Метил 2,3,8-триоксо-4-фенилтетрагидро-6н-пиразоло[1,2-а]пирроло[2,3-c]пиразол-9а(1н)-карбоксилаты



Метил 2,3,8-триоксо-4-фенилтетрагидро-6н-пиразоло[1,2-а]пирроло[2,3-c]пиразол-9а(1н)-карбоксилаты
Метил 2,3,8-триоксо-4-фенилтетрагидро-6н-пиразоло[1,2-а]пирроло[2,3-c]пиразол-9а(1н)-карбоксилаты
Метил 2,3,8-триоксо-4-фенилтетрагидро-6н-пиразоло[1,2-а]пирроло[2,3-c]пиразол-9а(1н)-карбоксилаты
Метил 2,3,8-триоксо-4-фенилтетрагидро-6н-пиразоло[1,2-а]пирроло[2,3-c]пиразол-9а(1н)-карбоксилаты
Метил 2,3,8-триоксо-4-фенилтетрагидро-6н-пиразоло[1,2-а]пирроло[2,3-c]пиразол-9а(1н)-карбоксилаты
Метил 2,3,8-триоксо-4-фенилтетрагидро-6н-пиразоло[1,2-а]пирроло[2,3-c]пиразол-9а(1н)-карбоксилаты
Метил 2,3,8-триоксо-4-фенилтетрагидро-6н-пиразоло[1,2-а]пирроло[2,3-c]пиразол-9а(1н)-карбоксилаты

Владельцы патента RU 2721684:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (RU)

Изобретение относится к области органической химии и фармакологии. Предложены новые биологически активные индивидуальные соединения класса пиразоло[1,2-а]пирроло[2,3-с]пиразолов, а именно метил 2,3,8-триоксо-4-фенилтетрагидро-6H-пиразоло[1,2-а]пирроло[2,3-с]пиразол-9а(1H)-карбоксилаты, которые получают взаимодействием 1H-пиррол-2,3-дионов (I) с азометинимином (II) в соотношении 1:1 в среде растворителя при комнатной температуре, с последующим выделением целевых продуктов. В качестве растворителя используют абсолютный хлороформ либо другие инертные апротонные растворители. Соединения обладают выраженной анальгетической активностью и могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств с анальгетическими свойствами. 1 табл., 3 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым биологически активным индивидуальным соединениям класса пиразоло[1,2-a]пирроло[2,3-с]пиразолов, а именно к метил 2,3,8-триоксо-4-фенилтетрагидро-6H-пиразоло[1,2-а]пирроло[2,3-с]пиразол-9а(1H)-карбоксилатам формулы:

обладающим анальгетической активностью, что позволяет предположить их использование в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем, в фармакологии и в медицине в качестве лекарственных средств с анальгетическим эффектом.

Известны структурные аналоги заявленных соединений - 2,3-дигидро-1H,5H-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-оны, являющиеся продуктами взаимодействия азометиниминов с диполярофилами, такими как диметил ацетилендикарбоксилат, образующиеся по следующей схеме (Turk С., Svete J., Stanovnik В., L., S., A., L. Regioselective 1,3-Dipolar Cycloadditions of (1Z)-1-(Arylmethylidene)-5,5-dimethyl-3-oxopyrazolidin-1-ium-2-ide Azomethine Imines to Acetylenic Dipolarophiles // Helvetica ChimicaActa, 2001, Vol. 84 (1), 146-156):

Ar=C6H4NO2-2; C6H4NO2-4; C6H4OMe-2; C6H2(OMe)3-3,4,5; C6H2(OMe)3-2,4,6; C6H3Cl2-2,4; C6H3Cl2-2,6; C6H2Me3-2,4,6.

Задачей изобретения является поиск в ряду производных пиразоло[1,2-a]пирроло[2,3-с]пиразолов веществ с выраженным анальгетическим действием и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная задача достигается получением метил 2,3,8-триоксо-4-фенилтетрагидро-6H-пиразоло[1,2-а]пирроло[2,3-с]пиразол-9а(1Н)-карбоксилатов, которые обладают выраженной анальгетической активностью.

Заявляемые соединения синтезируют путем взаимодействия замещенных 1H-пиррол-2,3-дионов (Ia-д) с азометинимином (II) в соотношении 1:1 в среде растворителя с последующим выделением целевых продуктов по следующей схеме:

]

I, III: R1=ОМе, R2=Ph (а), С6Н4Ме-4 (б), C6H4Cl-4 (в), R1=Ph, R2=Ph (г), Bn (д).

Процесс ведут при комнатной температуре, а в качестве растворителя используют абсолютный хлороформ либо другие инертные апротонные растворители.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Диметил 2,3,8-триоксо-1,4-дифенилтетрагидро-6H-пиразоло[1,2-a]пиролло[2,3-с]пиразол-3а,9а(1H,4H)-дикарбоксилат (IIIa).

К раствору 1.0 ммоль диметил 4,5-диоксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиррол-2,3-дикарбоксилата (Ia) в 10 мл абсолютного хлороформа добавляли 1.0 ммоль азометинимина (II), реакционную смесь оставляли при комнатной температуре на сутки, образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из этанола. Выход 74%, т.пл. 198-200°С. Соединение (IIIa) C24H21,N3O7.

Найдено, %: С 62.31; Н 4.42; N9.16

Вычислено, %: С 62.20; Н 4.57; N 9.07.

Соединение (IIIa) - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА, хлороформе, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В РЖ спектре соединения (IIIa), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний лактамных и сложноэфирных карбонильных групп при 1777 и 1753 см-1 и кетонной карбонильной группы при 1724 см-1.

Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3, δ, м.д.): 2.70-2.86 м (2Н, СН2), 3.00 дт (1Н, J=10.9, 9.2 Гц, СН2), 3.62 ддд (1Н, J=10.8, 9.1, 5.6 Гц, СН2), 3.72 с (3Н, ОМе), 3.80 с (3Н, ОМе), 4.86 с (1H, СН), 7.36-7.40 м (3Н, Наром), 7.42-7.50 м (5Н, Наром), 7.53-7.57 м (2Н, Наром).

Пример 2. Диметил 2,3,8-триоксо-4-фенил-1-(4-хлорфенил)тетрагидро-6H-пиразоло[1,2-а]пирроло[2,3-с]пиразол-3а,9а(1H,4H)-дикарбоксилат (IIIв).

К раствору 1.0 ммоль диметил 4,5-диоксо-1-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1H-пиррол-2,3-дикарбоксилата (Iв) в 10 мл абсолютного хлороформа добавляли 1.0 ммоль азометинимина (II), реакционную смесь оставляли при комнатной температуре на сутки, образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из этанола. Выход 48%, т. пл. 205-207°С. Соединение (IIIв) C24H20ClN3O7.

Найдено, %: С 57.72; Н 4.17; N 8.35.

Вычислено, %: С 57.90; Н 4.05; N 8.44.

Соединение (IIIг) - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА, хлороформе, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIIг), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний лактамных и сложноэфирных карбонильных групп при 1779, 1759 и 1733 см-1 и кетонной карбонильной группы при 1717 см-1.

Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3, δ, м.д.): 2.70-2.90 м (2Н, СН2), 3.02 дт (1H, J=11.1, 9.3 Гц, СН2), 3.58-3.66 м (1Н, СН2), 3.71 с (3Н, ОМе), 3.80 с (3Н, ОМе), 4.86 с (1Н, СН), 7.35-7.41 м (3Н, Наром), 7.4-7.47 м (4Н, Наром), 7.48-7.53 м (2Н, Наром).

Пример 3. Фармакологическое исследование соединений (IIIa и IIIв) на наличие анальгетической активности.

Оценку анальгетических свойств соединений (IIIa и IIIв) изучали на беспородных мышах массой 18-22 грамм методом термического раздражения «горячая пластинка» по Эдди и Леймбах (Eddy N.B., Leimbarh D.J. Pharmacol and Exper. Gher., 1953, 385-393). В качестве препарата сравнения использовали анальгин (М.Д. Машковский, «Лекарственные средства», т. 1, стр. 184, М., Медицина, 1978).

Проведенные исследования показали (см. табл.), что соединения (IIIa и IIIв) обладают анальгетической активностью. Данные о фармакологической активности аналогов заявляемых соединений в доступной литературе отсутствуют.

Заявляемые ранее неописанные в литературе метил 2,3,8-триоксо-4-фенилтетрагидро-6Я-пиразоло[1,2-a]пирроло[2,3-с]пиразол-9a(1Н)-карбоксилаты могут быть синтезированы с хорошими выходами и могут найти применение в качестве исходных продуктов для синтеза гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств с анальгетическим действием.

Метил 2,3,8-триоксо-4-фенилтетрагидро-6H-пиразоло[1,2-а]пирроло[2,3-с]пиразол-9a(1H)-карбоксилаты общей формулы

где R1=ОМе, R2=Ph (а), С6Н4Ме-4 (б), С6Н4С1-4 (в), R1=Ph, R2=Ph (г), Bn (д), обладающие анальгетической активностью.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к радиофармацевтическому средству, включающему соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль. В формуле I: m равно 0, 1 или 2; n равно 1 или 2; J представляет C(=O) или -CH2-; X представляет собой S или N; Y представляет CH или N; Z представляет CH; W представляет N или S; каждый R1 независимо выбран из галогена, С1-6 алкокси, гидроксильной группы, С6-12 арила, 5-10-членного гетероарила, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из N, O и S, С3-10 циклоалкокси или С1-6 алкила, где каждый С1-6 алкокси, С3-10 циклоалкокси, С1-6 алкил, С6-12 арил или 5-10-членный гетероарил является необязательно замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из С1-6 алкокси, С2-6 алкенила, -NR4R5, галогена или 5-10-членного гетероарила, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из N, O и S, необязательно замещенного одним - тремя С1-6 алкокси; R2 представляет водород или С1-6 алкил; и R3 представляет С1-6 алкил, С6-12 арил, аралкил, 3-10-членный гетероциклоалкил, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из N, O и S, 3-10-членный гетероциклоалкенил, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из N, O и S, 5-10-членный гетероарил или гетероаралкил, каждый из которых является необязательно замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из гидроксильной группы, С1-6 алкокси, необязательно замещенного С1-6 алкокси или галогеном, С1-6 алкила, необязательно замещенного галогеном, галогена, 5-10-членного гетероарила, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из N, O и S, -(CH2)tNR4R5, оксо, циано или -C(O)-NR4R5, или R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-10-членное гетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из гидроксильной группы, С1-6 алкокси, С1-6 алкила, галогена или -C(O)-NR4R5; t равно 0, 1 или 2; R4 независимо выбран из водорода или С1-6 алкила; R5 независимо выбран из водорода или С1-6 алкила.

Изобретение относится к конденсированному гетероциклическому соединению, представленному общей формулой (1) и к его применимой в сельском хозяйстве соли. В общей формуле (1) R1 представляет собой (C1-C6) алкильную группу; R2 представляет собой атом водорода, (C1-C6) алкильную группу, галоген (C1-C6) алкильную группу, аминогруппу, цианогруппу, (C1-C6) алкоксикарбонильную группу, аминокарбонильную группу, моно-(C1-C6) алкиламинокарбонильную группу или ди-(C1-C6) алкиламинокарбонильную группу; R3 представляет собой атом водорода, (C1-C6) алкильную группу, (C2-C6) алкенильную группу, (C2-C6) алкинильную группу, (C3-C6) циклоалкильную группу, (C3-C6) циклоалкил (C1-C6) алкильную группу, (C1-C6) алкокси (C1-C6) алкильную группу, галоген (C1-C6) алкильную группу, галоген (C2-C6) алкенильную группу, фенильную группу, фенил (C1-C6) алкильную группу, (C1-C6) алкилкарбонильную группу, (C3-C6) циклоалкилкарбонильную группу, цианоалкильную группу, (C1-C6) алкилтио (C1-C6) алкильную группу, (C1-C6) алкилсульфинил (C1-C6) алкильную группу, (C1-C6) алкилсульфонил (C1-C6) алкильную группу, галоген (C1-C6) алкилтио (C1-C6) алкильную группу, галоген (C1-C6) алкилсульфинил (C1-C6) алкильную группу или галоген (C1-C6) алкилсульфонил (C1-C6) алкильную группу; R4 представляет собой галоген (C1-C6) алкильную группу, галоген (C1-C6) алкоксигруппу, (C1-C6) алкилтиогруппу, (C1-C6) алкилсульфинильную группу, (C1-C6) алкилсульфонильную группу, галоген (C1-C6) алкилтиогруппу, галоген (C1-C6) алкилсульфинильную группу или галоген (C1-C6) алкилсульфонильную группу; A представляет собой атом азота, конденсированный гетероциклический кольцевой фрагмент, представленный следующей формулой (1C): представлен следующими формулами (1c1), (1c2), (1c3), (1c4), (1c5) или (1c6): где R5 представляет собой (C1-C6) алкильную группу, m представляет собой 0, 1 или 2 и n представляет собой 1.

Изобретение относится к соединениям формулы (V), фармацевтической композиции, а также к применению в лечении заболевания и/или предупреждению заболеваний и нарушений, при которых полезно ингибирование DPP-IV.

Изобретение относится к способу получения соединения формулы I-1, включающему стадии: a) взаимодействия соединения формулы 6a* с соединением формулы 27 при соответствующих условиях образования амидной связи, где соответствующие условия для образования амидной связи включают взаимодействие соединения формулы 6a* с соединением формулы 27 в апротонном растворителе при нагреве, с образованием соединения формулы 28; b) очистки соединения формулы 28 с использованием соответствующего хелатирующего агента для палладия, выбранного из пропан-1,2-диамина; этан-1,2-диамина; этан-1,2-диамина; пропан-1,3-диамина; тетраметилэтилендиамина; этиленгликоля; 1,3-бис(дифенилфосфанил)пропана; 1,4-бис(дифенилфосфанил)бутана и 1,2-бис(дифенилфосфанил)этан/Pr-1,2-диамина; c) взаимодействия соединения формулы 28 при соответствующих условиях снятия защиты, где соответствующие условия снятия защиты включают взаимодействие соединения формулы 28 с кислотой в присутствии растворителя, с образованием соединения формулы 30; d) взаимодействия соединения формулы 30 с соединением формулы 25 при соответствующих условиях образования амидной связи, где соответствующие условия для образования амидной связи включают взаимодействие соединения формулы 30 с соединением формулы 25 в присутствии партнера для образования амидной связи, апротонного растворителя и основания, с образованием соединения формулы I-1.

Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы I-1, который включает стадию взаимодействия соединения формулы 6b с соединением формулы 11. Данное соединение пригодно в качестве ингибитора ATR протеинкиназы.

Изобретение относится к новому соединению, представленному общей формулой (I), и его фармацевтически приемлемой соли. Соединения обладают ингибирующей активностью в отношении Brk и могут быть использованы в качестве средства для предотвращения и/или лечения рака, опосредованного Brk активностью.

Изобретение относится к конкретным соединениям, указанным в п.1 формулы изобретения, а также к соединению, имеющему общую формулу, приведенную ниже, где R4 выбран из водорода, галогена и C1-C6 алкила; и Y представляет собой группу, имеющую формулу, приведенную ниже, где L отсутствует, каждый R313 независимо выбран из H, галогена и C1-C6 алкила и R'' выбран из H и C1-C6 алкила или к их фармацевтически приемлемым солям.

Настоящее изобретение относится к индазольному соединению, а именно к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли I. В формуле I: L выбран из группы, состоящей из: H, тетрагидропиранила (ТГП); каждый X независимо выбран из группы, состоящей из: Cl, F и H; каждый из W и Z независимо выбран из: N или CH; Y представляет собой CH; кольцо А отсутствует или представляет собой незамещенную или замещенную 6-8-членную ариленовую группу, или незамещенную или замещенную 5-8-членную гетероариленовую группу, при этом указанная гетероариленовая группа содержит по меньшей мере один гетероатом, представляющий собой азот; или , R представляет собой Н или замещенную или незамещенную группу, выбранную из группы, состоящей из: где М представляет собой незамещенный C1-C6-алкилен или М отсутствует.

Изобретение относится к новому соединению формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомеру. Соединения обладают свойствами ингибирования активности орфанного рецептора, связанного с рецептором ретиноевой кислоты (ROR), и могут быть использованы в терапии для лечения воспалительных, метаболических и аутоиммунных заболеваний.

Изобретение относится к новому соединению формулы 1, его (S) изомеру или его фармацевтически приемлемой соли и к вариантам способа его получения. Соединения характеризуются селективным ингибированием PI3 киназы, выбранной из группы, состоящей из PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ и PI3Kγ, и могут быть использованы для профилактики или лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из рака, выбранного из следующей группы: злокачественные новообразования в крови, рак яичника, рак шейки матки, рак груди, рак толстой и прямой кишки, рак печени, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак толстой кишки, метастазы в брюшину, рак кожи, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы, рак щитовидной железы, рак легких, остеосаркома, фиброзная опухоль и опухоль мозга; аутоиммунного заболевания, выбранного из группы, состоящей из ревматоидного артрита, системной красной волчанки, рассеянного склероза, диабета 1 типа, гиперфункции щитовидной железы, миастении, болезни Крона, анкилоизирующего спондилита, псориаза, аутоиммунного атрофического гастрита и синдрома Сегрена; респираторного заболевания, выбранного из группы, состоящей из хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), ринита, астмы, хронического бронхита, хронического воспалительного заболевания легких, силикоза, легочного саркоидоза, плеврита, альвеолита, васкулита, эмфиземы, пневмонии и бронхоэктаза.

Группа изобретений относится к медицине и касается композиции для лечения воспаления или лечения аутоиммунных нарушений, содержащей антитело, которое связывается с AGE-модифицированным белком на клетке, и противовоспалительное антитело.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2019-09-06 2020-05-21T14:00:06
Наверх