также могут зависеть от возраста, пола, роста, веса, предшествующего состояния здоровья пациента, например, употребления алкоголя. Специалист в данной области техники сможет легко определить подходящий режим дозирования, количество для введения и т.д., чтобы достичь желаемого терапевтического результата для конкретного пациента, принимая во внимание настоящее раскрытие сущности изобретения.

В некоторых вариантах осуществления изобретения субъекта дополнительно лечат с помощью фототерапии. Примеры фототерапии, подходящие для использования с изобретением, включают, но не ограничиваются, воздействие солнечного света. Изобретатель также обнаружил неожиданный и непредусмотренный результат, что любая фотооблучение или фототерапия солнечным светом или другим видимым светом дополнительно улучшает результаты пациента, полученные с помощью назального лекарственного средства (S)-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридина. Видимый свет может находиться в приблизительном диапазоне от 380 до 780 нм. Используемый свет может быть от солнечным или от искусственных источников, созданных человеком.

В альтернативном варианте, субъект может обрабатываться другими источниками энергии, такими как ультрафиолетовый свет или излучение; инфракрасный свет или излучение; магнитные поля; звук, включая звуковые и ультразвуковые волны; электромагнитное излучение и т.д. Ультрафиолетовый свет или излучение может находиться в примерных диапазонах от 315 до 400 нм для ультрафиолета А (UVA) и примерно от 280 до 315 нм для ультрафиолета B (UVB), а также общего примерного диапазона от 380 до 280 нм. Инфракрасный свет или излучение можно использовать в приблизительном диапазоне от 730 нм до 1 мм. Предлагаемый механизм дальнейшего улучшения, наблюдаемый при фотооблучении или фототерапии, или лечении другими источниками энергии, подробно описан ниже.

Было обнаружено, что отдельные пациенты могут сообщать, что получают достаточную дозу солнечного света вместе с повышенным ощущением хорошего самочувствия. Было замечено, что может быть достаточно примерно от получаса до двух часов прогулки при солнечном свете. Другие пациенты могут достичь такого же эффекта, сидя на солнце в течение аналогичного периода времени. В альтернативном варианте пациент может сидеть в тени веранды, консерватории, дерева или т.п., чтобы получить непрямой солнечный свет. Легко понять, что уровень облучения светом для конкретного пациента может варьироваться в зависимости от типа расы, пигментации кожи, количества кожи, подверженной воздействию света, интенсивности света, а также конкретного заболевания, подвергаемого лечению. Также будет понятно, что у пациента могут быть диагностические обследования на уровень секретируемого альфа-МСГ и/или обследования слизистых оболочек носа, чтобы можно было определить достаточное количество света.

Не желая быть связанными какими-либо теориями, отметим что механизм, посредством которого введение агонистов nAChR, например, (S)-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридина, оказывает терапевтическое действие, считается, что путем индуцирования или стимулирования выделения альфа-МСГ (альфа-меланоцитстимулирующего гормона), согласно опубликованной патентной заявки РСТ WO2007129879 и опубликованной патентной заявки США US2012270907 и US2009197921, которые включены в данный документ посредством ссылки во всей полноте. Аналогичный или подобный механизм, предложенный для терапевтических эффектов, наблюдаемых в других частях тела с повышенной секрецией альфа-МСГ, может также распространяться на терапевтические эффекты, наблюдаемые в одной или нескольких слизистых оболочках, расположенных в полости носа и/или придаточных пазухах, в ответ на применение фармацевтической композиции, содержащей агонист nAChR, например, (S)-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридин, согласно настоящему описанию.

Говоря кратко, альфа-МСГ представляет собой тридекапептидный эндогенный гормон, полученный из пропиомеланокортина, который экспрессируется в нескольких областях центральной нервной системы и периферических клетках, меланоцитах, фагоцитах, макрофагах, хондроцитах, кератоцитах, глиальных клетках, кератиноцитах, клетках кожи и волосяных фолликул и т.п. Кроме того, клетки слизистой оболочки носовой полости и околоносовых пазух также могут экспрессировать или секретировать альфа-МСГ. Альфа-МСГ обладает противовоспалительным действием, главным образом, посредством антагонизма провоспалительных медиаторов, включая α-фактор некроза опухоли, интерлейкин 6 (IL-6) и оксид азота (NO). Альфа-МСГ может также иметь сильно выраженные эффекты во всех тканях.

Механизм действия альфа-МСГ обширен, что, по мнению изобретателя, можно объяснить увеличением выработки химической энергии из меланина в виде молекулярного водорода и высокоэнергетичных электронов. Данный процесс обладает многими физиологическими эффектами, например, ингибированием воспаления, ингибированием цитотоксических эффектов и ингибированием путей апоптоза, активированных почечной ишемией. Также считается, что введение никотина пациенту может также индуцировать и/или увеличивать секрецию альфа-МСГ меланотрофами, расположенными в промежуточных долях гипофиза (питуитарной железы) в тесном контакте или в связи с мамонтрофами. Выделение альфа-МСГ может вызывать «фотосинтез» у больного человека и/или животного, вызывая увеличение синтеза меланина. Меланин, в свою очередь, может увеличить выделение или доступность кислорода и водорода из воды внутрь ткани, как описано в опубликованной патентной заявке РСТ WO2007129879 и опубликованных патентных заявках США US2012270907 и US2009197921, которые включены в данный документ посредством ссылки. Использование термина «фотосинтез человека» представляет собой вольную аналогию с процессом синтеза углеводов путем объединения углекислого газа, воды и солнечного света в присутствии хлорофилла, осуществляемым растениями. Выделение кислорода и водорода посредством меланина в настоящей заявке увеличивает энергию, доступную для эукариотической клетки, особенно в слизистых оболочках носа и/или околоносовых пазух, еще больше активируя многие внутриклеточные реакции. Данный дополнительный источник энергии может составлять значительную часть энергетических потребностей эукариотической клетки и обеспечивать значительный и положительный рост или реакцию восстановления во всех тканях, включая неожиданный результат и положительный эффект на слизистые оболочки носа и околоносовых пазух.

Более подробная информация о взаимодействиях между меланином и светом описана в статье в научном журнале Gjumrakch Aliev et al., «Human photosynthesis, the ultimate answer to the long term mystery of Kleiber's law or E=M^3/4: Implication in the context of gerontology and neurodegenerative diseases» Open Journal of Psychiatry, 2013, 3, 408-421, содержание которой включено в данный документ посредством ссылки.

В отношении слизистых оболочек носа и околоносовых пазух, местное применение (S)-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридина, например, на слизистых оболочках носа и околоносовых пазух может стимулировать выделение и/или повышенную секрецию альфа-МСГ во многих клетках слизистых оболочек носа и околоносовых пазух. Как описано выше, многие эукариотические клетки имеют никотиновые рецепторы и могут синтезировать и/или секретировать альфа-МСГ. Кроме того, слизистые оболочки носа и околоносовых пазух имеют высокососудистое кровоснабжение, так что клетки удаленные от носовой полости и придаточных пазух носа могут быть легко стимулированы для выделения и/или увеличения секреции альфа-МСГ под действием (S) -(1-метил-2-пирролидинил)-пиридина, вводимого в циркулирующую плазму крови посредством интраназального пути введения. Имеется ввиду, что, согласно настоящему описанию, интраназальное введение (S)-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридина может приводить к локализованному и общему ответу повышения уровней альфа-МСГ в организме с последующими положительными эффектами.

(S)-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридин в неожиданно очень низких дозах, например, приблизительно от 0,1 мг/мл до 2 мг/мл в водном растворе и нанесенный местно на носовую полость и/или околоносовые пазухи, согласно настоящему описанию, может стимулировать несколько процессов в слизистых оболочках носа и/или околоносовых пазух. Одним из терапевтических ответов является усиление диссоциации молекулы воды на водород и кислород, как описано выше. Последующие реакции с кислородом и водородом сильно зависят от самой первой реакции диссоциации молекулы воды в клетках слизистых оболочек полости носа и/или околоносовых пазух. Последующие реакции с кислородом и водородом в клетках слизистых оболочек могут обеспечить повышенную энергию данных клеток при терапевтическом и профилактическом лечении заболеваний и симптомов, описанных выше.

В дополнение к использованию солнечного света для фото-облучения и/или фототерапии изобретатель также определил, что видимый свет в спектре солнечного света может быть особенно эффективным, так же как инфракрасный свет и ультрафиолетовое излучение. Фото-облучение может индуцировать или стимулировать дальнейшее выделение альфа-МСГ, а также взаимодействия света с меланином для энерговыделения кислорода и водорода из внутриклеточной жидкости, как описано выше.

ПРИМЕРЫ

Клинические примеры

Пример 1: Лечение пациента с хронической заложенностью носа

Женщина в возрасте 31 года с хронической заложенностью носа в течение последних 10 лет. Предыдущие методы лечения несколькими врачами имели неблагоприятные исходы, включая предварительное лечение местными и системными сосудосуживающими средствами, и антибиотиками. Первичное обследование пациентки показало, что слизистые оболочки ее полости носа имели отек средней тяжести. Правая нижняя носовая раковина была слегка увеличена и воспалена. Пациентка также жаловалась на частые головные боли в области лба.

Лечение пациентки было начато водным раствором, содержащим (S)-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридин в концентрации 1,00 мг/мл и салициловую кислоту в концентрации 0,5 мг/мл, в дозе по две капли в каждую ноздрю (около 50 мкл на каплю), с последующей ингаляцией. Дозу повторяли три или четыре раза в день. Через несколько месяцев пациентка сообщила, что ее симптомы улучшились на 90%, причем 100% являлось тем, что пациент считал нормальным. Лечащий врач рекомендовал непрерывное лечение водным раствором (S)-(1-метил-2-пирролидинил) пиридина с последующим наблюдением, возможно, до одного года, с учетом хронической первоначальной картины пациента. Врач посчитал, что возможный этиологический фактор/факторы хронической заложенности носа могут быть такими внешними факторами окружающей среды, как холод, пыль, загрязнение воздуха, вторичный табачный дым и/или сезонные аллергены, например, пыльца.

Пример 2: Лечение пациентки, имеющей историю носовых кровотечений и сухости

Пациентка была 68-летней женщиной с историей носового кровотечения в небольших количествах и ощущением сухости в носу и глазах. Пациентка также сообщила о длительной истории боли в суставах, но не было никаких других заметных предвестников болезни. При обследовании пациентки выявлена атрофия слизистых оболочек носовой полости, которая, как было установлено, не была недавней.

Лечение для пациентки два начиналось с водного раствора (S) -(1-метил-2-пирролидинил)-пиридина в концентрации 2,0 мг/мл и салициловой кислоты в концентрации 0,5 мг/мл в дозе по одной-две капли (приблизительно 50 мкл на каплю) с последующей принудительной ингаляцией. Дозу повторяли три-четыре раза в день. На последующем приеме через месяц пациентка сообщила, что носовые кровотечения прекратились, и ощущение сухости в носу и глазах заметно уменьшилось с первой недели лечения. Лечащий врач рекомендовал непрерывное лечение водным раствором (S)-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридина с последующими контрольными приемами, возможно, до одного года с учетом первоначального присутствия атрофированных слизистых оболочек в полости носа. Первоначальное улучшение было неожиданно быстрым по критерию прекращения кровотечения и облегчения ощущения сухости. Дальнейшая регенерация или восстановление атрофированных слизистых оболочек, вероятно, охватывает много месяцев, возможно, вплоть до нескольких лет лечения.

Специалистам в данной области техники будет понятно, что в варианты осуществления изобретения могут быть внесены изменения, описанные выше, в пределах широкого изобретательского замысла. Таким образом, следует понимать, что данное изобретение не ограничено раскрытыми конкретными вариантами осуществления, но оно предназначено для охвата модификаций в пределах сущности и объема изобретения, как определено прилагаемыми пунктами формулы изобретения.

ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Вариант осуществления изобретения 1 представляет собой способ лечения или предотвращения заболевания слизистой оболочки носа или околоносовых пазух у субъекта, способ включает применение для слизистой оболочки носа или околоносовых пазух субъекта терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей агонистом никотинового ацетилхолинового рецептора (nAChR) и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого разбавителя, эксципиента или носителя.

Вариант осуществления изобретения 2 представляет собой способ по варианту осуществления изобретения 1, где применение фармацевтической композиции на слизистой оболочке носа или околоносовых пазух индуцирует и/или стимулирует выделение альфа-МСГ.

Вариант осуществления изобретения 3 представляет собой способ по варианту осуществления изобретения 1, где агонист nAChR является синтетическим или натуральным (S)-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридином или его фармацевтически приемлемой солью, аналогом, предшественником или производным.

Вариант осуществления изобретения 4 представляет собой способ по любому из вариантов осуществления изобретения 1-3, где заболевание выбрано из группы, состоящей из заложенности носа, ринита, аллергического ринита, острого ринита, атрофического ринита, вазомоторного ринита, хронического или рецидивирующего синусита, воспаления, хронического воспалительного заболевания, острого воспалительного заболевания, кровоизлияний, незначительного кровотечения, хронического дегенеративного заболевания, острого дегенеративного заболевания, отека слизистых оболочек и отека одной или более носовых раковин.

Вариант осуществления изобретения 5 представляет собой способ по любому из вариантов осуществления изобретения 1-3, где заболевание выбирают из группы, состоящей из постназального дренажа, давления в области лица и боли, головных болей, стекания по глотке секретов слизистой оболочки, стекания слизи по задней стенке носоглотки, обильного выделения водянистой слизи из ноздрей или носовых отверстий, нарушений вкусового восприятия, ощущений сухости в верхних дыхательных путях, сонливости, зуда в носу, потери обоняния, чувства жжения в носу, проблем уха или слуха, интраназального зуда, зуда в глазах, слезоточения глаз, чихания и заложенного носа, храпа, апноэ во сне, астмы и носовых полипов (полипоза носа), стресса, атопических болезней, воздействия внешних раздражителей или аллергенов и ревматоидного артрита.

Вариант осуществления изобретения 6 представляет собой способ по любому из вариантов осуществления изобретения 1-5, где фармацевтическая композиция содержит (S)-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридин в концентрации приблизительно от 0,5 мг/мл до 2,0 мг/мл.

Вариант осуществления изобретения 7 представляет собой способ по любому из вариантов осуществления изобретения 1-5, где фармацевтическая композиция содержит (S)-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридин в концентрации приблизительно от 0,1 мг/мл до 0,5 мг/мл.

Вариант осуществления изобретения 8 представляет собой способ по варианту осуществления изобретения 6 или 7, где (S)-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридин находится в водном растворе.

Вариант осуществления изобретения 9 представляет собой способ по любому из вариантов осуществления изобретения 1-8, где разбавитель, эксципиент или носитель содержит загущающий или повышающий вязкость агент, чтобы в достаточной степени локализовать агонист nAChR на одной или нескольких слизистых оболочках.

Вариант осуществления изобретения 10 представляет собой способ по варианту осуществления изобретения 9, где разбавитель, эксципиент или носитель содержит метилцеллюлозу в концентрации приблизительно от 0,5 масс.% до 1 масс.% в расчете на общую массу композиции.

Вариант осуществления изобретения 11 представляет собой способ по любому из вариантов осуществления изобретения 1-10, где фармацевтическую композицию вводят интраназально.

Вариант осуществления изобретения 12 представляет собой способ по любому из вариантов осуществления изобретения 1-11, где фармацевтическую композицию вводят в виде капель, назального аэрозоля, мази или геля.

Вариант осуществления изобретения 13 представляет собой способ по любому из вариантов осуществления изобретения 1-12, где фармацевтическая композиция вводится по меньшей мере согласно одному из:

одна или две капли в каждую ноздрю;

повторяют два-четыре раза в день.

Вариант осуществления изобретения 14 представляет собой способ по любому из вариантов осуществления изобретения 1-13, где фармацевтическая композиция наносится местно на одну или несколько слизистых оболочек полости носа: верхней носовой раковины, средней носовой раковины и нижней носовой раковины обонятельных луковиц; и/или одна или несколько слизистых оболочек околоносовых пазух: лобной пазухи, клиновидной пазухи, верхнечелюстной пазухи и пазухи решетчатого лабиринта.

Вариант осуществления изобретения 15 представляет собой способ по варианту осуществления изобретения 2, где индуцирование и/или стимулирование выделения альфа-МСГ включает альфа-МСГ, выделяемый меланотрофами, расположенными в промежуточных долях гипофиза человека.

Вариант осуществления изобретения 16 представляет собой способ по варианту осуществления изобретения 2, где индуцирование и/или стимулирование выделения альфа-МСГ включает альфа-МСГ по меньшей мере из одной популяции клеток в слизистой оболочке носа: бокаловидных клеток, клеток плоского эпителия, столбчатых эпителиальных клеток и реснитчатых клеток.

Вариант осуществления изобретения 16 представляет собой способ по варианту осуществления изобретения 2, где индуцирование и/или стимулирование выделения или секреции альфа-МСГ включает альфа-МСГ по меньшей мере из одной популяции клеток носа: меланоцитов, фагоцитов, макрофагов, хондроцитов, кератоцитов, глиальных клеток, кератиноцитов, клеток кожи, волосяных фолликул, клеток хрящевой ткани, остеоцитов и стволовых клеток.

Вариант осуществления изобретения 17 представляет собой способ по любому из вариантов осуществления изобретения 1-16, дополнительно включающий лечение субъекта с помощью фототерапии.

Вариант осуществления изобретения 18 представляет собой способ по варианту осуществления изобретения 17, дополнительно включающий модулирование секреции меланина, где реакция меланина, индуцированная фототерапией, способствует выделению кислорода или водорода в ткани.

Вариант осуществления изобретения 19 представляет собой способ по варианту осуществления изобретения 18, где выделение по меньшей мере одного из кислорода и водорода в ткани увеличивает энергию в эукариотической клетке.

Вариант осуществления изобретения 20 представляет собой способ лечения заболевания слизистой оболочки носа или околоносовых пазух у человека, нуждающегося в этом, способ включает назальное применение для слизистой оболочки носа или околоносовых пазух пациента терапевтически эффективного количества водной фармацевтической композиции, содержащей приблизительно от 0,1 до 2,0 мг/мл (S)-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридина или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый разбавитель, эксципиент или носитель, где заболевание выбрано из группы, состоящей из заложенности носа и носовых геморрагий («носовых кровотечений»).

Вариант осуществления изобретения 21 представляет собой способ по варианту осуществления изобретения 20, где фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент содержит метилцеллюлозу в концентрации от 0,5 масс.% до 1 масс.% в расчете на общую массу композиции.

Вариант осуществления изобретения 22 представляет собой способ по варианту осуществления изобретения 20 или 21, где фармацевтическую композицию вводят в виде капель или назального аэрозоля.

Вариант осуществления изобретения 23 представляет собой способ по любому из вариантов осуществления изобретения 20-22, где фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент содержит метилцеллюлозу в концентрации от 0,5 масс.% до 1 масс.% в расчете на общую массу композиции.

Вариант осуществления изобретения 24 представляет собой способ по любому из вариантов осуществления изобретения 20-23, где водную фармацевтическую композицию применяют в дозе по одной или две капли в ноздрю, причем каждая капля имеет объем приблизительно 0,01 мл до 0,1 мл, и введение необязательно повторяют два-четыре раза в день.

Вариант осуществления изобретения 25 представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую:

а. (S)-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридин или его фармацевтически приемлемую соль, аналог, предшественник или производное в концентрации от приблизительно 0,1 мг/мл до 2 мг/мл; и

b. разбавитель, эксципиент или носитель, подходящий для назального введения.

Вариант осуществления изобретения 26 представляет собой фармацевтическую композицию по варианту осуществления изобретения 25, являющуюся водной фармацевтической композицией.

Вариант осуществления изобретения 27 представляет собой фармацевтическую композицию по варианту осуществления изобретения 25 или 26, где разбавитель, эксципиент или носитель содержит метилцеллюлозу в концентрации от 0,5 масс.% до 1 масс.% в расчете на общую массу композиции.

Вариант осуществления изобретения 28 представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую агонист никотинового ацетилхолинового рецептора (nAChR) и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый разбавитель, эксципиент или носитель при изготовлении лекарственного препарата для лечения или предотвращения заболевания слизистой оболочки носа или околоносовых пазух у субъекта.

Вариант осуществления изобретения 29 представляет собой водную фармацевтическую композицию, содержащую приблизительно от 0,1 мг/мл до 2,0 мг/мл (S)-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридина или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый разбавитель, эксципиент или носитель, при изготовлении лекарственного препарата для лечения заболевания слизистой оболочки носа или околоносовых пазух у человека, нуждающегося в этом, где заболевание выбрано из группы, состоящей из заложенности носа и носовых геморрагий («носовых кровотечений»).

Вариант осуществления изобретения 30 представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество агониста никотинового ацетилхолинового рецептора (nAChR) и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый разбавитель, эксципиент или носитель для использования в способе лечения или предотвращения заболевания слизистой оболочки носа или околоносовых пазух у субъекта, нуждающегося в этом.

Вариант осуществления изобретения 31 представляет собой водную фармацевтическую композицию, содержащую приблизительно от 0,1 мг/мл до 2,0 мг/мл (S)-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридина или его фармацевтически приемлемой соли, аналога, предшественника или производного и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый разбавитель, эксципиент или носитель для применения при лечении или предотвращении заболевания слизистой оболочки носа или околоносовых пазух у человека, нуждающегося в этом, где заболевание выбрано из группы, состоящей из заложенности носа и носовых геморрагий («носовых кровотечений»).

Вариант осуществления изобретения 31 представляет собой способ лечения или предотвращения заболевания слизистой оболочки носа или околоносовых пазух у субъекта, нуждающегося в этом, способ включает применение для слизистой оболочки носа или околоносовых пазух субъекта фармацевтической композиции по вариантам осуществления изобретения 25-27.

Вариант осуществления изобретения 32 представляет собой способ получения водной фармацевтической композиции, включающий объединение от 0,1 мг/мл до 2,0 мг/мл (S)-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридина или его фармацевтически приемлемой соли, аналога, предшественника, или производного и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого разбавителя, эксципиента или носителя для получения водной фармацевтической композиции.

Вариант осуществления изобретения 33 представляет собой способ согласно любому из вариантов осуществления изобретения 1-24, где фармацевтически приемлемый разбавитель, эксципиент или носитель содержит консервант, предпочтительно салициловую кислоту.

Вариант осуществления изобретения 34 представляет собой способ по варианту осуществления изобретения 35, где консервант представляет собой салициловую кислоту в концентрации приблизительно 0,5 мг/мл.

Вариант осуществления изобретения 35 представляет собой фармацевтическую композицию согласно любому из вариантов осуществления изобретения 25-27, где фармацевтически приемлемый разбавитель, эксципиент или носитель содержит консервант, предпочтительно салициловую кислоту.

Вариант осуществления изобретения 36 представляет собой фармацевтическую композицию согласно варианту осуществления изобретения 35, где консервант представляет собой салициловую кислоту в концентрации приблизительно 0,5 мг/мл.

1. Способ лечения состояния слизистой оболочки носа или околоносовых пазух у субъекта, нуждающегося в этом, способ включает введение на слизистую оболочку носа или околоносовых пазух субъекта терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей агонист никотинового ацетилхолинового рецептора (nAChR), представляющий собой (S)-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридин или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый разбавитель, эксципиент или носитель, где состояние слизистой оболочки носа или околоносовых пазух выбрано из группы, состоящей из ринита, аллергического ринита, острого ринита, атрофического ринита, вазомоторного ринита, хронического или рецидивирующего синусита, воспаления, хронического воспалительного заболевания, острого воспалительного заболевания, кровоизлияний, незначительного кровотечения, хронического дегенеративного заболевания, острого дегенеративного заболевания, отека слизистых оболочек и отека одной или более носовых раковин, стекания секретов слизистой оболочки по глотке; стекания слизи по задней стенке носоглотки; раздражения носа; потери обоняния; чувства жжения в носу; назального зуда; зуда в глазах; чихания и носовых полипов (полипоза носа).

2. Способ по п. 1, где субъект является человеком.

3. Способ по п. 1, где состояние слизистой оболочки носа или околоносовых пазух выбрано из группы, состоящей из ринита, аллергического ринита, острого ринита, атрофического ринита, вазомоторного ринита, хронического или рецидивирующего синусита, воспаления, хронического воспалительного заболевания, острого воспалительного заболевания, кровоизлияний, незначительного кровотечения, хронического дегенеративного заболевания, острого дегенеративного заболевания, отека слизистых оболочек и отека одной или более носовых раковин.

4. Способ по п. 1, где состоянием слизистой оболочки носа или околоносовых пазух является по меньшей мере одним из выбранного из группы, состоящей из стекания секретов слизистой оболочки по глотке; стекания слизи по задней стенке носоглотки; раздражения носа; потери обоняния; чувства жжения в носу; назального зуда; зуда в глазах; чихания; носовых полипов (полипоза носа); и чрезмерный ответ назальных мембран после воздействия внешних раздражителей или аллергенов.

5. Способ по п. 1, где концентрация агониста nAChR составляет приблизительно от 0,1 до 2,0 мг/мл.

6. Способ по п. 1, где концентрация агониста nAChR составляет приблизительно от 0,1 до 0,5 мг/мл.

7. Способ по п. 1, где фармацевтическая композиция представляет собой водный раствор.

8. Способ по п. 1, где фармацевтически приемлемый разбавитель, эксципиент или носитель содержит метилцеллюлозу в концентрации приблизительно от 0,5 до 1 мас.% от общей массы композиции.

9. Способ по п. 1, где фармацевтическую композицию применяют назально.

10. Способ по п. 1, где фармацевтическую композицию вводят в виде капель, назального аэрозоля, мази или геля.

11. Способ по п. 1, где фармацевтическую композицию вводят в дозе по одной или две капли в ноздрю, причем каждая капля имеет объем приблизительно от 0,01 до 0,1 мл, и введение необязательно повторяют два-четыре раза в день.

12. Способ по п. 1, где фармацевтическую композицию вводят назально путем местного введения на:

а) одну или несколько слизистых оболочек полости носа: обонятельных луковиц верхней носовой раковины, средней носовой раковины и нижней носовой раковины; и/или

b) одной или нескольких слизистых оболочек околоносовых пазух: лобной пазухи, клиновидной пазухи, верхнечелюстной пазухи и пазухи решетчатого лабиринта.

13. Способ лечения носовых кровотечений у человека, нуждающегося в этом, способ включает назальное введение на слизистую оболочку носа или околоносовых пазух пациента терапевтически эффективного количества водной фармацевтической композиции, содержащей приблизительно от 0,1 до 2,0 мг/мл (S)-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридина или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый разбавитель, эксципиент или носитель.

14. Способ по п. 13, где фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент содержит метилцеллюлозу в концентрации от 0,5 до 1 мас.% от общей массы композиции.

15. Способ по п. 13, где фармацевтическую композицию вводят в виде капель или назального аэрозоля.

16. Способ по п. 13, где водную фармацевтическую композицию вводят в дозе по одной или две капли в ноздрю, причем каждая капля имеет объем приблизительно от 0,01 до 0,1 мл, и введение необязательно повторяют два-четыре раза в день.

17. Фармацевтическая композиция, содержащая:

а) (S)-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридин или его фармацевтически приемлемую соль в концентрации приблизительно от 0,1 мг/мл до 2 мг/мл; и

b) разбавитель, эксципиент или носитель, подходящий для интраназального введения, включающий метилцеллюлозу в концентрации от 0,5 до 1 мас.% от общей массы композиции; и салициловую кислоту в концентрации приблизительно 0,5 мг/мл.

18. Способ по п. 1, где фармацевтическая композиция дополнительно включает (R)-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридин или его фармацевтически приемлемую соль.