Соединение, ингибирующее brk

Изобретение относится к новому соединению, представленному общей формулой (I), и его фармацевтически приемлемой соли. Соединения обладают ингибирующей активностью в отношении Brk и могут быть использованы в качестве средства для предотвращения и/или лечения рака, опосредованного Brk активностью. Указанный рак представляет собой рак молочной железы, рак яичников, рак толстой кишки, рак поджелудочной железы, рак мочевого пузыря, рак пищевода, рак желудка, немелкоклеточный рак легкого, рак простаты, плоскоклеточный рак полости рта, плоскоклеточный рак головы и шеи, меланому, В-клеточную лимфому и Т-клеточную лимфому. В соединении общей формулы (I)

группа представляет собой

или ;

кольцо 1 представляет собой 6-членное ароматическое кольцо, необязательно содержащее один атом азота в кольце или бициклическое 9-10-членное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или азота и серы; R¹ представляет собой галоген, оксогруппу, гидроксильную группу, цианогруппу, NR⁴R⁵, C1-4 алкильную группу или C1-4 алкоксильную группу, где указанная C1-4 алкильная группа или C1-4 алкоксильная группа может быть замещена галогеном; R⁴ и R⁵ - каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-4 алкильную группу; p представляет собой целое число от 0 до 2; R³ представляет собой C1-4 алкильную группу, группу C3-6 циклоалкильную группу или 3-6-членный насыщенный гетероцикл, содержащий атом кислорода в цикле, где указанный R³ может быть замещен галогеном; r представляет собой 0; s представляет собой 0; кольцо 2 представляет собой 5-6-членное ароматическое кольцо, необязательно содержащее 1-2 атома азота или серы в кольце или бициклическое 9-членное кольцо, необязательно содержащее 1 атом азота в качестве гетероатома; R² представляет собой галоген, оксогруппу, гидроксильную группу, цианогруппу, C(O)R⁶, SO₂R⁷, C1-4 алкильную группу или C1-4 алкоксильную группу, указанная C1-4 алкильная группа или C1-4 алкоксильная группа может быть замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, C(O)R⁸, NR⁹R¹⁰ и SO₂R¹¹; R⁶ представляет собой гидроксильную группу, C1-4 алкильную группу, C1-4 алкоксильную группу или NR¹²R¹³; R⁷ и R¹¹ - каждый независимо представляет собой C1-4 алкильную группу или C3-6 циклоалкильную группу, где указанная C1-4 алкильная группа может быть замещена галогеном или CO₂R¹⁴; R⁸ представляет собой гидроксильную группу, C1-4 алкоксильную группу или NR¹⁵R¹⁶; R⁹, R¹⁰, R¹² и R¹³ - каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-4 алкильную группу, которая может быть замещена с помощью NR¹⁵R¹⁶; R⁹ и R¹⁰, а также R¹² и R¹³, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 6-членный насыщенный циклический амин, содержащий атом азота и атом кислорода в качестве гетероатома; R¹⁴ представляет собой атом водорода; R¹⁵ или R¹⁶ - каждый независимо представляет собой C1-4 алкил, или R¹⁵ и R¹⁶, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 6-членный насыщенный циклический амин, содержащий атом азота или атом кислорода в качестве гетероатома; q представляет собой целое число от 0 до 3; при условии, что, когда p и q - каждый представляет собой число 2 или более, R¹ и R² - каждые независимо могут быть одинаковыми или различными. Предпочтительными являются соединение, представляющее собой N⁶-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-3-(1H-индол-5-ил)-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин, и соединение, представляющее собой N⁶-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-3-(1H-индол-5-ил)-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин. Активность соединений в отношении Brk позволяет лечить виды рака, для которых неэффективно лечение соединениями, предназначенными для лечения рака, опосредованного другими киназами, например Syk, Jak киназами. 9 н. и 9 з.п. ф-лы, 2 табл.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[0001]

Настоящее изобретение относится к соединению, ингибирующему Brk, представленному следующей общей формулой (I):

(где все символы имеют такие же значения, как описанные ниже), к его соли, его сольвату, его N-оксиду или пролекарству любых из них (именуемому далее соединением по настоящему изобретению), и к лекарственному препарату, включающему это соединение в качестве активного ингредиента.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002]

Brk (киназа раковой опухоли молочной железы), также называемая PTK6 (протеинтирозинкиназой 6), представляет собой нерецепторную тирозинкиназу, которая принадлежит к семейству FRK (Fin-родственных киназ)/PTK6 киназ, которые являются тирозинкиназой. Brk кодируется 451 аминокислотой. Первоначально Brk была выявлена в меланоцитах здорового человека, и сразу после этого Brk была обнаружена при раке молочной железы. Brk сильно экспрессируется во многих опухолях, включая рак молочной железы, рак яичников, рак толстой кишки, рак поджелудочной железы, рак мочевого пузыря, рак пищевода, рак желудка, немелкоклеточный рак легкого, рак предстательной железы, рак полости рта, плоскоклеточный рак головы и шеи, меланому, В-клеточную лимфому и Т-клеточную лимфому. В частности, Brk является неблагоприятным прогностическим фактором при раке молочной железы, раке предстательной железы, раке носоглотки и немелкоклеточном раке легкого. Кроме того, считается, что Brk играет важную роль в онкогенезе, например, в промотировании пролиферации, миграции и инвазии раковых клеток и предотвращении гибели клеток (смотрите непатентные документы 1-7).

[0003]

Соответственно, считается, что соединение, которое ингибирует активацию Brk, может применяться для лечения различных типов рака.

[0004]

С другой стороны, в патентной литературе 1 описано, что соединение со следующей общей формулы (А) или его фармацевтически приемлемая соль или его производное используют для лечения или облегчения одного или нескольких симптомов токсического воздействия α-синуклеина, опосредуемых α-синуклеином заболеваний или заболеваний, при которых фибриллы α-синуклеина являются симптомом или причиной заболевания.

[0005]

Общая формула (A) представлена следующим образом:

(где

каждый X^A независимо представляет собой N или CH;

R^1A и Z^A каждый независимо представляет собой R^5A, C(O)R^5A или другие подобные группы;

R^2A и R^3A каждый независимо представляет собой H, галоген, R^5A, OR^5A, OC(O)R^5A или другие подобные группы;

R^4A независимо представляет собой H, галоген, NR^5AR^5A, NR^5AR^6A или другие подобные группы, или необязательно замещенный алкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил; и каждый из R^5A и R^6A независимо представляет собой H или необязательно замещенный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил или гетероциклил (определение групп приведено частично)).

[0006]

Кроме того, в патентном документе 2 описан способ лечения заболевания у субъекта, характеризующегося нарушением направленной миграции белка, включающий введение субъекту эффективного количества соединения, представленного общей формулой (B) или его фармацевтически приемлемой соли, где нарушение не является синуклеопатией.

[0007]

Общая формула (B) представлена следующим образом:

(где

каждый X^B независимо представляет собой N, CH или C(C₁-C₄ алкил);

каждый X^1B независимо представляет собой N, NR^3B, CH или C(C₁-C₄ алкил);

R^1B и Z^B каждый независимо представляет собой R^5B, C(O)R^5B или другие подобные группы; или NR^1BZ^B, взятые вместе, представляют собой N=CH-NR^5BR^5B;

R^2B и R^3B каждый независимо представляет собой H, галоген, R^5B или другие подобные группы;

R^4B независимо представляет собой H, галоген, NR^5BR^5B, NR^5BR^6B или другие подобные группы; или необязательно замещенный алкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил;

и каждый из R^5B и R^6B независимо представляет собой H или необязательно замещенный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил или гетероциклил (определение групп приведено частично)).

[0008]

Кроме того, в патентном документе 3 описано, что соединение следующей формулы (C) или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль применяют для лечения Syk и/или JAK связанных заболеваний, таких как сердечное заболевание, воспалительное заболевание, иммунологическое заболевание и нарушение пролиферации клеток.

[0009]

Общая формула (C) представлена следующим образом:

соединение, имеющее структуру

([где

Y^1aC выбирают из группы, состоящей из N, CH и C;

Z^1aC выбирают из группы, состоящей из химической связи, -SO₂-, -CO- и других подобных фрагментов;

R^1aC выбирают из группы, состоящей из (a) H, (b) C_1-8 алкила, который может быть замещен с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из амино, гидрокси, C_1-8 алкокси и других подобных групп, (c) C_3-8 циклоалкила, который может быть замещен с помощью от 1 до 3 аминозаместителей, (d) арила, который может быть замещен с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из C_1-8 алкила, C_1-8 алкокси, C_1-8 алкиламино и других подобных групп, (e) гетероциклила, галогена, циано, который может быть замещен с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из: C_1-8 алкила, оксо и других подобных групп, циано C_1-6 алкилкарбонила, аминокарбонила и других подобных групп, и (f) гетероарила, который может быть замещен с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из C_1-8 алкила, C_1-8 алкилсульфонила и других подобных групп;

R^2aC представляет собой H или C_1-8 алкил или другие подобные группы;

R^3aC представляет собой H или C_1-8 алкил или другие подобные группы;

R^4aC выбирают из группы, состоящей из (a) арила, который может быть замещен с помощью от 1 до 3 заместителей R^4cC, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из C_1-8 алкокси, амино, C_1-8 алкилкарбонила и аминокарбонил C_1-8 алкокси, (b) гетероарила, гетеробициклического C_1-8 алкила, галогена, гидроксила, который может быть замещен с помощью от 1 до 3 заместителей R^4cC, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из C_1-8 алкила, галогена, гидроксила, оксо C_1-8 алкокси и =S, (c) гетероциклила, может быть замещен с помощью от 1 до 3 заместителей R^4cC, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из C_1-8 алкила и оксо;

R^4bC выбирают из группы, состоящей из H, C_1-8 алкила, C_1-8 алкилкарбонила, C_1-8 алкилкарбониламино, C_1-8 алкилсульфонила, C_1-8 алкилсульфинила, C_1-8 алкилтио, C_1-8 алкокси, C_1-8 алкоксикарбониламино, C_1-8 алкоксикарбонила, амино, аминокарбонила, аминосульфонила, аминокарбонил C_1-8 алкокси, амино C_1-8 алкилена, карбокси, C_3-8 циклоалкилкарбониламино, C_3-8 циклоалкилкарбонила, галогена, гидрокси, оксо и гетероциклила;

когда R^4bC представляет собой гетероциклил, он может быть замещен с помощью от 1 до 3 заместителей R^4dC, независимо выбранных из группы, состоящей из: C_1-8 алкила, C_1-8 алкокси, гидрокси, амино, галогена, циано, оксо и других подобных групп;

R^5aC выбирают из группы, состоящей из H, C_1-8 алкила и других подобных групп;

R^6aC выбирают из группы, состоящей из H, C_1-8 алкила и других подобных групп;

R^7aC выбирают из группы, состоящей из H, C_1-8 алкила, C_3-8 циклоалкила и арила и других подобных групп, каждый из арила и гетероарила может быть замещен с помощью галогена, C_1-8 алкила, C_1-8 алкокси, циано, амино, гидроксила, гетероарила; и пунктирная линия обозначает двойную связь или одинарную связь] или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль (определение групп приведено частично)).

[0010]

Однако, ни в одном патентном документе не описано или не предложено соединение, которое является селективным в отношении Brk.

СПИСОК ПРОТИВОПОСТАВЛЕННЫХ МАТЕРИАЛОВ

Патентные документы

[0011]

Патентный документ 1: WO 2007/126841 A

Патентный документ 2: WO 2009/062118 A

Патентный документ 3: WO 2009/131687 A

Непатентные документы

[0012]

Непатентный документ 1: Breast Cancer-Current и Alternative Therapeutic Modalities, pages 413-434, 2011

Непатентный документ 2: Biochimica et Biophysica Acta, Vol. 1806, pages 66-73, 2010

Непатентный документ 3: Cell Cycle, Vol. 8, pages 2728-2732, 2009

Непатентный документ 4: Cancer Research, Vol. 73, pages 5810-5820, 2013

Непатентный документ 5: Cancer Research, Vol. 73, pages 5426-5437, 2013

Непатентный документ 6: OncoTargets и Therapy, Vol. 6, pages 183-188, 2013

Непатентный документ 7: Journal of Translational Medicine, Vol. 11, 59, 2013

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ТЕХНИЧЕСКИЕ ЗАДАЧИ

[0013]

Задачей настоящего изобретения является нахождение соединения, которое можно применять в качестве профилактического и/или терапевтического средства для различных раковых заболеваний, путем создания соединения, обладающего ингибирующей активностью в отношении Brk.

РЕШЕНИЯ ЗАДАЧ

[0014]

Для решения упомянутой выше задачи авторы настоящего изобретения провели глубокие исследования по поиску соединения, обладающего ингибирующей активностью в отношении Brk. В результате, авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединение, представленное общей формулой (I), описанной ниже, обладает ингибирующим действием в отношении Brk и высокой селективностью в отношении Brk в сравнении с другими киназами, в результате чего и было создано настоящее изобретение.

[0015]

Другими словами, настоящее изобретение относится к следующему:

[1] Соединение, представленное общей формулой (I):

(где

представляет собой

или

кольцо 1 представляет собой 3-15 членное кольцо;

R¹ представляет собой галоген, оксогруппу, гидроксильную группу, цианогруппу, NR⁴R⁵, C1-4 алкильную группу или C1-4 алкоксильную группу, где указанная C1-4 алкильная группа или C1-4 алкоксильная группа может быть замещена галогеном;

R⁴ и R⁵ каждый независимо представляет собой атом водорода, C1-4 алкильную группу или C1-4 ацильную группу;

p представляет собой целое число от 0 до 7;

R³ представляет собой C1-4 алкильную группу, C2-4 алкенильную группу, C2-4 алкинильную группу, группу (C3-6 циклоалкил)-(CH₂)_r- или группу (3-6-членный насыщенный гетероцикл)-(CH₂)_s-, где указанный R³ может быть замещен галогеном;

r представляет собой целое число от 0 до 4;

s представляет собой целое число от 0 до 4;

кольцо 2 представляет собой 3-15 членное кольцо;

R² представляет собой галоген, оксогруппу, гидроксильную группу, цианогруппу, C(O)R⁶, SO₂R⁷, C1-4 алкильную группу или C1-4 алкоксильную группу,

указанная C1-4 алкильная группа или C1-4 алкоксильная группа может быть замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, C(O)R⁸, NR⁹R¹⁰ и SO₂R¹¹;

R⁶ представляет собой гидроксильную группу, C1-4 алкильную группу, C1-4 алкоксильную группу или NR¹²R¹³;

R⁷ и R¹¹ каждый независимо представляет собой гидроксильную группу, C1-4 алкильную группу или C3-6 циклоалкильную группу, где указанная C1-4 алкильная группа может быть замещена галогеном или CO₂R¹⁴;

R⁸ представляет собой гидроксильную группу, C1-4 алкоксильную группу или NR¹⁵R¹⁶;

R⁹, R¹⁰, R¹² и R¹³ каждый независимо представляет собой атом водорода, C1-4 ацильную группу или C1-4 алкильную группу, которая может быть замещена с помощью NR¹⁵R¹⁶;

R⁹ и R¹⁰, а также R¹² и R¹³, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 5-6-членный насыщенный циклический амин;

R¹⁴ представляет собой атом водорода или a C1-4 алкильную группу;

R¹⁵ или R¹⁶ каждый независимо представляет собой атом водорода, C1-4 алкил, или C1-4 ацильную группу;

R¹⁵ и R¹⁶, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 5-6-членный насыщенный циклический амин;

q представляет собой целое число от 0 до 7;

при условии, что, когда p и q каждый представляет собой число 2 или более, R¹ и R² каждые независимо могут быть одинаковыми или различными);

его соль, его сольват, его N-оксид или пролекарство любого из них.

[2] Соединение по приведенному выше пункту [1], где q представляет собой 2 или 3.

[3] Соединение по приведенному выше пункту [1] или [2], где

представляет собой

или.

[4] Соединение по любому одному из приведенных выше пунктов [1]-[3], которое представлено общей формулой (I-1):

(где

X представляет собой CH или N;

q-1 представляет собой 2 или 3;

все другие символы имеют такие же значения, как символы, указанные в приведенном выше пункте [1]).

[5] Соединение по любому одному из приведенных выше пунктов [1]-[4], где X представляет собой N.

[6] Соединение по любому одному из приведенных выше пунктов [1]-[5], где кольцо 1 представляет собой 5-6-членное моноциклическое ароматическое кольцо или 9-10-членное бициклическое ароматическое кольцо, которое может быть частично насыщенным.

[7] Соединение по любому одному из приведенных выше пунктов [1]-[6], где кольцо 2 представляет собой 5-6-членное моноциклическое ароматическое кольцо или 9-10-членное бициклическое ароматическое кольцо, которое может быть частично насыщенным.

[8] Соединение по приведенному выше пункту [1], где q представляет собой целое число 1 или более.

[9] Соединение по приведенному выше пункту [1] или [8], которое представлено общей формулой (I-a):

(где все символы имеют такие же значения, как символы, указанные в приведенном выше пункте [1]).

[10] Соединение по приведенному выше пункту [1] или [8], которое представлено общей формулой (I-b):

(где все символы имеют такие же значения, как символы, указанные в приведенном выше пункте [1]).

[11] Соединение по любому одному из приведенных выше пунктов [1], [8] и [10], где R³ представляет собой C3-4 разветвленную алкильную группу, которая может быть замещена галогеном.

[12] Соединение по любому одному из приведенных выше пунктов [1], [8], [10] и [11], где кольцо 2 представляет собой бензольное кольцо, и когда q представляет собой целое число 1 или более, по меньшей мере, один R² представляет собой галоген.

[13] Соединение по любому одному из приведенных выше пунктов [1], [8], [10] и [11], где кольцо 2 представляет собой 5-6-членный моноциклический ароматический гетероцикл.

[14] Соединение по приведенному выше пункту [1], которое представлено общей формулой (I-c):

(где все символы имеют такие же значения, как символы, указанные в приведенном выше пункте [1]).

[15] Соединение, которое представляет собой:

(1)

N⁶-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-3-(1H-индол-5-ил)-1-изо- пропил-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин;

(2)

N⁶-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-3-(7-фтор-1H-индазол-4-ил)-1-изопропил-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин;

(3)

3-(7-хлор-1H-индазол-4-ил)-N⁶-[2-фтор-4-(метилсульфонил)- фенил]-1-изопропил-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин;

(4)

N⁶-[2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-3-(1H-индазол-4-ил)-1- изопропил-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин;

(5)

3-(7-фтор-1H-индазол-4-ил)-N⁶-[2-фтор-4-(метилсульфонил)- фенил]-1-изопропил-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин или

(6)

4-(4-амино-2-{[2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]амино}-7-изо- пропил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-1H-индазол-7-карбо- нитрил.

[16] Соединение, которое представляет собой:

(1)

N⁶-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-3-(1H-индол-5-ил)-1-изо- пропил-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин;

(2)

N⁶-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-3-(7-фтор-1H-индазол-4-ил)-1-изопропил-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин;

(3)

3-(7-хлор-1H-индазол-4-ил)-N⁶-[2-фтор-4-(метилсульфонил)- фенил]-1-изопропил-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин;

(4)

N⁶-[2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-3-(1H-индазол-4-ил)-1- изопропил-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин;

(5)

3-(7-фтор-1H-индазол-4-ил)-N⁶-[2-фтор-4-(метилсульфонил)- фенил]-1-изопропил-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин или

(6)

4-(4-амино-2-{[2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]амино}-7-изо- пропил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-1H-индазол-7-карбо- нитрил;

его соль, его сольват, его N-оксид или пролекарство любого из них.

[17] Фармацевтическая композиция, включающая соединение, представленное общей формулой (I), по приведенному выше пункту [1], его соль, его сольват, его N-оксид или пролекарство любого из них в качестве активного ингредиента.

[18] Композиция по приведенному выше пункту [17], которая представляет собой ингибитор Brk.

[19] Композиция по приведенному выше пункту [18], которая представляет собой средство для предотвращения и/или лечения рака.

[20] Композиция по приведенному выше пункту [19], где рак представляет собой рак молочной железы, рак яичников, рак толстой кишки, рак легких, рак предстательной железы, рак головы и шеи, меланому, рак поджелудочной железы, рак мочевого пузыря, рак пищевода, рак желудка или лимфому.

[21] Композиция по приведенному выше пункту [19], где рак представляет собой рак молочной железы, рак яичников, рак толстой кишки, рак легких, рак предстательной железы, рак головы и шеи, лимфому, опухоль головного мозга, глиому, аденому гипофиза, увеальную злокачественную меланому, менингиому, тимому, мезотелиому, рак пищевода, рак желудка, рак двенадцатиперстной кишки, гепатоцеллюлярный рак, рак желчного протока, рак желчного пузыря, рак поджелудочной железы, почечно-клеточный рак, рак почечной лоханки и мочеточников, рак мочевого пузыря, рак полового члена, рак яичка, рак матки, вагинальный рак, рак влагалища, рак кожи, злокачественную опухоль костей, опухоль мягких тканей, хондросаркому, лейкоз, миелодиспластический синдром и множественную миелому.

[22] Лекарственный препарат, включающий соединение, представленное общей формулой (I), по приведенному выше пункту [1], его соль, его сольват, его N-оксид или пролекарство любого из них в комбинации, по меньшей мере, с одним типом лекарственного средства, выбранного из алкилирующего средства, антиметаболита, противоракового антибиотика, препарата растительного происхождения, гормонального препарата, соединения платины, ингибитора топоизомеразы, ингибитора киназы, ингибитора иммунной контрольной точки, антитела против CD20, антитела против HER2, антитела против EGFR и антитела против VEGF.

[23] Способ предотвращения и/или лечения рака, включающий введение эффективного количества соединения, представленного общей формулой (I), по приведенному выше пункту [1], его соли, его сольвата, его N-оксида или пролекарства любого из них, пациенту, для которого необходимо предотвращение и/или лечение рака.

[24] Способ предотвращения и/или лечения рака, включающий введение эффективного количества соединения, представленного общей формулой (I) по приведенному выше пункту [1], его соли, его сольвата, его N-оксида или пролекарства любого из них пациенту, для которого необходимо предотвращение и/или лечение рака, в комбинации, по меньшей мере, с одним типом терапии, выбранным из лучевой терапии, Т-клеточной терапии с химерным антигенным рецептором (CAR-T), термотерапии, терапии на основе NK-клеток или терапии на основе NKT-клеток.

[25] Способ ингибирования Brk, включающий введение эффективного количества соединения, представленного общей формулой (I), по приведенному выше пункту [1], его соли, его сольвата, его N-оксида или пролекарства любого из них, пациенту, для которого необходимо ингибирование Brk.

[26] Соединение, представленное общей формулой (I), по приведенному выше пункту [1], его соль, его сольват, его N-оксид или пролекарство любого из них для предотвращения и/или лечения рака.

[27] Применение соединения, представленного общей формулой (I), по приведенному выше пункту [1], его соли, его сольвата, его N-оксида или пролекарства любого из них для производства средства для предотвращения и/или лечения рака.

ПОЛОЖИТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0016]

Соединение по настоящему изобретению обладает ингибирующей активностью в отношении Brk и высокой селективностью по отношению к Brk в сравнении с другими киназами, и, поэтому, оно является профилактическим/терапевтическим средством для заболеваний, в которые вовлечена Brk, например, рака, которое характеризуется высоким уровнем безопасности.

ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

[0017]

Далее настоящее изобретение описано более подробно.

[0018]

В описании и пунктах формулы настоящего изобретения, если не указано иначе, то термин в форме единственного числа включает в себя и форму множественного числа, и термин в форме множественного числа включает в себя и форму единственного числа.

[0019]

В настоящем изобретении, "3-15-членное кольцо" относится к "3-15-членному карбоциклу" и "3-15-членному гетероциклу".

[0020]

В настоящем изобретении, "3-15-членный карбоцикл" относится, например, к циклопропановому, циклобутановому, циклопентановому, циклогексановому, циклогептановому, циклооктановому, циклононановому, циклодекановому, циклоундекановому, циклододекановому, циклотридекановому, циклотетрадекановому, циклопентадекановому, циклопентеновому, циклогексеновому, циклогептеновому, циклооктеновому, циклопентадиеновому, циклогексадиеновому, циклогептадиеновому, циклооктадиеновому, бензолу, пенталеновому, пергидропенталеновому, азуленовому, пергидроазуленовому, инденовому, пергидроинденовому, индановому, нафталиновому, дигидронафталиновому, тетрагидронафталиновому, пергидронафталиновому, гепталеновому, пергидрогепталеновому, бифенилeновому, as-индаценовому, s-индаценовому, аценафтиленовому, аценафтеновому, флуореновому, феналеновому, фенантреновому, антраценовому, спиро[4.4]нонановому, спиро[4.5]декановому, спиро[5.5]ундекановому, бицикло[2.2.1]гептановому, бицикло[2.2.1]гепт-2-еновому, бицикло[3.1.1]гептановому, бицикло[3.1.1]гепт-2-еновому, бицикло[2.2.2]октановому, бицикло[2.2.2]окт-2-еновому, бицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триеновому, 2,3-дигидро-1H-инденовому, 1,2,3,4-тетрагидронафталиновому, 6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензо[7]аннуленовому, 5,6,7,8,9,10-гекса- гидробензо[8]аннуленовому, 2',3'-дигидроспироциклопропан- 1,1'-инденовому, 3',4'-дигидро-2'H-спироциклопропан- 1,1'-нафталиновому, адамантановому, норадамантановому, кубановому кольцам и другим подобным карбоциклам.

[0021]

В настоящем изобретении, "3-15- членный гетероцикл" относится, например, к пирроловому, имидазоловому, триазоловому, тетразоловому, пиразоловому, пиридиновому, пиразиновому, пиримидиновому, пиридазиновому, азепиновому, диазепиновому, фурановому, пирановому, оксепиновому, тиофеновому, тиопирановому, тиепиновому, оксазоловому, изоксазоловому, тиазоловому, изотиазоловому, фуразановому, оксадиазоловому, оксазиновому, оксадиазиновому, оксазепиновому, оксадиазепиновому, тиадиазоловому, тиазиновому, тиадиазиновому, тиазепиновому, тиадиазепиновому, индоловому, изоиндоловому, индолизиновому, бензофурановому, изобензофурановому, бензотиофеновому, изобензотиофеновому, дитианафталиновому, индазоловому, хинолиновому, изохинолиновому, хинолизиновому, пуриновому, фталазиновому, птеридиновому, нафтиридиновому, хиноксалиновому, хиназолиновому, циннолиновому, бензоксазоловому, бензотиазоловому, бензимидазоловому, хроменовому, бензоксепиновому, бензоксазепиновому, бензоксадиазепиновому, бензотиепиновому, бензотиазепиновому, бензотиадиазепиновому, бензазепиновому, бензодиазепиновому, бензофуразановому, бензотиадиазоловому, бензотриазоловому, карбазоловому, β-карболиновому, акридиновому, феназиновому, дибензофурановому, ксантеновому, дибензотиофеновому, фенотиазиновому, феноксазиновому, феноксатииновому, тиантреновому, фенантридиновому, фенантролиновому, перимидиновому, азиридиновому, азетидиновому, пирролиновому, пирролидиновому, имидазолиновому, имидазолидиновому, триазолиновому, триазолидиновому, тетразолиновому, тетразолидиновому, пиразолиновому, пиразолидиновому, дигидропиридиновому, тетрагидропиридиновому, пиперидиновому, дигидропиразиновому, тетрагидропиразиновому, пиперазиновому, дигидропиримидиновому, тетрагидропиримидиновому, пергидропиримидиновому, дигидропиридазиновому, тетрагидропиридазиновому, пергидропиридазиновому, дигидроазепиновому, тетрагидроазепиновому, пергидроазепиновому, дигидродиазепиновому, тетрагидродиазепиновому, пергидродиазепиновому, оксирановому, оксетановому, дигидрофурановому, тетрагидрофурановому, дигидропирановому, тетрагидропирановому, дигидрооксепиновому, тетрагидрооксепиновому, пергидрооксепиновому, тиирановому, тиетановому, дигидротиофеновому, тетрагидротиофеновому, дигидротиопирановому, тетрагидротиопирановому, дигидротиепиновому, тетрагидротиепиновому, пергидротиепиновому, дигидрооксазоловому, тетрагидрооксазоловому (оксазолидиновому), дигидроизоксазоловому, тетрагидроизоксазоловому (изоксазолидиновому), дигидротиазоловому, тетрагидротиазоловому (тиазолидиновому), дигидроизотиазоловому, тетрагидроизотиазоловому (изотиазолидиновому), дигидрофуразановому, тетрагидрофуразановому, дигидрооксадиазоловому, тетрагидрооксадиазоловому (оксадиазолидиновому), дигидрооксазиновому, тетрагидрооксазиновому, дигидрооксадиазиновому, тетрагидрооксадиазиновому, дигидрооксазепиновому, тетрагидрооксазепиновому, пергидрооксазепиновому, дигидрооксадиазепиновому, тетрагидрооксадиазепиновому, пергидрооксадиазепиновому, дигидротиадиазоловому, тетрагидротиадиазоловому (тиадиaзолидиновому), дигидротиазиновому, тетрагидротиазиновому, дигидротиадиазиновому, тетрагидротиадиазиновому, дигидротиазепиновому, тетрагидротиазепиновому, пергидротиазепиновому, дигидротиадиазепиновому, тетрагидротиадиазепиновому, пергидротиадиазепиновому, морфолиновому, тиоморфолиновому, оксатиановому, индолиновому, изоиндолиновому, дигидробензофурановому, пергидробензофурановому, дигидроизобензофурановому, пергидроизобензофурановому, дигидробензотиофеновому, пергидробензотиофеновому, дигидроизобензотиофеновому, пергидроизобензотиофеновому, дигидроиндазолу, пергидроиндазоловому, дигидрохинолиновому, тетрагидрохинолиновому, пергидрохинолиновому, дигидроизохинолиновому, тетрагидроизохинолиновому, пергидроизохинолиновому, дигидрофталазиновому, тетрагидрофталазиновому, пергидрофталазиновому, дигидронафтиридиновому, тетрагидронафтиридиновому, пергидронафтиридиновому, дигидрохиноксалиновому, тетрагидрохиноксалиновому, пергидрохиноксалиновому, дигидрохиназолиновому, тетрагидрохиназолиновому, пергидрохиназолиновому, дигидроциннолиновому, тетрагидроциннолиновому, пергидроциннолиновому, бензоксатиановому, дигидробензоксазиновому, дигидробензотиазиновому, пиразиноморфолиновому, дигидробензоксазоловому, пергидробензоксазоловому, дигидробензотиазоловому, пергидробензотиазоловому, дигидробензимидазоловому, пергидробензимидазоловому, дигидробензазепиновому, тетрагидробензазепиновому, дигидробензодиазепиновому, тетрагидробензодиазепиновому, бензодиоксепановому, дигидробензоксазепиновому, тетрагидробензоксазепиновому, дигидрокарбазолу, тетрагидрокарбазоловому, пергидрокарбазоловому, дигидроакридиновому, тетрагидроакридиновому, пергидроакридиновому, дигидродибензофурановому, дигидродибензотиофеновому, тетрагидродибензофурановому, тетрагидродибензотиофеновому, пергидродибензофурановому, пергидродибензотиофеновому, диоксолановому, диоксановому, дитиолановому, дитиановому, диоксаиндановому, бензодиоксановому, хромановому, бензодитиолановому, бензодитиановому, азаспиро[4.4]нонановому, оксазаспиро[4.4]нонановому, диоксаспиро[4.4]нонановому, азаспиро[4.5]декановому, тиаспиро[4.5]декановому, дитиаспиро[4.5]декановому, диоксаспиро[4.5]декановому, оксазаспиро[4.5]декановому, азаспиро[5.5]ундекановому, оксаспиро[5.5]ундекановому, диоксаспиро[5.5]ундекановому, азабицикло[2.2.1]гептановому, оксабицикло[2.2.1]гептановому, азабицикло[3.1.1]гептановому, азабицикло[3.2.1]октановому, оксабицикло[3.2.1]октановому, азабицикло[2.2.2]октановому и диазабицикло[2.2.2]октановому кольцам и другим подобным кольцам.

[0022]

В настоящем изобретении, "галоген" относится к фтору, хлору, брому и йоду.

[0023]

В настоящем изобретении, "C1-4 алкильная группа" относится, например, к метильной, этильной, н-пропильной, изопропильной, н-бутильной, вторбутильной, третбутильной и избутильной группам.

[0024]

В настоящем изобретении, "C2-4 алкенильная группа" относится, например, к винильной, 1-пропенильной, 2-пропенильной, 1-бутенильной, 2-бутенильной, 3-бутенильной группам и другим подобным группам.

[0025]

В настоящем изобретении, "C2-4 алкинильная группа" относится, например, к этинильной, 1-пропинильной, 2-пропинильной, 1-бутинильной, 2-бутинильной, 3-бутинильной группам и другим подобным группам.

[0026]

В настоящем изобретении, "C3-6 циклоалкильная группа" относится к циклопропильной, циклобутильной, циклопентильной и циклогексильной группам.

[0027]

В настоящем изобретении, "C1-4 алкоксильная группа" относится к метоксильной, этоксильной, н-пропоксильной, изопропоксильной, н-бутоксильной, вторбутоксильной, третбутоксильной и изобутоксильной группам.

[0028]

В настоящем изобретении, "C1-4 ацильная группа" относится к метаноильной, этаноильной, пропаноильной, бутаноильной группам и их изомерам.

[0029]

В настоящем изобретении, "C3-4 разветвленная алкильная группа" относится к изопропильной, вторбутильной, третбутильной и изобутильной группам.

[0030]

В настоящем изобретении, "3-6-членный насыщенный гетероцикл" относится, например, к азиридиновому, азетидиновому, пирролидиновому, пиперидиновому, оксирановому, оксетановому, оксолановому (тетрагидрофурановому), оксановому (тетрагидропирановому), тиирановому, тиетановому, тиолановому (тетрагидротиофеновому), тиановому (тетрагидротиопирановому), пиразолидиновому, изоксазолидиновому, тиазолидиновому, изотиазолидиновому, гексагидропиридазиновому, пиперазиновому, диоксановому, дитиановому, морфолиновому, тиоморфолиновому кольцам и другим подобным кольцам.

[0031]

В настоящем изобретении, "5-6-членное моноциклическое ароматическое кольцо" относится, например, к пиррольному, фурановому, тиофеновому, имидазольному, пиразольному, оксазольному, изоксазольному, тиазольному, изотиазольному, триазольному, оксадиазольному, тиадиазольному, фуразановому, тетразольному, бензольному, пиридиновому, пиридазиновому, пиримидиновому, пиразиновому, триазиновому, тетразиновому кольцам и другим подобным кольцам.

[0032]

В настоящем изобретении, "5-6-членный моноциклический ароматический гетероцикл" относится, например, к пиррольному, имидазольному, триазольному, тетразольному, пиразольному, фурановому, тиофеновому, оксазольному, изоксазольному, тиазольному, изотиазольному, фуразановому, оксадиазольному, тиадиазольному, пиридиновому, пиразиновому, пиримидиновому, пиридазиновому кольцам и другим подобным кольцам.

[0033]

В настоящем изобретении, "9-10-членное бициклическое ароматическое кольцо" относится, например, к нафталиновому, бензофурановому, изобензофурановому, бензотиофеновому, изобензотиофеновому, индольному, изоиндольному, индолизиновому, бензоксазольному, бензизоксазольному, бензотиазольному, бензизотиазольному, индазольному, бензимидазольному, бензофуразановому, бензотиадиазольному, бензотриазольному, пуриновому, хинолиновому, изохинолиновому, фталазиновому, птеридиновому, нафтиридиновому, хиноксалиновому, хиназолиновому, циннолиновому, хроменовому, пирролопиридиновому, пиразолoпиридиновому, пирролопиримидиновому, пиразолoпиримидиновому, пиридопиримидиновому, триазолопиридиновому, триазолопиримидиновому, пиразолoтриазиновому кольцам и другим подобным кольцам.

[0034]

В настоящем изобретении, "9-10-членное бициклическое ароматическое кольцо, которое может быть частично насыщенным" относится, например, к нафталиновому, бензофурановому, изобензофурановому, бензотиофеновому, изобензотиофеновому, индольному, изоиндольному, индолизиновому, бензоксазольному, бензизоксазольному, бензотиазольному, бензизотиазольному, индазольному, бензимидазольному, бензофуразановому, бензотиадиазольному, бензотриазольному, пуриновому, хинолиновому, изохинолиновому, фталазиновому, птеридиновому, нафтиридиновому, хиноксалиновому, хиназолиновому, циннолиновому, хроменовому, пирролопиридиновому, пиразолoпиридиновому, пирролопиримидиновому, пиразолoпиримидиновому, пиридопиримидиновому, триазолопиридиновому, триазолопиримидиновому, пиразолoтриазиновому, индановому, 2,3-дигидробензофурановому, 2,3-дигидробензотиофеновому, индолиновому, 2,3-дигидро-1H-индазольному кольцам и другим подобным кольцам.

[0035]

В настоящем изобретении, "9-10-членный ароматический гетероцикл" относится, например, к индольному, изоиндольному, индазольному, пуриновому, бензимидазольному, бензотриазольному, хинолиновому, изохинолиновому, фталазиновому, птеридиновому, нафтиридиновому, хиноксалиновому, хиназолиновому, циннолиновому кольцам и другим подобным кольцам.

[0036]

В настоящем изобретении, "5-6-членный насыщенный циклический амин" относится, например, к пирролидиновому, имидазолидиновому, триазолидиновому, тетразолидиновому, пиперидиновому, пиразолидиновому, пергидропиримидиновому, пиперазиновому, пергидропиридазиновому, тетрагидрооксазольному (оксазолидиновому), тетрагидроизоксазольному (изоксазолидиновому), тетрагидротиазольному (тиазолидиновому), тетрагидроизотиазольному (изотиазолидиновому), тетрагидрофуразановому, тетрагидрооксадиазольному (оксадиазолидиновому), тетрагидрооксазиновому, тетрагидрооксадиазиновому, тетрагидротиадиазольному (тиадиaзолидиновому), тетрагидротиазиновому, тетрагидротиадиaзиновому, морфолиновому, тиоморфолиновому кольцам и другим подобным кольцам.

[0037]

В настоящем изобретении, предпочтительно, чтобы

представлял собой

или

и, более предпочтительно,

[0038]

В настоящем изобретении, предпочтительно, чтобы кольцо 1 представляло собой 5-6-членное моноциклическое ароматическое кольцо или 9-10-членное бициклическое ароматическое кольцо, которое может быть частично насыщенным, более предпочтительно, имидазольное, пиразольное, оксазольное, изоксазольное, тиазольное, изотиазольное, бензольное, пиридиновое, пиридазиновое, пиримидиновое, пиразиновое, бензофурановое, бензотиофеновое, индольное, изоиндольное, бензоксазольное, бензотиазольное, индазольное, бензимидазольное, хинолиновое, изохинолиновое, фталазиновое, нафтиридиновое, хиноксалиновое, хиназолиновое, пирролопиридиновое, пиразолoпиридиновое, пирролопиримидиновое, пиразолoпиримидиновое, 2,3-дигидробензофурановое или пиридопиримидиновое кольцо, еще более предпочтительно, бензольное, пиридиновое, бензофурановое, индольное, индазольное, бензотиазольное, хинолиновое, изохинолиновое, 2,3-дигидробензофурановое или пирролопиридиновое кольцо, особенно предпочтительно, 9-10-членный ароматический гетероцикл, где гетероатомы, содержащиеся в нем, являются только атомами азота, и наиболее предпочтительно, индольное или индазольное кольцо.

[0039]

В настоящем изобретении, предпочтительно, чтобы кольцо 2 представляло собой 5-6-членное моноциклическое ароматическое кольцо или 9-10-членное бициклическое ароматическое кольцо, которое может быть частично насыщенным, более предпочтительно, имидазольное, пиразольное, оксазольное, изоксазольное, тиазольное, изотиазольное, бензольное, пиридиновое, пиридазиновое, пиримидиновое, пиразиновое, бензофурановое, бензотиофеновое, индольное, индолизиновое, бензоксазольное, бензотиазольное, индазольное, бензимидазольное, бензофуразановое, хинолиновое, изохинолиновое, фталазиновое, нафтиридиновое, хиноксалиновое, индановое, индолиновое или хиназолиновое кольцо, еще более предпочтительно, пиразольное, тиазольное, бензольное, пиридиновое, индановое, индолиновое или пиримидиновое кольцо, особенно предпочтительно, бензольное кольцо или a 5-6-членный моноциклический ароматический гетероцикл, и наиболее предпочтительно, бензольное или пиразольное кольцо.

[0040]

В настоящем изобретении, предпочтительно, чтобы бензольное кольцо для кольца 2 представляло собой бензольное кольцо, в котором, в случае, когда q представляет собой целое число 1 или более, по меньшей мере, один R² представляет собой галоген, и более предпочтительно, бензольное кольцо, в котором, в случае, когда q представляет собой целое число 2 или more, R² представляет собой, по меньшей мере, один галоген и SO₂R⁷.

[0041]

В настоящем изобретении, предпочтительно, чтобы R¹ представлял собой галогеновую группу, оксогруппу, гидроксильную, цианогруппу, аминогруппу, метильную, этильную, изопропильную, дифторметильную, трифторметильную, метоксильную, этоксильную, изопропоксильную, дифторметоксильную или трифторметоксильную группу, более предпочтительно, галогеновую группу, оксогруппу, гидроксильную, цианогруппу, аминогруппу, метильную, трифторметильную, метоксильную, дифторметоксильную или трифторметоксильную группу, и наиболее предпочтительно, галогеновую группу или цианогруппу.

[0042]

В настоящем изобретении, предпочтительно, чтобы p представлял собой целое число от 0 до 4, и более предпочтительно, 0 или 1.

[0043]

В настоящем изобретении, предпочтительно, чтобы R³ представлял собой метильную, этильную, изопропильную, третбутильную, дифторметильную, трифторметильную, 2,2,2-трифторэтильную, циклопропильную, циклопропилметильную, циклобутильную, циклобутилметильную, циклопентильную, циклопентилметильную, циклогексильную, циклогексилметильную, оксетанильную, оксетанилметильную, оксоланильную или оксоланилметильную группу, более предпочтительно, дифторметильную, изопропильную, третбутильную, 2,2,2-трифторэтильную, циклобутильную, циклопентильную или оксетанильную группу, еще более предпочтительно, C3-4 разветвленную алкильную группу, которая может быть замещена галогеном, и особенно предпочтительно, изопропильную группу.

[0044]

В настоящем изобретении, предпочтительно, чтобы C3-6 циклоалкил в R³ группе представлял собой циклобутильную или циклопентильную группу.

[0045]

В настоящем изобретении, предпочтительно, чтобы 3-6-членный насыщенный гетероцикл в R³ группе представлял собой азиридиновое, азетидиновое, пирролидиновое, пиперидиновое, оксирановое, оксетановое, оксолановое (тетрагидрофурановое), оксановое (тетрагидропирановое), тиирановое, тиетановой, тиолановоеe (тетрагидротиофеновое) или тиановое (тетрагидротиопирановое) кольцо, более предпочтительно, азиридиновое, азетидиновое, пирролидиновое, оксирановое, оксетановое или оксолановое (тетрагидрофурановое) кольцо, и особенно предпочтительно, оксетановое кольцо.

[0046]

В настоящем изобретении, предпочтительно, чтобы r представлял собой 0 или 1, и более предпочтительно, 0.

[0047]

В настоящем изобретении, предпочтительно, чтобы s представлял собой 0 или 1, и более предпочтительно, 0.

[0048]

В настоящем изобретении, предпочтительно, чтобы R² представлял собой галогеновую группу, оксогруппу, C(O)R⁶, SO₂R⁷, C1-4 алкильную или C1-4 алкоксильную группу, где C1-4 алкильная или C1-4 алкоксильная группа может быть замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогеновой группы, гидроксильной группы, цианогруппы, C(O)R⁸, NR⁹R¹⁰ и SO₂R¹¹, более предпочтительно, галогеновую группу, оксогруппу, ацетильную, метиламинокарбонильную, диметиламинокарбонильную, диметиламиноэтоксильную, 4-морфолинилметильную, диметиламинокарбонилметильную, 4-морфолинилкарбонилметильную, пиперидин-1-карбонильную, 2-(диметиламино)этилкарбамоильную, карбоксильную, карбоксиметильную, 2-карбоксипропан-2-ильную, метильную, дифторметильную, цианометильную, диметиламиноэтильную, морфолин-4-карбонильную, 2-гидрокси-2-метилпропильную, 1,3-дигидрокси-2-метилпропан-2-ильную, метоксильную, 2-амино-2-оксоэтильную, 2-метокси-2-оксоэтильную, метилсульфонильную, метилсульфонилметильную, циклопропилсульфонильную, карбоксиметилсульфонильную или 3-(карбоксиметил)сульфонильную группу, и особенно предпочтительно, метильную, галогеновую или метилсульфонильную группу.

[0049]

В настоящем изобретении, предпочтительно, чтобы R⁴ и R⁵ каждый представлял собой независимо атом водорода.

[0050]

В настоящем изобретении, предпочтительно, чтобы R⁶ представлял собой гидроксильную группу, C1-4 алкил или NR¹²R¹³, более предпочтительно, метил, гидроксильную группу, амин, метиламин, диметиламин, пиперидин, пиперазин, диметиламиноэтиламин или морфолин, и особенно предпочтительно, метил, гидроксильную группу, метиламин, диметиламин или пиперазин.

[0051]

В настоящем изобретении, предпочтительно, чтобы R⁷ представлял собой C1-4 алкильную группу или C3-6 циклоалкильную группу, более предпочтительно, метильную, этильную, циклопропильную или циклобутильную группу, и особенно предпочтительно, метильную или циклопропильную группу. При этом, описанный выше предпочтительный R⁷, более предпочтительный R⁷, и особенно предпочтительный R⁷ может быть каждый независимо замещен с помощью CO₂R¹⁴.

[0052]

В настоящем изобретении, предпочтительно, чтобы R⁸ представлял собой гидроксильную группу, метокси, этокси, амин, метиламин, диметиламин, пиперидин, пиперазин или морфолин, и более предпочтительно, гидроксильную группу, метокси, амин, диметиламин или морфолин.

[0053]

В настоящем изобретении, предпочтительно, чтобы R⁹ и R¹⁰ каждый независимо представлял собой атом водорода или метил.

[0054]

В настоящем изобретении, предпочтительно, чтобы 5-6-членный насыщенный циклический амин, который образуют R⁹ и R¹⁰, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представлял собой морфолин.

[0055]

В настоящем изобретении, предпочтительно, чтобы R¹¹ представлял собой метильную, этильную или циклопропильную группу, и более предпочтительно, метильную группу.

[0056]

В настоящем изобретении, предпочтительно, чтобы R¹² и R¹³ каждый независимо представлял собой атом водорода, метил или этил, и предпочтительно, чтобы R¹² и R¹³ каждый независимо мог быть замещен с помощью NR¹⁵R¹⁶.

[0057]

В настоящем изобретении, предпочтительно, чтобы 5-6-членный насыщенный циклический амин, который образуют R¹² и R¹³, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представлял собой пиперазин.

[0058]

В настоящем изобретении, предпочтительно, чтобы R¹⁵ и R¹⁶ каждый независимо представлял собой атом водорода, метильную или этильную группу.

[0059]

В настоящем изобретении, предпочтительно, чтобы 5-6-членный насыщенный циклический амин, который образуют R¹⁵ и R¹⁶, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представлял собой морфолин.

[0060]

В настоящем изобретении, предпочтительно, чтобы q представлял собой целое число 1 или более, более предпочтительно, целое число от 1 до 4, еще более предпочтительно, 2 или 3, и особенно предпочтительно, 2.

[0061]

В настоящем изобретении, предпочтительно, чтобы X представлял собой N.

[0062]

В настоящем изобретении, предпочтительно, чтобы общая формула (I) представляла собой комбинацию описанных выше предпочтительных значений каждого из кольца 1, кольца 2, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁵, R¹⁶, p, q, r, s и

.

[0063]

В настоящем изобретении, предпочтительно, чтобы соединение общей формулы (I) представляло собой соединение, представленное общей формулой (I-a):

(где все символы имеют такие же значения, как символы, указанные в приведенном выше пункте [1]), его соль, его сольват, его N-оксид или пролекарство любого из них. Другим предпочтительным аспектом является соединение, представленное общей формулой (I-b):

(где все символы имеют такие же значения, как символы, указанные в приведенном выше пункте [1]), его соль, его сольват, его N-оксид или пролекарство любого из них. Другим предпочтительным аспектом является соединение, представленное общей формулой (I-c):

(где все символы имеют такие же значения, как символы, указанные в приведенном выше пункте [1]), его соль, его сольват, его N-оксид или пролекарство любого из них.

[0064]

В настоящем изобретении, еще одним предпочтительным аспектом соединения общей формулы (I) является соединение, представленное общей формулой (I-1):

(где все символы имеют такие же значения, как символы, указанные в приведенном выше пункте [1] или [4]), его соль, его сольват, его N-оксид или пролекарство любого из них, и предпочтительным аспектом соединения общей формулы (I-1) является соединение, представленное общей формулой (I-d):

(где все символы имеют такие же значения, как символы, указанные в приведенном выше пункте [1] или [4]), его соль, его сольват, его N-оксид или пролекарство любого из них. Еще одним предпочтительным аспектом соединения общей формулы (I-1) является соединение, представленное общей формулой (I-e):

(где все символы имеют такие же значения, как символы, указанные в приведенном выше пункте [1] или [4]), его соль, его сольват, его N-оксид или пролекарство любого из них, и более предпочтительным аспектом является соединение, представленное общей формулой (I-f):

(где кольцо 1-1 представляет собой 5-6-членное моноциклическое ароматическое кольцо или 9-10-членное бициклическое ароматическое кольцо, которое может быть частично насыщенным, и все другие символы имеют такие же значения, как символы, указанные в приведенном выше пункте [1] или [4]), его соль, его сольват, его N-оксид или пролекарство любого из них. Еще более предпочтительным аспектом является соединение, представленное общей формулой (I-g):

(где кольцо 2-1 представляет собой 5-6-членное моноциклическое ароматическое кольцо или 9-10-членное бициклическое ароматическое кольцо, которое может быть частично насыщенным, и все другие символы имеют такие же значения, как символы, указанные в приведенном выше пункте [1] или [4]), его соль, его сольват, его N-оксид или пролекарство любого из них, и еще более предпочтительным является соединение, представленное общей формулой (I-h):

(где кольцо 1-1 представляет собой 5-6-членное моноциклическое ароматическое кольцо или 9-10-членное бициклическое ароматическое кольцо, которое может быть частично насыщенным, кольцо 2-1 представляет собой 5-6-членное моноциклическое ароматическое кольцо или 9-10-членное бициклическое ароматическое кольцо, которое может быть частично насыщенным, и все другие символы имеют такие же значения, как символы, указанные в приведенном выше пункте [1] или [4]), его соль, его сольват, его N-оксид или пролекарство любого из них.

[0065]

В настоящем изобретении, предпочтительно, чтобы в общей формуле, выбранной из группы описанных выше общей формулы (I-a), общей формулы (I-b), общей формулы (I-c), общей формулы (I-1), общей формулы (I-d), общей формулы (I-e), общей формулы (I-f), общей формулы (I-g) и общей формулы (I-h), R³ каждый представлял собой независимо C1-4 алкил, C3-6 циклоалкил и 3-6-членный насыщенный гетероцикл, более предпочтительно, метил, этил, изопропил, третбутил, циклобутанил, и циклооксетанил, еще более предпочтительно, C3-4 разветвленную алкильную группу, которая может быть замещена галогеном, и особенно предпочтительно, изопропильную группу. Описанный выше предпочтительный R³ и более предпочтительный R³ может быть замещен галогеном.

[0066]

В настоящем изобретении, наиболее предпочтительно, чтобы еще один аспект соединения общей формулы (I) представлял собой все соединения по настоящему изобретению, описанные в приведенных далее примерах, его соли, его сольвата, его N-оксида или пролекарства любого из них.

[0067]

В настоящем изобретении, если специально не указано иначе, все изомеры входят в объем настоящее изобретение. Например, алкильная группа, алкенильная группа, алкинильная группа, алкоксильная группа и другие подобные группы включают в себя линейные и разветвленные группы. Кроме того, в настоящее изобретение включены все изомеры, возникающие в результате наличия кольца (колец) и конденсированного кольца (колец) ((E)-, (Z)-, цис- и транс-формы), изомеры, возникающие в результате присутствия асимметрического атома углерода (атомов углерода), и другие подобные изомеры (R-, S-, α- и β-формы, энантиомер (энантиомеры) и диастереомер (диастереомеры)), оптически активные вещества, обладающие оптическим вращением (D-, L-, d- и l-формы), полярные вещества, разделяемые хроматографическим методом (более полярные и менее полярные вещества), находящиеся в равновесии соединения, поворотные изомеры, их смесь в любой пропорции и рацемическая смесь. Кроме того, в настоящее изобретение включены изомеры, возникающие в результате таутомеризма.

[0068]

В настоящем изобретении, если не указано иначе, то символ

указывает на то, что связь, с помощью которой присоединен заместитель, направлена в направлении поверхности оборотной стороны листа бумаги (другими словами, α-конфигурация), символ

указывает на то, что связь, с помощью которой присоединен заместитель, направлена в направлении поверхности лицевой стороны листа бумаги (другими словами, β-конфигурация), и символ

указывает на произвольную смесь α-конфигурации и β-конфигурации, что является очевидным для специалистов в этой области.

[0069]

[Соли]

Соединение, представленное общей формулой (I), может быть превращено в соль известным методом.

[0070]

Предпочтительно, чтобы соль представляла собой фармацевтически приемлемую соль.

[0071]

Предпочтительно, чтобы соль представляла собой водорастворимую соль.

[0072]

Примеры соли включают соль присоединения кислоты, соль щелочного металла, соль щелочноземельного металла, соль аммония, соль амина и другие подобные соли.

[0073]

Примеры соли присоединения кислоты включают соль неорганической кислоты, такую как гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат, фосфат и нитрат, а также соль органической кислоты, такую как ацетат, лактат, тартрат, бензоат, цитрат, метансульфонат, этансульфонат, трифторацетат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, изетионат, глюкуронат и глюконат.

[0074]

Примеры соли щелочного металла включают соль калия, соль натрия и другие подобные соли.

[0075]

Примеры соли щелочноземельного металла включают соль кальция, соль магния и другие подобные соли.

[0076]

Примеры соли аммония включают соль тетраметиламмония и другие подобные соли.

[0077]

Примеры соли амина включают соль триэтиламина, соль метиламина, соль диметиламина, соль циклопентиламина, соль бензиламина, соль фенетиламина, соль пиперидина, соль моноэтаноламина, соль диэтаноламина, соль трис(гидроксиметил)аминометана, соль лизина, соль аргинина, соль N-метил-D-глюкамина и другие подобные соли.

[0078]

Кроме того, соединение по настоящему изобретению может быть превращено в N-оксид любым подходящим методом. N-оксид представляет собой соединение, полученное путем окисления атома азота в соединении, представленном общей формулой (I). Конкретно, N-оксид относится, в случае, когда каждый X, Y, и Z, входящие в общую формулу(I), независимо представляет собой атом азота, к соединению, в котором, по меньшей мере, один из атомов азота и атомы азота в пиримидине окислены; в случае, когда кольцо 1, кольцо 2 и заместитель R³ представляют собой азотсодержащий гетероцикл, к соединению, в котором атом азота окислен; и в случае, когда заместители R¹ и R² содержат атом азота, к соединению, в котором атом азота окислен.

[0079]

Соединение, представленное общей формулой (I), и его соль могут быть превращены в сольват.

[0080]

Предпочтительно, чтобы сольват представлял собой нетоксичный и водорастворимый сольват. Примеры подходящего сольвата включают сольват с водой и сольват с растворителем на основе спирта (такой как сольват с этанолом). При образовании сольвата, соединение может быть координировано с произвольным числом молекул растворителя.

[0081]

[Пролекарства]

Пролекарство соединения, представленного общей формулой (I), относится к соединению, которое превращается в соединение, представленное общей формулой (I), в результате реакции, вызываемой ферментом, желудочной кислотой и другими подобными веществами in vivo. Примеры пролекарства соединения, представленного общей формулой (I), включают следующие соединения: в случае, когда соединение, представленное общей формулой (I), имеет аминогруппу, соединение, полученное путем превращения аминогруппы в соединении, представленном общей формулой (I), в результате алкилирования или фосфорилирования (например, соединение, полученное путем превращения аминогруппы в соединении, представленном общей формулой (I), в результате эйкозаноилирования, аланилирования, пентиламинокарбонилирования, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4- ил)метоксикарбонилирования, тетрагидрофуранyлирования, пирролидилметилирования, пивалоилоксиметилирования, ацетоксиметилирования, третбутилирования и других подобных реакций); в случае, когда соединение, представленное общей формулой (I), имеет гидроксильную группу, соединение, полученное путем превращения гидроксильной группы в соединении, представленном общей формулой (I), в результате ацилирования, алкилирования, фосфорилирования или борирования (например, соединение, полученное путем превращения гидроксильной группы в соединении, представленном общей формулой (I), в результате ацетилирования, пальмитоилирования, пропаноилирования, пивалоилирования, сукцинилирования, фумарилирования, аланилирования, диметиламинометилкарбонилирования и других подобных реакций); и в случае, когда соединение, представленное общей формулой (I), имеет карбоксильную группу, соединение, полученное путем превращения карбоксильной группы в соединении, представленном общей формулой (I), в результате этерифицирования или амидирования (например, соединение, полученное путем превращения карбоксильной группы в соединении, представленном общей формулой (I), в этиловый эфир, фениловый эфир, карбоксиметиловый эфир, диметиламинометиловый эфир, пивалоилоксиметиловый эфир, 1-{(этоксикарбонил)окси}этиловый эфир, фталидиловый эфир, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метиловый эфир, 1-{[(циклогексилокси)карбонил]окси}этиловый эфир, метиламид или другие подобные эфиры и амиды); и другие подобные соединения. Эти соединения могут быть получены известным по существу методом. Кроме того, пролекарство соединения, представленного общей формулой (I), может быть сольватом, или может не быть сольватом. Кроме того, пролекарство соединения, представленного общей формулой (I), может быть соединением, которое превращается в соединение, представленное общей формулой (I), в физиологическом условии, как это описано в публикации " Iyakuhin no kaihatsu (Development of Medicaments)", Vol. 7, "Bunshi sekkei (Molecular Design)", pages 163-198, published by Hirokawa-Shoten Ltd. in 1990.

[0082]

Кроме того, каждый атом, входящий в структуру соединения, представленного общей формулой (I), может быть заменен на изотоп (такой как ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁶N, ¹⁷O, ¹⁸O, ¹⁸F, ³⁵S, ³⁶Cl, ⁷⁷Br и ¹²⁵I) и другие подобные изотопы.

[0083]

[Методы получения соединения по настоящему изобретению]

Соединение по настоящему изобретению, представленное общей формулой (I), может быть получено известным методом. Например, соединение по настоящему изобретению может быть получено с помощью модернизированных соответствующим образом методов, описанных в монографии Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999), эквивалентных им методов или методов, описанных в примерах, и других подобных методов или путем объединения этих методов. При этом, в каждом из приведенных далее методов получения, в качестве исходного материала для получения соединение может быть использован материал в форме соли. Примеры используемой соли включают соль, описанную в качестве фармацевтически приемлемой соли соединения, представленного общей формулой (I).

[0084]

Среди соединений по настоящему изобретению, представленных общей формулой (I), соединение, в котором

представляет собой

или

может быть получено методом, показанном на приведенной далее схеме реакций I.

Схема реакций I

(где W представляет собой галоген, PG представляет собой защитную группу для аминогруппы, BY₂ представляет собой бороновую кислоту или боронатный эфир, и другие символы имеют такие же значения, как символы, указанные в приведенном выше пункте [1] или [4]).

[0085]

Соединение по настоящему изобретению, имеющее амино группу, карбоксильную группу или гидроксильную группу, может быть получено следующим образом. Реакции, предшествующие реакции Бухвальда-Хартвига или реакции замещения II, показанные на приведенной выше схеме реакций I, проводят путем использования, если необходимо, соединения, защищенного с помощью защитной группы, которую обычно используют для этих функциональных групп, например, защитной группы, описанной в монографии "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)", и затем проводят известную реакцию удаления защиты или, например, реакцию удаления защиты, описанную в монографии "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)".

[0086]

В настоящем изобретении, примеры "защитной группы для аминогруппы", в случае, когда PG представляет собой защитную группу для аминогруппы, включают защитную группу, описанную в монографии "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)".

[0087]

На схеме реакций I, стадия реакции (галогенирования) для получения соединения, представленного общей формулой (III), из соединения, представленного общей формулой (II), может быть проведена методом, описанном в настоящем изобретении, или известным методом.

[0088]

На схеме реакций I, стадия реакции (аминирования) для получения соединения, представленного общей формулой (IV), из соединения, представленного общей формулой (III), может быть проведена методом, описанном в настоящем изобретении, или известным методом.

[0089]

На схеме реакций I, стадия реакции (алкилирования) для получения соединения, представленного общей формулой (V), из соединения, представленного общей формулой (VI), может быть проведена методом, описанном в настоящем изобретении, или известным методом.

[0090]

На схеме реакций I, стадия реакции (удаления защиты) для получения соединения, представленного общей формулой (VI), из соединения, представленного общей формулой (V), может быть проведена методом, описанном в настоящем изобретении, или известным методом.

[0091]

На схеме реакций I, стадия реакции (сочетания Сузуки-Мияуры) для получения соединения, представленного общей формулой (VII) из соединения, представленного общей формулой (VI), может быть проведена методом, описанном в настоящем изобретении, или известным методом.

[0092]

На схеме реакций I, стадия реакции (реакции Бухвальда-Хартвига) для получения соединения, представленного общей формулой (I-2), из соединения, представленного общей формулой (VII), может быть проведена методом, описанном в настоящем изобретении, или известным методом.

[0093]

С другой стороны, на схеме реакций I, соединение, представленное общей формулой (I-2) может быть также получено посредством осуществления стадии реакции (реакции замещения I) для получения соединения, представленного общей формулой (VIII), из соединения, представленного общей формулой (VII), стадии реакции (реакции окисления) для получения соединения, представленного общей формулой (IX), из соединения, представленного общей формулой (VIII), реакции замещения II из соединения, представленного общей формулой (IX), и реакции удаления защиты, проводимой в случае необходимости. Описанные выше реакция замещения I, реакция окисления и реакция замещения II могут быть проведены методами, описанными в настоящем изобретении, или известными методами.

[0094]

Среди соединений по настоящему изобретению, представленных общей формулой (I), соединение, в котором

представляет собой

может быть получено методом, показанном на следующей схеме реакций II.

Схема реакций II

(где, W представляет собой галоген, PG представляет собой защитную группу для аминогруппы, BY₂ каждый независимо представляет собой бороновую кислоту или боронатный эфир, и другие символы имеют такие же значения, как символы, указанные в приведенном выше пункте [1]).

[0095]

Соединение по настоящему изобретению, имеющее амино группу, карбоксильную группу или гидроксильную группу, может быть получено следующим образом. Реакцию сочетания Сузуки-Мияуры, описанную на приведенной выше схеме реакций, проводят путем использования, если необходимо, соединения, защищенного с помощью защитной группы, которую обычно используют для этих функциональных групп, например, защитной группы, описанной в монографии "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)", и затем проводят известную реакцию удаления защиты или, например, реакцию удаления защиты, описанную в монографии "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)".

[0096]

На схеме реакций II, стадия реакции (реакции аминирования) для получения соединения, представленного общей формулой (XI), из соединения, представленного общей формулой (X), может быть проведена методом, описанном в настоящем изобретении, или известным методом.

[0097]

На схеме реакций II, стадия реакции (реакции Бухвальда-Хартвига) для получения соединения, представленного общей формулой (XII), из соединения, представленного общей формулой (XI), может быть проведена методом, описанном в настоящем изобретении, или известным методом.

[0098]

На схеме реакций II, стадия реакции (реакции галогенирования) для получения соединения, представленного общей формулой (XIII), из соединения, представленного общей формулой (XII), может быть проведена методом, описанном в настоящем изобретении, или известным методом.

[0099]

На схеме реакций II, стадия реакции (реакции сочетания Сузуки-Мияуры) для получения соединения, представленного общей формулой (XVI), из соединения, представленного общей формулой (XIII), может быть проведена методом, описанном в настоящем изобретении, или известным методом.

[0100]

На схеме реакций II, стадия реакции (реакции удаления защиты) для получения соединения, представленного общей формулой (XV), из соединения, представленного общей формулой (XIV), может быть проведена методом, описанном в настоящем изобретении, или известным методом.

[0101]

На схеме реакций II, стадия реакции (реакции галогенирования) для получения соединения, представленного общей формулой (XVI), из соединения, представленного общей формулой (XV), может быть проведена методом, описанном в настоящем изобретении, или известным методом.

[0102]

На схеме реакций II, стадия реакции (реакции сочетания Сузуки-Мияуры) для получения соединения, представленного общей формулой (I-3), из соединения, представленного общей формулой (XVI), может быть проведена методом, описанном в настоящем изобретении, или известным методом.

[0103]

На схемах реакций I и II, реакция аминирования является известной, и, например, ее проводят, используя соответствующее соединение амина, в органическом растворителе (таком как метанол, этанол, изопропанол, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран, диоксан, дихлорметан и хлороформ) или в отсутствии растворителя, в присутствии или отсутствии основания (такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, карбонат цезия, карбонат калия и карбонат натрия), при температуре от 0°С до температуры кипения растворителя.

[0104]

На схемах реакций I и II, реакция галогенирования является известной, и например, ее проводят, используя галогенирующий реагент (такой как N-йодсукцинимид, N-бромсукцинимид, N-хлорсукцинимид, 1,3-дийод-5,5-диметилгидантоин, 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин и 1,3-дихлор-5,5-диметилгидантоин), в органическом растворителе (таком как дихлорметан, хлороформ, метанол, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, ацетонитрил и этилацетат), в присутствии или отсутствии кислоты (такой как серная кислота и уксусная кислота), при температуре от -70°C до 120°C.

[0105]

На схемах реакций I и II, реакция алкилирования является известной, и, например, алкилирование может быть проведено путем использования реакции Мицунобу. Реакция Мицунобу является известной, и например, ее проводят, используя соответствующее соединение спирта, в органическом растворителе (таком как дихлорметан, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, ацетонитрил, бензол, толуол или смешанный растворитель из двух или более из них), в присутствии азосоединения (такого как диэтилазодикарбоксилат (DEAD), диизопропилазодикарбоксилат, 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин и 1,1'-азобис(N,N-диметилформамид)) и соединения фосфина (такого как трифенилфосфин, трибутилфосфин, триметилфосфин и нанесенный на полимер трифенилфосфин) при температуре от 0° до 60°C.

[0106]

Кроме того, алкилирование может быть проведено с использованием алкилгалогенида. Алкилирование с использованием алкилгалогенида является известным, и его проводят, используя соответствующий алкилгалогенид (такой как йодид, бромид и хлорид), в органическом растворителе (таком как дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, ацетонитрил и N,N-диметилформамид), в присутствии основания (такого как триэтиламин, диизопропиламин, карбонат калия и карбонат цезия), при температуре от 0°С до температуры кипения растворителя.

[0107]

На схемах реакций I и II, реакция удаления защиты является известной, и она может быть проведена следующим образом.

[0108]

Примеры защитной группы для аминогруппы включают бензилоксикарбонильную группу, третбутоксикарбонильную группу, аллилоксикарбонильную (Alloc) группу, 1-метил-1-(4-бифенил)- этоксикарбонильную (Bpoc) группу, трифторацетильную группу, 9-флуоренилметоксикарбонильную группу, бензильную (Bn) группу, п-метоксибензильную группу, бензилоксиметильную (BOM) группу, 2-(триметилсилил)этоксиметильную (SEM) группу и другие подобные группы.

[0109]

Защитная группа конкретно не ограничивается описанными выше группами при условии, что защитная группа может быть легко и селективно удалена. Например, используют защитные группы, описанные в монографии Green's Protective Groups in Organic Synthesis, Fifth Edition (Peter G. M. Wuts, John Wiley & Sons Inc, 2014).

[0110]

Реакция удаления защитной группы является хорошо известной, и примеры реакции удаления защитной группы включают

(1) щелочной гидролиз;

(2) реакцию удаления защитной группы в кислотных условиях;

(3) реакцию удаления защитной группы в результате гидрогенолиза;

(4) реакцию удаления защитной группы путем использования фторид-иона;

(5) реакцию удаления защитной группы путем использования металла;

(6) реакцию удаления защитной группы путем использования комплекса металла; и другие подобные реакции.

[0111]

Более подробное описание этих методов приведено ниже.

(1) Реакцию удаления защитной группы путем щелочного гидролиза проводят, например, в органическом растворителе (таком как метанол, тетрагидрофуран и диоксан), используя гидроксид щелочного металла (такой как гидроксид натрия, гидроксид калия и гидроксид лития), гидроксид щелочноземельного металла (такой как гидроксид бария и гидроксид кальция), карбонат (такой как карбонат натрия и карбонат калия), их водный раствор или их смесь при температуре от 0° до 40°C.

[0112]

(2) Реакцию удаления защитной группы в кислотных условиях проводят, например, в органическом растворителе (таком как дихлорметан, хлороформ, диоксан, этилацетат и анизол), в органической кислоте (такой как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота, и п-толуолсульфоновая), неорганической кислоте (такой как хлористоводородная кислота и серная кислота) или их смеси (такой как бромистоводородная кислота/уксусная кислота) при температуре от 0° до 100°C.

[0113]

(3) Реакцию удаления защитной группы в результате гидрогенолиза проводят, например, в растворителе (таком как эфирный растворитель (такой как тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диэтиловый эфир), растворителе на основе спирта (таком как метанол и этанол), растворителе на основе бензола (таком как бензол и толуол), растворителе на основе кетона (таком как ацетон и метилэтилкетон), растворителе на основе нитрила (таком как ацетонитрил), растворителе на основе амида (таком как диметилформамид), вода, этилацетат, уксусная кислота или смесь двух или более растворителей), в присутствии катализатора (такого как палладий на угле, палладиевая чернь, гидроксид палладия, оксид палладия и никель Ренея), в атмосфере водорода при нормальном давлении или повышенном давлении или в присутствии формиата аммония, при температуре от 0° до 200°C.

[0114]

(4) Реакцию удаления защитной группы путем использования фторид-иона проводят, например, в смешивающемся с водой органическом растворителе (таком как тетрагидрофуран и ацетонитрил), используя тетрабутиламмония фторид, при температуре от 0° до 40°C.

[0115]

(5) Реакцию удаления защитной группы путем использования металла проводят, например, в кислотном растворителе (таком как уксусная кислота, буферный раствор с pH от 4,2 до 7,2 или смешанный раствор такого раствора и органического растворителя, такого как тетрагидрофуран), в присутствии порошка цинка при температуре от 0° до 40°C, в случае необходимости, при применении ультразвукового излучения.

[0116]

(6) Реакцию удаления защитной группы путем использования комплекса металла проводят, например, в органическом растворителе (таком как дихлорметан, диметилформамид, тетрагидрофуран, этилацетат, ацетонитрил, диоксан и этанол), воде или смеси этих растворителей, в присутствии улавливающего реагента (такого как гидрид трибутилолова, триэтилсилан, димедон, морфолин, диэтиламин и пирролидин), органической кислоты (такой как уксусная кислота, муравьиная кислота и 2-этилгексановая кислота) и/или соли органической кислоты (такой как 2-этилгексаноат натрия и 2-этилгексаноат калия), в присутствии или отсутствии реагента на основе фосфина (такого как трифенилфосфин), используя комплекс металла (такой как тетракистрифенилфосфинпалладий(0), бис(трифенилфосфин)палладия(II) дихлорид, ацетат палладия(II) и хлортрис(трифенилфосфин)родий(I)), при температуре от 0° до 40°C.

[0117]

Помимо описанных выше методов, реакция удаления защитной группы может быть проведена, например, методом, описанным в монографии Green's Protective Groups in Organic Synthesis, Fifth Edition (Peter G. M. Wuts, John Wiley & Sons Inc, 2014).

[0118]

Для специалистов в этой области является очевидным, что требуемое соединение по настоящему изобретению может быть легко получено путем использования соответствующим образом этих реакций удаления защитной группы.

[0119]

На схемах реакций I и II, реакция сочетания Сузуки-Мияуры является известной, и например, ее осуществляют путем проведения реакции с использованием соответствующего соединения бора в органическом растворителе (таком как бензол, толуол, диметилформамид, диоксан, тетрагидрофуран, метанол, ацетонитрил, диметоксиэтан и ацетон), в присутствии основания (такого как этилат натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтиламин, карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, карбонат таллия, трикалий фосфат, фторид цезия, гидроксид бария и тетрабутиламмония фторид), его водного раствора или его смеси, в присутствии катализатора (такого как (тетракис(трифенилфосфин)палладий (Pd(PPh₃)₄), бис(трифенилфосфин)палладия дихлорид (PdCl₂(PPh₃)₂), ацетат палладия (Pd(OAc)₂), палладиевая чернь, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]- дихлорпалладий (PdCl₂(dppf)₂), диаллилпалладия дихлорид (PdCl₂(allyl)₂) и фенилбис(трифенилфосфин)палладия йодид (PhPdI(PPh₃)₂)), при температуре от комнатной температуры до 120°C.

[0120]

На схемах реакций I и II, реакция Бухвальда-Хартвига является известной, и например, ее осуществляют путем проведения реакции с использованием соответствующего соединения амина в органическом растворителе (таком как диоксан, толуол, диметилформамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид, третбутанол или соответствующая смесь этих органических растворителей), в присутствии палладиевого катализатора (такого как ацетат палладия, димер хлорида аллилпалладия(II) (Pd₂Cl₂(аллил)₂) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (Pd₂(dba)₃)), и фосфорсодержащего лиганда (такого как трифенилфосфин, трибутилфосфин, трициклогексилфосфин, Xantphos и Xphos), в присутствии основания (такого как карбонат калия, карбонат цезия, бутоксид натрия и трикалий фосфат), при температуре от комнатной температуры до приблизительно 180°C.

[0121]

На схеме реакций I, реакция замещения I является известной, и ее проводят, например, используя соответствующий тиол или соответствующий тиоалкоксид металла, в органическом растворителе (таком как диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, метанол, этанол, изопропанол и тетрагидрофуран), в воде или в смешанном растворителе, в присутствии или отсутствии основания (такого как триэтиламин и диизопропилэтиламин), при температуре от 0°С до температуры кипения растворителя.

[0122]

На схеме реакций I, реакция окисления серы является известной, и ее проводят, например, в органическом растворителе (таком как дихлорметан, хлороформ, бензол, гексан, метанол, третбутиловый спирт, ацетон, ацетонитрил, тетрагидрофуран, уксусная кислота и N,N-диметилформамид), в воде или в смешанном растворителе, в присутствии избытка окислителя (такого как пероксид водорода, периодат натрия, ацилнитрит, перборат натрия, гипохлорит натрия, перкислота (такая как 3-хлорпербензойная кислота и перуксусная кислота), оксона (торговое название, именуемый сокращенно как оксон пероксимоносульфат калия), перманганат калия, хромовая кислота и диметилдиоксолан), в присутствии или отсутствии катализатора окисления (такого как тетрагидрат гексааммония гептамолибдата ((NH₄)₆Mo₇O₂₄⋅4H₂O)) при температуре от 20° до 60°C.

[0123]

На схеме реакций I, реакция замещения II является известной, и ее проводят, например, используя соответствующий амин, в органическом растворителе (таком как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, этанол, изопропанол, ацетонитрил и тетрагидрофуран), в присутствии или отсутствии основания (такого как триэтиламин, диизопропиламин и третбутоксид натрия), при температуре от 0°С до температуры кипения растворителя.

[0124]

На схемах реакций, соединения, представленные общей формулой (II), общей формулой (X), общей формулой (R-1), общей формулой (R-2), общей формулой (R-2-2) и общей формулой (R-3), используемые в качестве исходных материалов, являются известными или могут быть легко получены, используя известный метод, например, метод, описанный в монографии "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)".

[0125]

Среди соединений по настоящему изобретению, представленных общей формулой (I), соединения, которые не являются описанными выше соединениями, могут быть получены путем объединения методов, описанных в примерах в настоящем изобретении, или известным методом, например, методом, описанным в монографии " Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)".

[0126]

В настоящем изобретении, реакция, в которой применяется нагревание, может быть проведена с использованием водяной бани, масляной бани, песочной бани или микроволнового излучения, что является очевидным для специалистов в этой области.

[0127]

В настоящем изобретении, в каждой из реакций может соответствующим образом быть использован реагент, нанесенный на твердую фазу, который наносят на высокомолекулярный полимер (такой как полистирол, полиакриламид, полипропилен и полиэтиленгликоль).

[0128]

В настоящем изобретении, продукт реакции в каждой из реакций может быть очищен традиционными методами очистки. Примеры методов очистки включают дистилляцию при нормальном давлении или при пониженном давлении, высокоэффективную жидкостную хроматографию, в которой используют силикагель или силикат магния, тонкослойную хроматографию, использование ионообменной смолы, использование поглотительной смолы, колоночную хроматографию или такие методы, как промывка, перекристаллизация и другие подобные методы. Очистка может быть проведена в каждой из реакций или может быть проведена после завершения нескольких реакций.

[0129]

[Токсичность]

Токсичность соединения по настоящему изобретению является низкой, и, в связи с этим, применение соединения по настоящему изобретению в медицине является безопасным.

[0130]

[Применение в лекарственных препаратах]

Соединение по настоящему изобретению обладает ингибирующей активностью в отношении Brk и, поэтому, соединение по настоящему изобретению может применяться в качестве лекарственного средства для предотвращения и/или лечения Brk-связанных заболеваний, например, рака и других подобных заболеваний.

[0131]

Более конкретные примеры рака включают рак молочной железы, рак яичников, рак толстого кишечника (такой как, рак толстой кишки), рак легких (такой как немелкоклеточный рак легких), рак предстательной железы, рак головы и шеи (такой как плоскоклеточный рак ротовой полости, плоскоклеточный рак головы и шеи, фарингеальный рак, рак гортани, рак языка, рак щитовидной железы и слуховая шваннома), лимфому (такую как B-клеточная лимфома и T-клеточная лимфома), опухоль головного мозга, глиому, аденому гипофиза, увеальную злокачественную меланому, менингиому, тимому, мезотелиому, рак пищевода, рак желудка, рак двенадцатиперстной кишки, гепатоцеллюлярный рак, рак желчного протока, рак желчного пузыря, рак поджелудочной железы, почечно-клеточный рак, рак почечной лоханки и мочеточников, рак мочевого пузыря, рак полового члена, рак яичка, рак матки, вагинальный рак, рак влагалища, рак кожи (такой как злокачественная меланома (меланома)), злокачественная опухоль костей, опухоль мягких тканей, хондросаркому, лейкоз (такой как острый миелолейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, хронический миелолейкоз и хронический лимфоцитарный лейкоз), миелодиспластический синдром, множественную миелому и другие подобные раковые заболевания.

[0132]

Соединение по настоящему изобретению может быть введено в форме комбинированного средства в результате объединения с другим лекарственным средством (средствами) с целью:

1) дополнения и/или усиления профилактического и/или лечебного действия соединения,

2) улучшения кинетики всасывания и снижения дозы соединения, и/или

3) снижения побочного действия соединения.

[0133]

Комбинированное средство соединения по настоящему изобретению с другим лекарственным средством (средствами) может быть введено в форме объединенного препарата, в котором смешаны оба ингредиента, или может быть введено в форме раздельных препаратов. Случай введения в форме раздельных препаратов включает одновременное введение и введение с временным интервалом. Кроме того, в случае введения с временным интервалом, сначала может быть введено соединение по настоящему изобретению, а затем введено другое лекарственное средство (средства). В качестве варианта, сначала может быть введено другое лекарственное средство (средства), а затем введено соединение по настоящему изобретению. Способ введения соединения по настоящему изобретению и способ введения другого лекарственного средства (средств) могут быть одинаковыми или различными.

[0134]

На заболевание, в отношении которого описанное выше комбинированное средство проявляет профилактическое и/или лечебное действие, не накладывают конкретных ограничений, при условии, что заболевание представляет собой заболевание, в отношении которого профилактическое и/или лечебное действие соединения по настоящему изобретению дополняется и/или усиливается.

[0135]

Примеры другого лекарственного средства (средств) для дополнения и/или усиления профилактического и/или лечебного действия соединения по настоящему изобретению в отношении рака включают алкилирующее средство, антиметаболит, противораковый антибиотик, препарат растительного происхождения, гормональный препарат, соединение платины, ингибитор топоизомеразы, ингибитор киназы, ингибитор иммунной контрольной точки, антитело против CD20, антитело против HER2, антитело против EGFR, антитело против VEGF, другие противораковые лекарственные средства и другие подобные лекарственные средства.

[0136]

Примеры алкилирующего средства включают циклофосфамид, ифосфамид, дакарбазин, нимустина гидрохлорид, ранимустин, бендамустин, тиотепу, карбоквон и другие подобные алкилирующие средства.

[0137]

Примеры антиметаболита включают метотрексат, пеметрексед, фторурацил, тегафур, тегафур/урацил, тегафур/гиместат/отастат калия, доксифлуридин, капецитабин, цитарабин, гемцитабина гидрохлорид, флударабин, неларабин, кармофур, прокарбазина гидрохлорид и другие подобные антиметаболиты.

[0138]

Примеры противоракового антибиотика включают митомицин C, доксорубицина гидрохлорид, акларубицина гидрохлорид, пирарубицина гидрохлорид, эпирубицин, хромомицин A3, блеомицин, пепломицина сульфат, терарубицин и другие подобные противораковые антибиотики.

[0139]

Примеры препарата растительного происхождения включают иринотекана гидрохлорид, этопозид, винкристина сульфат, винбластина сульфат, виндезина сульфат, винорелбина дитартрат, доцетаксела гидрат, эрибулина мезилат, паклитаксел и другие подобные препараты растительного происхождения.

[0140]

Примеры гормонального препарата включают эстрамустина фосфат натрия, флутамид, бикалутамид, гозерелина ацетат, лейпрорелина ацетат, тамоксифена цитрат, торемифена цитрат, анастрозол, летрозол, эксеместан, мепитиостан, медроксипрогестерона ацетат, эпитиостанол, фосфэстрол, фадрозола гидрохлорида гидрат, абиратерон, фулвестрант, аминоглютетимид и другие подобные гормональные препараты.

[0141]

Примеры соединения платины включают карбоплатин, цисплатин, недаплатин, оксалиплатин и другие подобные соединения платины.

[0142]

Примеры ингибитора топоизомеразы включают топотекан, собузоксан и другие подобные ингибиторы топоизомеразы.

[0143]

Примеры ингибитора киназы включают ингибитор EGFR, в том числе эрлотиниб, гефитиниб и афатиниб, ингибитор HER2, в том числе лапатиниб, ингибитор BCR-ABL, в том числе иматиниб, ингибитор ALK, в том числе кризотиниб, мультикиназный ингибитор, в том числе регорафениб и дасатиниб, киназы.

[0144]

Примеры ингибитора иммунной контрольной точки включают антитело против CTLA-4, в том числе ипилимумаб, антитело против PD-1, в том числе ниволумаб и пембролизумаб, антитело против PD-L1, в том числе RG7446/MPDL3280A, MSB0010718C и MEDI4736, и другие подобные ингибиторы иммунной контрольной точки.

[0145]

Примеры антитела против CD20 включают ритуксимаб, ибритутомаб, ибритутомаб тиуксетан, окрелизумаб и другие подобные антитела.

[0146]

Примеры антитела против HER2 включают трастузумаб, трастузумаб эмтансин, пертузумаб и другие подобные антитела.

[0147]

Примеры антитела против EGFR включают цетуксимаб, панитумумаб и другие подобные антитела.

[0148]

Примеры антитела против VEGF включают бевацизумаб и другие подобные антитела.

[0149]

На массовое соотношение соединения по настоящему изобретению и другого лекарственного средства (средств) не накладывают конкретных ограничений.

[0150]

В комбинации могут быть введены любых два или более типов других лекарственных средств.

[0151]

Кроме того, другое лекарственное средство (средства) для дополнения и/или усиления профилактического и/или лечебного действия соединения по настоящему изобретению включает не только средство, которое было выявлено на данный момент, но также и средство, которое будет выявлено на основе описанного выше механизма.

[0152]

Примеры других методов лечения, которые могут быть объединены с соединением по настоящему изобретению, для предотвращения и/или лечения рака, включают лучевую терапию (такую как рентгеновская терапия, воздействие γ-излучения, облучение электронным пучком, облучение протонным пучком и облучение тяжелыми ионами), Т-клеточную терапию с химерным антигенным рецептором (CAR-T), термотерапию, терапию на основе NK-клеток, терапию на основе NKT-клеток и другие подобные методы.

[0153]

Для того чтобы применять соединения по настоящему изобретению в виде лекарственного средства для монотерапии или в виде комбинированного лекарственного средства, в котором объединяют соединение по настоящему изобретению с другим лекарственным средством (средствами), с целью предотвращения и/или лечения описанного выше заболевания, вещество, которое является активным ингредиентом, обычно смешивают с различными типами фармацевтически приемлемых носителей, такими как добавки и растворители, и вводят системно или местно в форме перорального препарата или парентерального препарата. В изобретении, фармацевтически приемлемый носитель обозначает вещество, которое не является активным ингредиентом и которое обычно используют при приготовлении медицинского препарата. Предпочтительно, чтобы фармацевтически приемлемый носитель не проявлял фармацевтического действия в дозе лекарственного препарата, являлся безопасным и не оказывал отрицательного влияния на терапевтический эффект активного ингредиента. Кроме того, фармацевтически приемлемый носитель может быть также использован для улучшения применения активного ингредиента и процесса приготовления лекарственного препарата, для облегчения осуществления процесса получения препарата, стабилизации качества, повышения удобства при использовании или в других подобных целях. Конкретно, в зависимости от цели, может быть соответствующим образом выбрано вещество, описанное в руководстве "Iyakuhin tenkabutsu jiten (Japanese Pharmaceutical Excipients Directory)" (edited by Japan pharmaceutical Excipients Council), YAKUJI NIPPO LIMITED published in 2000 или в других подобных руководствах.

[0154]

Лекарственные формы для введения включают, например, пероральный препарат (например, таблетки, капсулы, гранулы, порошки, пероральные растворы, сиропы, пероральные желе и так далее), оромукозальный препарат (например, таблетки для оромукозального применения, спреи для оромукозального применения, полутвердые препараты для оромукозального применения, полоскания и так далее), препараты для инъекции (например, инъекции и так далее), препараты для диализа (например, диализные средства и так далее), препарат для ингаляции (например, лекарственные формы для ингаляции и так далее), препарат для офтальмологического применения (например, офтальмологические жидкости и растворы, офтальмологические мази и так далее), препарат для ушного применения (например, ушной препарат и так далее), препараты для назального применения (назальные препараты и так далее), препарат для прямой кишки (например, суппозитории, полутвердые препараты для ректального применения, клизмы для ректального применения и так далее), препараты для вагинального применения (например, таблетки для вагинального использования, суппозитории для вагинального использования и так далее) и препарат для применения на коже (например, твердые препараты для применения на коже, жидкости и растворы для применения на коже, спреи, мази, кремы, гели, пластыри и так далее).

[0155]

[Пероральный препарат]

Пероральный препарат включает, например, таблетки, капсулы, гранулы, порошки, жидкости и раствор для перорального введения, сиропы, желе для перорального введения и так далее. Что касается перорального препарата, то он может представлять собой лекарственные формы с немедленным высвобождением, характеризующиеся типом высвобождения активных веществ, который специально не модифицируют, и лекарственные формы с модифицированным высвобождением, являющиеся препаратами, характеризующимися модифицированным типом активных веществ, которые соответствующим образом модифицируют для достижения требуемой цели путем разработки конкретного состава и/или методов производства. Лекарственные формы с модифицированным высвобождением включают покрытые энтеросолюбильной оболочкой препараты и препараты с пролонгированным высвобождением. Покрытые энтеросолюбильной оболочкой (с замедленным высвобождением) препараты высвобождают все количество активных веществ не в желудке, а, в основном, в тонком кишечнике, для того чтобы предотвратить распад или разложение активных веществ в желудке или уменьшить раздражающее действие активных веществ на желудок. Покрытые энтеросолюбильной оболочкой препараты обычно покрывают нерастворимой в желудочной кислоте пленкой. Препараты с пролонгированным высвобождением предназначены для контролирования скорости высвобождения и периода времени высвобождения активных веществ и для ограничения высвобождения в соответствующих местах в желудочно-кишечном тракте, для того чтобы уменьшить частоту приема лекарственного средства и/или уменьшить отрицательные воздействия или побочные эффекты. Препараты с пролонгированным высвобождением обычно приготавливают путем использования подходящих материалов, которые пролонгируют высвобождение активных веществ. Пероральные лекарственные формы, такие как капсулы, гранулы и таблетки, могут быть покрыты соответствующими веществами, образующими покрытие, такими как сахара, сахарные спирты или полимеры, для облегчения проглатывания или предотвращения разложения активных веществ.

[0156]

(1) Таблетки

Таблетки представляют собой твердый препарат, имеющий требуемую форму и размер, предназначенный для перорального введения, и таблетки включают перорально распадающиеся таблетки, жевательные таблетки, шипучие таблетки, диспергируемые таблетки, растворимые таблетки наряду с теми, которые обычно называют таблетками, такими как простые таблетки, таблетки в пленочной оболочке, таблетки в сахарной оболочке, многослойные таблетки и таблетки, покрытые оболочкой под давлением, и так далее. Простые таблетки обычно получают следующими методами (a), (b) и (c):

(a) Гомогенно смешивают активные вещества и вспомогательные вещества, такие как разбавители, связующие и разрыхлители, подходящими методами гранулируют с помощью воды или связующего раствора, смешивают со смазывающим веществом и затем прессуют с получением требуемой формы и размера;

(b) Гомогенно смешивают активные вещества и вспомогательные вещества, такие как разбавители, связующие и разрыхлители, и затем непосредственно прессуют, или прессуют после добавления активных веществ и смазывающего вещества к гранулам, ранее полученным из вспомогательных веществ, и затем гомогенно смешивают;

(c) Гомогенно смешивают активные вещества и вспомогательные вещества, такие как разбавители и связующие, увлажняют растворителем, формуют с получением конкретной формы и размера, и затем сушат подходящими методами.

Таблетки в пленочной оболочке обычно могут быть получены путем нанесения покрытия на простые таблетки, используя подходящие вещества, образующие покрытия, такие как полимеры. Таблетки в сахарной оболочке обычно могут быть получены путем нанесения покрытия на простые таблетки, используя подходящие вещества, образующие покрытия, включающие сахара и сахарные спирты. Многослойные таблетки могут быть получены путем прессования гранул различных составов подходящим методом, для того чтобы сформировать слоистые таблетки. Таблетки, покрытые оболочкой под давлением, могут быть получены прессованием гранул, для того чтобы покрыть внутреннее ядро таблеток различными композициями. Кроме того, таблетки могут быть получены в виде таблеток с энтеросолюбильным покрытием или таблеток с высвобождением в заданные момент времени подходящими хорошо известными методами. Перорально распадающиеся таблетки, жевательные таблетки, шипучие таблетки, диспергируемые таблетки, растворимые таблетки представляют собой таблетки, которым обеспечивается отличающее их от других таблеток свойство, путем подбора соответствующих вспомогательных веществ, и они могут быть получены указанными методами. Перорально распадающиеся таблетки представляют собой таблетки, которые быстро растворяются или распадаются в полости рта; жевательные таблетки представляют собой таблетки, которые вводят путем разжевывания; шипучие таблетки представляют собой таблетки, которые быстро растворяются или диспергируются с помощью пузырьков в воде; диспергируемые таблетки представляют собой таблетки, которые вводят после их диспергирования в воде; растворимые таблетки представляют собой таблетки, которые вводят после их растворения в воде. Шипучие таблетки могут быть приготовлены с использованием соответствующих кислотных веществ и карбонатов или гидрокарбонатов в качестве вспомогательных веществ.

[0157]

(2) Капсулы

Капсулы представляют собой препараты, заключенные в капсулы или находящиеся в оболочке из материалов основы капсулы, предназначенные для перорального введения. Капсулы подразделяют на твердые капсулы и мягкие капсулы. Твердые капсулы могут быть приготовлены методом, в котором оболочки капсулы заполняют гомогенной смесью активных веществ с разбавителями и другими подходящими вспомогательными веществами или гранулами или формованными массами, приготовленными соответствующими методами, как есть или после легкого прессования. Мягкие капсулы могут быть приготовлены методом, в котором активные вещества и подходящие вспомогательные вещества смешивают, заключают в подходящий материал основы капсулы, такой как желатин, пластифицированный путем добавления глицерина, D-сорбита и так далее, и прессуют для получения подходящей формы и размера. Капсулы могут быть приготовлены в виде покрытых энтеросолюбильной оболочкой капсул или капсул с пролонгированным высвобождением подходящим хорошо известным методом. В материал основы капсул могут быть добавлены окрашивающие вещества и консерванты и так далее.

[0158]

(3) Гранулы

Гранулы представляют собой препараты, полученные грануляцией, и они включают, помимо гранул, называемых обычными гранулами, шипучие гранулы. Гранулы могут быть приготовлены следующими методами (a), (b) и (c).

(a) К порошкообразным активным веществам добавляют разбавители, связующие, разрыхлители или другие подходящие вспомогательные вещества, смешивают до гомогенного состояния и гранулируют соответствующим методом.

(b) К заранее гранулированным активным веществам добавляют вспомогательные вещества, такие как разбавители, и смешивают до гомогенного состояния.

(c) К заранее гранулированным активным веществам добавляют вспомогательные вещества, такие как разбавители, и гранулируют соответствующим методом.

На гранулы может быть нанесено покрытие, в случае необходимости, и они могут быть приготовлены в виде в виде покрытых энтеросолюбильной оболочкой гранул или гранул с пролонгированным высвобождением. Шипучие гранулы могут быть приготовлены с использованием подходящих кислотных веществ и карбонатов или гидрокарбонатов. Шипучие гранулы представляют собой гранулы, которые быстро растворяются или диспергируются с помощью пузырьков в воде. Гранулы могут быть приготовлены в виде мелкозернистых веществ путем корректировки размера частиц.

[0159]

(4) Порошки

Порошки представляют собой препараты в порошковой форме, и их обычно приготавливают гомогенным смешением активных веществ с разбавителями или другими подходящими вспомогательными веществами.

[0160]

(5) Жидкости и растворы для перорального введения

Жидкости и растворы для перорального введения представляют собой препараты в жидкой форме или в текучем и вязком гелеобразном состояние, и в эту категорию, помимо тех препаратов, которые обычно называют жидкостями и растворами для перорального введения, включают эликсиры, суспензии, эмульсии и лимонады. Жидкости и растворы для перорального введения обычно готовят путем растворения, эмульгирования или суспендирования активных веществ в очищенной воде вместе с вспомогательными веществами и фильтрации, в случае необходимости. Эликсиры представляют собой прозрачные, подслащенные и ароматизированные жидкие препараты, содержащие этанол, и их обычно готовят путем растворения твердых активных веществ или их экстрактов в этаноле и очищенной воде, добавления ароматизаторов и сахарозы, других сахаров или подсластителей и осветления фильтрованием или другим методом. Суспензии представляют собой жидкие препараты активных веществ, дисперсно и гомогенно суспендированных в лекарственной среде, и их обычно получают путем добавления суспендирующего агента или других подходящих вспомогательных веществ и очищенной воды или масла к твердым активным веществам и гомогенного суспендирования смеси подходящим способом. Эмульсии представляют собой жидкие препараты активных веществ, дисперсно и гомогенно эмульгированных в жидкой лекарственной среде, и их обычно получают путем добавления эмульгаторов и очищенной воды к жидким активным веществам и дисперсного и гомогенного эмульгирования подходящим способом. Кроме того, лимонады представляют собой сладкие и кислые прозрачные жидкие препараты, предназначенные для перорального введения.

[0161]

(6) Сиропы

Сиропы представляют собой вязкие жидкости или твердые препараты, содержащие сахара или подсластители, и они включают в себя препараты для приготовления сиропов. Сиропы обычно готовят путем растворения, смешивания, суспендирования или эмульгирования активных веществ в растворе сахарозы, других сахаров или подсластителей или в простом сиропе. При необходимости смесь кипятят и фильтруют в горячем состоянии. Препараты для приготовления сиропов представляют собой препараты в виде гранул или порошков, которые превращают в сиропы путем добавления воды. Их можно назвать "сухими сиропами". Препараты для приготовления сиропов обычно изготавливают с применением сахаров или подсластителей с помощью метода, применяемого для получения гранул или порошков.

[0162]

(7) Желе для перорального введения

Желе для перорального введения представляют собой нетекучие гелеобразные препараты, имеющие определенную форму и размер, и их обычно получают путем смешения активных веществ с подходящими вспомогательными веществами и полимерной гелевой основой, превращения в гель и формования для получения конкретной формы и размера с помощью подходящего метода.

[0163]

[Препарат для оромукозального применения]

(1) Таблетки для оромукозального применения

Таблетки для оромукозального применения представляют собой твердые препараты, имеющие конкретную форму, и они включают пастилки/леденцы, сублингвальные таблетки, буккальные таблетки, мукоадгезивные таблетки и содержащие лекарственное средство жевательные резинки. Препараты для оромукозального применения обычно приготавливают таким же методом, как метод, указанный для приготовления таблеток. Пастилки/леденцы представляют собой таблетки для оромукозального применения, которые постепенно растворяются или распадаются во рту; сублингвальные таблетки представляют собой таблетки для оромукозального применения, из которых активные вещества быстро сублингвально высвобождаются и всасываются слизистой оболочкой полости рта; буккальные таблетки представляют собой таблетки для оромукозального применения, из которых активные вещества постепенно высвобождаются в пространстве между щекой и зубами и всасываются слизистой оболочкой полости рта; мукоадгезивные таблетки представляют собой таблетки для оромукозального применения, которые применяют путем приклеивания на слизистой оболочке полости рта; содержащие лекарственное средство жевательные резинки представляют собой таблетки для оромукозального применения, высвобождающие активные вещества при жевании.

[0164]

(2) Спрей для оромукозального применения

Спрей для оромукозального применения представляет собой препарат, который обеспечивает нанесение активных веществ путем распыления в полости рта в форме аэрозоли, порошка, пены или пасты, и его обычно приготавливают путем растворения или суспендирования активных веществ и подходящих вспомогательных веществ в растворителе, фильтрации, в случае необходимости, и заполнения контейнера вместе с сжиженным или сжатым газом, или путем растворения или суспендирования активных веществ и подходящих вспомогательных веществ в растворителе и заполнения контейнера, и оснащения контейнера насосом для распыления.

[0165]

(3) Полутвердые препараты для оромукозального применения

Полутвердые препараты для оромукозального применения представляет собой препарат в форме крема, геля или мази, предназначенный для нанесения на слизистую оболочку полости рта. Полутвердые препараты для оромукозального применения обычно приготавливают путем эмульгирования активных веществ вместе с вспомогательными веществами, используя очищенную воду и масляный компонент, такой как вазелин, или путем гомогенизации активных веществ вместе с подходящими вспомогательными веществами, используя полимерный гель или масло и жиры в качестве основы. Кремы представляют собой полутвердые препараты, которые находятся в форме эмульсий "масло в воде" или "вода в масле". Гидрофобные препараты в форме эмульсий "вода в масле" могут называть "масляными кремами". Кремы обычно приготавливают путем гомогенного смешения и эмульгирования компонента масляной фазы и компонента водной фазы, оба в нагретом состоянии, из которых любой один содержит активные вещества. Эти компоненты состоят из следующих веществ. Компонент масляной фазы: вазелин, жирные спирты и так далее, в присутствии или отсутствии эмульгаторов или других подходящих вспомогательных веществ. Компонент водной фазы: очищенная вода в присутствии или отсутствии эмульгаторов или других подходящих вспомогательных веществ. Гели представляют собой гелеобразные препараты. Существуют водные гели и масляные гели. Водные гели обычно приготавливают путем добавления полимеров, других вспомогательных веществ и очищенной воды к активным веществам, растворения или суспендирования и превращения в гель в результате нагревания и охлаждения или в результате добавления гелеобразователей. Масляные гели обычно приготавливают путем добавления жидких масляных основ, таких как гликоли, жирные спирты, и других вспомогательных веществ к активным веществам и смешения. Мази представляют собой полутвердые препараты, в основе которых растворены или диспергированы активные вещества. Существуют два типа, гидрофобные мази и гидрофильные мази. Гидрофобные мази обычно приготавливают путем нагревания до расплавления гидрофобных основ, таких как жирные масла, воски или парафин, добавления и смешения активных веществ в основах для их растворения или диспергирования и перемешивания всего содержимого до гомогенного состояния. Гидрофильные мази обычно приготавливают путем нагревания до расплавления гидрофильных основ, таких как макрогол, добавления и смешения активных веществ в основах и перемешивания всего содержимого до гомогенного состояния.

[0166]

(4) Препараты для полоскания

Препараты для полоскания представляют собой жидкие препараты, предназначенные для местного нанесения в полости рта и полости горла. Твердые типы препаратов, которые растворяют в воде перед использованием, также относят к этой категории. Препараты для полоскания обычно приготавливают путем растворения активных веществ в растворителе вместе с подходящими вспомогательными веществами и фильтрования, в случае необходимости. Твердые препараты приготавливают таким же методом, как указанный метод приготовления таблеток или гранул.

[0167]

[Препарат для инъекции]

(1) Инъекции

Инъекции представляют собой стерильные препараты, которые вводят непосредственно в организм через кожу, мышцы или кровеносные сосуды обычно в форме раствора, суспензии или эмульсии активных веществ, или в форме твердого вещества, содержащего активные вещества, которое растворяют или суспендируют перед использованием, и они включают, помимо обычных инъекций, лиофилизированные инъекции, порошки, предварительно наполненные шприцы, картриджи, парентеральные инфузионные растворы, импланты/микросферы и инъекции с пролонгированным высвобождением. Инъекции приготавливают следующим методам (a) и (b).

(a) Растворяют, суспендируют или эмульгируют активные вещества в присутствии или отсутствии вспомогательных веществ в специальной воде для инъекций или водной или неводной среде до гомогенного состояния, наполняют контейнеры для инъекции, герметизируют и стерилизуют.

(b) Растворяют, суспендируют или эмульгируют активные вещества в присутствии или отсутствии вспомогательных веществ в специальной воде для инъекций или водной или неводной среде до гомогенного состояния и фильтруют в стерильных условиях, или приготавливают в стерильных условия гомогенную жидкость, наполняют контейнеры для инъекции и герметизируют.

Лиофилизированные инъекции обычно приготавливают путем растворения активных веществ в присутствии или отсутствии вспомогательных веществ, таких как разбавители, в специальной воде для инъекций, стерилизации раствора асептической фильтрацией, заполнения индивидуальных контейнеров для инъекций непосредственно фильтратом и лиофилизации, или путем разделения фильтрата на несколько специальных контейнеров, лиофилизации и переноса в индивидуальные контейнеры для инъекции. порошок для инъекций обычно приготавливают путем асептической фильтрации раствора активных веществ, получения порошков кристаллизацией из раствора или дополнительного смешения порошков со стерилизованными вспомогательными веществами и заполнения порошками индивидуальных контейнеров для инъекций. Предварительно наполненные шприцы для инъекций обычно приготавливают путем растворения, суспендирования или эмульгирования активных веществ в присутствии или отсутствии вспомогательных веществ в среде и заполнения шприцов. Картриджи используют путем фиксации в инъекционном устройстве для специального использования. Картриджи для инъекции обычно приготавливают путем растворения, суспендирования или эмульгирования активных веществ в присутствии или отсутствии вспомогательных веществ в среде и заполнения картриджей. Парентеральные инфузионные растворы представляют собой обычно инъекции объемом не менее 100 мл, предназначенные для внутривенного введения. Импланты/микросферы представляют собой твердые или гелеобразные формы инъекций, предназначенные для подкожного или внутримышечного введения с помощью имплантированного устройства или путем хирургического вмешательства для высвобождения активных веществ в течение длительного периода времени. Импланты/микросферы обычно приготавливают в форме брикета, микросферы или геля, используя биоразлагаемые полимеры. Инъекции с пролонгированным высвобождением представляют собой инъекции, применяемые для внутримышечного введения для высвобождения активных веществ в течение длительного периода времени, и их обычно приготавливают растворением или суспендированием активных веществ в неводной среде, такой как растительное масло, или суспендированием микросфер, приготовленных из биоразлагаемых полимеров.

[0168]

[Препараты для диализа]

(1) Средства для диализа

Средства для диализа представляют собой препараты в жидкой или твердой форме, которые следует растворять перед использованием, предназначенные для перитонеального диализа или гемодиализа, и они включают средства для перитонеального диализа и средства для гемодиализа. Средства для перитонеального диализа представляют собой стерильные средства для диализа, предназначенные для использования в случае перитонеального диализа, и их обычно приготавливают растворением активных веществ с подходящими вспомогательными веществами в среде с получением заданного объема, или заполнением активными веществами, объединенными с подходящими вспомогательными веществами, контейнера и его герметизацией. Стерилизуют, если это необходимо. В случае твердых препаратов, растворяемых перед использованием, они могут быть приготовлены таким же методом, как указанный метод получения таблеток или гранул. Средства для гемодиализа представляют собой средства для диализа, используемые в случае гемодиализа, и их обычно приготавливают растворением активных веществ вместе с вспомогательными веществами в среде с получением заданного объема или заполнением активными В случае твердых препаратов, растворяемых перед использованием, они могут быть приготовлены таким же методом, как указанный метод получения таблеток или гранул.

[0169]

[Препарат для ингаляции]

(1) Ингаляционные средства

Ингаляционные средства представляют собой препараты, предназначенные для введения в форме аэрозолей в бронхиолы или легкие. Ингаляционные средства подразделяют на порошковые ингаляторы, жидкие ингаляционные препараты и дозирующие ингаляторы. Порошковые ингаляторы представляют собой препараты, которые обеспечивают доставку постоянного количество вещества при вздохе, предназначенные для введения в форме аэрозоля твердых частиц, и их обычно приготавливают измельчением активных веществ в тонкодисперсные частицы. В случае необходимости, добавляют лактозу или другие подходящие вспомогательные вещества с получением гомогенной смеси. Жидкие ингаляционные препараты представляют собой жидкие ингаляционные средства, которые вводят с помощью ингаляционного устройства, такого как работающий небулайзер. Жидкие ингаляционные препараты обычно приготавливают смешением активных веществ со средой и подходящими изотоническими веществами и/или веществами для регулирования величины рН с получением раствора или суспензии и фильтрацией, когда это необходимо. Дозирующие ингаляторы представляют собой препараты, которые доставляют постоянную дозу активных веществ из контейнера вместе с пропеллентом, которым заполнен контейнер. Дозирующие ингаляторы обычно приготавливают растворением активных веществ вместе с подходящими диспергирующими веществами и стабилизаторами в среде с получением раствора или суспензии и заполнением раствором или суспензией устойчивых к повышенному давлению контейнеров вместе с жидким пропеллентом, и установкой дозирующих клапанов.

[0170]

[Препарат для офтальмологического применения]

(1) Офтальмологические жидкости и растворы

Офтальмологические жидкости и растворы представляют собой стерильные препараты в жидкой или твердой форме, растворимые или суспендированные перед использованием, предназначенные для нанесения на конъюктивальный мешок или другие ткани глаза. Офтальмологические жидкости и растворы обычно приготавливают растворением, суспендированием активных веществ в среде после добавления вспомогательных веществ с получением постоянного объема или смешением активных веществ и вспомогательных веществ и заполнением ими контейнеров.

[0171]

(2) Офтальмологические мази

Офтальмологические мази представляют собой стерильные препараты в полутвердой форме, предназначенные для нанесения на конъюктивальный мешок или другие ткани глаза. Офтальмологические мази обычно приготавливают гомогенным смешением раствора активных веществ или тонко дисперсных порошков активных веществ с вазелином или другими основами и заполнением контейнеров.

[0172]

[Препарат для ушного применения]

(1) Ушной препарат

Ушные препараты представляют собой жидкие, полутвердые или твердые препараты, которые требуют растворения или суспендирования перед использованием, предназначенные для нанесения в ушной раковине или во внутреннем ухе. Ушные препараты обычно приготавливают заполнением контейнеров жидкостями, растворением или суспендированием в среде активных веществ и вспомогательных веществ до постоянного объема, или порошками, которые получают смешиванием активных веществ и вспомогательных веществ.

[0173]

[Препараты для назального применения]

(1) Назальные препараты

Назальные препараты представляют собой препараты предназначенные для нанесения в полостях носа или на мембрану слизистой оболочки носа. Назальные препараты подразделяют на назальные порошковые ингаляторы и назальные жидкие препараты. Назальные порошковые ингаляторы представляют собой препараты в форме тонкодисперсных порошков, предназначенные для нанесений в полостях носа. Назальные порошковые ингаляторы обычно приготавливают измельчением активных веществ до умеренно дисперсных частиц или гомогенным смешением с вспомогательные вещества, когда это необходимо. Назальные жидкости и растворы представляют собой жидкие препараты, или твердые препараты, которые растворяют или суспендируют перед использованием, предназначенные для нанесения в полостях носа. Назальные жидкости и растворы обычно приготовляют растворением или суспендированием активных веществ в среде вместе со вспомогательными веществами и фильтрацией, когда это необходимо. Могут быть использованы изотонические вещества и/или вещества для регулирования величины рН.

[0174]

[Препараты для ректального применения]

(1) Суппозитории для ректального применения

Суппозитории для ректального применения представляют собой полутвердые препараты требуемой формы и размера, предназначенные для интраректального применения, которые высвобождают активные вещества в результате расплавления при температуре тела или постепенного растворения или диспергирования в секрециях. Суппозитории для ректального применения обычно приготовляют гомогенным смешением активных веществ и вспомогательных веществ, таких как диспергирующие вещества и эмульгаторы, растворением или равномерным суспендированием в основе, которая превращается в жидкость при нагревании, заполнением контейнеров постоянным объемом полученного материала и формованием его в требуемую форму и требуемого размера. Обычно используют липофильные основы или гидрофильные основы.

[0175]

(2) Полутвердые препараты для ректального применения

Полутвердые препараты для ректального применения представляют собой препараты, которые находятся в форме крема, геля или мази, предназначенные для нанесения вокруг или внутри ануса. Полутвердые препараты для ректального применения обычно приготовляют эмульгированием активных веществ с вспомогательными веществами в очищенной воде и масляном компоненте, таком как вазелин, или гомогенным смешением активных веществ и вспомогательных веществ в основе из полимерного геля или жирового вещества. Кремы для ректального применения обычно приготовляют гомогенным смешением и эмульгированием компонента масляной фазы (такого как вазелин, жирные спирты и так далее) и компонента водной фазы (такого как очищенная вода, содержащая или несодержащая эмульгаторы или другие подходящие вспомогательные вещества), нагреванием обоих, один из которых содержит активные вещества. Гели для ректального применения представляют собой гелеобразный препарат. Существуют водные гели и масляные гели. Водные гели приготавливают добавлением полимеров, других вспомогательных веществ и очищенной воды к активным веществам и растворением или суспендированием, и превращением в гель нагреванием и охлаждением или добавлением гелеобразующих веществ. Масляные гели приготавливают добавлением жидких масляных основ, таких как гликоли, жирные спирты и другие вспомогательные вещества к активным веществам и смешением. Мази для ректального применения представляют собой полутвердые препараты, в которых активные вещества растворены или диспергированы в основе. Существуют два типа, гидрофобные мази и гидрофильные мази. Гидрофобные мази обычно приготовляют нагреванием до расплавления гидрофобных основ, таких как жирные масла, воски или парафин, добавлением и смешением активных веществ в основания для их растворения или диспергирования, и перемешиванием всей массы до гомогенного состояния. Гидрофильные мази обычно приготовляют нагреванием до расплавления гидрофильных основ, таких как макрогол, добавлением и смешением активных веществ в основах и перемешиванием всей массы до гомогенного состояния.

[0176]

(3) Клизмы для ректального применения

Клизмы для ректального применения представляют собой препараты в жидкой форме или вязком и гелеобразном состоянии, предназначенные для нанесения через анус. Клизмы для ректального применения обычно приготовляют растворением или суспендированием активных веществ в очищенной воде или подходящей водной среде с получением заданного объема и заполнением контейнеров. Могут быть использованы диспергирующие вещества, стабилизаторы и/или вещества для регулирования величины рН.

[0177]

[Препараты для вагинального применения]

(1) Таблетки для вагинального применения

Таблетки для вагинального применения представляют собой твердые препараты требуемых форм и размеров, предназначенные для введения во влагалище, которые высвобождают активные вещества в результате постепенного растворения или диспергирования в секрециях. Таблетки для вагинального применения обычно приготовляют таким же методом, как указанный метод приготовления таблеток.

[0178]

(2) Суппозитории для вагинального применения

Суппозитории для вагинального применения представляют собой полутвердые препараты требуемых форм и размеров, предназначенные для аппликации во влагалище, которые высвобождают активные вещества в результате расплавления при температуре тела или в результате постепенного растворения или диспергирования в секрециях. Суппозитории для вагинального применения обычно приготовляют таким же методом, как указанный метод приготовления суппозиториев для ректального применения.

[0179]

[Препарат для применения на коже]

(1) Твердые препараты для применения на коже

Твердые препараты для применения на коже представляют собой твердые препараты, предназначенные для нанесения на кожу (в том числе волосистую часть кожи головы) или ногти. В эту категорию входят порошки для применения на коже. Порошки для применения на коже представляют собой порошкообразные твердые препараты, предназначенные для наружного применения. Порошки для применения на коже обычно приготовляют гомогенным смешением активных веществ и вспомогательных веществ, таких как разбавители, и измельчением смеси.

[0180]

(2) Жидкости и растворы для применения на коже

Жидкости и растворы для применения на коже представляют собой жидкие препараты, предназначенные для нанесения на кожу (в том числе волосистую часть кожи головы) или ногти. В эту категорию входят линименты и лосьоны. Жидкости и растворы для применения на коже обычно приготовляют смешением активных веществ и вспомогательных веществ в среде и фильтрацией, если это необходимо. Линименты представляют собой жидкие или другие подобные препараты, предназначенные для наружного нанесения на кожу путем втирания. Лосьоны представляют собой жидкости для наружного применения, в которых активные вещества растворены, эмульгированы или тонко диспергированы в водной среде. Лосьоны обычно приготовляют растворением, суспендированием или эмульгированием активных веществ в очищенной воде вместе с вспомогательными веществами и полным гомогенизированием.

[0181]

(3) Спрей для применения на коже

Спрей для применения на коже представляют собой препараты, предназначенные для распыления активных веществ на коже в форме аэрозолей, порошков или в пастообразном состоянии. Спреи для применения на коже подразделяют на аэрозоли для применения на коже и пульверизаторы для применения на коже. Спрей для применения на коже обычно приготовляют растворением или суспендированием активных веществ в среде, фильтрацией, когда это необходимо, и заполнением контейнеров. Аэрозоли для применения на коже представляют собой спреи, которые распыляют активные вещества вместе с сжиженным или сжатым газом, находящиеся в контейнерах. Аэрозоли для применения на коже обычно приготовляют растворением или суспендированием активных веществ в среде, заполнением стойких к давлению контейнеров сжиженными пропеллентами и установкой клапана для непрерывного распыления. В случае необходимости, могут быть использованы диспергирующие вещества и стабилизатор. Пульверизаторы для применения на коже представляют собой спреи, которые распыляют активные вещества из контейнеров путем нагнетания. Пульверизаторы для применения на коже обычно приготовляют растворением или суспендированием активных веществ с вспомогательными веществами в среде, заполнением контейнеров и установкой насосов на контейнеры.

[0182]

(4) Мази

Мази представляют собой полутвердые препараты, наносимые на кожу, в основе которых растворяют или диспергируют активные вещества. Существуют два типа, гидрофобные мази и гидрофильные мази. Гидрофобные мази обычно приготовляют нагреванием до расплавления гидрофобных основ, таких как жирные масла, воски или парафин, добавлением и смешением активных веществ в основания для их растворения или диспергирования, и перемешиванием всей массы до гомогенного состояния. Гидрофильные мази обычно приготовляют нагреванием до расплавления гидрофильных основ, таких как макрогол, добавлением и смешением активных веществ в основах и перемешиванием всей массы до гомогенного состояния.

[0183]

(5) Кремы

Кремы представляют собой полутвердые препараты, наносимые на кожу, которые находятся в форме эмульсий "масло в воде" или "вода в масле". Гидрофобные препараты в форме эмульсий "вода в масле" могут называть "масляными кремами". Кремы обычно приготавливают путем гомогенного смешения и эмульгирования компонента масляной фазы и компонента водной фазы, оба в нагретом состоянии, из которых любой один содержит активные вещества. Эти компоненты состоят из следующих веществ. Компонент масляной фазы: вазелин, жирные спирты и так далее, в присутствии или отсутствии эмульгаторов или других подходящих вспомогательных веществ. Компонент водной фазы: очищенная вода в присутствии или отсутствии эмульгаторов или других подходящих вспомогательных веществ.

[0184]

(6) Гели

Гели представляют собой гелеобразные препараты, предназначенные для нанесения на кожу. Существуют водные гели и масляные гели. Водные гели обычно приготавливают путем добавления полимеров, других вспомогательных веществ и очищенной воды к активным веществам, растворения или суспендирования и превращения в гель в результате нагревания и охлаждения или в результате добавления гелеобразователей. Масляные гели обычно приготавливают путем добавления жидких масляных основ, таких как гликоли, жирные спирты, и других вспомогательных веществ к активным веществам и смешения.

[0185]

(7) Пластыри

Пластыри представляют собой препараты, предназначенные для прикрепления на коже. Пластыри подразделяют на тэйпы/пластыри и горячие компрессы/гелеобразные пластыри. Пластыри обычно приготовляют гомогенным смешением активных веществ с основой, такой как полимер или смесь полимеров, распределением на защитном слое или подкладке и обрезкой до заданного размера. Всасываемые через кожу препараты могут быть приготовлены с использованием мембраны, регулирующей скорость высвобождения лекарственного средства. В случаем необходимости, могут быть использованы клейкие вещества или вещества, усиливающие всасывание. Тэйпы/пластыри представляют собой пластыри, которые приготавливают с основами, практически не содержащими воды. Тэйпы/пластыри обычно приготовляют гомогенным смешением активных веществ в присутствии или отсутствии вспомогательных веществ с основой из нерастворимых в воде природных или синтетических полимеров, таких как смолы, пластмассы или каучук, и распределением на ткани или распределением и герметизацией на ткани или полимерной пленке, обрезкой до заданного размера. Препараты могут быть также приготовлены заполнением смеси активных веществ и основы в присутствии или отсутствии других вспомогательных веществ в устройства для высвобождения, состоящие из пленки, контролирующей высвобождение, несущего элемента и подкладки. Горячие компрессы/гелеобразные пластыри представляют собой пластыри, в которых используются водосодержащие основы. Горячие компрессы/гелеобразные пластыри обычно приготовляют смешением активных веществ, очищенной воды и глицерина или других жидких материалов или смешением и перемешиванием природных или синтетических полимеров, которые растворимы в воде или поглощают воду, с очищенной водой, добавлением активных веществ, гомогенным смешением всего содержимого, распределением на ткани или пленке и обрезкой до заданного размера.

ПРИМЕРЫ

[0186]

Далее настоящее изобретение описывается более подробно с помощью примеров, но настоящее изобретение не ограничивается этими примерами.

[0187]

Что касается хроматографического разделения и тонкослойной хроматографии (ТСХ), то указываемый в скобках растворитель относится к используемому растворителю для элюирования или проявляющему растворителю, и соотношение растворителей выражается объемным соотношением.

[0188]

Что касается ЯМР, то указываемый в скобках растворитель относится к растворителю, используемому при измерениях.

[0189]

Колоночную хроматографию на силикагеле проводили с использованием автоматической установки для очистки Yamazen или системы для жидкостной хроматографии среднего давления Isco Combiflash Companion MPLC.

[0190]

Очистку с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) проводили при следующих условиях:

[подвижная фаза (A): 0,1% водный раствор трифторуксусной кислоты; подвижная фаза (B): 0,1% трифторуксусная кислота-ацетонитрил].

[0191]

Жидкостную хроматографию с масс-спектрометрией/с испарительным детектором светорассеяния (LC-MS/ELSD) проводили при следующих условиях:

[колонка: Waters ACQUITY C₁₈ (размер частиц: 1,7 × 10^-6 м; длина колонки: 30 × 2,1 мм внутренний диаметр); расход: 1,0 мл/мин; температура колонки: 40°C; подвижная фаза (A): 0,1% водный раствор муравьиной кислоты; подвижная фаза (B): раствор 0,1% муравьиная кислота-ацетонитрил; градиент (отношение подвижная фаза (A): подвижная фаза (B)): [0 мин] 95: 5; [0,1 мин] 95: 5; [1,2 мин] 5: 95; [1,4 мин] 5: 95; [1,41 мин] 95: 5; [1,5 мин] 95: 5; детектор: УФ(фотодиодная матрица), испарительный детектор светорассеяния, масс-спектрометрия].

[0192]

Используемое в настоящем изобретении название соединения получали с помощью компьютерной программы ACD/Name (зарегистрированная торговая марка), которая обычно дает название соединению в соответствии с номенклатурой Международного союза по теоретической и прикладной химии (IUPAC), с помощью программы Chemdraw Ultra (Version 12.0, фирмы Cambridge Soft) или путем присваивания названия в соответствии с номенклатурой IUPAC без использования программного обеспечения.

[0193]

Справочный пример 1. N-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-формамид

К раствору 1,3-диметилпиразол-4-амина гидрохлорида (2 г) в муравьиной кислоте (10,2 мл) добавляли формиат натрия (1,84 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и затем раствор экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором. К водному слою добавляли хлорид натрия, и смесь экстрагировали смешанным раствором дихлорметана и тетрагидрофурана. Органические слои объединяли и затем сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток промывали метилтретбутиловым эфиром и затем фильтровали с получением названного соединения (1,41 г), имеющего следующие физические свойства.

ТСХ: Rf 0,33 (этилацетат: метанол=20: 1).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 2,20-2,24, 3,81-3,83, 6,60-6,94, 7,86, 8,30.

[0194]

Справочный пример 2. 4,6-Дихлор-3-йод-1H-пиразолo[3,4-d]- пиримидин

К раствору 4,6-дихлор-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидина (5,0 г) в смеси ацетонитрил (265 мл)/N,N-диметилформамид (50 мл) добавляли N-йодсукцинимид (7,74 г), и смесь перемешивали при 80°C в течение 16 часов. К реакционному раствору добавляли уксусную кислоту (0,5 мл), и раствор перемешивали в течение 9 часов. Затем ацетонитрил отгоняли при пониженном давлении, остаток разбавляли этилацетатом. К раствору добавляли небольшое количество гексана, воду и водный раствор сульфита натрия, и раствор перемешивали. К полученному раствору добавляли воду, и смесь подвергали жидкостной сепарации. Полученный органический слой промывали водой и солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. К полученному органическому слою добавляли небольшое количество силикагеля, и смесь перемешивали и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением названного соединения (7,58 г), имеющего следующие физические свойства.

ТСХ: Rf 0,36 (гексан: этилацетат=4: 1).

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 11,13.

[0195]

Справочный пример 3. 6-Хлор-3-йод-N-(4-метокси- бензил)-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-4-амин

К суспендированному раствору соединения (6,5 г), полученного в справочном примере 2, в этаноле (50 мл) добавляли 4-метоксибензиламин (2,97 мл) и диизопропилэтиламин (7,14 мл) при 0°C, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и затем к остатку добавляли этилацетат. Полученный раствор промывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении с получением названного соединения (6,5 г), имеющего следующие физические свойства.

ТСХ: Rf 0,16 (гексан: этилацетат=4: 1).

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 3,76, 4,70-4,75, 6,92-6,98, 7,34-7,40, 7,51-7,59.

[0196]

Справочный пример 4. 6-Хлор-3-йод-N-(4-метоксибензил)-1- (пропан-2-ил)-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-4-амин

К раствору трифенилфосфина (3,91 г) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляли диизопропил азодикаобоксилат (1,9 моль/л, 5,9 мл) при 0°C, и смесь перемешивали в течение 10 минут. К реакционному раствору добавляли изопропанол (0,86 мл), и раствор перемешивали при 0°C в течение 10 минут. К реакционному раствору добавляли соединение (3,1 г), полученное в справочном примере 3, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и затем, полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением названного соединения (3,0 г), имеющего следующие физические свойства.

ТСХ: Rf 0,51 (гексан: этилацетат=4: 1).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,47-1,53, 3,82, 4,75-4,78, 4,97-5,09, 6,42-6,52, 6,89-6,95, 7,30-7,36.

[0197]

Справочный пример 5. 6-Хлор-3-йод-1-(пропан-2-ил)-1H- пиразолo[3,4-d]пиримидин-4-амин

Соединение (3,0 г), полученное в справочном примере 4, растворяли в трифторуксусной кислоте (9,8 мл), и раствор перемешивали при 60°C в течение 16 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и затем подвергали отгонке в виде азеотропа с толуолом. Остаток нейтрализовывали 2 N водным раствором гидроксида натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Органический слой концентрировали при пониженном давлении, и затем остаток промывали метилтретбутиловым эфиром. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией с получением названного соединения (1,9 г), имеющего следующие физические свойства.

ТСХ: Rf 0,26 (гексан: этилацетат=4: 1).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,48-1,56, 4,99-5,09, 5,75-6,10.

[0198]

Справочный пример 6. 3-Йод-6-(метилсульфанил)-1-(пропан- 2-ил)-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-4-амин

К раствору соединения (1,9 г), полученного в справочном примере 5, в диметилсульфоксиде (50 мл) добавляли тиометоксид натрия (473 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением названного соединения (1,9 г), имеющего следующие физические свойства.

ТСХ: Rf 0,29 (гексан: этилацетат=4: 1).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,48-1,55, 2,56, 4,97-5,09, 5,63-5,81.

[0199]

Справочный пример 7. 3-Йод-6-(метилсульфонил)-1-(пропан-2-ил)-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-4-амин

К раствору соединения (1,97 г), полученного в справочном примере 6, в ацетонитриле (50 мл) добавляли тетрагидрат молибдата аммония (348 мг) и пероксид водорода (30% водный раствор, 3,16 мл) при 0°C, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом и затем промывали водой и насыщенным солевым раствором. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали метилтретбутиловым эфиром, и затем твердое вещество собирали фильтрацией с получением названного соединения (1,62 г), имеющего следующие физические свойства.

ТСХ: Rf 0,23 (гексан: этилацетат=1: 1).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,53-1,60, 3,33, 5,05-5,20, 6,10-6,45.

[0200]

Справочный пример 8. N⁶-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-3- йод-1-(пропан-2-ил)-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин

К раствору соединения (1,62 г), полученного в справочном примере 7, в N,N-диметилформамиде (43 мл) добавляли соединение (1,18 г), полученное в справочном примере 1, и третбутоксид натрия (817 мг) при 0°C, и смесь перемешивали при 60°C в течение 16 часов. К реакционному раствору добавляли 2 N водный раствор гидроксида натрия (21,2 мл), и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор нейтрализовывали 1 N хлористоводородной кислотой и затем экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением названного соединения (1,2 г), имеющего следующие физические свойства.

ТСХ: Rf 0,43 (этилацетат).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,49-1,55, 2,24, 3,86, 4,82-4,95, 5,47-5,62, 6,33, 7,81.

[0201]

Справочный пример 9. 3-{1-[третбутил(диметил)силил]-1H- индол-5-ил}-N⁶-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-1-(пропан-2-ил)-1H- пиразолo[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин

К раствору соединения (250 мг), полученного в справочном примере 8, в диметилацетамиде (5 мл) добавляли трикалий фосфат (0,61 мл, 2 M водный раствор) и 1-(третбутилдиметил силил)-1H-индол-5-ил- бороновую кислоту (CAS No. 913835-68-4) (200 мг). Из реакционного раствора удаляли воздух, и затем к раствору добавляли хлор(2-дициклогексифосфино-2′,4′,6′-триизопропил-1,1′-бифенил)- [2-(2′-амино-1,1′-бифенил)]палладий(II) (предкатализатор XPhos второго поколения, CAS No. 1310584-14-5) (38 мг) в атмосфере аргона, и смесь перемешивали при 80°C в течение 2 часов. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением названного соединения (250 мг), имеющего следующие физические свойства.

ТСХ: Rf 0.25 (этилацетат).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 0,09-0.12, 0,88-0,94, 1,55-1,63, 2,27, 3,87, 4,96-5,04, 5,18-5,24, 6,32, 6,60-6,64, 7,26-7,30, 7,51-7,53, 7,90-7,96.

[0202]

Пример 1. N⁶-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-3-(1H-индол-5-ил)-1-изопропил-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин

К раствору соединения (250 мг), полученного в справочном примере 9, в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли тетра-н-бутиламмония фторид (0,97 мл, 1 M раствор в тетрагидрофуране), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения по настоящему изобретению (115 мг), имеющего следующие физические свойства.

ТСХ: Rf 0,41 (этилацетат: метанол=10: 1).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,58-1,64, 2,26, 3,87, 4,95-5,05, 5,18-5,26, 6,34, 6,61-6,64, 7,25-7,30, 7,51, 7,90-7,95, 8,34.

[0203]

Справочный пример 10. 4-Бром-7-фтор-1-(тетрагидро-2H-пиран- 2-ил)-1H-индазол

К раствору 4-бром-7-фтор-1H-индазола (918 мг) в метиленхлориде (14 мл) добавляли 3,4-дигидро-2H-пиран (1,56 мл) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (81 мг), и смесь перемешивали при 40°C в течение 1,5 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и раствор экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением названного соединения (1,24 г), имеющего следующие физические свойства.

ТСХ: Rf 0,61 (гексан: этилацетат=5: 1).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,48-1,82, 2,03-2,23, 2,51-2,68, 3,69-3,80, 4,00-4,08, 5,83-5,90, 6,91-7,00, 7,17-7,23, 8,03-8,06.

[0204]

Справочный пример 11. 7-Фтор-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)- [1H-индазол-4-ил]бороновая кислота

В атмосфере азота, соединение (1,24 г), полученное в справочном примере 10, и триизопропилборат (3,8 мл) растворяли в тетрагидрофуране (16,6 мл), и раствор охлаждали до -78°C. К раствору добавляли по каплям н-бутиллитий (8,02 мл, 1,55 M/гексан), и затем раствор перемешивали при -40°C в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли воду, и органический слой реэкстрагировали 0,5 N водным раствором гидроксида натрия. К полученному водному слою добавляли ацетат аммония (1,39 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор охлаждали до 0°C, и затем к раствору добавляли дигидрофосфат натрия, и доводили величину pH до 4-5. Осажденное твердое вещество собирали фильтрацией и затем промывали холодной водой. Полученное твердое вещество сушили с получением соединения по настоящему изобретению (710 мг), имеющего следующие физические свойства.

ТСХ: Rf 0,34 (гексан: этилацетат=2: 1).

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,47-1,60, 1,63-1,82, 1,97-2,10, 2,35-2,54, 3,58-3,69, 3,83-3,94, 5,79-5,85, 7,18-7,27, 7,58-7,64, 8,27, 8,34-8,37.

[0205]

Справочный пример 12. N⁶-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-3- [7-фтор-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-4-ил]-1-(пропан-2-ил)-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин

Проводили синтез, аналогичный синтезу в справочном примере 9, используя соединение, полученное в справочном примере 11, вместо 1-(третбутилдиметилсилил)-1H-индол-5-иобороновой кислоты с получением названного соединения, имеющего следующие физические свойства.

ТСХ: Rf 0,51 (этилацетат, NH силикагель).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,54-1,64, 1,72-1,83, 2,06-2,23, 2,26, 2,55-2,70, 3,73-3,83, 3,88, 4,03-4,12, 4,98-5,16, 5,92-5,98, 6,34, 7,16-7,23, 7,31-7,36, 7,88, 8,25-8,26.

[0206]

Пример 2. N⁶-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-3-(7-фтор-1H- индазол-4-ил)-1-изопропил-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин

К раствору соединения (61 мг), полученного в справочном примере 12, в дихлорметане (1 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,9 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и раствор экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения по настоящему изобретению (34 мг), имеющего следующие физические свойства.

ТСХ: Rf 0,27 (этилацетат, NH силикагель).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,60-1,66, 2,27, 3,88, 5,00-5,09, 5,12-5,22, 6,39, 7,17-7,25, 7,34-7,40, 7,90, 8,33-8,36.

[0207]

Пример 3. 3-(2,3-Дигидро-1-бензофуран-5-ил)-N⁶-(1,3-диметил- 1H-пиразол-4-ил)-1-изопропил-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-4,6- диамин

Проводили синтез, аналогичный синтезу в справочном примере 9, используя 2,3-дигидробензофуран-5-бороновую кислоту вместо 1-(третбутилдиметилсилил)-1H-индол-5-илбороновой кислоты с получением соединения по настоящему изобретению, имеющего следующие физические свойства.

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,41-1,46, 2,12, 3,24-3,30, 3,73, 4,57-4,62, 4,84-4,92, 6,10-6,40, 6,87-6,90, 7,32-7,36, 7,48, 7,93, 8,15.

Чистота (LC-MS/ELSD): 99,3% (Время удерживания: 0,77 минут).

МАССА (ESI, Pos.): 405 (M+H)⁺.

[0208]

Справочный пример 13. N⁶-[2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]- 3-йод-1-(пропан-2-ил)-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин

Проводили синтез, аналогичный синтезу в справочном примере 1 → справочном примере 8, используя 2-фтор-4-(метилсульфонил)анилин вместо 1,3-диметилпиразол-4-амина гидрохлорида, с получением названного соединения, имеющего следующие физические свойства.

ТСХ: Rf 0,34 (гексан: этилацетат=1: 1).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,54-1,62, 3,05, 4,89-5,03, 5,58-5,82, 7,37-7,43, 7,63-7,69, 7,75-7,79, 8,89-8,97.

[0209]

Примеры 4-1-4-4.

Проводили синтез, аналогичный синтезу в справочном примере 9 → примере 2, используя соединение, полученное в справочном примере 13, вместо соединения, полученного в справочном примере 8, и используя соответствующую бороновую кислоту вместо 1-(третбутилдиметилсилил)- 1H-индол-5-илбороновой кислоты, с получением соединения по настоящему изобретению, имеющего следующие физические свойства.

[0210]

Пример 4-1. 3-(7-Хлор-1H-индазол-4-ил)-N⁶-[2-фтор-4-(метил-сульфонил)фенил]-1-изопропил-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин

ТСХ: Rf 0,55 (гексан: этилацетат=1: 2).

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,49-1,60, 3,23, 4,97-5,06, 6,38-7,15, 7,31-7,35, 7,56-7,61, 7,68-7,79, 8,25, 8,66-8,73, 8,86, 13,74.

[0211]

Пример 4-2. N⁶-[2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-3-(1H- индазол-4-ил)-1-изопропил-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин

ТСХ: Rf 0,43 (гексан: этилацетат=1: 2).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,65-1,71, 3,08, 5,08-5,20, 5,32-5,42, 7,42-7,47, 7,51-7,62, 7,65-7,71, 7,77-7,82, 8,33, 9,01-9,08.

[0212]

Пример 4-3. 3-(7-Фтор-1H-индазол-4-ил)-N⁶-[2-фтор-4-(метил- сульфонил)фенил]-1-изопропил-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-4,6- диамин

ТСХ: Rf 0,48 (гексан: этилацетат=1: 2).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,63-1,71, 3,08, 5,04-5,20, 5,27-5,40, 7,20-7,25, 7,35-7,40, 7,41-7,43, 7,66-7,71, 7,79-7,85, 8,34-8,36, 9,00-9,07, 10,35-10,50.

[0213]

Пример 4-4. 4-(4-Амино-6-{[2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]- амино}-1-изопропил-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-3-ил)-1H-индазол-7-карбонитрил

ТСХ: Rf 0,44 (гексан: этилацетат=1: 2).

¹H-ЯМР (DMSO-₆): δ 1,48-1,60, 3,22, 4,98-5,10, 7,44-7,48, 7,63-7,70, 8,02-8,07, 8,35, 8,63-8,70, 8,90, 14,13.

[0214]

Примеры 5-1-5-5.

Проводили синтез, аналогичный синтезу в справочном примере 1 → справочном примере 8 → справочном примере 9 → примере 2, используя соответствующее соединение амина вместо 1,3-диметилпиразол-4-амина гидрохлорида и используя соответствующую бороновую кислоту вместо 1-(третбутилдиметилсилил)-1H-индол-5-илбороновой кислоты, с получением соединения по настоящему изобретению, имеющего следующие физические свойства. В примере 5-5, проводили очистку методом препаративной ВЭЖХ вместо колоночной хроматографии на силикагеле, как в примере 2.

[0215]

Пример 5-1. 3-(7-Фтор-1H-индазол-4-ил)-1-изопропил-N⁶-{3- метил-1-[(метилсульфонил)метил]-1H-пиразол-4-ил}-1H-пиразолo- [3,4-d]пиримидин-4,6-диамин

ТСХ: Rf 0,27 (этилацетат).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,60-1,66, 2,31, 2,90, 5,00-5,12, 5,24-5,36, 6,61, 7,17-7,25, 7,34-7,40, 8,30-8,36.

[0216]

Пример 5-2. 3-(7-Фтор-1H-индазол-4-ил)-1-изопропил-N⁶-[2-метокси-4-(метилсульфонил)фенил]-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин

ТСХ: Rf 0,33 (гексан: этилацетат=1: 2).

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 1,60-1,65, 3,13, 4,06, 5,06-5,21, 7,24-7,31, 7,35-7,38, 7,49, 7,58-7,63, 8,21-8,23, 8,98-9,01.

[0217]

Пример 5-3. N⁶-[4-(циклопропилсульфонил)-2-фторфенил]-3- (1H-индазол-4-ил)-1-изопропил-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-4,6- диамин

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,04-1,06, 1,12-1,15, 1,53-1,55, 2,85-2,92, 5,00-5,06, 7,34-7,36, 7,48-7,52, 7,62-7,75, 8,16, 8,70-8,75, 8,82, 13,24.

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (Время удерживания: 0,92 минут).

МАССА (ESI, Pos.): 507 (M+H)⁺.

[0218]

Пример 5-4. N⁶-(3-хлор-1-метил-1H-пиразол-4-ил)-3-(7-фтор- 1H-индазол-4-ил)-1-изопропил-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-4,6- диамин

ТСХ: Rf 0,42 (гексан: этилацетат=1: 2).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,62-1,68, 3,92, 5,00-5,15, 5,20-5,32, 6,64-6,71, 7,18-7,25, 7,35-7,40, 8,09, 8,34-8,37.

[0219]

Пример 5-5. 1-(4-{[4-Амино-3-(7-фтор-1H-индазол-4-ил)-1- изопропил-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-3-фторфенил)- этанона ди(трифторацетат)

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 1,61-1,65, 2,59, 5,09-5,19, 7,26-7,31, 7,36-7,40, 7,75-7,79, 7,88-7,91, 8,22-8,23, 8,86-8,92.

Чистота (LC-MS/ELSD): 93,2% (Время удерживания: 0,95 минут).

МАССА (ESI, Pos.): 463 (M+H)⁺.

[0220]

Примеры 6-1-6-9.

Проводили синтез, аналогичный синтезу в справочном примере 1 → справочном примере 8 → справочном примере 9 → примере 1, используя соответствующее соединение амина вместо 1,3-диметилпиразол-4-амина гидрохлорида и используя соответствующую бороновую кислоту вместо 1-(третбутилдиметилсилил)-1H-индол-5-илбороновой кислоты, с получением соединения по настоящему изобретению, имеющего следующие физические свойства. В примерах 6-4-6-9, проводили очистку методом препаративной ВЭЖХ вместо колоночной хроматографии на силикагеле, как в примере 1.

[0221]

Пример 6-1. 3-(1H-индол-5-ил)-1-изопропил-N⁶-(3-метил-1H- пиразол-4-ил)-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин

ТСХ: Rf 0,35 (гексан: этилацетат=1: 3).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,56-1,62, 2,31, 4,95-5,08, 5,23-5,37, 6,39, 6,61-6,64, 7,27-7,31, 7,48-7,53, 7,94, 8,10, 8,28-8,35.

[0222]

Пример 6-2. N⁶-[1-(дифторметил)-3-метил-1H-пиразол-4-ил]-3- (1H-индол-5-ил)-1-изопропил-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-4,6- диамин

ТСХ: Rf 0,26 (гексан: этилацетат=1: 1).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,60-1,65, 2,32, 4,95-5,05, 5,23-5,31, 6,42, 6,62-6,65, 6,90-7,33, 7,50-7,54, 7,95, 8,28-8,34, 8,44.

[0223]

Пример 6-3. N⁶-(1,3-диметил-1H-пиразол-5-ил)-3-(1H-индол- 5-ил)-1-изопропил-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин

ТСХ: Rf 0,40 (гексан: этилацетат=1: 3).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,55-1,61, 2,28, 3,74, 4,92-5,04, 5,27-5,37, 6,15, 6,55-6,66, 7,27-7,31, 7,47-7,54, 7,93, 8,26-8,34.

[0224]

Пример 6-4. 3-(1H-индол-5-ил)-1-изопропил-N⁶-(5-пиримидинил)- 1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин трифторацетат

Чистота (LC-MS/ELSD): 85,0% (Время удерживания: 0,76 минут).

МАССА (ESI, Pos.): 386 (M+H)⁺.

[0225]

Пример 6-5. 3-(1H-индол-5-ил)-1-изопропил-N⁶-(6-метокси-3- пиридинил)-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-4,6-диамина трифторацетат

Чистота (LC-MS/ELSD): 96,4% (Время удерживания: 0,85 минут).

МАССА (ESI, Pos.): 415 (M+H)⁺.

[0226]

Пример 6-6. 5-{[4-Амино-3-(1H-индол-5-ил)-1-изопропил-1H- пиразолo[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N,N-диметил-2-пиримидин- карбоксамида трифторацетат

Чистота (LC-MS/ELSD): 99,4% (Время удерживания: 0,76 минут).

МАССА (ESI, Pos.): 457 (M+H)⁺.

[0227]

Пример 6-7. N⁶-{4-[2-(диметиламино)этокси]-2-фторфенил}-3- N⁶-{4-[2-(диметиламино)этокси]-2-фторфенил}-3-(1H-индол-5-ил)-1- изопропил-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-4,6-диамина ди(трифтор- ацетат)

Чистота (LC-MS/ELSD): 99,9% (Время удерживания: 0,66 минут).

МАССА (ESI, Pos.): 489 (M+H)⁺.

[0228]

Пример 6-8. N⁶-[2-фтор-4-(4-морфолинилметил)фенил]-3-(1H- индол-5-ил)-1-изопропил-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-4,6-диамина ди(трифторацетат)

Чистота (LC-MS/ELSD): 99,5% (Время удерживания: 0,68 минут).

МАССА (ESI, Pos.): 501 (M+H)⁺.

[0229]

Пример 6-9. 5-{[4-Амино-3-(1H-индол-5-ил)-1-изопропил-1H- пиразолo[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-1-инданон трифторацетат

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (Время удерживания: 0,89 минут).

МАССА (ESI, Pos.): 438 (M+H)⁺.

[0230]

Пример 7. 3-(6-Амино-5-метокси-3-пиридинил)-N⁶-[2-фтор- 4-(метилсульфонил)фенил]-1-изопропил-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин

Проводили синтез, аналогичный синтезу в справочном примере 9, используя соединение, полученное в справочном примере 13, вместо соединения, полученного в справочном примере 8, и используя 6-амино-5-метоксипиридин-3-бороновой кислоты пинаколовый эфир вместо 1-(третбутилдиметилсилил)-1H-индол-5-илбороновой кислоты, с получением соединения по настоящему изобретению, имеющего следующие физические свойства.

ТСХ: Rf 0,25 (гексан: этилацетат=1: 2).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,59-1,64, 3,06, 3,94, 4,86-4,94, 4,97-5,11, 5,36-5,42, 7,23-7,26, 7,39-7,43, 7,62-7,69, 7,72-7,80, 7,95-7,97, 8,98-9,05.

[0231]

Пример 8. 3-(1-Бензофуран-5-ил)-N⁶-(1,3-диметил-1H-пиразол- 4-ил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-4,6- диамина ди(трифторацетат)

Проводили синтез, аналогичный синтезу в справочном примере 4 → справочном примере 5 → справочном примере 6 → справочном примере 7 → справочном примере 8 → справочном примере 9, используя 2,2,2-трифторэтанол вместо изопропанола и используя бензофуран-5-бороновую кислоту вместо 1-(третбутилдиметил- силил)-1H-индол-5-илбороновой кислоты, с получением соединения по настоящему изобретению, имеющего следующие физические свойства. При этом, проводили очистку методом препаративной ВЭЖХ вместо колоночной хроматографии на силикагеле, как в справочном примере 9.

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,13, 3,74, 5,02-5,13, 6,25-6,70, 7,07-7,08, 7,57-7,59, 7,74-7,76, 7,92, 7,99, 8,08-8,09, 8,45.

Чистота (LC-MS/ELSD): 99,7% (Время удерживания: 0,85 минут).

МАССА (ESI, Pos.): 443 (M+H)⁺.

[0232]

Пример 9. N⁶-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-3-(7-фтор-1H- индазол-4-ил)-1-(3-оксетанил)-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-4,6- диамин

Проводили синтез, аналогичный синтезу в справочном примере 4 → справочном примере 5 → справочном примеру 6 → справочном примере 7 → справочном примере 8 → справочном примере 9 → примере 2, используя оксетан-3-ол вместо изопропанола и используя бороновую кислоту, полученную в справочном примере 11, вместо 1-(третбутилдиметилсилил)-1H-индол-5-илбороновой кислоты, с получением соединения по настоящему изобретению, имеющего следующие физические свойства.

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,13, 3,76, 4,98-5,02, 5,12-5,16, 5,89-5,96, 6,30-6,80, 7,30-7,37, 8,03, 8,29-8,31, 8,45, 13,85.

Чистота (LC-MS/ELSD): 99,0% (Время удерживания: 0,61 минут).

МАССА (ESI, Pos.): 435 (M+H)⁺.

[0233]

Пример 10. 1-Циклобутил-N⁶-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-3- (1H-индол-6-ил)-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-4,6-диамина трифтор- ацетат

Проводили синтез, аналогичный синтезу в справочном примере 4 → справочном примере 5 → справочном примере 6 → справочном примере 7 → справочном примере 8 → справочном примере 9 → примере 1, используя циклобутанол вместо изопропанола и используя 1-(третбутилдиметилсилил)-1H-индол-6-илбороновую кислоту вместо 1-(третбутилдиметилсилил)-1H-индол-5-илбороновой кислоты, с получением соединения по настоящему изобретению, имеющего следующие физические свойства. При этом, проводили очистку методом препаративной ВЭЖХ вместо колоночной хроматографии на силикагеле, как в примере 1.

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,83-1,90, 2,13, 2,36-2,41, 2,65-2,73, 3,76, 5,14-5,22, 6,51-6,52, 7,29-7,31, 7,44-7,46, 7,67-7,70, 7,96, 8,25-8,50, 11,27.

Чистота (LC-MS/ELSD): 96,2% (Время удерживания: 0,81 минут).

МАССА (ESI, Pos.): 414 (M+H)⁺.

[0234]

Справочный пример 14: 1-третбутил-6-хлор-N-(4-метокси-бензил)-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-4-амин

К раствору 2,4,6-трихлорпиримидин-5-карбальдегида (1,1 г) в этаноле (25 мл) медленно добавляли суспензию третбутилгидразина гидрохлорида (620 мг) в этаноле (10 мл) и триэтиламине (3,3 мл) при -78°C, и смесь перемешивали при -78°C в течение 2 часов. При перемешивании реакционного раствора, повышали температуру в стечение 2 часов до 0°C, и раствор перемешивали при 0°C в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли 4-метоксибензиламин (656 мг) при 0°C, и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. К реакционному раствору добавляли воду, этилацетат и гексан, раствор перемешивали, и осадок собирали фильтрацией. Фильтрат экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали насыщенным солевым раствором. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и затем, концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали этилацетатом/гексаном. Остаток объединяли с осадком, ранее собранным фильтрацией, с получением названного соединения (1,47 г), имеющего следующие физические свойства.

ТСХ: Rf 0,35 (гексан: этилацетат=3: 1).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,76, 3,18, 4,70-4,76, 6,84-6,92, 7,21-7,34, 7,73.

[0235]

Пример 11. 3-(7-Фтор-1H-индазол-4-ил)-N⁶-[2-фтор-4-(метил- сульфонил)фенил]-1-(2-метил-2-пропанол)-1H-пиразолo[3,4-d]- пиримидин-4,6-диамин

Проводили синтез, аналогичный синтезу в справочном примере 2 → справочном примере 5 → справочном примере 6 → справочном примере 7 → справочном примере 8 → справочном примере 9 → примере 2, используя соединение, полученное в справочном примере 14, вместо 4,6-дихлор-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидина и используя бороновую кислоту, полученную в справочном примере 11, вместо 1-(третбутилдиметилсилил)-1H-индол-5-илбороновой кислоты, с получением соединения по настоящему изобретению, имеющего следующие физические свойства.

ТСХ: Rf 0,64 (гексан: этилацетат=1: 2).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,89, 3,08, 5,23-5,31, 7,17-7,25, 7,34-7,40, 7,41-7,45, 7,65-7,71, 7,76, 7,82, 8,35-8,38, 8,97-9,03.

[0236]

Пример 12. 4-{[4-Амино-1-циклопентил-3-(3-гидроксифенил)-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-3-фтор-N,N-диметил-бензамид

Проводили синтез, аналогичный синтезу в справочном примере 1 → справочном примере 4 → справочном примере 5 → справочном примере 6 → справочном примере 7 → справочном примере 8 → справочном примере 9, используя 4-амино-3-фтор-N,N-диметилбензамид вместо 1,3-диметилпиразол-4-амина гидрохлорида, используя циклопентанол вместо изопропанола и используя 3-гидроксифенилбороновую кислоту вместо 1-(третбутилдиметилсилил)-1H-индол-5-илбороновой кислоты, с получением соединения по настоящему изобретению, имеющего следующие физические свойства.

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,65-1,68, 1,75-1,87, 2,02-2,12, 2,98, 5,00-5,11, 6,84-6,87, 7,04-7,06, 7,24-7,26, 7,29-7,35, 8,20-8,27, 8,72, 9,60-9,75.

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (Время удерживания: 0,89 минут).

МАССА (ESI, Pos.): 476 (M+H)⁺.

[0237]

Примеры 13-1-13-15.

Проводили синтез, аналогичный синтезу в справочном примере 1 → справочном примере 2 → справочном примере 3 → справочном примере 4 → справочном примере 5 → справочном примере 6 → справочном примере 7 → справочном примере 8 → справочном примере 9 → примере 2, используя 1,3-диметилпиразол-4-амина гидрохлорид или соответствующее соединение амина вместо 1,3-диметилпиразол-4-амина гидрохлорида, используя 2,4-дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин вместо 4,6-дихлор-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидина и используя соответствующую бороновую кислоту вместо 1-(третбутилдиметилсилил)-1H-индол-5-илбороновой кислоты, с получением соединения по настоящему изобретению, имеющего следующие физические свойства. При этом, в примере 13-7, проводили очистку методом препаративной ВЭЖХ вместо колоночной хроматографии на силикагеле, как в примере 2.

[0238]

Пример 13-1. 4-(4-Амино-2-{[2-фтор-4-(метилсульфонил)-фенил]амино}-7-изопропил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-1H-индазол-7-карбонитрил

ТСХ: Rf 0,18 (гексан: этилацетат=1: 1).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,59-1,64, 3,07, 4,94-5,08, 7,19, 7,27-7,31, 7,36-7,40, 7,62-7,68, 7,75-7,80, 7,81-7,84, 8,27, 8,99-9,06.

[0239]

Пример 13-2. 5-{[4-Амино-5-(1H-индазол-4-ил)-7-изопропил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил]амино}-N,N-диметил-2-пиридин- карбоксамид

ТСХ: Rf 0,32 (этилацетат: метанол=10: 1).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,54-1,61, 3,08-3,23, 4,90-5,12, 7,01, 7,07, 7,19-7,23, 7,43-7,50, 7,68-7,72, 8,13, 8,23-8,27, 8,93-8,95, 10,21-10,36.

[0240]

Пример 13-3. 1-(4-{[4-Амино-5-(1H-индазол-4-ил)-7-изопропил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил]амино}-3-метил-1H-пиразол-1-ил)-2-метил-2-пропанол

ТСХ: Rf 0,31 (этилацетат: метанол=9: 1).

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 1,26, 1,57-1,62, 2,29, 4,09, 4,90-5,07, 7,20-7,23, 7,42, 7,49-7,56, 7,59-7,63, 8,01, 8,08.

[0241]

Пример 13-4. 2-(4-{[4-Амино-5-(1H-индазол-4-ил)-7-изопропил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил]амино}-3-метил-1H-пиразол-1-ил)-N,N-диметилацетамид

ТСХ: Rf 0,40 (этилацетат: метанол=9: 1).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,52-1,58, 2,28, 3,00, 3,07, 4,85-5,03, 6,25, 6,99, 7,19-7,23, 7,43-7,49, 8,08, 8,13.

[0242]

Пример 13-5. 2-(4-{[4-Амино-5-(1H-индазол-4-ил)-7-изопропил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил]амино}-3-метил-1H-пиразол-1-ил)-1-(4-морфолинил)этанон

ТСХ: Rf 0,31 (этилацетат: метанол=9: 1).

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 1,54-1,61, 2,29, 3,60-3,64, 3,66-3,75, 4,95-5,04, 5,08, 7,17, 7,19-7,22, 7,47-7,57, 8,06, 8,12.

[0243]

Пример 13-6. 2-(4-{[4-Амино-5-(1H-индазол-4-ил)-7-изопропил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил]амино}-3-метил-1H-пиразол-1-ил)-2-метил-1,3-пропандиол

ТСХ: Rf 0,51 (этилацетат: метанол=10: 1).

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 1,57-1,62, 2,27, 3,83-3,88, 3,92-3,97, 4,95-5,02, 7,16, 7,18-7,22, 7,46-7,56, 8,06, 8,16.

[0244]

Пример 13-7. 6-{[4-Амино-5-(1H-индазол-4-ил)-7-изопропил- 7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил]амино}-1-метил-1,3-дигидро-2H- индол-2-она трифторацетат

ТСХ: Rf 0,35 (этилацетат, NH силикагель).

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,56-1,62, 3,19, 3,56, 4,85-4,98, 7,13-7,00, 7,02-7,27, 7,44-7,51, 7,54-7,60, 7,74, 8,14, 9,58-9,74, 13,10-13,36.

[0245]

Пример 13-8. [4-({4-Амино-7-изопропил-5-[4-(трифторметил)- фенил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил}амино)-3-фторфенил](1- пиперазинил)метанон

ТСХ: Rf 0,28 (этилацетат: метанол=20: 1, NH силикагель).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,53-1,58, 2,82-2,96, 3,55-3,75, 4,94-5,07, 6,93, 7,16-7,27, 7,59-7,63, 7,68-7,73, 8,76-8,83.

[0246]

Пример 13-9. 4-(4-Амино-2-{[2-фтор-4-(1-пиперазинил-карбонил)фенил]амино}-7-изопропил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)бензонитрил

ТСХ: Rf 0.24 (этилацетат: метанол=20: 1, NH силикагель).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,44-1,60, 2,83-2,94, 3,57-3,72, 4,86-5,04, 6,96, 7,15-7,27, 7,57-7,62, 7,69-7,76, 8,74-8,81.

[0247]

Пример 13-10. [4-({4-Амино-7-изопропил-5-[4-(трифтор-метокси)фенил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил}амино)-3-фторфенил](1-пиперазинил)метанон

ТСХ: Rf 0,23 (этилацетат: метанол=20: 1, NH силикагель).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,51-1,58, 2,92-3,01, 3,63-3,78, 4,96-5,08, 6,88, 7,17-7,34, 7,48-7,56, 8,76-8,83.

[0248]

Пример 13-11. (4-{[4-Амино-7-изопропил-5-(3-метоксифенил)- 7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил]амино}-3-фторфенил)(1-пиперазинил)метанон

ТСХ: Rf 0,20 (этилацетат: метанол=20: 1, NH силикагель).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,52-1,57, 2,82-2,94, 3,50-3,70, 3,86, 4,92-5,10, 6,85-6,91, 7,00-7,03, 7,04-7,12, 7,13-7,25, 7,34-7,40, 8,76-8,84.

[0249]

Пример 13-12. N²-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-5-(6-фтор-1H- индазол-4-ил)-7-изопропил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2,4-диамин

ТСХ: Rf 0,60 (этилацетат: метанол=10: 1).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,52-1,58, 2,72, 3,86, 4,80-5,04, 6,21, 6,98-7,04, 7,05-7,12, 7,91, 8,10.

[0250]

Пример 13-13. N²-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-7-изопропил-5-(6-метил-1H-индазол-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2,4-диамин

ТСХ: Rf 0,20 (этилацетат: метанол=20: 1).

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,40-1,48, 2,11, 2,45, 3,72, 4,80-4,93, 5,55-6,05, 6,90, 7,20-7,30, 7,48-7,68, 7,85-7,98, 12,98.

[0251]

Пример 13-14. N²-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-7-изопропил-5-(7-метил-1H-индазол-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2,4-диамин

ТСХ: Rf 0,51 (этилацетат: метанол=10: 1).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,52-1,58, 2,27, 2,60, 3,86, 4,82-5,04, 6,22, 6,95, 7,12-7,18, 7,21-7,30, 7,92, 8,13.

[0252]

Пример 13-15. N²-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-7-изопропил-5-(5-метил-1H-индазол-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2,4-диамин

ТСХ: Rf 0,27 (этилацетат: метанол=20: 1).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,48-1,60, 2,26, 2,37, 3,85, 4,48-4,62, 4,91-5,06, 6,26, 6,80, 7,26, 7,32-7,43, 7,82, 7,92.

[0253]

Примеры 14-1-14-13.

Проводили синтез, аналогичный синтезу в справочном примере 1 → справочном примере 2 → справочном примере 3 → справочном примере 4 → справочном примере 5 → справочном примере 6 → справочном примере 7 → справочном примере 8 → справочном примере 9, используя 1,3-диметилпиразол-4-амина гидрохлорид или соответствующее соединение амина вместо 1,3-диметилпиразол-4-амина гидрохлорида, используя 2,4-дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин вместо 4,6-дихлор-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидина и используя соответствующую бороновую кислоту вместо 1-(третбутилдиметилсилил)-1H-индол-5-илбороновой кислоты, с получением соединения по настоящему изобретению, имеющего следующие физические свойства.

[0254]

Пример 14-1. 5-(1-Бензофуран-3-ил)-N²-(1,3-диметил-1H- пиразол-4-ил)-7-изопропил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2,4-диамин

ТСХ: Rf 0,65 (этилацетат: метанол=10: 1).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,50-1,60, 2,26, 3,86, 4,82-5,02, 6,24, 6,90, 7,22-7,44, 7,54-7,59, 7,61-7,65, 7,72, 7,91.

[0255]

Пример 14-2. 5-(1,2-Бензотиазол-5-ил)-N²-(1,3-диметил-1H- пиразол-4-ил)-7-изопропил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2,4-диамин

ТСХ: Rf 0,54 (этилацетат, NH силикагель).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,48-1,58, 2,27, 3,87, 4,84-5,02, 6,18-6,23, 6,87, 7,68-7,72, 7,91, 8,01-8,05, 8,16-8,17, 8,95.

[0256]

Пример 14-3. 5-(2,1-Бензотиазол-5-ил)-N²-(1,3-диметил-1H- пиразол-4-ил)-7-изопропил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2,4-диамин

ТСХ: Rf 0,23 (этилацетат).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,51-1,57, 2,27, 3,86, 4,88-5,02, 6,20, 6,89, 7,61-7,66, 7,84, 7,89-7,94, 9,18.

[0257]

Пример 14-4. N²-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-7-изопропил- 5-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин- 2,4-диамин

ТСХ: Rf 0,36 (этилацетат: метанол=5: 1).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,51-1,58, 2,27, 3,86, 4,79-4,83, 4,91-5,02, 6,17, 6,83, 7,14-7,18, 7,37-7,40, 7,93, 7,98-8,01, 8,37-8,40, 8,79.

[0258]

Пример 14-5. 5-(4-Амино-2-{[2-фтор-4-(метилсульфонил)-фенил]амино}-7-изопропил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-1(2H)- изохинолинон

ТСХ: Rf 0,27 (этилацетат).

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 1,56-1,64, 3,13, 4,98-5,07, 6,43-6,67, 7,12, 7,13-7,17, 7,58-7,79, 8,36-8,41, 9,08-9,16.

[0259]

Пример 14-6. N²-[2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-7-изо-пропил-5-(5-хинолинил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2,4-диамин

ТСХ: Rf 0,23 (этилацетат).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,52-1,68, 3,07, 4,52-4,62, 4,98-5,10, 6,98, 7,31-7,38, 7,39-7,44, 7,60-7,67, 7,74-7,82, 8,15-8,19, 8,28-8,32, 8,95-8,99, 9,01-9,09.

[0260]

Пример 14-7. Метил(4-{[4-амино-5-(1-бензофуран-5-ил)-7- изопропил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил]амино}-3-метил-1H- пиразол-1-ил)ацетат

ТСХ: Rf 0,50 (этилацетат).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,49-1,55, 2,29, 3,78, 4,86, 4,90-5,00, 6,26, 6,78-6,81, 7,39-7,43, 7,54-7,59, 7,67-7,70, 8,05.

[0261]

Пример 14-8. 5-(1-Бензофуран-5-ил)-N²-(1,5-диметил-1H- пиразол-4-ил)-7-изопропил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2,4-диамин

ТСХ: Rf 0,58 (этилацетат).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,44-1,51, 2,23, 3,80, 4,83-5,02, 6,01, 6,77, 6,78-6,81, 7,39-7,44, 7,53-7,58, 7,66-7,70, 7,84.

[0262]

Пример 14-9. 5-(1-Бензофуран-5-ил)-N²-[1-(дифторметил)-3- метил-1H-пиразол-4-ил]-7-изопропил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин- 2,4-диамин

ТСХ: Rf 0,56 (гексан: этилацетат=2: 3).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,53-1,60, 2,32, 4,89-5,03, 6,29, 6,79-6,84, 7,40-7,45, 7,55-7,61, 7,65-7,72, 8,45.

[0263]

Пример 14-10. 5-(1-Бензофуран-5-ил)-N²-(2,5-диметил-1,3- тиазол-4-ил)-7-изопропил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2,4-диамин

ТСХ: Rf 0,25 (гексан: этилацетат=1: 2).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,52-1,59, 2,37, 2,63, 4,89-5,03, 6,59-6,66, 6,80-6,84, 7,39-7,43, 7,56-7,60, 7,67-7,71.

[0264]

Пример 14-11. 5-(1-Бензофуран-5-ил)-7-изопропил-N²-(3- метокси-1-метил-1H-пиразол-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2,4-диамин

ТСХ: Rf 0,48 (гексан: этилацетат=1: 4).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,46-1,54, 3,77, 3,96, 4,80-5,01, 6,32, 6,70-6,81, 7,40-7,44, 7,54-7,58, 7,66-7,70, 7,86.

[0265]

Пример 14-12. 5-[4-(Дифторметокси)фенил]-N²-[2-фтор-4- (метилсульфонил)фенил]-7-изопропил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин- 2,4-диамин

ТСХ: Rf 0,33 (гексан: этилацетат=2: 1).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,53-1,58, 3,07, 4,92-5,03, 6,32-6,81, 6,89, 7,18-7,27, 7,28-7,34, 7,47-7,51, 7,62-7,67, 7,73-7,77, 9,00-9,07.

[0266]

Пример 14-13. 4-{[4-Амино-5-(4-хлор-3-метоксифенил)-7-изо-пропил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил]амино}-3-фтор-N-метил-бензамид

ТСХ: Rf 0,47 (гексан: этилацетат=1: 4).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,50-1,60, 3,00-3,03, 3,96, 4,92-5,03, 6,00-6,08, 6,89, 7,00-7,12, 7,18-7,21, 7,40-7,45, 7,52-7,59, 8,80-8,86.

[0267]

Справочный пример 15. Метил 4-{[4-амино-5-(1-бензофуран-5-ил)-7-(пропан-2-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил]амино}-3-фторбензоат

Проводили синтез, аналогичный синтезу в справочном примере 1 → справочном примере 2 → справочном примере 3 → справочном примере 4 → справочном примере 5 → справочном примере 6 → справочном примере 7 → справочном примере 8 → справочном примере 9, используя метил 4-амино-3-фторбензоат вместо 1,3-диметилпиразол-4-амина гидрохлорида, используя 2,4-дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин вместо 4,6-дихлор-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидина и используя бензофуран-5-бороновую кислоту вместо 1-(третбутилдиметилсилил)-1H-индол-5-илбороновой кислоты с получением названного соединения, имеющего следующие физические свойства.

ТСХ: Rf 0,81 (гексан: этилацетат=1: 1).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,55-1,62,3,90, 4,93-5,06, 6,81, 6,89, 7,22-7,28, 7,40-7,44, 7,56-7,61, 7,64-7,77, 7,84-7,91, 8,84-8,92.

[0268]

Пример 15. 4-{[4-Амино-5-(1-бензофуран-5-ил)-7-изопропил- 7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил]амино}-3-фторбензойная кислота

К раствору соединения (113 мг), полученного в справочном примере 15, в этаноле (5 мл) добавляли 2 N водный раствор гидроксида натрия (1 мл), и смесь перемешивали при 40°C в течение 3 часов. Реакционный раствор нейтрализовывали 2 N хлористоводородной кислотой и затем экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения по настоящему изобретению (65 мг), имеющего следующие физические свойства.

ТСХ: Rf 0,45 (гексан: этилацетат=2: 3).

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,43-1,49, 4,80-4,95, 6,00-6,30, 6,96-7,00, 7,26, 7,36-7,42, 7,60-7,76, 8,00-8,03, 8,25-8,43, 8,60-8,71.

[0269]

Пример 16. [(4-{[4-Амино-5-(1-бензофуран-5-ил)-7-изопропил- 7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил]амино}-3-фторфенил)сульфонил]- уксусная кислота

Проводили синтез, аналогичный синтезу в справочном примере 1 → справочном примере 2 → справочном примере 3 → справочном примере 4 → справочном примере 5 → справочном примере 6 → справочном примере 7 → справочном примере 8 → справочном примере 9 → примере 15, используя этил[(4-амино-3-фторфенил)сульфонил]ацетат вместо 1,3-диметилпиразол-4-амина гидрохлорида, используя 2,4-дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин вместо 4,6-дихлор-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидина и используя бензофуран-5-бороновую кислоту вместо 1-(третбутилдиметилсилил)-1H-индол-5-илбороновой кислоты с получением соединения по настоящему изобретению, имеющего следующие физические свойства.

ТСХ: Rf 0,40 (этилацетат: метанол=3: 1).

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,40-1,50, 4,44, 4,87-4,98, 5,95-6,18, 6,98-7,01, 7,25, 7,37-7,42, 7,63-7,75, 8,00-8,02, 8,45-8,50, 8,81-8,90.

[0270]

Пример 17. N²-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-5-(1H-индол-3- ил)-7-изопропил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2,4-диамин

Проводили синтез, аналогичный синтезу в справочном примере 1 → справочном примере 2 → справочном примере 3 → справочном примере 4 → справочном примере 5 → справочном примере 6 → справочном примере 7 → справочном примере 8 → справочном примере 9 → примере 1, используя 2,4-дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин вместо 4,6-дихлор-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидина и используя 1-(толуол-4-сульфонил)-1H-индол-3-бороновую кислоту, защищенную N-третбутилдиметилсилилом вместо 1-(третбутилдиметилсилил)-1H-индол-5-илбороновой кислоты, с получением соединения по настоящему изобретению, имеющего следующие физические свойства.

ТСХ: Rf 0,40 (этилацетат: метанол=20: 1).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,50-1,57, 2,26, 3,86, 4,81-5,02, 6,22, 6,84, 7,13-7,21, 7,25-7,31, 7,41-7,45, 7,64-7,70, 7,93, 8,29.

[0271]

Примеры 18-1-18-2.

Проводили синтез, аналогичный синтезу в справочном примере 1 → справочном примере 2 → справочном примере 3 → справочном примере 4 → справочном примере 5 → справочном примере 6 → справочном примере 7 → справочном примере 8 → справочном примере 9 → примере 2 → примере 15, используя соответствующее соединение амина вместо 1,3-диметилпиразол-4-амина гидрохлорида, используя 2,4-дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин вместо 4,6-дихлор-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидина и используя 1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-4-ил-4-бороновую кислоту вместо 1-(третбутилдиметилсилил)-1H-индол-5-илбороновой кислоты, с получением соединения по настоящему изобретению, имеющего следующие физические свойства.

[0272]

Пример 18-1. (4-{[4-Амино-5-(1H-индазол-4-ил)-7-изопропил- 7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил]амино}-2,5-дифторфенил)уксусная кислота

ТСХ: Rf 0,41 (этилацетат: метанол=20: 1).

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 1,57-1,63, 3,51, 4,95-5,03, 7,04-7,14, 7,17-7,22, 7,43-7,54, 8,04, 8,53-8,60.

[0273]

Пример 18-2. 2-(4-{[4-Амино-5-(1H-индазол-4-ил)-7-изо-пропил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил]амино}-2,3-дифторфенил)-2-метилпропановая кислота

ТСХ: Rf 0,61 (этилацетат: метанол=20: 1).

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 1,54-1,60, 4,94-5,03, 7,07-7,21, 7,43-7,54, 8,03, 8,33-8,40.

[0274]

Справочный пример 16. Бензил [4-({4-амино-7-(пропан-2-ил)-5-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-4-ил]-7H-пирроло- [2,3-d]пиримидин-2-ил}амино)-3-метил-1H-пиразол-1-ил]ацетат

Проводили синтез, аналогичный синтезу в справочном примере 1 → справочном примере 2 → справочном примере 3 → справочном примере 4 → справочном примере 5 → справочном примере 6 → справочном примере 7 → справочном примере 8 → справочном примере 9, используя бензил(4-амино-3-метил-1H-пиразол-1-ил)ацетат вместо 1,3-диметилпиразол-4-амина гидрохлорида, используя 2,4-дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин вместо 4,6-дихлор-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидина и используя 1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-4-ил-4-бороновую кислоту вместо 1-(третбутилдиметилсилил)-1H-индол-5-илбороновой кислоты с получением названного соединения, имеющего следующие физические свойства.

ТСХ: Rf 0,62 (этилацетат);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,42-1,58, 1,62-1,84, 2,04-2,23, 2,35, 2,54-2,67, 3,73-3,83, 4,03-4,11, 4,80-5,00, 5,22, 5,74-5,80, 6,22, 6,95, 7,19-7,38, 7,42-7,49, 7,52-7,57, 8,07.

[0275]

Справочный пример 17. [4-({4-Амино-7-(пропан-2-ил)-5-[1- (тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-4-ил]-7H-пирроло[2,3-d]- пиримидин-2-ил}амино)-3-метил-1H-пиразол-1-ил]уксусная кислота

К раствору соединения (20 мг), полученного в справочном примере 16, в этаноле (1 мл) добавляли 10% палладия на угле (Pd/C) (4 мг), и смесь перемешивали в атмосфере газообразного водорода при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционный раствор фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения по настоящему изобретению (15 мг), имеющего следующие физические свойства.

ТСХ: Rf 0,39 (этилацетат: метанол=1: 1).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,42-1,58, 1,62-1,84, 2,00-2,65, 2,35, 3,68-3,83, 4,02-4,10, 4,78-4,95, 5,75-5,82, 6,98, 7,13-7,19, 7,42-7,48, 7,59-7,64, 7,71, 8,01.

[0276]

Справочный пример 18. 2-[4-({4-Амино-7-(пропан-2-ил)-5-[1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-4-ил]-7H-пирроло[2,3-d]-пиримидин-2-ил}амино)-3-метил-1H-пиразол-1-ил]ацетамид

К раствору соединения (50 мг), полученного в справочном примере 17, в N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляли диизопропилэтиламин (25 мкл), хлорид аммония (8 мг), и 2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат (далее обозначается в изобретении сокращенно как HATU) (54 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 1 часа. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением названного соединения (37 мг), имеющего следующие физические свойства.

ТСХ: Rf 0,43 (этилацетат: метанол=9: 1).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,51-1,59, 1,62-1,88, 2,06-2,24, 2,37, 2,54-2,67, 3,73-3,83, 4,03-4,11, 4,77, 4,87-5,01, 5,39-5,62, 5,75-5,80, 6,30, 6,99, 7,18-7,21, 7,43-7,49, 7,56-7,61, 8,03, 8,09.

[0277]

Пример 19. 2-(4-{[4-Амино-5-(1H-индазол-4-ил)-7-изопропил- 7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил]амино}-3-метил-1H-пиразол-1-ил)-ацетамид

К раствору соединения (10 мг), полученного в справочном примере 18, в дихлорметане (1 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (140 мкл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 6 часов. Реакционный раствор разбавляли дихлорметаном и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной тонкослойной колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения по настоящему изобретению (5,5 мг), имеющего следующие физические свойства.

ТСХ: Rf 0,40 (этилацетат: метанол=1: 1).

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 1,56-1,61, 2,29, 4,81, 4,95-5,04, 7,17, 7,19-7,22, 7,43-7,57, 8,05, 8,10.

[0278]

Пример 20. (4-{[4-Амино-5-(1H-индазол-4-ил)-7-изопропил- 7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил]амино}-3-метил-1H-пиразол-1-ил)-ацетонитрил

К раствору соединения (20 мг), полученного в справочном примере 18, в дихлорметане (1,5 мл) добавляли пиридин (0,5 мл) и трифторуксусный ангидрид (27 мкл) при 0°C, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор разбавляли дихлорметаном и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением защищенного с помощью тетрагидропирана продукта названного соединения (15 мг). Проводили синтез, аналогичный синтезу в примере 2, используя защищенный с помощью тетрагидропирана продукт (15 мг), с получением соединения по настоящему изобретению, имеющего следующие физические свойства.

ТСХ: Rf 0,29 (этилацетат).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,56-1,61, 2,29, 4,88-5,04, 6,41, 7,02, 7,20-7,23, 7,43-7,48, 8,14, 8,22.

[0279]

Пример 21. 4-{[4-Амино-5-(1-бензофуран-5-ил)-7-изопропил- 7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил]амино}-N-[2-(диметиламино)этил]-3-фторбензамид

К раствору соединения (20 мг), полученного в примере 15, в N,N-диметилформамиде (4 мл) добавляли диизопропилэтиламин (23 мкл), N,N-диметилэтилендиамин (10 мкл) и HATU (26 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 16 часов. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения по настоящему изобретению (19 мг), имеющего следующие физические свойства.

ТСХ: Rf 0,30 (гексан: этилацетат=1: 2, NH силикагель).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,53-1,60, 2,29, 2,49-2,57, 3,48-3,56, 4,94-5,08, 6,75-6,83, 6,88, 7,18-7,22, 7,40-7,45, 7,55-7,64, 7,68-7,72, 8,81-8,88.

[0280]

Пример 22. 4-{[4-Амино-5-(4-хлор-3-гидроксифенил)-7-изо-пропил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил]амино}-3-фтор-N-метил-бензамид

К раствору соединения (32 мг), полученного в примере 14-13, в дихлорметане (2 мл) добавляли трибромид бора (38 мкл) при 0°C, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор охлаждали до 0°C, и затем к раствору добавляли водный аммиак. Реакционный раствор экстрагировали дихлорметаном, и затем органический слой концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением трифторацетата соединения по настоящему изобретению. К трифторацетату добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и смесь экстрагировали дихлорметаном. Полученный органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением соединения по настоящему изобретению (8 мг), имеющего следующие физические свойства.

ТСХ: Rf 0,24 (гексан: этилацетат=1: 1).

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,42-1,47, 2,76-2,80, 4,76-4,86, 6,91-6,97, 6,98-7,00, 7,17-7,22, 7,63-7,72, 8,36-8,41, 8,43-8,52, 10,28.

[0281]

Справочный пример 19. 2,4-Дихлор-5-йод-7-(оксетан-3-ил)-7H- пирроло[2,3-d]пиримидин

Проводили синтез, аналогичный синтезу в справочном примере 2 → справочном примере 4, используя 2,4-дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин вместо 4,6-дихлор-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидина и используя оксетан-3-ол вместо изопропанола, с получением названного соединения, имеющего следующие физические свойства.

ТСХ: Rf 0,51 (гексан: этилацетат=2: 1).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 4,84-4,92, 5,15-5,23, 5,92-6,02, 7,89.

[0282]

Справочный пример 20. 2-Хлор-5-йод-7-(оксетан-3-ил)-7H- пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин

Раствор соединения (127 мг), полученного в справочном примере 19, в смеси аммиак/метанол (1,5 мл, 8 M) перемешивали в герметизированной пробирке при 90°C в течение 16 часов. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом и затем промывали водой и насыщенным солевым раствором. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали водой, гексаном и этилацетатом с получением названного соединения (88 мг), имеющего следующие физические свойства.

ТСХ: Rf 0,33 (гексан: этилацетат=2: 1).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 4,80-4,88, 5,09-5,20, 5,70-5,98, 7,56.

[0283]

Пример 23. 1-(4-{[4-Амино-5-(1H-индазол-4-ил)-7-(3-оксетанил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил]амино}-3-метил-1H-пиразол-1-ил)-2-метил-2-пропанол

Проводили синтез, аналогичный синтезу в справочном примере 1 → справочном примере 6 → справочном примере 7 → справочном примере 8 → справочном примере 9 → примере 2, используя соединение, полученное в справочном примере 20, вместо соединения, полученного в справочном примере 8, используя 1-(4-амино-3-метил-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ол вместо 1,3-диметилпиразол-4-амина гидрохлорида и используя [1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-4-ил]бороновую кислоту вместо бороновой кислоты, полученной в справочном примере 11, с получением соединения по настоящему изобретению, имеющего следующие физические свойства.

ТСХ: Rf 0,51 (этилацетат: метанол=9: 1).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,19, 2,29, 4,01, 4,84-4,96, 5,12-5,18, 5,34-5,40, 5,65-5,77, 6,33, 7,12, 7,20-7,23, 7,45-7,50, 8,12, 8,23.

[0284]

Справочный пример 21. 2,4-Дихлор-7-(дифторметил)-7H- пирроло[2,3-d]пиримидин

2,4-Дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин (188 мг) растворяли в водном растворе (2,7 мл) гидроксида калия (898 мг). К раствору добавляли раствор 1-хлор-4-хлордифторметансульфонилбензола (392 мг) в ацетонитриле (3 мл) при -78°C, и смесь перемешивали при 80°C в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли 1 N хлористоводородную кислоту, смесь экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали насыщенным солевым раствором. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали метанолом и затем фильтровали с получением названного соединения (96 мг), имеющего следующие физические свойства.

ТСХ: Rf 0,25 (гексан: этилацетат=1: 1).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 6,78-6,80, 7,52-7,92.

[0285]

Пример 24. 4-{[4-Амино-5-(1-бензофуран-5-ил)-7-(дифтор-метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил]амино}-3-фтор-N,N-диметилбензамид

Проводили синтез, аналогичный синтезу в справочном примере 1 → справочном примере 2 → справочном примере 3 → справочном примере 5 → справочном примере 6 → справочном примере 7 → справочном примере 8 → справочном примере 9, используя соединение, полученное в справочном примере 21, вместо 4,6-дихлор-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидина, используя бензофуран-5-бороновую кислоту вместо 1-(третбутилдиметилсилил)-1H-индол-5-илбороновой кислоты и используя 4-амино-3-фтор-N,N-диметилбензамид вместо 2-фтор-4-(метилсульфонил)анилина, с получением соединения по настоящему изобретению, имеющего следующие физические свойства.

ТСХ: Rf 0,37 (дихлорметан: метанол=9: 1).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 3,00-3,18, 5,02-5,12, 6,82-6,84, 7,05, 7,16-7,19, 7,21-7,27, 7,40-7,45, 7,48-7,89, 8,58-8,64.

[0286]

Справочный пример 22. N,N-дибензил-2-хлорпирроло[2,1-f]- [1,2,4]триазин-4-амин

К раствору 2,4-дихлорпирроло[2,1-f][1,2,4]триазина (19 мг) в изопропаноле (1 мл) добавляли дибензиламин (20 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и затем остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением названного соединения (30 мг), имеющего следующие физические свойства.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 4,99, 6,49-6,53, 7,28-7,36, 7,55-7,59.

[0287]

Справочный пример 23. 4-{[4-(Дибензиламино)пирроло[2,1-f]- [1,2,4]триазин-2-ил]амино}-3-фтор-N,N-диметилбензамид

К раствору соединения (30 мг), полученного в справочном примере 22, и 4-амино-3-фтор-N,N-диметилбензамида (31,5 мг) в третбутаноле (2 мл) добавляли карбонат калия (36 мг) и Xantphos (10 мг), и из смеси удаляли воздух. В атмосфере азота, к реакционному раствору добавляли трис(дибензилиденацетон)-дипалладий(0)(Pd₂(dba)₃) (8 мг), и смесь нагревали при 120°C в течение 1 часа с помощью микроволнового излучения. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением названного соединения (40 мг), имеющего следующие физические свойства.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 3,06, 5,01, 6,42-6,49, 6,73, 7,15, 7,20, 7,28-7,38, 7,50-7,51, 8,50.

[0288]

Справочный пример 24. 4-{[7-Бром-4-(дибензиламино)пирроло- [2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил]амино}-3-фтор-N,N-диметилбензамид

К раствору соединения (30 мг), полученного в справочном примере 23, в дихлорметане (5 мл) добавляли N-бромсукцинимид (11 мг) при 0°C, и смесь перемешивали в течение 15 минут. Реакционный раствор разбавляли дихлорметаном и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением названного соединения (40 мг), имеющего следующие физические свойства.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 3,07, 4,99, 6,52, 6,85, 6,87, 7,19-7,23, 7,27-7,38, 8,68.

[0289]

Справочный пример 25. 4-{[4-(Дибензиламино)-7-(проп-1-ен-2- ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил]амино}-3-фтор-N,N-диметил- бензамид

К раствору соединения (40 мг), полученного в справочном примере 24, в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляли 4,4,5,5-тетраметил-2-(проп-1-ен-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (24 мг), 2 M водный раствор бикарбоната натрия (0,11 мл) и комплекс 1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(II) дихлорид-дихлорметан (комплекс PdCl₂(dppf)⋅CH₂Cl₂) (6 мг). Из реакционного раствора удаляли воздух, и затем раствор перемешивали в атмосфере азота при 80°C в течение 2 часов. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением названного соединения (35 мг), имеющего следующие физические свойства.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 2,22, 3,06, 5,01, 5,38, 6,21, 6,47, 6,50, 6,75, 7,12-7,21, 7,27-7,38, 8,41.

[0290]

Справочный пример 26. 4-{[4-Амино-7-(пропан-2-ил)пирроло- [2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил]амино}-3-фтор-N,N-диметилбензамид

К раствору соединения (35 мг), полученного в справочном примере 25, в этанол (3 мл) добавляли гидроксид палладия на угле (Pd(OH)₂/C) (3,5 мг, 10 масс.%), и смесь перемешивали в атмосфере газообразного водорода при 80°C в течение 16 часов. Реакционный раствор фильтровали через целит, и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением названного соединения (15 мг), имеющего следующие физические свойства.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,34, 3,08, 3,46-3,53, 5,20, 6,38, 6,55, 6,80, 7,20-7,29, 8,61.

[0291]

Справочный пример 27. 4-{[4-Амино-5-бром-7-(пропан-2-ил)- пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил]амино}-3-фтор-N,N-диметил- бензамид

К раствору соединения (100 мг), полученного в справочном примере 26, в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли N-бромсукцинимид (50 мг) при -78°C, и смесь перемешивали в течение 15 минут. Реакционный раствор разбавляли дихлорметаном и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением названного соединения (130 мг), имеющего следующие физические свойства.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,34, 3,08, 3,40-3,47, 6,19, 6,36, 6,96, 7,21-7,27, 8,48.

[0292]

Справочный пример 28. 4-({4-Амино-5-[3-(бензилокси)фенил]-7- (пропан-2-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил}амино)-3-фтор- N,N-диметилбензамид

К раствору соединения (130 мг), полученного в справочном примере 27, в 1,4-диоксане (15 мл) добавляли 3-бензилоксифенилбороновую кислоту (137 мг), 2 M водный раствор трикалий фосфата (0,45 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (Pd(PPh₃)₄) (69 мг). Из реакционного раствора удаляли воздух, и затем раствор перемешивали в атмосфере азота при 100°C в течение 16 часов. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением названного соединения (33 мг), имеющего следующие физические свойства.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,42, 3,09, 3,48-3,55, 5,13, 6,37, 6,78, 6,97-7,00, 7,07-7,09, 7,21-7,24, 7,28-7,29, 7,34-7,46, 8,61.

[0293]

Пример 25. 4-{[4-Амино-5-(3-гидроксифенил)-7-изопропил- пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил]амино}-3-фтор-N,N-диметил- бензамид

К раствору соединения (33 мг), полученного в справочном примере 28, в этаноле (10 мл) добавляли гидроксид палладия на угле (Pd(OH)₂/C) (6,6 мг, 20 масс.%), и смесь перемешивали в атмосфере газообразного водорода при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор фильтровали через целит, и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой (C18, 10-90% ацетонитрил/вода, система жидкостной хроматографии среднего давления Isco Combiflash Companion MPLC) с получением соединения по настоящему изобретению (17 мг), имеющего следующие физические свойства.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,41, 3,09, 3,47-3,54, 5,27, 5,95, 6,34, 6,73-6,88, 6,99-7,02, 7,19-7,25, 8,61.

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (Время удерживания: 0,96 минут).

МАССА (ESI, Pos.): 449 (M+H)⁺.

[0294]

Примеры 26-1-26-3.

Проводили синтез, аналогичный синтезу в справочном примере 23 → справочном примере 24 → справочном примере 25 → справочном примере 26 → справочном примере 27 → справочном примере 28 → примере 2, используя 4-амино-3-фтор-N,N-диметилбензамид или соответствующее соединение амина вместо 4-амино-3-фтор-N,N-диметилбензамида и используя 1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индазол вместо 4-бензилоксифенил- бороновой кислоты с получением соединения по настоящему изобретению, имеющего следующие физические свойства. При этом, проводили очистку методом препаративной ВЭЖХ вместо колоночной хроматографии на силикагеле, как в примере 2.

[0295]

Пример 26-1 4-{[4-Амино-5-(1H-индазол-4-ил)-7-изопропил- пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил]амино}-3-фтор-N,N-диметил- бензамида трифторацетат

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,35, 2,98, 3,36-3,45, 6,55, 7,13-7,55, 7,97, 8,07, 8,61, 13,21.

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (Время удерживания: 0,94 минут).

МАССА (ESI, Pos.): 473 (M+H)⁺.

[0296]

Пример 26-2. N²-[2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-5-(1H- индазол-4-ил)-7-изопропилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-2,4-ди- амина трифторацетат

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,38, 3,23, 3,41-3,51, 6,59, 7,23, 7,41-7,56, 7,71-7,77, 7,98, 8,46, 8,55.

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (Время удерживания: 0,97 минут).

МАССА (ESI, Pos.): 480 (M+H)⁺.

[0297]

Пример 26-3. N²-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-5-(1H-индазол- 4-ил)-7-изопропилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазинe-2,4-диамина трифторацетат

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,36, 2,15, 3,38-3,45, 3,75, 6,50, 7,10-7,12, 7,40-7,44, 7,52-7,54, 7,84-7,97, 7,98, 13,21.

Чистота (LC-MS/ELSD): 99,8% (Время удерживания: 0,81 минут).

МАССА (ESI, Pos.): 402 (M+H)⁺.

[0298]

Примеры испытания фармакологической активности.

Пример испытания фармакологической активности 1. Определение ингибирующей активности в отношении Brk

Определение ингибирующей активности в отношении фермента Brk проводили с использованием системы LanthaScreen (зарегистрированная торговая марка фирмы Invitrogen) в соответствии с прилагаемым руководством. Используемые реагенты описаны ниже.

[0299]

Реакционный буфер: приготавливали раствор, содержащий 50 ммоль/л HEPES (pH 7,5), 0,01% Brij 35, 10 ммоль/л MgCl₂ и 1 ммоль/л EGTA, с использованием очищенной воды.

[0300]

Раствор испытуемого вещества (соединения по настоящему изобретению): разбавляли в 20 раз реакционным буфером раствор с каждой концентрацией испытуемого соединения в DMSO и приготавливали раствор, содержащий испытуемое соединение при концентрации в 5 раз выше конечной концентрации.

[0301]

Раствор фермента: приготавливали раствор, содержащий 480 нг/мл фермента Brk с использованием реакционного буфера.

[0302]

Раствор субстрата: приготавливали раствор, содержащий 57 мкмоль/л АТФ и 500 нмоль/л Fluorescein-Poly GT (Invitrogen) с использованием реакционного буфера.

[0303]

Раствор для обнаружения: приготавливали раствор, содержащий 20 ммоль/л EDTA и 4 нмоль/л PY20 (Invitrogen) с использованием Dilution B (Invitrogen).

[0304]

В 96-луночном планшете (Nunc) добавляли в лунки раствор 10 ммоль/л испытуемого соединения в ДМСО и затем приготавливали ряд последовательных трехкратных разбавлений с использованием ДМСО. В каждую лунку 96-луночного планшета для измерения добавляли 5 мкл реакционного буфера, содержащего ДМСО, в лунки для слепого опыта и опыта с плацебо, и добавляли 5 мкл раствора испытуемого вещества в лунки с испытуемым веществом. Затем добавляли 10 мкл на лунку реакционного буфера в лунки для слепого опыта, и добавляли 10 мкл на лунку раствора фермента в лунки с плацебо и испытуемым соединением, и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. После завершения перемешивания, в каждую лунку добавляли 10 мкл раствора субстрата, и смесь перемешивали при комнатной температуре без доступа света в течение 1 часа. По завершении реакции, в каждую лунку добавляли 25 мкл раствора для обнаружения, и смесь выдерживали при комнатной температуре без доступа света в течение 30 минут. После окончания выдерживания, измеряли интенсивности флуоресценции при 520 нм и 495 нм с использованием прибора Analyst GT (Molecular Devices, LLC) при облучении светом возбуждения при 340 нм. Фосфорилирование искусственного субстрата определяли количественно методом резонансного переноса энергии флуоресценции с временным разрешением (TR-FRET). Для каждой лунки рассчитывали отношение TR-FRET путем деления величины сигнала флуоресценции при 520 нм на величину сигнала флуоресценции при 495 нм, и рассчитывали степень ингибирования (%) для лунок с испытуемыми соединениями по следующей числовой формуле 1.

[Числовая формула 1]

Степень ингибирования (%)={1 - (TR-FRET отношение в лунках с испытуемым соединением - A)/(B - A)} × 100

A: Средняя величина TR-FRET отношения в лунках для слепого опыта

B: Средняя величина TR-FRET отношения в лунках для опыта с плацебо

[0305]

Рассчитывали величину (величину IC₅₀) 50% степени ингибирования для испытуемого соединения из кривой ингибирования, построенной по величинам степени ингибирования для каждой концентрации испытуемого соединения.

[0306]

В результате, было обнаружено, что каждая величина IC₅₀ для соединений по настоящему изобретению равнялась или была меньше чем 0,1 мкмоль/л, и соединение по настоящему изобретению обладает высокой ингибирующей активностью в отношении Brk. Например, величины IC₅₀ для нескольких соединений по настоящему изобретению приведены в следующей таблице 1.

[Таблица 1]

Пример №	Ингибирующая активность в отношении Brk (IC50, нM)
1	2,1
2	5,4
4-1	5,1
4-2	9,3
4-3	8,5
8	7,6
10	6,9
12	5,1
13-1	3,3
13-9	4,1
14-4	12
14-11	50
18-1	7,7
23	9,7
25	3,4
26-1	3,7

[0307]

Пример испытания фармакологической активности 2. Испытания ингибирующей активности в отношении киназ, не являющихся Brk (эксперимент на селективность)

2-1. Ингибирующая активность в отношении лимфоцитокиназы Lck

Фосфорилирование тирозина лимфоцитокиназы Lck проводили с использованием набора для анализа киназы Z'-LYTE Kinase Assay Kit-пептид Tyr 2(Invitrogen), содержащего следующие реагенты (пептид Tyr 2, фосфопептид Tyr 2, 5 × киназный буфер, АТФ, окрашивающий реагент A, окрашивающий буфер и останавливающий реагент), и Lck. Активность Lck определяли методом резонансного переноса энергии флуоресценции (FRET).

[0308]

Разбавленный раствор (5 мкл) соединения по настоящему изобретению в диметилсульфоксиде (DMSO; Sigma-Aldrich Co. LLC) добавляли в 96-луночный планшет для анализа. Кроме того, в планшет для анализа добавляли смесь пептид/киназный буфер, состоящую из DL-дитиотреитола (DTT; 2 мM), пептида Tyr 2 (2 мкM), киназного буфера, и Lck, и реакционный раствор предварительно инкубировали при 25°C в течение 20 минут. Затем добавляли раствор АТФ (5 мкл), состоящий из аденозинтрифосфата (АТФ; 45 мкM) и киназного буфера, и реакционный раствор инкубировали при 25°C в течение 1 часа. После инкубирования, добавляли окрашивающий раствор A (10 мкл), состоящий из окрашивающего реагента B и окрашивающего буфера, и реакционный раствор инкубировали при 25°C в течение 1 часа. В каждую лунку добавляли останавливающий реагент (10 мкл) для прерывания ферментной реакции. Флуоресцентную окраску в каждой лунке измеряли на флуоресцентном планшет-ридере при длинах волн 445 нм и 520 нм. Степень фосфорилирования определяли по отношению окраски при 445 нм к окраске при 520 нм в соответствии с прилагаемым руководством.

[0309]

Степень ингибирования (%) соединения по настоящему изобретению рассчитывали по следующей числовой формуле 2.

[Числовая формула 2]

Степень ингибирования (%)={1 - (AX - AB)/(AC - AB)} × 100

AX: Степень фосфорилирования при добавлении соединения по настоящему изобретению

AB: Степень фосфорилирования в слепом опыте

AC: Степень фосфорилирования при добавлении только DMSO

[0310]

Определяли величину 50% степени ингибирования (IC₅₀) для соединения по настоящему изобретению из кривой ингибирования, построенной по величинам степени ингибирования для каждой концентрации испытуемого соединения.

[0311]

2-2. Ингибирующая активность в отношении нерецепторной тирозинкиназы Syk

Соединение по настоящему изобретению растворяли в DMSO для приготовления раствора с концентрацией в 100 раз большей концентрации испытуемого соединения 1 мкмоль/л. Раствор дополнительно разбавляли в 25 раз буфером для анализа (20 ммоль/л HEPES, 0,01% Triton X-100, 2 ммоль/л DTT, pH 7,5) с получением раствора испытуемого соединения. Что касается вещества для положительного контроля (стауроспорина), то раствор вещества для положительного контроля приготавливали аналогичным образом.

[0312]

Пять микролитров раствора испытуемого вещества с концентрацией в четыре раза выше, приготовленного с использованием буфера для анализа, 5 мкл раствора субстрата (Blk/Lyntide)/АТФ/металл (Mg) с концентрацией в четыре раза выше и 10 мкл раствора киназы Syk с концентрацией в два раза выше смешивали в лунке в 384-луночном планшете, изготовленном из полипропилена, и смесь подвергали реакции при комнатной температуре в течение 1 часа (конечная концентрация субстрата составляла 1000 нмоль/л и конечная концентрация АТФ составляла 26 мкмоль/л). К смеси добавляли 60 мкл буфера для прерывания (QuickScout Screening Assist MSA; Carna Biosciences, Inc.) для остановки реакции. Пептид субстрата и фосфорилированный пептид в реакционном растворе разделяли и количественно определяли. Киназную реакцию оценивали по соотношению продуктов реакции (P/(P+S)), рассчитанному по высоте пика (S) пептида субстрата и высоте пика (P) фосфорилированного пептида.

[0313]

Степени ингибирования для соединений по настоящему изобретению в отношении Lck и Syk киназ в примере испытания фармакологической активности 2, например, в случаях соединений по настоящему изобретению, полученных в примере 1, примере 4-3 и примере 13-1, приведена в следующей таблице 2.

[Таблица 2]

Пример №	Ингибирующая активность в отношении Lck (IC50, мкM)	Ингибирующая активность в отношении Syk (степень ингибирования при 1 мкM соединения)
1	> 10	0%
4-3	2,5	0%
13-1	> 10	0%

[0314]

Из полученных результатов видно, что селективность при ингибировании Brk и Lck в случае использования соединения примера 1 составляла 4762, в случае использования соединения примера 4-3 селективность ингибирования составляла 294, и в случае использования соединения примера 13-1 селективность ингибирования составляла 3030. Кроме того, в отношении Syk каждое из трех соединений не проявляло ингибирующей активности при концентрации 1 мкМ. Соответственно, было установлено, что соединение по настоящему изобретению обладает высокой ингибирующей активностью в отношении Brk и высокой селективностью в отношении Brk.

[0315]

[Примеры приготовления лекарственной формы]

Пример приготовления лекарственной формы 1

Следующие ингредиенты могут быть смешаны традиционным методом и спрессованы с получением 10000 таблеток, каждая из которых содержит 10 мг активного ингредиента.

[0316]

N⁶-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-3-(1H-индол-5-ил)-1-изо- пропил-1H-пиразолo[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин … 100 г

Кальций-карбоксиметилцеллюлоза (вещество для улучшения распадаемости таблетки) … 20 г

Стеарат магния (смазывающее вещество) … 10 г

Микрокристаллическая целлюлоза … 870 г

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

[0317]

Соединение по настоящему изобретению обладает ингибирующей активностью в отношении киназы раковой опухоли молочной железы (Brk) и является эффективным для предотвращения и/или лечения заболеваний, в которых вовлечена Brk, например, рака и других подобных заболеваний.

1. Соединение, представленное общей формулой (I):

где

представляет собой

или ;

кольцо 1 представляет собой 6-членное ароматическое кольцо, необязательно содержащее один атом азота в кольце или бициклическое 9-10-членное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или азота и серы;

R¹ представляет собой галоген, оксогруппу, гидроксильную группу, цианогруппу, NR⁴R⁵, C1-4 алкильную группу или C1-4 алкоксильную группу, где указанная C1-4 алкильная группа или C1-4 алкоксильная группа может быть замещена галогеном;

R⁴ и R⁵ - каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-4 алкильную группу;

p представляет собой целое число от 0 до 2;

R³ представляет собой C1-4 алкильную группу, группу C3-6 циклоалкильную группу или 3-6-членный насыщенный гетероцикл, содержащий атом кислорода в цикле, где указанный R³ может быть замещен галогеном;

r представляет собой 0;

s представляет собой 0;

кольцо 2 представляет собой 5-6-членное ароматическое кольцо, необязательно содержащее 1-2 атома азота или серы в кольце или бициклическое 9-членное кольцо, необязательно содержащее 1 атом азота в качестве гетероатома;

R² представляет собой галоген, оксогруппу, гидроксильную группу, цианогруппу, C(O)R⁶, SO₂R⁷, C1-4 алкильную группу или C1-4 алкоксильную группу,

указанная C1-4 алкильная группа или C1-4 алкоксильная группа может быть замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, C(O)R⁸, NR⁹R¹⁰ и SO₂R¹¹;

R⁶ представляет собой гидроксильную группу, C1-4 алкильную группу, C1-4 алкоксильную группу или NR¹²R¹³;

R⁷ и R¹¹ - каждый независимо представляет собой C1-4 алкильную группу или C3-6 циклоалкильную группу, где указанная C1-4 алкильная группа может быть замещена галогеном или CO₂R¹⁴;

R⁸ представляет собой гидроксильную группу, C1-4 алкоксильную группу или NR¹⁵R¹⁶;

R⁹, R¹⁰, R¹² и R¹³ - каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-4 алкильную группу, которая может быть замещена с помощью NR¹⁵R¹⁶;

R⁹ и R¹⁰, а также R¹² и R¹³, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 6-членный насыщенный циклический амин, содержащий атом азота и атом кислорода в качестве гетероатома;

R¹⁴ представляет собой атом водорода;

R¹⁵ или R¹⁶ - каждый независимо представляет собой C1-4 алкил;

R¹⁵ и R¹⁶, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 6-членный насыщенный циклический амин, содержащий атом азота или атом кислорода в качестве гетероатома;

q представляет собой целое число от 0 до 3;

при условии, что, когда p и q - каждый представляет собой число 2 или более, R¹ и R² - каждые независимо могут быть одинаковыми или различными;

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п. 1, где q представляет собой целое число 1 или более.

3. Соединение по п. 1 или 2, которое представлено общей формулой (I-a):

где все символы имеют такие же значения, как символы, указанные в п. 1.

4. Соединение по п. 1 или 2, которое представлено общей формулой (I-b):

где все символы имеют такие же значения, как символы, указанные в п. 1.

5. Соединение по любому одному из пп. 1, 2 и 4, где R³ представляет собой C3-4 разветвленную алкильную группу, которая может быть замещена галогеном.

6. Соединение по любому одному из пп. 1, 2, 4 и 5, где кольцо 2 представляет собой бензольное кольцо, и когда q представляет собой целое число 1 или более, по меньшей мере, один R² представляет собой галоген.

7. Соединение по п. 1, которое представлено общей формулой (I-c):

где все символы имеют такие же значения, как символы, указанные в п. 1.

8. Соединение, которое представляет собой:

(1)

N⁶-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-3-(1H-индол-5-ил)-1-изо-пропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин;

(2)

N⁶-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-3-(7-фтор-1H-индазол-4-ил)-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин;

(3)

3-(7-хлор-1H-индазол-4-ил)-N⁶-[2-фтор-4-(метилсульфонил)-фенил]-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин;

(4)

N⁶-[2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-3-(1H-индазол-4-ил)-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин;

(5)

3-(7-фтор-1H-индазол-4-ил)-N⁶-[2-фтор-4-(метилсульфонил)-фенил]-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин или

(6)

4-(4-амино-2-{[2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]амино}-7-изо-пропил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-1H-индазол-7-карбо-нитрил.

9. Соединение, которое представляет собой:

(1)

N⁶-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-3-(1H-индол-5-ил)-1-изо-пропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин;

(2)

N⁶-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-3-(7-фтор-1H-индазол-4-ил)-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин;

(3)

3-(7-хлор-1H-индазол-4-ил)-N⁶-[2-фтор-4-(метилсульфонил)-фенил]-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин;

(4)

N⁶-[2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-3-(1H-индазол-4-ил)-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин;

(5)

3-(7-фтор-1H-индазол-4-ил)-N⁶-[2-фтор-4-(метилсульфонил)-фенил]-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин; или

(6)

4-(4-амино-2-{[2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]амино}-7-изо-пропил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-1H-индазол-7-карбонитрил;

или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Фармацевтическая композиция, обладающая селективным ингибирующим действием в отношении Brk, включающая эффективное количество соединения, представленного общей формулой (I) по п. 1, или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента.

11. Композиция по п. 10, предназначенная для применения в качестве средства для предотвращения и/или лечения рака, опосредованного Brk активностью.

12. Композиция по п. 11, где рак, опосредованный Brk активностью, представляет собой рак молочной железы, рак яичников, рак толстой кишки, рак поджелудочной железы, рак мочевого пузыря, рак пищевода, рак желудка, немелкоклеточный рак легкого, рак простаты, плоскоклеточный рак полости рта, плоскоклеточный рак головы и шеи, меланому, В-клеточную лимфому и Т-клеточную лимфому.

13. Способ лечения рака, опосредованного Brk активностью, включающий введение эффективного количества соединения, представленного общей формулой (I) по п. 1, или его фармацевтически приемлемой соли.

14. Способ ингибирования Brk, включающий введение эффективного количества соединения, представленного общей формулой (I) по п. 1, или его фармацевтически приемлемой соли.

15. Соединение, представленное общей формулой (I) по п. 1, или его фармацевтически приемлемая соль, обладающее ингибирующим действием в отношении Brk, предназначенное для лечения рака, опосредованного Brk активностью.

16. Применение соединения, представленного общей формулой (I) по п. 1, или его фармацевтически приемлемой соли для производства средства для предотвращения и/или лечения рака, опосредованного Brk активностью.

17. Соединение, представляющее собой N⁶-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-3-(1H-индол-5-ил)-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин.

18. Соединение, представляющее собой N⁶-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-3-(1H-индол-5-ил)-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин; его фармацевтически приемлемая соль.