Способ получения n-аллилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксана

Изобретение относится к способу получения N-аллилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана алкилированием имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана бромистым аллилом в среде диметилформамида. Технический результат: разработан новый способ получения N-аллилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана, позволяющий упростить способ и повысить выход целевого продукта. 1 ил., 1 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения N-аллилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана.

N-Аллилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксан является эффективным ингибитором АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов (IC50 1,21 мкМ) [А.А. Алексеев, диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук, Москва, 2015 г], превосходящим по доза-зависимому ингибированию агрегации тромбоцитов ряд известных соединений, демонстрирующих выраженный антиагрегационный эффект [Патент RU №2396271, 2009 г.], наиболее активным из которых является Arg-Gly-Gly-Asp-Trp (IC50 6,3 мкМ).

Известен способ получения N-аллилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана [В.В. Топоров, В.Л. Королев, В.П. Ившин, В.М. Даниленко. Исследование поведения имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксанов в реакциях нитрования, алкилирования и кислотного гидролиза. //Тез. докл. XVIII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии, Москва, 23-28 сентября, 2007, 462; В.П. Ившин, В.В. Топоров, В.Л. Королев, А.В. Корманов, Состояние исследований и современные достижения в химии органических соединений – NO-доноров, МАТЕРИАЛЫ ПЯТОЙ МЕЖДУНАРОДНОЙ НАУЧНОЙ ШКОЛЫ «НАУКА И ИННОВАЦИИ – 2010», ISS “SI-2010”: Материалы пятого международного научного семинара «Фундаментальные исследования и инновации» и Всероссийского молодежного научного семинара «Наука и инновации 2010», Йошкар-Ола, 18-24 июля 2010 г., с.396-402; В.Л. Королев, В.В. Топоров, Н.Л. Меркулова, В.Д. Даниленко, В.П. Ившин, Т.С. Пивина. Синтез N-замещенных имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксанов. //Изв.АН. Сер. хим. 2017, 2126-2130 ] алкилированием имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана бромистым аллилом в условиях межфазного катализа (среда: ацетон, триэтиламин, диметилсульфоксид; гетерогенная фаза: карбонат калия; катализатор: дибензо-18-краун-6) и выделением продукта известными способами. Реакция проходит за 3 часа при 55°С. Выход продукта составляет 62%.

Задачей предлагаемого изобретения является разработка способа получения N-аллилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана, позволяющего упростить способ получения и повысить выход целевого продукта.

Технический результат достигается проведением алкилирования имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана бромистым аллилом в среде диметилформамида и выделением продукта известными способами. Реакция проходит за 4 часа при температуре 20°С. Выход продукта составляет 95%.

На чертеже приведена схема алкилирования имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана аллилбромидом.

Предлагаемый способ позволяет понизить температуру прохождения реакции на 35°С (в 2.75 раза), упростить способ получения и повысить выход продукта на 33%.

Предлагаемый способ получения N-аллилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана иллюстрируется следующим примером.

Пример. К 0,234 г (1,00 ммоль) имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана в 2 мл диметилформамида при перемешивании последовательно добавляли 0,209 мл (1,50 ммоль) триэтиламина и 0,130 мл (1,50 ммоль) бромистого аллила. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. при 20°С, разбавляли водой, выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой, сушили. Получали 0,260 г продукта (выход 95%). т.пл. 131-134°С (С2Н5ОН/Н2О). Температура плавления пробы смешения полученного продукта с заведомым образцом, полученным по описанию, приведенному в работе [В.Л. Королев, В.В. Топоров, Н.Л. Меркулова, В.Д. Даниленко, В.П. Ившин, Т.С. Пивина. Синтез N-замещенных имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксанов. //Изв.АН. Сер. хим. 2017, 2126-2130] депрессии не дает.

Брутто-состав вещества подтвержден данными элементного анализа. Температура плавления определена на микроскопном столике «Boetius».

Строение синтезированного соединения подтверждено методами ИК-, ЯМР 1Н, 13С- и хромато-масс-спектроскопии.

ИК-спектры регистрировали на приборе «Vector 22» в прессовке KBr. Спектры ЯМР 1Н и 13С записаны на приборе «Bruker AM-300», химические сдвиги измеряли относительно сигнала растворителя (ДМСО-d6, δН 2.5 м.д., δс 39.5 м.д.).

Хромато-масс-спектрометрический анализ проводили на приборе Thermo Scientific Ultimate 3000 с диодной матрицей и масс-спектрометрическим детектором высокого разрешения Q Exactive ионизацией электроспреем в положительном режиме: длина волны 220 нм, температура пробоотборника 15°С, температура термостата колонок 40°С. MSD – параметры: температура источника 256°С, температура газа 300°С, напряжение на капилляре 3.5 kV; колонка Waters Acquity ВЕН С18, 1.7 μm, 2.1х50 mm. Градиент от 5 до 100% В за 4 мин, (А: 0.1% муравьиной кислоты в воде; В: 0.1% муравьиной кислоты в ацетонитриле), скорость потока -0.3 мл/мин.

Найдено % С 43,59; Н 2,32; N 30,38; C10H6N6O4

Вычислено % С 43,80; H 2,19; N 30,66

Масс-спектр [MS (ES)] m/z 275.0523 [М+Н]+

ИК (см-1, KBr) 3108, 2992, 2958, 2932, 2840, 2828, 1656, 1596, 1560, 1532, 1496, 1448, 1432, 1416, 1380, 1336, 1292, 1280, 1260, 1228, 1192, 1168, 1124, 1060, 1028, 1004, 996, 988, 964, 932, 852, 808, 772, 752, 720, 656, 640

ЯМР-спектры приведены для смеси четырех таутомеров [Н.Л. Меркулова, В.М. Даниленко, В.Л. Королев, Т.С. Пивина, В.П. Ившин. Исследование таутомерии имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксанов методами хромато-масс-, ЯМР-спектроскопии и квантовой химии. //Тез. докл. Всероссийской научной конференции с международным участием «Современные проблемы органической химии», Новосибирск, 5-9 июня, 2017, 232; В.Л. Королев, В.В. Топоров, Н.Л. Меркулова, В.Д. Даниленко, В.П. Ившин, Т.С. Пивина. Синтез имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксанов. //Изв.АН. Сер. хим. 2017, 1250-1255; В.Л. Королев, В.В. Топоров, Н.Л. Меркулова, В.Д. Даниленко, В.П. Ившин, Т.С. Пивина. Синтез N-замещенных [имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксанов. //Изв.АН. Сер. хим. 2017, 2126-2130] в соотношении 0.02:0.13:1:0.31 (по данным ЯМР1Н).

Спектр ЯМР 1Н (δ, м.д.): 5.12 (уш.с. CH2N); 5.15 (д. 1H, НБ, =СН2, 3Jтранс = 16.00); 5.30 (д. 1H, НА, =СН2, 3Jцис = 10.30); 6.13 (м. 1Н, =СН, 3J = 16.00, 3J = 10.30, 3J = 5.30); 8.39 с, 8.43 с, 8.48 с, 8.51 с (1H, CH). Спектр ЯМР 13С (δ, м.д.) 49.4, 50.0 (N-CH2-CH=CH2); 103.8, 105.6 (С=N(O)O); 117.2, 118.6, 119.3, 121.2, 132.2, 134.1 (=C-N=C, =C-NH-C, N-CH2-CH=CH2, N-CH2-CH=CH2); 141.7, 144.5, 145.7, 146.1 (CH и C=NO).

Низкая интенсивность, а также уширение сигналов в спектрах ЯМР 13С N-аллилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана приводит к уменьшению количества сигналов ароматических атомов углерода.

   Способ получения N-аллилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’] дифуроксана, отличающийся тем, что алкилирование имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана проводят бромистым аллилом при 20°С в среде диметилформамида.



 

Похожие патенты:

Настоящее изобретение относится к новому анелированному 9-гидрокси-1,8-диоксо-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-7-карбоксамиду общей формулы 1 или 2 и его стереоизомеру, а также к вариантам способа его получения.

Изобретение относится к новым функционализированным производным морфолинилантрациклина, которые обладают цитотоксической активностью и применимы для лечения таких заболеваний как рак, клеточные пролиферативные заболевания и вирусные инфекции.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли. В формуле (I) P представляет собой водород или группу PR, выбранную из следующих формул: a) -C(=O)-PR0, b) -C(=O)-PR1, g) -C(=O)-O-PR2, h) -C(=O)-N(-K)(PR2), i) -C(=O)-O-L-O-PR2, l) -C(PR3)2-O-C(=O)-PR4, m) -C(PR3)2-O-C(=O)-O-PR4, v) -C(PR3)2-PR6, y) -C(PR3)2-N(-K)-C(=O)-O-PR2, z) -P(=O)(-PR8)(-PR9) и ab) -PR11, A1 представляет собой CR1AR1B; A2 представляет собой CR2AR2B; A3 представляет собой CR3AR3B, S или O; каждый из A4 независимо представляет собой CR4AR4B; количество гетероатомов среди атомов, образующих кольцо, которое состоит из A1, A2, A3, A4, атома азота, смежного с A1, и атома углерода, смежного с A4, составляет 1 или 2; группа, представленная формулой: , представляет собой группу, представленную формулой: , значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения.

Изобретение относится к области органической химии, конкретно к способу получения N-цианметилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана. Способ характеризуется тем, что алкилирование имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана проводят бромацетонитрилом в среде диметилформамида.

Изобретение относится к способу получения С-нитроимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксана нитрованием имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксана в системе HNO3/Ac2O при температуре -5…0°С и соотношении HNO3/Ac2O 3/5 по объему.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения С-гидроксиметилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана конденсацией 3,5-дибромфенилендиамина-1,2 с гликолевой кислотой, нитрованием 2-гидроксиметил-4,6-дибромбензимидазола смесью серной и азотной кислот, азидированием 2-гидроксиметил-4,6-дибром-5,7-динитробензимидазола и термоциклизацией 2-гидроксиметил-4,6-диазидо-5,7-динитробензимидазола.

Изобретение относится к способу получения C-нитроимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана. Технический результат: разработан способ получения C-нитроимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана путем нитрования имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана в системе HNO3/Ac2O при температуре от -5 до 20°С, который позволяет повысить выход целевого продукта.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и (II), и их стереоизомерам и фармацевтически приемлемым солям, ингибирующим фосфоинозитид-3-киназу (PI3K) и мишень рапамицина в клетках млекопитающих (mTOR), которые являются конформационно ограниченными.

Изобретение относится к соединению общей формулы (I), в которой R1 представляет собой бензил, необязательно замещенный по меньшей мере одним галогеном; -(С(R3)2)m-гетероарильную группу, в которой гетероарил представляет собой 5 или 6-членный гетероарильный радикал, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N или О, и необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, C1-3-алкила, С1-3-алкокси или C1-3-галогеналкила; или -(С(R3)2)n-гетероциклоалкильную группу, в которой гетероциклоалкильная группа представляет собой тетрагидропиранильную группу или тетрагидрофуранильную группу; R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена или С1-3 галогеналкила; 5- или 6-членный гетероарильный радикал, содержащий 1-3 атомов N и необязательно замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, C1-3-алкила или С1-3-алкокси; или тетрагидропиранильной группы; R3 представляет собой Н или С1-3 алкил; m представляет собой 1-3; и n представляет собой 0-3.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) , а также к фармацевтическим композициям на их основе, способу их получения и применению таких соединений или содержащих их фармацевтических композиций при лечении заболеваний, таких как рак.

Изобретение относится к способу получения N-аллилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана алкилированием имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана бромистым аллилом в среде диметилформамида. Технический результат: разработан новый способ получения N-аллилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана, позволяющий упростить способ и повысить выход целевого продукта. 1 ил., 1 пр.

Наверх