Способы и системы для анализа данных о содержании глюкозы, измеренных у больного диабетом

Группа изобретений относится к медицине, а именно к анализу уровня глюкозы у больного диабетом. Предложена система для реализации способа, причем система содержит контроллер, содержащий машиночитаемый носитель информации с хранящимися в нем машиноисполняемыми командами, при выполнении которых в контроллере контроллером осуществляется: получение значений глюкозы от сенсора глюкозы, подключенного к больному диабетом, максимально допустимой глюкозы, минимальной дозы инсулина и поправочного коэффициента, анализ измеренных значений глюкозы с использованием средства вероятностного анализа для определения граничного значения глюкозы (g_ρ) при пороге вероятности того, что больному диабетом потребуется заданная доза инсулина, определение порога глюкозы с использованием максимально допустимой глюкозы, минимальной дозы инсулина и поправочного коэффициента, и сравнение граничного значения глюкозы (g_ρ) с порогом глюкозы , причем если граничное значение глюкозы (g_ρ) выше порога глюкозы , то вычислительное устройство выдает предупреждение; и связанный с контроллером калькулятор болюсов, способный определять болюс инсулина на основании измеренных значений глюкозы. Группа изобретений обеспечивает повышение эффективности анализа уровня глюкозы у больного диабетом. 2 н. и 13 з.п. ф-лы, 19 ил.

 

Настоящее изобретение в целом относится к обработке данных о содержании глюкозы, измеряемом у больного диабетом, в частности для отправки больному диабетом предупреждения, если вероятность возникновения потребности в инсулине превысит пороговый уровень.

Как известно, люди страдают диабетом первого или второго типа, когда их организм неспособен должным образом регулировать уровень сахара в крови. Многие из этих людей могут использовать непрерывное мониторирование гликемии (НМГ), таким образом контролируя свой уровень глюкозы на постоянной основе. Для осуществления НМГ человеку можно ввести под кожу сенсор глюкозы, способный измерять уровень глюкозы в его интерстициальной жидкости. Сенсор глюкозы может периодически измерять у человека уровень глюкозы с известным временным интервалом, например, каждую минуту, и передавать результаты измерения глюкозы в инсулиновую помпу, глюкометр, смартфон или другой электронный прибор контроля, также называемый монитором.

Объектами изобретения являются, по меньшей мере, способ и система для анализа уровня глюкозы у больного диабетом.

По меньшей мере в одном варианте осуществления изобретения предлагаемый способ анализа уровня глюкозы у больного диабетом включает:

- получение вычислительным устройством измеренных значений глюкозы от системы непрерывного мониторирования гликемии, подключенной к больному диабетом, максимально допустимой глюкозы, минимальной дозы инсулина и поправочного коэффициента;

- анализ измеренных значений глюкозы, выполняемый в вычислительном устройстве с использованием средства вероятностного анализа для определения граничного значения глюкозы (g_ρ) при пороге вероятности того, что больному диабетом потребуется по меньшей мере заданная доза инсулина;

- выполняемое вычислительным устройством определение порога глюкозы с использованием максимально допустимой глюкозы, минимальной дозы инсулина и поправочного коэффициента; и

- выполняемое вычислительным устройством сравнение граничного значения глюкозы (g_ρ) с порогом глюкозы , причем если граничное значение глюкозы (g_ρ) превышает порог глюкозы , то вычислительное устройство выдает через пользовательский интерфейс предупреждение.

По меньшей мере в одном варианте осуществления изобретения предлагаемая система для анализа уровня глюкозы у больного диабетом включает в себя:

Система для анализа уровня глюкозы у больного диабетом, включающая в себя:

- контроллер, содержащий машиночитаемый носитель информации с хранящимися в нем машиноисполняемыми командами, при выполнении которых в контроллере контроллером осуществляется:

- получение вычислительным устройством измеренных значений глюкозы от сенсора глюкозы, подключенного к больному диабетом, максимально допустимой глюкозы, минимальной дозы инсулина и поправочного коэффициента,

- анализ измеренных значений глюкозы, выполняемый в вычислительном устройстве с использованием средства вероятностного анализа для определения граничного значения глюкозы (g_ρ) при пороге вероятности того, что больному диабетом потребуется по меньшей мере заданная доза инсулина,

- выполняемое вычислительным устройством определение порога глюкозы с использованием максимально допустимой глюкозы, минимальной дозы инсулина и поправочного коэффициента, и

- выполняемое вычислительным устройством сравнение граничного значения глюкозы (g_ρ) с порогом глюкозы , причем если граничное значение глюкозы (g_ρ) выше порога глюкозы , то вычислительное устройство выдает предупреждение; и

- связанный с контроллером калькулятор болюсов, способный определять болюс инсулина на основании измеренных значений глюкозы.

По меньшей мере в одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагаемый способ включает также определение максимального безопасного болюса инсулина. При необходимости предлагаемый способ может также включать выдачу через пользовательский интерфейс тревожного сообщения, если введенный вручную запрос болюса превышает максимальный безопасный болюс инсулина.

По меньшей мере в одном варианте осуществления настоящего изобретения граничное значение глюкозы (g_ρ) определяют при помощи уравнения:

где:

- вариация при измерении глюкозы,

ρ - порог вероятности того, что больному диабетом потребуется по меньшей мере заданная доза инсулина, и

g - измеренное значение глюкозы.

По меньшей мере в одном варианте осуществления настоящего изобретения порог глюкозы определяют при помощи уравнения:

где:

g_m - максимально допустимая глюкоза,

с - поправочный коэффициент,

I₀ - минимальная доза инсулина.

По меньшей мере в одном варианте осуществления настоящего изобретения заданная доза инсулина равна одной единице.

По меньшей мере в одном варианте осуществления настоящего изобретения порог глюкозы зависит от времени суток. Кроме того, по меньшей мере в одном варианте осуществления изобретения сутки разбивают на временные блоки, по меньшей мере один из которых имеет иной порог глюкозы, нежели остальные временные блоки.

По меньшей мере в одном варианте осуществления настоящего изобретения порог вероятности выбирают из группы значений, состоящей из 99%, 98%, 90%, 75% и 50%.

По меньшей мере в одном варианте осуществления настоящего изобретения в период сна заданная доза инсулина выше, чем в период бодрствования.

По меньшей мере в одном варианте осуществления настоящего изобретения измеренные значения глюкозы получают путем периодического измерения глюкозы, выполняемого приблизительно каждую минуту.

По меньшей мере в одном варианте осуществления настоящего изобретения по меньшей мере одно из следующего: максимально допустимую глюкозу, минимальную дозу инсулина и поправочный коэффициент, получают из калькулятора болюсов.

По меньшей мере в одном варианте осуществления настоящего изобретения предупреждение может выдаваться посредством изображения, звука, вибрации или любой комбинации вышеперечисленного. Как возможный вариант, предупреждение также может указывать на необходимость измерения глюкозы.

По меньшей мере в одном варианте осуществления настоящего изобретения сгенерированное предупреждение и/или тревожное сообщение может быть временно отключено в течение некоторого периода времени, следующего за приемом пищи, корректирующим болюсом, или измерением глюкозы крови (ГК). По меньшей мере в одном варианте осуществления изобретения этот период времени может быть равен длительности времени задержки действия инсулина, определенного калькулятором болюсов, например, может составлять 15 минут, 30 минут, 45 минут, 1 час или 2 часа.

По меньшей мере в одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагаемый способ может включать введение больному диабетом заданного страховочного болюса инсулина, если не проводится измерение глюкозы и не вводится корректирующая доза. Как возможный вариант, измерение глюкозы может представлять собой измерение глюкозы крови в рамках самоконтроля гликемии или дополнительное измерение, выполняемое системой непрерывного мониторирования гликемии и инициируемое пользователем.

По меньшей мере в одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагаемый способ может также включать определение вычислительным устройством болюсной дозы инсулина с использованием результата измерения глюкозы.

По меньшей мере в одном варианте осуществления настоящего изобретения при определении болюсной дозы инсулина используют по меньшей мере одно из следующего: результат определения скорости изменения измеренных значений глюкозы, тенденцию в поведении измеренных значений глюкозы и закономерность в поведении измеренных значений глюкозы.

По меньшей мере в одном варианте осуществления настоящего изобретения при определении болюсной дозы инсулина используют по меньшей мере один результат определения скорости изменения измеренных значений глюкозы и прогнозное значение глюкозы, причем корректирующую дозу определяют по формуле:

где:

с - поправочный коэффициент,

g - измеренное значение глюкозы,

- скорость изменения глюкозы,

τ - прогнозное время, и

g_t - прогнозный уровень глюкозы в момент времени t.

По меньшей мере в одном варианте осуществления настоящего изобретения время t составляет примерно от 20 до 60 минут.

По меньшей мере в одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагаемый способ, выполняемый в контроллере, включает также определение максимального безопасного болюса инсулина.

По меньшей мере в одном варианте осуществления настоящего изобретения контроллер обеспечивает возможность выдачи на пользовательский интерфейс тревожного сообщения, если запрос болюса, введенный вручную посредством пользовательского интерфейса, превышает максимальный безопасный болюс инсулина.

По меньшей мере в одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагаемый способ, осуществляемый при выполнении машиноисполняемых команд, включает также определение скорости изменения глюкозы на основании измеренных значений глюкозы, причем скорость изменения глюкозы используется калькулятором болюсов для модификации болюса инсулина.

По меньшей мере в одном варианте осуществления настоящего изобретения контроллер содержит также пользовательский интерфейс, предлагаемый способ включает также отображение на пользовательском интерфейсе модифицированного болюса инсулина.

По меньшей мере в одном варианте осуществления настоящего изобретения скорость изменения может использоваться для прогноза ожидаемого в будущем уровня глюкозы, предназначенного для использования калькулятором болюсов.

Осуществление изобретения рассматривается ниже на примерах, которые, являясь иллюстративными, не ограничивают возможностей осуществления изобретения и объема его охраны, определяемой его формулой. Приведенное ниже подробное описание иллюстративных вариантов осуществления изобретения поясняется перечисленными ниже чертежами, на которых однотипные элементы обозначены соответствующими ссылочными обозначениями:

На фиг. 1 приведена блок-схема выполнения способа анализа уровня глюкозы у больного диабетом по меньшей мере в одном варианте осуществления настоящего изобретения.

На фиг. 2 приведена блок-схема выполнения способа анализа уровня глюкозы у больного диабетом по меньшей мере в одном варианте осуществления настоящего изобретения.

На фиг. 3 схематически представлена система для анализа уровня глюкозы у больного диабетом по меньшей мере в одном варианте осуществления настоящего изобретения.

На фиг. 4 схематически представлена система непрерывного мониторирования гликемии (НМГ) по меньшей мере в одном варианте осуществления настоящего изобретения.

На фиг. 5 схематически представлен прибор контроля глюкозы по меньшей мере в одном варианте осуществления настоящего изобретения.

На фиг. 6 приведены графики результатов измерений глюкозы (измеренные значения глюкозы) и фактических уровней глюкозы человека по меньшей мере в одном варианте осуществления настоящего изобретения.

На фиг. 7 схематически представлены средство вероятностного анализа и рекурсивный фильтр по меньшей мере в одном варианте осуществления настоящего изобретения.

На фиг. 8 изображены переходы состояний для скрытой марковской модели по меньшей мере в одном варианте осуществления настоящего изобретения.

На фиг. 9 представлено функционирование скрытой марковской модели и фильтра Калмана по меньшей мере в одном варианте осуществления настоящего изобретения.

На фиг. 10 представлено функционирование прогнозирующего алгоритма по меньшей мере в одном варианте осуществления настоящего изобретения.

На фиг. 11 схематически представлен способ прогнозирования у человека уровня глюкозы с использованием средства вероятностного анализа и рекурсивного фильтра по меньшей мере в одном варианте осуществления настоящего изобретения.

На фиг. 12 приведена блок-схема предлагаемой в изобретении системы рекомендации болюсов инсулина по меньшей мере в одном иллюстративном варианте ее выполнения.

На фиг. 13 приведен график изменения глюкозы крови во времени, иллюстрирующий ряд примеров приема болюсов инсулина в отношении текущего и следующего (ближайшего) за ним временных интервалов.

На фиг. 14 приведена блок-схема по меньшей мере одного варианта программного алгоритма рекомендации болюсов инсулина, выполняемого представленной на фиг. 12 системой для определения и рекомендации количеств болюсного инсулина в соответствии с настоящим изобретением.

На фиг. 15-18 показаны примеры данных НМГ и реакция на них, получаемая в результате осуществления предлагаемых в изобретении способов по меньшей мере в одном варианте их осуществления.

На фиг. 19 показан пример данных НМГ и реакция на них, получаемая в результате осуществления предлагаемых в изобретении способов по меньшей мере в одном варианте их осуществления.

Описываемые варианты осуществления изобретения в целом относятся к способам и системам для обработки данных о содержании глюкозы, измеренных у больного диабетом и, в частности, для предупреждения больного диабетом, если вероятность того, что ему потребуется доза инсулина, превысит заданный порог. В контексте настоящего изобретения под "измеренными значениями глюкозы" понимаются уровни глюкозы человека, измеренные сенсором глюкозы, под "фактическим уровнем глюкозы" понимается действительный уровень глюкозы человека, а под "оценочным уровнем глюкозы" - уровень глюкозы человека, оцененный на основании результатов измерения глюкозы.

На фиг. 1 представлен способ 100 анализа уровня глюкозы у больного диабетом по меньшей мере в одном варианте осуществления изобретения. Рассматриваемый в качестве примера способ 100 включает следующие шаги: получение вычислительным устройством множества измеренных значений глюкозы от системы непрерывного мониторирования гликемии, подключенной к больному диабетом (рассматриваемый в качестве примера шаг 110 получения), анализ множества измеренных значений глюкозы, выполняемый в вычислительном устройстве с использованием средства вероятностного анализа для определения порога глюкозы () и граничного значения глюкозы () при пороге вероятности того, что больному диабетом потребуется по меньшей мере заданная доза инсулина (рассматриваемый в качестве примера шаг 120 анализа), и выполняемое вычислительным устройством сравнение граничного значения глюкозы () с порогом глюкозы (), причем если граничное значение глюкозы () больше или равно порогу глюкозы (), то вычислительное устройство выдает через пользовательский интерфейс предупреждение (рассматриваемый в качестве примера шаг 130 сравнения). По меньшей мере в одном варианте осуществления способа 100 вычислительное устройство при необходимости может определять максимальный безопасный болюс инсулина (рассматриваемый в качестве примера шаг 125). Если вручную введен запрос болюса, который превысит максимальный безопасный болюс, выдается тревожное сообщение (рассматриваемый в качестве примера шаг 135 выдачи тревожного сообщения). По меньшей мере в одном варианте осуществления шага 135 тревожное сообщение может включать в себя извещение, адресованное больному диабетом, и несколько вариантов реагирования на это извещение.

Вычислительное устройство, используемое при осуществлении способа 100 по меньшей мере в одном его варианте, может включать в себя глюкометр, инсулиновую помпу, микропроцессор, связанный с системой непрерывного мониторирования гликемии, микроконтроллер, сотовый телефон, смартфон, персональный цифровой ассистент (карманный компьютер), персональный компьютер или компьютерный сервер. При рассмотрении в данном описании некоторых вариантов осуществления изобретения вычислительное устройство также может называться прибором контроля глюкозы, или монитором глюкозы.

Система непрерывного мониторирования гликемии, используемая при осуществлении способа 100 по меньшей мере в одном его варианте, физически подключена к больному диабетом и выполнена с возможностью автоматического измерения его уровня глюкозы. Результаты измерения глюкозы могут поступать от системы непрерывного мониторирования гликемии с обычными интервалами, например, каждую минуту, каждые 2 минуты, каждые 3 минуты, каждые 4 минуты, каждые 5 минут, каждые 10 минут или каждые 15 минут.

На рассматриваемом в качестве примера шаге 110 получения в вычислительное устройство могут поступать дополнительные источники данных, используемых при определении порога глюкозы и/или граничного значения глюкозы на шаге 120 анализа. Например, к таким дополнительным данным могут относиться максимально допустимая глюкоза, минимальная доза инсулина и поправочный коэффициент, которые могут использоваться при определении порога глюкозы. По меньшей мере некоторые из дополнительных источников данных можно получать от калькулятора болюсов.

Максимально допустимая глюкоза, по меньшей мере в одном варианте осуществления изобретения, выдается калькулятором болюсов. Этот рассматриваемый в качестве примера показатель является либо средним значением верхней и нижней целевых границ, определяющих целевой диапазон глюкозы, либо верхней границей трапецоида, следующего за каким-либо значительным возмущением, таким как прандиальная, т.е. пищевая (принимаемая на прием пищи) или корректирующая дозы инсулина. После получения высокого измеренного значения глюкозы крови (ГК) корректирующая доза инсулина может скорректировать уровень ГК, приведя его к максимально допустимому значению глюкозы. Корректирующей дозой также может быть доза, после которой дальнейшая коррекция не рекомендуется. По меньшей мере в одном варианте осуществления изобретения калькулятор болюсов также содержит коэффициент чувствительности к инсулину или поправочный коэффициент.

Далее, по меньшей мере в одном варианте осуществления изобретения может использоваться рекурсивный фильтр, предоставляющий вычислительному устройству вектор состояния, включающий в себя значение глюкозы, скорость изменения глюкозы и ускорение глюкозы. Кроме того, на шаге 110 получения рекурсивный фильтр может предоставлять вычислительному устройству ковариационную матрицу. Ковариационная матрица содержит меру точности вектора состояния.

Порог глюкозы () по меньшей мере в одном варианте осуществления шага 120 анализа может вычисляться при помощи уравнения [1]:

где:

g_m - максимально допустимая глюкоза,

с - поправочный коэффициент,

I₀ - минимальная доза инсулина.

Минимальная доза инсулина может быть задана по меньшей мере в одном варианте осуществления изобретения как определенное количество инсулина (например: 0,5, 1, 2, 3, 4 или 5 единиц) или как процентная доля полной суточной дозы больного диабетом (например 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9% или 10%).

Граничное значение глюкозы () по меньшей мере в одном варианте осуществления шага 120 анализа может вычисляться при помощи уравнения [2]:

где:

- вариация при измерении глюкозы,

ρ - порог вероятности того, что больному диабетом потребуется по меньшей мере заданная доза инсулина, и

g - результат определения глюкозы, полученный на основании множества измеренных значений глюкозы.

Порог вероятности того, что больному диабетом потребуется по меньшей мере заданная доза инсулина, может составлять, по меньшей мере в одном варианте осуществления настоящего изобретения, 99%, 98%, 95%, 90%, 75% или 50%.

По меньшей мере в одном варианте осуществления настоящего изобретения заданная доза инсулина может зависеть от времени суток. Например, сутки можно разбить на множество временных блоков, по меньшей мере один из которых имеет иной порог глюкозы, нежели по меньшей мере один из остальных временных блоков. Кроме того, в период сна заданная доза инсулина может быть выше, чем в период бодрствования. Заданная доза инсулина, по меньшей мере в одном варианте осуществления изобретения, может составлять 0,5, 1, 2, 3, 4 или 5 единиц.

По меньшей мере в одном варианте осуществления шага 130 сравнения предупреждение может выдаваться посредством изображения, звука, вибрации, любой комбинации вышеперечисленного или любого иного раздражителя, способного побудить пользователя к выполнению определенного задания. Кроме того, по меньшей мере в одном варианте осуществления изобретения предупреждение может указывать на необходимость измерения глюкозы пользователем. Такое измерение глюкозы может представлять собой измерение глюкозы крови в рамках самоконтроля гликемии или дополнительное измерение, выполняемое системой непрерывного мониторирования гликемии. Дополнительное измерение, выполняемое системой непрерывного мониторирования гликемии, может осуществляться системой автоматически или может инициироваться пользователем вручную (в ручном режиме).

На дозирование инсулина также может оказывать влияние ситуация, называемая "наложением инсулина", когда человек дозирует себе инсулин, не учитывая тот инсулин, который еще остается действующим, или текущий уровень глюкозы крови. По меньшей мере в одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается то, как можно использовать НМГ для определения максимального безопасного болюса инсулина. Если введенный вручную запрос болюса превышает по количеству инсулина максимальный безопасный болюс, то человек уведомляется об этом, и ему предлагается на выбор набор возможных действий. Это мероприятие препятствует практике введения болюсов на основе показателя НМГ и уменьшает риск возникновения наложения инсулина.

По меньшей мере в одном варианте осуществления шага 125 алгоритм, используемый для выдачи тревожного сообщения об опасности наложения инсулина, запускается выбором введения болюса вручную. При выборе количества болюсного инсулина контроллер получает значение максимально допустимой глюкозы, обеспечиваемое калькулятором болюсов. Это значение является либо средним значением верхней и нижней целевых границ, определяющих целевой диапазон глюкозы, либо верхней границей трапецоида, следующего за прандиальной и корректирующей дозами инсулина. После получения высокого измеренного значения глюкозы крови (ГК) корректирующая доза инсулина может скорректировать уровень ГК, приведя его к максимально допустимому значению глюкозы. Калькулятор болюсов также содержит коэффициент чувствительности к инсулину (КЧИ), или поправочный коэффициент.

g_m максимально допустимая глюкоза

с поправочный коэффициент или КЧИ (т.е. 30 мг/дл/МЕ)

Выдача тревожного сообщения может определяться, по меньшей мере в одном варианте осуществления шага 135, двумя параметрами. Первым является порог вероятности, который должен быть преодолен для выдачи тревожного сообщения. Это определяется вероятностью того, что измеренное значение будет ниже порога. Вторым является максимальная безопасная доза инсулина. Это порог для выдачи тревожного сообщения, и он вычисляется на основе порога вероятности.

ρ_L Нижний порог вероятности (т.е. 5%)

ρ_U Верхний порог вероятности (т.е. 95%)

g_L Уровень глюкозы для нижнего порога вероятности

g_U Уровень глюкозы для верхнего порога вероятности

I_S Максимальная безопасная доза инсулина

I_U Верхняя или небезопасная доза инсулина. Это доза, превышающая верхние 95% области неопределенности глюкозы.

Для определения необходимости выдачи тревожного сообщения вычисляется граница для нижней квантили ρ.

Из этой нижней процентили распределения неопределенности глюкозы вычисляется максимальная безопасная доза инсулина:

В случае неравенства (I>I_S) заданный вручную болюс находится выше максимальной безопасной дозы инсулина. В этом случае больной диабетом уведомляется и получает на выбор набор возможных мер. К таким мерам может относиться по меньшей мере одна из следующих:

- Провести самоконтроль гликемии (СГК) и задействовать калькулятор болюсов.

- Уменьшить заданный вручную болюс до максимальной безопасной дозы инсулина.

- Отменить болюс.

- Ввести количество углеводов для соотнесения с дозой.

- Пометить болюс как прандиальный (вводимый перед приемом пищи), не вводя количество углеводов.

- Игнорировать тревожное сообщение и ввести болюс.

Небезопасная доза инсулина вычисляется по верхней процентили распределения неопределенности глюкозы:

В случае неравенства (I>I_U) заданный вручную болюс находится в небезопасной области значений дозы инсулина. В этом случае больной диабетом уведомляется и получает на выбор набор возможных мер. К таким мерам может относиться по меньшей мере одна из следующих:

- Провести СГК и задействовать калькулятор болюсов.

- Уменьшить заданный вручную болюс до максимальной безопасной дозы инсулина.

- Отменить болюс.

- Ввести количество углеводов для соотнесения с дозой.

- Пометить болюс как прандиальный, не вводя количество углеводов.

Способ 100, по меньшей мере в одном варианте его осуществления, может дополнительно включать шаг введения больному диабетом страховочного болюса инсулина, если не проводится измерение глюкозы крови и не вводится корректирующая доза (рассматриваемый в качестве примера шаг 140 введения). В рассматриваемом в качестве примера варианте осуществления изобретения страховочный болюс может определяться вычислительным устройством с использованием граничного значения глюкозы.

Способ 100, по меньшей мере в одном варианте его осуществления, также может включать шаг определения вычислительным устройством болюсной дозы инсулина с использованием результата измерения глюкозы (рассматриваемый в качестве примера шаг 150 определения). По меньшей мере в одном варианте осуществления изобретения вычислительное устройство может содержать калькулятор болюсов инсулина, выполненный, например, в рассматриваемом в данном описании варианте его осуществления. По меньшей мере в одном варианте осуществления изобретения вычислительное устройство может определять препрандиальную дозу инсулина. На шаге 150 определения болюсной дозы инсулина может использоваться по меньшей мере одно из следующего: результат определения скорости изменения множества измеренных значений глюкозы, тенденция в поведении множества измеренных значений глюкозы и закономерность в поведении множества измеренных значений глюкозы.

В рассматриваемом в качестве примера варианте осуществления шага 150 определения дозы инсулина на этом шаге может использоваться по меньшей мере один результат определения скорости изменения множества измеренных значений глюкозы и прогнозное значение глюкозы, причем корректирующую дозу определяют при помощи уравнения [3]:

где:

с - поправочный коэффициент,

g - результат определения глюкозы, полученный на основании множества измеренных значений глюкозы,

- скорость изменения глюкозы,

τ - прогнозное время, и

g_t - прогнозный уровень глюкозы в момент времени t.

По меньшей мере в одном варианте осуществления изобретения время t, используемое на рассматриваемом в качестве примера шаге 150, может составлять примерно 20 минут, примерно 30 минут, примерно 40 минут, примерно 50 минут или примерно 60 минут.

По меньшей мере в одном варианте осуществления шага 150 определения дозы инсулина может использоваться поверхность риска. Этот вариант служит для расчета поправки к максимально допустимой глюкозе. На шаге 150, по меньшей мере в этом варианте его осуществления, поверхность риска используется для задания кривой, где эта поверхность риска является нулевой. В этом случае риск гипогликемии указывает на то, что поверхность риска отрицательная, а риск гипергликемии указывает на то, что поверхность риска положительная. Определяют оптимальное значение глюкозы (g0_opt), когда скорость изменения глюкозы является нулевой. Определяют также оптимальное значение глюкозы (g1_opt) Для текущей скорости ее изменения. Если g1_opt≤g0_opt, то поправку к максимально допустимой глюкозе устанавливают равной нулю. Если g1_opt>g0_opt, к максимально допустимой глюкозе прибавляют разность (g1_opt-g0_opt). Впоследствии для вычисления порога глюкозы используют уточненную таким образом максимально допустимую глюкозу.

По меньшей мере в одном варианте своего осуществления настоящее изобретение может быть реализовано на машиночитаемом носителе информации с хранящимися в нем машиноисполняемыми командами, предназначенными для осуществления способа анализа уровня глюкозы у человека. Способом анализа уровня глюкозы у человека может быть любой вариант осуществления способа 100, рассматриваемого в данном описании.

На фиг. 2 схематически представлен рассматриваемый в качестве примера вариант осуществления способа 200, осуществляемого машиноисполняемыми командами. Рассматриваемый в качестве примера способ 200 включает следующие шаги: получение вычислительным устройством множества измеренных значений глюкозы от системы непрерывного мониторирования гликемии, подключенной к больному диабетом (рассматриваемый в качестве примера шаг 210 получения); анализ множества измеренных значений глюкозы, выполняемый в вычислительном устройстве с использованием средства вероятностного анализа для определения граничного значения глюкозы () при пороге вероятности того, что больному диабетом потребуется по меньшей мере заданная доза инсулина, и порога глюкозы () (рассматриваемый в качестве примера шаг 220 анализа); выполняемое вычислительным устройством сравнение граничного значения глюкозы () с порогом глюкозы (), причем если граничное значение глюкозы () превышает порог глюкозы (), то вычислительное устройство выдает через пользовательский интерфейс предупреждение (рассматриваемый в качестве примера шаг 230 сравнения). По меньшей мере в одном варианте осуществления способа 200 вычислительное устройство при необходимости может определять максимальный безопасный болюс инсулина (рассматриваемый в качестве примера шаг 225). Если вручную введен запрос болюса, который превысит максимальный безопасный болюс, выдается тревожное сообщение (рассматриваемый в качестве примера шаг 235 выдачи тревожного сообщения). По меньшей мере в одном варианте осуществления шага 235 тревожное сообщение может включать в себя извещение, адресованное больному диабетом, и несколько вариантов реагирования на это извещение.

По меньшей мере в одном варианте осуществления способа 100 или 200, предупреждение, сгенерированное на шаге 130/230, и/или тревожное сообщение, сгенерированное на шаге 135/235, может быть временно отключено в течение периода времени, следующего за приемом пищи, корректирующим болюсом или измерением ГК. По меньшей мере в одном варианте осуществления изобретения этот период времени может быть равен длительности времени задержки действия инсулина, определенного калькулятором болюсов, например, может составлять 15 минут, 30 минут, 45 минут, 1 час или 2 часа.

На фиг. 3 схематически представлена система 300 для анализа уровня глюкозы у больного диабетом по меньшей мере в одном варианте осуществления настоящего изобретения. Эта рассматриваемая в качестве примера система 300 включает в себя контроллер 310, содержащий машиночитаемый носитель 320 информации с хранящимися в нем машиноисполняемыми командами, предназначенными для осуществления настоящего изобретения. По меньшей мере в одном варианте осуществления изобретения при выполнении машиноисполняемых команд осуществляется способ, включающий: получение вычислительным устройством множества измеренных значений глюкозы от сенсора глюкозы, подключенного к больному диабетом; анализ множества измеренных значений глюкозы, выполняемый в вычислительном устройстве с использованием средства вероятностного анализа для определения вероятности (P_ID) того, что больному диабетом потребуется по меньшей мере заданная доза инсулина; и выполняемое вычислительным устройством сравнение вероятности (P_ID) с пороговой вероятностью (P_T), причем если вероятность (P_ID) выше пороговой вероятности (P_T), то вычислительное устройство выдает предупреждение.

Рассматриваемая в качестве примера система 300 также может включать в себя связанный с контроллером калькулятор 330 болюсов, способный определять болюс инсулина на основании множества измеренных значений глюкозы.

Способ, выполняемый машиноисполняемыми командами 320, по меньшей мере в одном варианте осуществления настоящего изобретения также включает определение скорости изменения глюкозы на основании множества измеренных значений глюкозы, причем скорость изменения глюкозы используется калькулятором болюсов для модификации болюса инсулина.

По меньшей мере в одном варианте осуществления изобретения контроллер 310 содержит также пользовательский интерфейс 340, связанный с контроллером 310. При этом выполняемый системой 300 способ может также включать шаг отображения на пользовательском интерфейсе модифицированного болюса инсулина. Кроме того, скорость изменения глюкозы, полученная на основании множества результатов определения глюкозы, может использоваться для прогноза ожидаемого в будущем уровня глюкозы, предназначенного для использования калькулятором болюсов.

Средства непрерывного мониторирования гликемии

На фиг. 4 представлен вариант выполнения системы непрерывного мониторирования гликемии (НМГ), используемой по меньшей мере в одном варианте осуществления способов и систем, рассматриваемых в данном описании. Рассматриваемая в качестве примера система 410 может включать в себя сенсор 416 глюкозы, имеющий иглу 418, вводимую под кожу 412 больного диабетом. Кончик иглы 418 может находиться в интерстициальной жидкости 414, вследствие чего результаты измерений, выполняемых сенсором 416 глюкозы, основываются на уровне глюкозы в интерстициальной жидкости 414. Сенсор 416 глюкозы может быть поставлен человеку на живот или на другое подходящее для этого место и может быть зафиксирован клейкой лентой (пластырем) или клеем (не показаны). Кроме того, сенсор 416 глюкозы может периодически калиброваться для повышения его точности. Эта периодическая калибровка может способствовать коррекции дрейфа показаний сенсора, обусловленного ухудшением характеристик сенсора и изменениями в физическом состоянии места его установки. Сенсор 416 глюкозы может содержать и другие компоненты, в том числе (без ограничения) беспроводной передатчик 420 и антенну 422. Хотя на фиг. 4 показано, что сенсор 416 глюкозы имеет прямоугольную форму, предполагается, что он может иметь и другие геометрические формы. Хотя для доступа к крови или иной физиологической жидкости человека в сенсоре 416 глюкозы используется игла 418, для доступа к крови или иной жидкости человека с целью измерения глюкозы в нем могут использоваться и другие подходящие приборы, в том числе еще не разработанные.

После проведения измерения сенсор 416 глюкозы может передавать измеренное значение глюкозы в прибор 426 контроля глюкозы (монитор гликемии) с дисплеем 428 и антенной 430 по линии 424 связи. Линия 424 связи может беспроводной, например, работающей на радиочастотах, и результаты измерения глюкозы передаются по такой линии связи посредством электромагнитных волн. Примером системы беспроводной радиосвязи является система типа Bluetooth®, использующая частоту, приблизительно составляющую 2,4 гигагерца (ГГц). В качестве еще одного примера схемы беспроводной связи можно назвать системы беспроводной связи с использованием инфракрасного света, например системы, поддерживаемые Ассоциацией инфракрасной передачи данных (InfraRed Data Association®, сокр. IrDA®). Могут быть предусмотрены и другие подходящие типы беспроводной связи, включая существующие и еще не разработанные технологии. Линия 424 связи может быть однонаправленной или односторонней (т.е. данные могут передаваться только от сенсора 416 глюкозы в прибор 426 контроля глюкозы) либо двунаправленной или двусторонней (т.е. данные могут передаваться между сенсором 416 глюкозы и прибором 426 контроля глюкозы в обоих направлениях). Кроме того, линия 424 связи может обеспечивать передачу данных между двумя или более устройствами (например, между сенсором глюкозы, прибором контроля глюкозы, инсулиновой помпой и т.д.). Хотя на фиг. 4 показана беспроводная линия 424 связи, в качестве альтернативы ей может быть предусмотрена проводная линия связи, например, канал проводной связи по технологии Ethernet. Могут использоваться и другие общественные или частные проводные или беспроводные линии связи.

На фиг. 5 представлен прибор 526 контроля глюкозы, который по меньшей мере в одном варианте его выполнения может содержать дисплей 528, микроконтроллер 532 и устройство 534 ввода. К неограничивающим примерам реализации прибора 526 контроля глюкозы относятся, глюкометр, инсулиновая помпа, сотовый телефон, смартфон, персональный цифровой ассистент (карманный компьютер), персональный компьютер или компьютерный сервер. Микроконтроллер 532 может быть электрически связан с устройством 534 ввода, которое может быть выполнено с возможностью приема множества измеренных значений глюкозы от подключенного к организму человека сенсора глюкозы. Микроконтроллер 532 может быть выполнен с возможностью приема множества измеренных значений глюкозы из устройства 534 ввода. Прибор 526 контроля глюкозы также может быть выполнен с возможностью хранения в запоминающем устройстве (не показано) множества измеренных значений глюкозы, полученных от сенсора 416 глюкозы, на протяжении определенного периода времени. Микроконтроллер 532 также может быть выполнен с возможностью анализа множества измеренных значений глюкозы при помощи средства вероятностного анализа, обеспечивающего определение вероятности неправильной работы сенсора глюкозы. Кроме того, микроконтроллер 532 может быть выполнен с возможностью оценивания уровня глюкозы человека с использованием рекурсивного фильтра, способного взвешивать множество измеренных значений глюкозы по вероятности точности показаний сенсора глюкозы. Наконец, микроконтроллер 532 может быть электрически связан с дисплеем 528 с возможностью передачи на дисплей 528 информации, относящейся к оценочному уровню глюкозы человека. Как обсуждается в данном описании, отображаемая на дисплее информация может включать в себя оценочный уровень глюкозы у человека и/или уровень глюкозы, прогнозируемый у человека в определенный момент времени в будущем, т.е. прогнозный уровень глюкозы. Далее, отображаемая на дисплее информация также может включать в себя оценку качества или неопределенности оценочного уровня глюкозы. Кроме того, отображаемая на дисплее информация может включать в себя уведомления, предупреждения и т.д. в отношении того, что оцениваемые или прогнозируемые уровни глюкозы человека являются гипогликемическими или станут таковыми в определенный момент времени в будущем. Это может происходить, например, при снижении (или прогнозировании снижения) уровня глюкозы человека ниже заданного порога гипогликемии, составляющего, например, 50 миллиграммов глюкозы на децилитр крови (мг/дл). Далее, отображаемая на дисплее 528 информация может включать в себя тот или иной вариант предупреждения, если вероятность того, что человеку потребуется заданная доза инсулина, превышает заданный порог.

Микроконтроллер 532 может быть 8-разрядным, 16-разрядным или любым иным подходящим устройством и может иметь внутрикристальные периферийные устройства, обеспечивающие его функционирование. Например, микроконтроллер 532 может иметь внутреннюю память для хранения компьютерной программы, внутреннюю память для хранения данных и внутреннюю память для энергонезависимого хранения параметров, используемых микроконтроллером во время его работы. Кроме того, микроконтроллер 532 может иметь таймеры, последовательные коммуникационные порты, контроллеры прерываний и тому подобное. Микроконтроллер 532 также может входить в состав специализированной заказной интегральной схемы (ASIC), которая может содержать другие схемы, обеспечивающие функционирование прибора 426 контроля глюкозы. Устройство 534 ввода может быть беспроводным коммуникационным модулем, выполненным с возможностью беспроводного приема измеряемых значений глюкозы от сенсора глюкозы (как показано на фиг. 4). При этом для повышения надежности беспроводного соединения может использоваться антенна 530. В качестве альтернативы использованию беспроводных технологий, устройство 534 ввода может быть коммуникационным модулем с возможностью приема измеряемых значений глюкозы посредством проводного соединения, например, по стандарту Ethernet или аналогичному протоколу. Дисплей 528 может включать в себя жидкокристаллический (ЖК) экран или иную подходящую технологию. Дисплей 528 также может быть выполнен с возможностью тактильной передачи информации человеку, например, за счет вибрирования.

На фиг. 6 приведен пример двумерного графика измеренных значений 640 глюкозы, полученных от сенсора глюкозы, подключенного к больному диабетом. По горизонтальной ось отложено время в часах, а по вертикальной оси - измеренный и фактический уровни глюкозы человека в миллиграммах глюкозы на децилитр крови (мг/дл). Измерения может выполняться сенсором глюкозы автоматически с заданной частотой, например, каждую минуту. Измеренные значения 640 глюкозы в общем случае могут соответствовать фактическому уровню 642 глюкозы человека. Однако, время от времени сенсор глюкозы может функционировать неправильно, например, на временном отрезке 644, показанном на фиг. 6. Неправильное функционирование может быть обусловлено пропаданием сигнала от сенсора, вызванным физиологическими проблемами вблизи иглы сенсора глюкозы, или электрическими проблемами с самим сенсором глюкозы. На временном отрезке 644 неправильной работы сенсора измеряемые сенсором значения 640 глюкозы могут быть существенно ниже фактического уровня 642 глюкозы человека. В конце временного отрезка 644 неправильной работы измеренные значения 640 глюкозы могут восстановиться и снова соответствовать фактическому уровню 642 глюкозы человека.

Кроме того, время от времени сенсор глюкозы также может создавать шум, например, на временном отрезке 646, показанном на фиг. 6. Такой шум может быть обусловлен физическими перемещениями иглы сенсора глюкозы относительно кожи или электрическим шумом, возникающим в самом сенсоре глюкозы. На временном отрезке 646 присутствия шума измеренные значения 640 глюкозы могут колебаться, в результате чего одни результаты измерения оказываются выше, а другие - ниже фактического уровня 642 глюкозы. При наличии шума в сигнале сенсора результаты измерения могут колебаться даже вблизи фактического уровня 642 глюкозы. В конце временного отрезка 646 присутствия шума измеренные значения 640 глюкозы могут восстановиться и снова прийти в близкое соответствие фактическому уровню 642 глюкозы человека. Хотя временные отрезки неправильной работы сенсора и присутствия шума в его сигнале на графике разнесены во времени, они также могут совпадать во времени, а также следовать непосредственно друг за другом. Кроме того, длительность неправильной работы сенсора и/или присутствия шума в его сигнале может быть меньшей или большей, чем показанная на фиг. 6.

Именно с учетом рассмотренных выше проблем уровня техники в настоящем изобретении предлагается оценивать фактический уровень глюкозы человека при наличии шума в сигнале сенсора и/или при неправильной работе сенсора. На фиг. 7 изображена система 750, выполненная с возможностью оценивания уровня глюкозы человека. Система 750 может получать измеренные значения 640 глюкозы от сенсора 416 глюкозы, который может быть подключен к больному диабетом (не показан). Сенсор 416 глюкозы может быть подключен к организму человека описанным выше или любым иным подходящим образом. Сенсор 416 глюкозы может быть выполнен с возможностью периодического, например, выполняемого каждую минуту, измерения уровня глюкозы человека и передачи измеренных значений 640 глюкозы в систему 750 (например, по описанной выше линии связи).

Система 750 для оценивания уровня глюкозы у больного диабетом может включать в себя средство 754 вероятностного анализа и рекурсивный фильтр 752. Средство 754 вероятностного анализа может быть выполнено с возможностью получения измеренных значений 640 глюкозы и вычисления вероятности P_A 758 точности сенсора глюкозы, т.е. вероятности того, что сенсор 416 глюкозы функционирует нормально, или правильно. Вероятность P_A 758 точности сенсора глюкозы может быть основана только на наблюдаемых данных, таких как измеренные значения 640 глюкозы и/или их изменения. Соответственно, средство 754 вероятностного анализа может использоваться для проведения различия между шумом сенсора, который может иметь нормальное распределение, и неправильной работой сенсора, при которой результаты измерений распределяться иначе, чем по нормальному закону. С каждым типом неопределенности можно обращаться по-своему ввиду различий в распределениях неопределенности.

Средство 754 вероятностного анализа может включать в себя любое число математических алгоритмов, способных анализировать измеренные значения 640 глюкозы и/или их изменения и вычислять вероятность P_A 758 точности сенсора глюкозы. Средство 754 вероятностного анализа также может быть выполнено с возможностью получения других типов данных, на основании которых можно определять вероятность P_A 758 точности сенсора глюкозы, например, с возможностью получения информации о том, когда человек принимает пищу, когда человек занимается физическими упражнениями и когда человеку вводится инсулин. Кроме того, вероятность P_A 758 может быть основана на одном или нескольких результатах измерений, получаемых от прибора измерения импеданса, подключенного к телу человека и выполненного с возможностью измерения у человека импеданса. Такой прибор измерения импеданса может показывать, правильно ли сенсор 416 глюкозы подключен к организму человеку, а значит, точны ли измеренные значения 640 глюкозы, получаемые от сенсора 416 глюкозы. Могут использоваться и другие типы данных.

Средство 754 вероятностного анализа может иметь ряд различных форм, таких как конечный автомат, байесовские модели или другие алгоритмы. В одном варианте осуществления изобретения средство 754 вероятностного анализа может иметь форму простого конечного автомата, в котором вероятность Ра точности сенсора глюкозы всегда может находиться в наборе значений {0,1} (т.е. вероятность P_A 758 равна либо 0%, либо 100% в зависимости от состояния конечного автомата). В данном примере система перейдет в состояние неточности сенсора, T_A→I, если ΔCG (т.е. изменение текущего измеренного значения глюкозы относительно предыдущего измеренного значения глюкозы) окажется меньше некоторого отрицательного порога, τ₁, и перейдет обратно в состояние точности сенсора, T_I→A, если ΔCG окажется больше некоторого положительного порога, τ₂, или если полученное от сенсора значение CG (т.е. текущее измеренное значение глюкозы) находится в пределах физиологически возможных значений глюкозы (g₀ и g_max), и с момента перехода в состояние неточности сенсора прошло определенное время, ΔT_A→I>τ₃.

Математически это можно представить следующим образом:

T_I→A если ΔCG<τ₁

T_A→I если ΔCG>τ₂ или (g₀<CG<g_max и ΔT_A→I>τ₃)

Если не выполнено ни одно из этих условий перехода, то конечный автомат может остаться в своем текущем состоянии. Это лишь один пример того, как средство 754 вероятностного анализа может быть реализовано в форме конечного автомата. Средство 754 вероятностного анализа также может быть реализовано в иных формах.

В еще одном варианте осуществления изобретения средство 754 вероятностного анализа может включать в себя скрытую марковскую модель, имеющую для сенсора глюкозы два состояния: 1) состояние, в котором сенсор глюкозы является точным, т.е. выдает точные показания, и это состояние обозначено как "S_A", и 2) состояние, в котором сенсор глюкозы является неточным, т.е. выдает неточные показания, и это состояние обозначено как "S_I" Скрытая марковская модель может обеспечивать функции переходов между состояниями, определяющих вероятность перехода из состояния в состояние S_A, например, следующую функцию:

,

где "CG" - текущее измеренное значение глюкозы, "ΔCG" - изменение измеренного значения глюкозы от предыдущего до текущего, и α₁-α₄ - константы, зависящие от характеристик сенсора глюкозы. Диапазон выходных значений этой функции составляет от ноля до единицы, где ноль означает, что вероятность точности сенсора равна 0%, а единица - что вероятность точности сенсора равна 100%. Функция "min" выбирает наименьшее из значения математического выражения и единицы (т.е. вероятности 100%). Эта функция перехода может быть основана на текущем значении CG и значении ΔCG. Кроме того, функция перехода может быть сигмоидой, в которой параметры α₁ и α₃ определяют положение сигмоидального перехода, а параметры α₂ и α₄ определяют наклон сигмоиды. Эти параметры могут быть настроены под конкретного пациента и/или партию сенсоров.

Продолжая рассматривать пример скрытой марковской модели, вероятность сохранения состояния S_I (когда текущим состоянием является состояние S_I) может определяться выражением:

,

в котором эта вероятность является функцией лишь значения ΔCG и предыдущей вероятности нахождения в состоянии S_I или перехода в это состояние. Диапазон выходных значений этой функции составляет от ноля до единицы, где ноль означает, что вероятность точности равна 0%, а единица - что вероятность точности сенсора равна 100%. Функция "max" выбирает наибольшее из значения математического выражения и ноля (т.е. вероятности 0%). Параметр γ - это ограничивающий параметр, меньший единицы и предназначенный для обеспечения постепенного перехода состояния скрытой марковской модели обратно к состоянию S_A, если значения CG и ΔCG не позволяют полагать, что модель остается в состоянии S_I. Параметр γ может быть константой и может соотноситься с вероятностью сохранения состояния S_I, когда значение ΔCG является относительно нормальным. Например, параметр у может выбираться с таким расчетом, чтобы, когда значение ΔCG является относительно нормальным, скрытая марковская модель оставалась в состоянии S_I в течение приблизительно 10 минут. Эта функция вероятности также включает в себя сигмоидальную функцию, обнаруживающую быстрые подъемы сигнала CG, связанные с возвратом в состояние S_A. Параметр α₅ определяет положение сигмоидального перехода, а параметр α₆ определяет наклон сигмоиды. Оба этих параметра могут быть настроены под конкретного пациента и/или партию сенсоров.

Текущую вероятность P_I перехода в состояние S_I можно обозначить как P_A→I или P_I→I в зависимости от того, является ли текущим состоянием S_A или S_I. Текущую вероятность P_I того, что сенсор глюкозы неточен (т.е. находится в состоянии S_I), можно выразить как (S_A×P_A→I)+(S_I×P_I→I). Отметим, что одно или другое состояние (S_A или S_I) равно "1" при нахождении в этом состоянии и равно "0" в других случаях. Это включает в себя вероятность перехода в S_I (P_A→I) с учетом вероятности нахождения в S_A и вероятность сохранения S_I, умноженную на вероятность текущего нахождения в S_I. Значение P_I→I равно 1-P_I→A, а вероятность того, что сенсор точен, просто равна P_A=1-P_I. Таким образом, для данного примера вероятность точности сенсора глюкозы может быть выражена как P_A=1-[(S_A×P_A→I)+(S_I×P_I→I)].

На фиг. 8 приведено графическое представление двух функций перехода, P_A→I и P_I→A (т.е. 1-P_I→A, вероятность перехода из S_I в S_A, когда текущим состоянием является S_I), наложенное на гистограмму ΔCG. Эта гистограмма имеет компоненту 868 гауссовской формы (формы нормального распределения) с центром в ноле и двумя хвостами, связанными с входом в состояние неправильной работы сенсора и выходом из этого состояния. Две функции перехода нанесены поверх гистограммы, показывая, что их можно настроить таким образом, чтобы они определяли начало хвостов гистограммы. Компонента 868 гауссовской формы может представлять диапазон значений ΔCG, получаемых при нормальной работе сенсора глюкозы. Значения ΔCG, находящиеся в пределах компоненты 868 гауссовской формы, могут быть обусловлены, например, шумом сенсора. Значения ΔCG, находящиеся за пределами компоненты 868 гауссовской формы и слева от нее, могут быть обусловлены переходом сенсора из состояния S_A в состояние S_I. Форма этого распределения может использоваться для характеристики партии сенсоров глюкозы после производства и может использоваться для кодирования сенсоров. То есть, функции перехода (P_A→I и P_I→A) можно корректировать (путем регулировки параметров араб) таким образом, чтобы они соответствовали компоненте 868 гауссовской формы для конкретной партии сенсоров глюкозы. Таким образом, скрытая марковская модель может использоваться для определения вероятности того, что сенсор выдает точные показания, P_A, только на основании измеренных значений глюкозы и их изменений.

На фиг. 9 показан график, иллюстрирующий пример функционирования скрытой марковской модели во время неправильной работы сенсора глюкозы и в присутствии шума сенсора глюкозы. На графике представлены измеренные значения 640 глюкозы и вероятность P_A 758 точности сенсора глюкозы. В период 970 сенсор глюкозы может начать функционировать неправильно, вследствие чего измеренные значения 640 глюкозы станут неточными; одновременно вероятность P_A 758 (определенная посредством скрытой марковской модели) может уменьшиться от приблизительно 100% (до периода 970) до около 0% в период 974. Это уменьшение вероятности может быть обусловлено тем, что скрытая марковская модель обнаружила быстрое снижение измеренных значений 640 глюкозы в начале периода 970 (т.е. при первом проявлении неправильной работы). В конце периода 974 сенсор глюкозы может начать работать нормально (т.е. измеренные значения 640 глюкозы снова становятся точными) и вероятность P_A 758 может снова увеличиться до приблизительно 100%. Как и до того, это увеличение может быть обусловлено тем, что скрытая марковская модель обнаружила быстрое повышение измеренных значений 640 глюкозы в конце периода 974 (т.е. при возвращении сенсора глюкозы к нормальной работе). Скорость изменения вероятности P_A 758 от около 0% до приблизительно 100% может зависеть от того, как быстро сенсор глюкозы переходит от неправильной (неточной) работы к нормальной (точной) работе. Если этот переход относительно быстр, вероятность P_A 758 может быстро перейти от около 100% до приблизительно 0%. Если же сенсор глюкозы переходит от неправильной к нормальной работе медленно, переход вероятности P_A 758 от около 0% до приблизительно 100% также может быть медленным. Ограничивающий параметр у (входящий в уравнение P_I→I) может обеспечивать постепенный переход вероятности P_A 758 обратно к состоянию S_A, если значения CG и ΔCG дают слабые основания или вообще не позволяют полагать, что модель остается в состоянии S_I.

Кроме того, на фиг. 9 показано, что к уменьшению вероятности P_A 758 также может приводить наличие шума в показаниях сенсора глюкозы, имеющее место на графике в период 976, причем уменьшение вероятности может зависеть от интенсивности и уровня шума. Как показано на фиг. 9, в период 976 шум сенсора глюкозы может порождать небольшое уменьшение вероятности P_A 758. Разумеется, как неправильная работа сенсора глюкозы, так и присутствие шума в его сигнале могут характеризоваться различными уровнями амплитуды сигнала и/или продолжительностью. Кроме того, неправильная работа сенсора глюкозы и присутствие шума в его сигнале могут перекрываться во времени, частично или полностью. Скрытая марковская модель может быть настроена на определение вероятности P_A 758 в любых из этих условий. Как это обсуждается ниже, вероятность P_A 758 может использоваться в рекурсивном фильтре для минимизации влияния, оказываемого неправильной работой сенсора глюкозы, что позволяет точно оценивать фактический уровень глюкозы человека в случае неправильной работы сенсора глюкозы и/или присутствия шума в его сигнале.

Возвращаясь к фиг. 7, система 750 для оценивания уровня глюкозы у больного диабетом может включать в себя рекурсивный фильтр 752, который может использоваться для оценивания уровня глюкозы человека на основании множества измеренных значений глюкозы, взвешенных по вероятности P_A 758 точности сенсора глюкозы. К примерам используемых рекурсивных фильтров относятся фильтр Калмана и расширенный фильтр Калмана (РФК). Разумеется, могут использоваться и многие другие типы рекурсивных фильтров.

В одном варианте рекурсивным фильтром 752 может быть фильтр Калмана (в дальнейшем понятие "фильтр Калмана" также употребляется применительно к "расширенному фильтру Калмана"), настроенный на обработку измеренных значений 640 глюкозы (т.е. необработанных данных от сенсора глюкозы) в линейной системе второго порядка, описываемой приведенными ниже уравнениями. Фильтр Калмана может включать в себя, среди прочего, вектор состояния, представляющий оценочное состояние оцениваемой переменной, которой в данном примере является глюкоза человека. Фильтр Калмана может включать шаг прогнозирования, на котором прогнозируются априорное состояние и ковариация, а также шаг измерения, на котором обновляются апостериорный коэффициент (K_k) усиления фильтра Калмана, вектор состояния и ковариация. Вектор состояния может обновляться при каждом новом поступлении информации (т.е. рекурсивно). В настоящем изобретении переменные в векторе состояния х могут представлять оценку фактического уровня глюкозы человека, основанную на измеренных значениях 640 глюкозы. Оценочный вектор x уровня глюкозы может представлять оценочный уровень g глюкозы человека, его первую производную и его вторую производную . Вектор z измеренных значений глюкозы может включать в себя значения текущей глюкозы CG и их значения изменений глюкозы ΔCG. Могут использоваться и другие динамические модели. Векторы х и z можно представить как и z_k=[CG ΔCG]^T, где k означает k-ую выборку. Для оценивания вектора х уровня глюкозы может использоваться следующее уравнение: , где k означает k-ую выборку, , K_k - коэффициент усиления фильтра Калмана и P_A 758 - вероятность точности сенсора глюкозы (от средства вероятностного анализа). Таким образом, вероятность P_A 758 точности сенсора может использоваться для взвешивания измеренных значений глюкозы, реализованного в матрице z_k. Матрицы и сопутствующие уравнения для фильтра Калмана могут быть следующими:

, , ,

,

,

,

,

, и

.

Параметры β₁ и β₂ в матрице А могут быть заданы незначительно меньшими единицы, чтобы в случае неправильной работы сенсора оценочный уровень глюкозы затухал. Матрица Q может представлять ковариацию шума процесса, а K_k может представлять коэффициент усиления фильтра Калмана. Первоначальные или предварительные оценки для этих параметров можно определять известным из уровня техники образом.

В расширенном фильтре Калмана (РФК) система может быть представлена нелинейной моделью, , а измерения также представляются нелинейной моделью, x_k=h(x_k). Эта нелинейная модель может включать информацию, поступающую от других источников, u_k, к которой могут относиться сведения о приеме пищи, введении инсулина, физических упражнениях или другие входные сведения, которые могут оказывать влияние на модель поведения глюкозы. Нелинейная модель может быть построена на основе частных физиологических моделей поведения глюкозы. Шаг прогнозирования выполняется путем оценка нелинейной модели, а прогнозная неопределенность вычисляется с использованием якобиана модели, F_k, при помощи вектора состояния. Это линейную модель, локализованную вокруг текущего состояния системы. Расширенным фильтром Калмана могут использоваться следующие уравнения:

.

После шага прогнозирования текущий результат измерения глюкозы соответствующим сенсором, CG_k, может использоваться на шаге коррекции. На шаге коррекции также может использоваться ранее вычисленная вероятность P_A 758 точности сенсора глюкозы (полученная от средства вероятностного анализа). Фильтр Калмана может быть настроен для взвешивания текущего измеренного значения глюкозы по вероятности точности сенсора глюкозы. Например, когда вероятность P_A 758 низка, влияние текущего измеренного значения глюкозы на фильтр Калмана может стремиться к нулю; и наоборот, когда вероятность P_A 758 высока, влияние текущего измеренного значения глюкозы может быть выше.

Проведение различия между неправильной работой сенсора и шумом сенсора может способствовать оцениванию уровня глюкозы человека, и в этом качестве фильтр Калмана может обращаться с этими ситуации по-разному. Для шума сенсора с нормальным распределением фильтр Калмана может быть настроен на исключение такого шума путем усреднения. Это может быть связано с тем, что шум сенсора может быть охарактеризован для каждого типа и/или для каждой партии сенсоров глюкозы, включая, кроме прочего, частотный диапазон шума и соответствующий размах изменений амплитуды измеренных значений глюкозы. Эти характеристики шума могут быть реализованы в некоторых или во всех параметрах фильтра Калмана (например, в параметрах или ) таким образом, чтобы настроить фильтр Калмана на отфильтровывание шума и выдачу относительно точного оценочного уровня глюкозы человека даже в присутствии шума сенсора. С другой стороны, ошибке, порождаемой неправильной работой сенсора, нормальное распределение обычно не свойственно, вследствие чего такая ошибка обрабатывается в рамках фильтра Калмана иначе. В одном варианте реализации фильтра Калмана им может использоваться для взвешивания измеренных значений глюкозы вероятность P_A 758 (определенная средством вероятностного анализа), что позволяет в основном не учитывать измеренные значения глюкозы при неправильной работе сенсора.

Ковариационная матрица из фильтра Калмана представляет неопределенность сигнала, но не включает неопределенность, вызванную калибровкой. Обусловленная калибровкой неопределенность должна начинаться с высокого значения, а затем уменьшаться на основании числа измерений глюкозы, а также разности в парах значений глюкозы и откалиброванных результатов измерений в рамках НМГ. Для учета этой неопределенности разность между значением глюкозы и результатом измерений в рамках НМГ должна принимать во внимание ковариацию фильтра Калмана. При такой модификации ошибка в сигнале в большинстве случаев не будет влиять на неопределенность, относимую на счет калибровки. Соответственно, калькулятор болюсов по меньшей мере в одном варианте его реализации можно регулировать, используя скорость изменения значений глюкозы, а также вычисление, основанное на оценке рисков.

Пример работы фильтра Калмана представлен на фиг. 9, где отражены измеренные значения глюкозы 970 и оценочный уровень глюкозы 978 человека. Как было указано выше, на этом графике также показано поведение вероятности точности сенсора глюкозы, P_A 758. В нормальных условиях оценочный уровень глюкозы 978 человека может повторять измеренные значения глюкозы 970. Однако в период 974 сенсор может функционировать неправильно; одновременно вероятность P_A 758 может уменьшиться до около 0% (определенная путем использования средства вероятностного анализа), указывая на низкую вероятность точности сенсора глюкозы. Соответственно, фильтр Калмана может учесть вероятность P_A 758, уменьшив значимость измеренных значений глюкозы при оценивании уровня глюкозы человека в период 974 неправильной работы сенсора.

Далее, как показано на фиг. 9, в период 976 измеренные значения глюкозы 970 могут содержать шум. Фильтр Калмана может отфильтровывать этот шум, чтобы в указанный период 976 выдаваемый им оценочный уровень глюкозы 978 был относительно гладким. Хотя в период 976 измеренные значения глюкозы могут содержать шум, вероятность P_A 758 в это время может оставаться относительно высокой (например, может оставаться вблизи 100%), так как средство вероятностного анализа может быть способно проводить различие между шумом сенсора и его неправильной работой. По этой причине фильтр Калмана может продолжать придавать значениям глюкозы, измеренным в период 972, относительно высокую важность (как это следует из относительно высоких значений вероятности P_A 758 в период 972).

Неопределенность в результатах измерения глюкозы сенсором, как правило, не является постоянной. Ее текущее значение можно оценивать как функцию последних показаний z сенсора, вероятности Ра точности сенсора глюкозы, максимальной неопределенность результата измерения и нормальной неопределенности , связанной с непрерывными измерениями глюкозы. Значение σ_max можно вычислять как максимальный физиологический разброс глюкозы у человека с плохо контролируемым диабетом. Его можно оценивать по выборкам данных НМГ. Аналогично, ^σCG - это минимальная неопределенность для сенсора глюкозы при его нормальной работе. Она может соответствовать работе сенсора в наилучшем случае и может оцениваться по вариации измеренных значений глюкозы по сравнению с данными, полученными путем взятия пробы крови из пальца, когда сенсор работает идеально. Могут существовать и другие методы оценивания неопределенности измерений, включающие использование повышенной частоты сбора данных от сенсора глюкозы. Это можно интерпретировать как вариацию разности между недавними результатами измерения CG (текущего уровня глюкозы) и оцененным состоянием фильтра Калмана.

Оценочный уровень глюкозы человека, определяемый рекурсивным фильтром, может использоваться для прогноза уровня глюкозы человека в определенный момент времени в будущем. Эти оценки также могут использоваться для анализа поведения человека и закономерностей в поведении глюкозы. Возвращаясь к фиг. 7, для прогнозирования возможности и/или времени наступления у человека гипогликемии может использоваться прогнозирующий алгоритм 762, который может инициировать выдачу тревожных сообщений или предупреждений. На вход прогнозирующего алгоритма 762 может подаваться оценочный уровень глюкозы 760 человека из рекурсивного фильтра 752, а также может подаваться неопределенность этого оценочного уровня глюкозы. Вместе с тем, прогнозирующий алгоритм 762 дополнительно может учитывать другие входные данные, в том числе времена приема пищи, количества углеводов, прием лекарственных средств, физические упражнения, дозы инсулина и так далее. На вход прогнозирующего алгоритма 762 также может поступать информация от других источников данных, например, измеренные значения глюкозы (т.е. необработанные данные от сенсора глюкозы) или обработанные данные от сенсора глюкозы. Прогнозирующий алгоритм 762 может использовать регрессию на основе гауссовского процесса для выучивания специфической для конкретного пациента модели прогноза, представленной на фиг. 7 обучающей моделью 764. Прогнозирующий алгоритм 762 также может оценивать неопределенность прогноза, что может допускать возможность коррекции порогов выдачи тревожных сообщений по чувствительности. Пороги выдачи тревожных сообщений также могут корректироваться на основании текущей деятельности пациента; например, чувствительность может быть повышена, когда пациент спит.

В качестве примера, прогноз гипогликемии может выполняться с использованием системной модели фильтра Калмана или расширенного фильтра Калмана. В данном примере шаг прогнозирования, или , неоднократно повторяют в течение заданного времени прогноза, и прогнозное значение сравнивают с конкретным порогом. Например, если фильтр Калмана обновляется каждую минуту, на шаге прогнозирования фильтр Калмана может задействоваться сорок пять раз для прогнозирования того, как уровень глюкозы человека изменится от настоящего времени до момента времени через сорок пять минут в будущем. Модель прогноза может включать дополнительные прогнозные входные данные, такие как предполагаемые приемы пищи, введение инсулина, физические упражнения или входную информацию о прочих ожидаемых в будущем факторах.

В еще одном примере оценочное значение глюкозы g и скорость g его изменения, оцененные рекурсивным фильтром, используются для задания линейного прогноза, который сравнивается с порогом гипогликемии и/или порогом гипергликемии. Прогноз выполняется при помощи следующего уравнения, предусматривающего умножение производной на требуемое время прогноза t_pt, и вычисление прогнозного значения глюкозы :

.

В качестве примера, конкретные используемые входные векторы могут включать три выборки оценочного уровня глюкозы (CG), взятых в моменты времени t=0, -15, и -30 минут, текущую производную оценочного уровня глюкозы и производную в момент времени t=-15 минут, а также время, прошедшей после последнего приема пищи. Эта информация о приеме пищи, t_meal, а также информация о введении болюса В является факультативной, при этом могут быть включены и другие данные. Математически это можно выразить следующим образом:

Регрессия на основе гауссовского процесса может использовать следующее уравнение для прогноза будущих уровней глюкозы человека на основании данных для обучения, представленных (Х, у), и точки измерения (х*, у*):

,

где k(х, х) - функция ковариации. Для генерирования результатов может использоваться гауссовская функция ковариации, но также здесь могут использоваться и другие функции. Используемая гауссовская функция ковариации имеет вид:

.

На фиг. 10 представлено функционирование прогнозирующего алгоритма. Слева (от момента времени t=-40 до 0) показаны измеренные значения глюкозы 1080 от сенсора глюкозы и оценочный уровень глюкозы 1082 человека (т.е. данные на выходе фильтра Калмана). Текущим временем является t=0. Прогнозирующий алгоритм может определять прогнозный уровень глюкозы 1084 человека в определенный момент времени в будущем (т.е. в любой момент времени, больший t=0). Кроме того, прогнозирующий алгоритм может использоваться для прогнозирования возможности и/или времени наступления у человека гипогликемии или гипергликемии, т.е. для прогнозирования того, станет ли уровень глюкозы человека гипо- или гипергликемическим, и/или того, когда это случится. Для человека может быть установлен порог гипогликемии 1086, причем снижение фактического уровня глюкозы с переходом через этот порог означает наступление у человека гипогликемического состояния. Порог гипогликемии 1086 может определяться как уникальный для каждого человека. Для среднего человека этот порог может составлять около 50 мг/мл. Также для каждого человека порог гипогликемии 1086 может колебаться, например, в зависимости от времени, того или иного события или сочетания таких факторов. В качестве примеров, порог гипогликемии 1086 для человека может зависеть от времени суток, от приема человеком лекарственных средств, от того, находится ли сенсор в состоянии временного неиспользования и/или как долго он находится в этом состоянии, и т.д. На фиг. 10 прогнозирующий алгоритм предсказывает, что человек окажется в состоянии гипогликемии в момент времени t=45 (т.е. через 45 минут от текущего момента). Разумеется, с течением времени прогнозирующий алгоритм может продолжать использование самой последней оценки уровня глюкозы (получаемой от фильтра Калмана) и соответственно корректировать прогнозируемые уровни глюкозы.

Помимо того, что прогнозирующий алгоритм может предсказывать значения уровня глюкозы человека в будущем, он также может быть настроен для определения вероятности того, что такой прогноз является точным. Например, прогнозы лишь на одну минуту или на две минуты вперед могут иметь высокую точность, а прогнозы на 60 или 70 минут вперед могут быть относительно неточными. Разумеется, вероятность того, что прогноз точен, может представлять собой непрерывное множество значений, начинающихся вблизи 100% для ближайшего будущего и постепенно уменьшающихся до около 0% по мере увеличения срока прогноза. Эта информация (о точности прогноза) может использоваться, в сочетании с собственно прогнозом, для создания системы предупреждения человека о риске наступления гипогликемии. Как показано на фиг. 10, такая система предупреждения может не выдавать тревожных сообщений 1088, если прогнозный уровень глюкозы 1084 достаточно высок относительно порога гипогликемии 1086; она может выдать предостережение 1090 при приближении прогнозного уровня глюкозы 1084 к порогу гипогликемии 1086 на заданную величину; и она может сообщать об опасности 1092 при падении прогнозного уровня глюкозы 1084 ниже порога гипогликемии 1086.

Прогнозирующий алгоритм, как уже было указано, может включать функцию обучения, способную обучаться особенностям конкретного человека. Функция обучения может создавать обучающие данные, которые могут использоваться в прогнозирующем алгоритме и могут взвешиваться по влиянию, оказываемому ими на формирование прогноза. Уровень влияния обучающих данных может определяться функцией ковариации k(х,х), используемой внутри независимой переменной (регрессора) в регрессии на основе гауссовского процесса.

Прогнозирующий алгоритм может инициализироваться с помощью генерического множества обучающих примеров или без обучающих примеров. По мере получения результатов измерений в прогнозирующий алгоритм и/или функцию обучения могут включаться новые измеренные данные. Есть много возможных алгоритмов для включения новых данных. Такие алгоритмы предусматривают добавление данных в обучающее множество, когда: 1) истек заданный период времени, 2) прогноз на основе конкретных данных оказался неудачным, 3) входные данные в обучающем множестве не представлены или 4) пациент или лицо, осуществляющее уход за ним, вручную включает данные, в том числе все новые данные, если это уместно.

При добавлении новых данных в обучающее множество новые данные могут включаться в виде нового вектора или путем перевзвешивания существующего обучающего вектора. Второй метод выгоден тем, что позволяет сохранить неизменными требования к объему памяти. После добавления дополнительных данных прогнозирующий алгоритм может быть обновлен на устройстве сразу, на персональном компьютере - ретроспективно или также ретроспективно в клинике.

На фиг. 11 представлен способ 1100 оценивания уровня глюкозы у больного диабетом. Способ может включать ряд действий, которые могут выполняться в любом подходящем порядке. При совершении действия 1102 способ 1100 может предусматривать получение вычислительным устройством множества измеренных значений глюкозы от сенсора глюкозы, подключенного к организму человека. При совершении действия 1104 способ 1100 может предусматривать использование вычислительного устройства для анализа множества измеренных значений глюкозы с использованием средства вероятностного анализа, способного определять вероятность точности сенсора глюкозы на основании указанного множества результатов измерения глюкозы. При совершении действия 1106 способ 1100 предусматривать использование вычислительного устройства для оценивания уровня глюкозы человека с использованием рекурсивного фильтра, способного взвешивать множество измеренных значений глюкозы по вероятности точности сенсора глюкозы. Средство вероятностного анализа и рекурсивный фильтр могут иметь описанное выше исполнение.

Калькулятор болюсов инсулина

На фиг. 12 приведена блок-схема системы 1210 рекомендации болюсов инсулина в одном иллюстративном варианте ее выполнения. В рассматриваемом варианте система 1210 рекомендации болюсов инсулина включает в себя блок 1212 рекомендации болюсов, имеющий по меньшей мере схему 1214 управления, электрически соединенную с устройством 1216 визуального отображения, а также с устройством 1218 ввода информации. Схема 1214 управления может быть, например, обычным микропроцессорным управляющим компьютером, способным выполнять один или несколько программных алгоритмов, хотя в альтернативном исполнении схема 1214 управления может представлять собой любую одиночную электронную схему или набор электронных схем, способных работать, как это описано ниже. В некоторых вариантах осуществления изобретения схема 1214 управления может быть электрически подключена к обычному запоминающему устройству 1220, показанному штриховой линией. Устройство 1216 визуального отображения может представлять собой или включать в себя любой обычный визуальный индикатор, в том числе дисплей на электронно-лучевой трубке (ЭЛТ), жидкокристаллический дисплей, газоразрядный (плазменный) дисплей, одно- или многоцветный монитор, сенсорный экран с возможностью ввода данных прикосновением к нему и т.п. Устройство 1218 ввода информации может представлять собой или включать в себя любое обычное устройство ввода, в том числе клавиатуру, вспомогательную клавиатуру, мышь или аналогичное координатно-указательное устройство, один или несколько кодированных или некодированных, чувствительных к прикосновению коммутаторов (ключей), связанных с устройством 1216 отображения, управляемое голосом устройство ввода данных или аналогичные устройства.

В некоторых вариантах осуществления изобретения система 1210 рекомендации болюсов инсулина также может включать в себя дополнительный блок 1230 рекомендации болюсов, показанный на фиг. 12 штриховой линией. Блок 1230 может содержать схему 1232 управления, электрически соединенную с устройством 1234 визуального отображения, а также с устройством 1236 ввода информации, причем схема 1232 управления, устройство 1234 отображения и устройство 1236 ввода информации могут быть выполнены в любой из форм, описанных выше в отношении блока 1212 рекомендации болюсов. Схема 1232 управления также может быть электрически подключена к обычному запоминающему устройству 1238. В этом варианте осуществления изобретения каждый из блоков 1212, 1230 рекомендации болюсов может быть выполнен с возможностью обмена информацией посредством проводного соединения 1240, включающего одну или несколько линий передачи сигналов, физически соединяющих два блока, посредством линии 1242 беспроводной передачи сигналов, такой как канал передачи радиосигналов или канал сотовой телефонной связи, и/или посредством всемирной сети (WWW) 1244, причем в каждом случае могут использоваться обычные технологии.

Система 1210 рекомендации болюсов инсулина выполнена с возможностью определения одного или нескольких конкретных количеств болюсного инсулина и рекомендации введения этих болюсов в кровоток пользователя системы 1210 согласно протоколу рекомендации болюсов инсулина, реализованному в системе 1210 в виде одного или нескольких исполняемые программные алгоритмы. Физическая структура системы 1210 рекомендации болюсов инсулина для выполнения таких программных алгоритмов и для передачи полезной информации между системой 1210 и пользователем может принимать различные формы. В одном иллюстративном варианте осуществления изобретения система 1210 рекомендации болюсов включает в себя, например, только блок 1212 рекомендации болюсов, реализованный в обычном персональном компьютере (ПК), переносном компьютере или ноутбуке, персональном цифровом ассистенте (карманном компьютере) или в ином аналогичном устройстве, либо выполненный в виде портативного, переносного или настольного специализированного устройство. В любом из этих случаев блок 1212 рекомендации болюсов содержит запоминающее устройство 1220, в котором хранится несколько исполняемых программных алгоритмов, и схему 1214 управления, обеспечивающую выполнение этих программных алгоритмов для определения и рекомендации одной или нескольких инъекций конкретных количеств болюсного инсулина в кровоток пользователя согласно протоколу рекомендации болюсов инсулина, как это подробно описывается ниже. В этом варианте осуществления изобретения устройство 1216 отображения (дисплей) управляется схемой 1214 управления в соответствии с программными алгоритмами для вывода пользователю информации и выдачи пользователю предложения ввести информацию, которую пользователь может ввести посредством устройства 1218 ввода информации.

В еще одном иллюстративном варианте осуществления изобретения система 1210 рекомендации болюсов инсулина включает в себя один блок 1212 рекомендации болюсов и другой блок 1230 рекомендации болюсов. В качестве примера такого варианта осуществления изобретения, блок 1212 рекомендации болюсов может быть карманным компьютером или специализированным блоком рекомендации болюсов, как это упоминалось выше, а блок 1230 рекомендации болюсов может быть персональным компьютером (ПК), переносным компьютером или ноутбуком. В этом варианте осуществления изобретения блок 1212 может быть связан с блоком 1230, т.е. может взаимодействовать с ним, посредством либо беспроводного интерфейса 1242, либо проводного интерфейса 1240, который может быть электрически соединен с карманным компьютером или с подставкой (док-станцией) под специализированный блок рекомендации болюсов, способной удерживать блок 1212 и электрически соединять его с блоком 1230 с возможностью обмена данными. В данном примере в запоминающем устройстве 1220 блока 1212 и в запоминающем устройстве 1238 блока 1230 может храниться ряд программных алгоритмов, и пользователь может использовать блок 1212 рекомендации болюсов как мобильный блок рекомендации болюсов инсулина и/или может использовать блок 1230 рекомендации болюсов как стационарный блок рекомендации болюсов инсулина. В данном случае пользователь будет поддерживать базы данных каждого из блоков 1212 и 1230 в актуальном состоянии, периодически синхронизируя базы данных обоих блоков 1212 и 1230 посредством проводного 1240 или беспроводного 1242 интерфейса.

В еще одном примере варианта системы 1210 рекомендации болюсов инсулина, в котором эта система включает в себя блоки 1212 и 1230 рекомендации болюсов, блок 1212 рекомендации болюсов может быть карманным компьютером, персональным компьютером, переносным компьютером или ноутбуком, сотовым телефоном или любым другим узлом или устройством, имеющим возможность доступа во всемирную сеть 1244. В данном примере в запоминающем устройстве 1220 блока 1212 рекомендации болюсов не обязательно должны храниться программные алгоритмы, и более того, блоку 1212 рекомендации болюсов вообще не нужно иметь запоминающего устройства 1220. Блок 1230 рекомендации болюсов, в данном примере, может быть удаленным компьютером или обычным веб-сервером, также выполненным с возможностью доступа во всемирную сеть 1244 и имеющим запоминающее устройство 1238, в котором хранятся программные алгоритмы. Схема 1232 управления удаленного компьютера или веб-сервера 1230 в данном примере обеспечивает выполнение программных алгоритмов на основании информации, предоставляемой через всемирную сеть 1244 пользователем посредством блока 1212 рекомендации болюсов. В этом частном варианте осуществления изобретения пользователь и/или сотрудник медицинского учреждения может получить доступ к веб-странице или веб-сайту, управляемой(-ому) блоком 1230 рекомендации болюсов и внести в схему 1232 управления исходные рабочие параметры и/или пределы для протокола рекомендации болюсов инсулина. Затем пользователь может войти на веб-страницу или веб-сайт и ввести информацию о текущем уровне глюкозы крови, и тогда схема 1232 управления на основании информации о текущем уровне глюкозы крови может определить и рекомендовать, посредством веб-страницы или веб-сайта, одну или несколько инъекций конкретных количеств болюсного инсулина в кровоток пользователя в соответствии с протоколом рекомендации болюсов инсулина, подробно рассматриваемом ниже.

Таким образом, в этом частном варианте осуществления изобретения программные алгоритмы рекомендации болюсов инсулина находятся в удаленном компьютере или веб-сервере 1230, и поэтому блоку 1212 рекомендации болюсов нужно иметь аппаратные средства, достаточные лишь для того, что обеспечить возможность предоставления веб-странице или вебсайту информации о текущем уровне глюкозы крови и просмотра результатов с рекомендацией, выдаваемых на веб-странице или веб-сайте удаленным компьютером или веб-сервером 1230. Хотя на практике в этом варианте осуществления изобретения может быть желательно снабдить блок 1212 рекомендации болюсов запоминающим устройством 1220 и хранить в этом запоминающем устройстве набор программных алгоритмов рекомендации болюсов, чтобы блок 1212 рекомендации болюсов мог выполнять эти программные алгоритмы независимо, если, например, доступ во всемирную сеть 1244 и/или к соответствующим веб-странице или веб-сайту невозможен или практически неосуществим. Кроме того, в этом варианте осуществления изобретения желательно предусмотреть синхронизацию удаленной и/или доступной через сеть базы данных с базой данных, хранящейся в запоминающем устройстве 1220 блока 1212 рекомендации болюсов.

Понятно, что система 1210 рекомендации болюсов инсулина может быть выполнена с возможностью взаимодействия с глюкометром либо иным устройством для автоматического определения глюкозы крови и/или с инсулиновой помпой либо иным устройством для автоматического дозирования или введения инсулина. В вариантах осуществления изобретения, в которых глюкометр или иное устройство для автоматического определения глюкозы крови входит в состав системы 1210 рекомендации болюсов инсулина, управляющий компьютер 1214 может быть выполнен с возможностью управления таким устройством, с использованием обычных методов, таким образом, чтобы оно автоматически выдавало информацию о текущем уровне глюкозы крови, которую система 1210 может затем использовать, как это подробно описывается ниже, для определения и рекомендации введения одного или нескольких количеств болюсного инсулина. В вариантах осуществления изобретения, в которых инсулиновая помпа или другое устройство для автоматического дозирования инсулина входит в состав системы 1210 рекомендации болюсов инсулина, управляющий компьютер 1214 может быть выполнен с возможностью управления таким устройством, с использованием обычных методов, таким образом, чтобы оно автоматически вводило в организм пользователя рекомендованные количества болюсного инсулина.

Как описано выше, представленная на фиг. 12 система 1210 рекомендации болюсов инсулина обеспечивает выполнение ряда программных алгоритмов для определения и рекомендации введения в кровоток пользователя одного или нескольких конкретных количеств болюсного инсулина согласно протоколу рекомендации болюсов инсулина. Протокол введения болюсов инсулина, в рамках осуществления настоящего изобретения, предусматривает разбиение длительного периода времени, например, одних или нескольких суток, на несколько соседних временных интервалов. Для любого такого временного интервала можно задать определенный целевой уровень глюкозы и определенное значение чувствительности к инсулину. Целевой уровень глюкозы для любого временного интервала соответствует некоторому постоянному значению глюкозы, которое пользователь хотел бы поддерживать в течение этого временного интервала. В качестве примера целевого уровня глюкозы можно указать значение 120 мг/дл, хотя различные целевые уровни глюкозы, задаваемые для некоторых временных интервалов, могут принимать иные значения. Значение чувствительности к инсулину для любого временного интервала соответствует снижению глюкозы, выраженному, например, в мг/дл на единицу вливаемого инсулина. В качестве примера показателя чувствительности к инсулину можно указать значение 30 мг/дл/ед., хотя в других случаях могут использоваться и другие значения чувствительности к инсулину. Подробные сведения, относящиеся к примерам программных алгоритмов, которые могут выполняться системой 1210 для осуществления такого протокола рекомендации болюсов инсулина, описаны в патентной заявке США №10/927614, которая принадлежит заявителю и содержание которой включено в данное описание путем ссылки. Вместе с тем, следует иметь в виду, что для осуществления такого протокола рекомендации болюсов инсулина система 1210, в качестве альтернативы вышеуказанным алгоритмам или в дополнение к ним, также может быть запрограммирована для выполнения других обычных программных алгоритмов.

На фиг. 13 представлен график изменения глюкозы крови во времени, на котором показано два временных интервала, заданных в соответствии с описанным выше протоколом рекомендации болюсов инсулина. Текущий временной интервал начинается в момент времени T_BCI (англ. сокр. от "Begin Current Interval" - начало текущего интервала) и заканчивается в последующий момент времени T_ECI (англ. сокр. от "End Current Interval" - окончание текущего интервала). Целевое значение 1350 глюкозы крови, заданное в текущем интервале, обозначено как BGT_CI, а чувствительность к инсулину, заданная в текущем интервале, обозначена как IS_CI. Следующий временной интервал, т.е. временной интервал, непосредственно наступающий за текущим, начинается в момент времени T_BNI (англ. сокр. от "Begin Next Интервал" - начало следующего интервала), совпадающий с моментом T_ECI окончания текущего интервала, и заканчивается в последующий момент времени T_ENI (англ. сокр. от "End Next Interval" - окончание следующего интервала). Целевое значение 1352 глюкозы крови, заданное в следующем соседнем интервале, обозначено как BGT_NI, а чувствительность к инсулину, заданная в следующем соседнем интервале, обозначена как IS_NI.

Пользователь системы 1210 может в любое время получить результат измерения своего уровня глюкозы, используя один или несколько обычных методов. Если результат измерения текущего уровня глюкозы пользователя превышает целевой уровень глюкозы крови для текущего интервала, BGT_CI, при использовании обычных систем рекомендации болюсов, как правило, вычисляется рекомендуемый корректирующий болюс инсулина СВ, для чего используется уравнение:

где BGM - уровень глюкозы крови, измеренный в текущий момент времени, T_C. В этом случае пользователь вблизи момента времени T_C вводит рекомендованный корректирующий болюс инсулина, который действует известным образом, снижая уровень глюкозы в течение периода времени T_M, где период T_M в контексте данного описания задан как длительность сахароснижающего действия введенного болюса инсулина.

На фиг. 13 описанный выше сценарий представлен в текущем интервале, когда в текущий момент времени T_C было измерено значение 1354 глюкозы крови. Благодаря тому, что вблизи момента времени T_C введен корректирующий болюс СВ, вычисленный как было описано чуть выше, глюкоза крови в данном примере снижается с течением времени (по кривой 1356) до целевого значения 1350 глюкозы, которое соответствует целевому значению глюкозы крови для текущего интервала, BGT_CI, и остается на уровне BGT_CI в течение времени T_M. В качестве численного примера допустим, что измеренное значение глюкозы крови, BGM, соответствующее точке 1354, равно 200 мг/дл, целевое значение глюкозы крови в текущем интервале, BGT_CI, равно 120 мг/дл, а чувствительность к инсулину в текущем интервале, IS_CI, равна 30 мг/дл/ед. Подстановка этих значений в приведенное выше уравнение для определения корректирующего болюса обычным методом дает (200 мг/дл - 120 мг/дл)/30 мг/дл/ед.=2,667, или приблизительно 2,7 единицы. Таким образом, для снижения у пользователя уровня глюкозы с 200 мг/дл до целевых 120 мг/дл в течение текущего интервала требуется приблизительно 2,7 единицы инсулина.

Как показано в приведенном выше примере, обычное уравнение для определения корректирующего болюса действует удовлетворительно при условии, что корректирующий болюс вводится в текущем временном интервале достаточно быстро (рано), вследствие чего длительность T_M сахароснижающего действия введенного болюса инсулина, ограничивается текущим интервалом. Однако использование обычного уравнения для определения корректирующего болюса как основы для вычисления и введения корректирующего болюса в текущий момент времени T_C, более поздний в текущем временном интервале, вследствие чего длительность T_M сахароснижающего действия введенного болюса перекрывает текущий и следующий за ним временные интервалы, может дать нежелательные результаты. Рассмотрим, например, случай, когда значение глюкозы крови 1358 измеряется в другой текущий момент времени T_C, который находится близко к моменту T_ECI окончания текущего временного интервала (соответствующего моменту T_BNI начала следующего временного интервала). При вычислении корректирующего болюса СВ при помощи описанного выше обычного уравнения и при введении этого болюса вблизи момента времени T_C глюкоза крови с течением времени (по кривой 1360) снижается, в том числе, в данном примере, в следующем временном интервале, до уровня глюкозы 1362, который может быть значительно ниже целевого значения глюкозы 1352 в этом следующем временном интервале. В качестве еще одного численного примера допустим, что измеренное значение глюкозы крови, BGM, соответствующее точке 1358, также равно 200 мг/дл, целевое значение глюкозы крови в текущем интервале, BGT_CI, также равно 120 мг/дл, чувствительность к инсулину в текущем интервале, IS_CI, также равна 30 мг/дл/ед., целевое значение глюкозы крови в следующем временном интервале, BGT_NI, равно 150 мг/дл, а чувствительность к инсулину в следующем временном интервале, IS_NI, равна 40 мг/дл/ед. Поскольку момент времени T_C еще находится в текущем временном интервале, приведенное выше обычное уравнение для определения корректирующего болюса снова дает (200 мг/дл - 20 мг/дл)/30 мг/дл/ед.=2,667, т.е. приблизительно 2,7 единицы. При этом допустим, что в данном примере момент времени T_C находится в пределах одной минуты от момента T_BNI начала следующего временного интервала. Если бы пользователь подождал еще минуту до проведения измерения глюкозы крови, вследствие чего следующий временной интервал стал бы текущим временным интервалом, приведенное выше обычное уравнение для определения корректирующего болюса дало бы (200 мг/дл - 150 мг/дл)/40 мг/дл/ед.=1,25, т.е. приблизительно 1,3 единицы. Таким образом, в данном примере введение болюса инсулина в количестве 2,7 единицы в момент времени T_C или вблизи него приводит к поступлению в организм избыточного инсулина в количестве 1,4 единицы, что при чувствительности к инсулину, IS_NI, составляющей 40 мг/дл/ед., приводит к чрезмерному снижению глюкозы крови до уровня 1362, который на (40 мг/дл/ед. × 1,4 ед.)=56 мг/дл ниже целевого уровня 1352 глюкозы крови, что в конечном итоге соответствует снижению глюкозы с 200 мг/дл в момент времени 1358 до 94 мг/дл в момент времени 1362.

Один эффективный метод повышения точности определения корректирующего болюса в случаях, когда период времени T_M сахароснижающего действия введенного болюса инсулина перекрывает текущий и следующий за ним временные интервалы, заключается в том, чтобы учесть характер поведения во времени целевого уровня глюкозы и чувствительности к инсулину. Например, если h(τ) - относительная величина активности инсулина, использованной для болюса инсулина (данного типа), введенного в момент времени τ=0. В момент времени τ≥T_M имеем h(τ)=1. Тогда если IS(T) - чувствительность к инсулину как функция времени, то в текущий момент времени Т=T_C единичный болюс инсулина имеет следующую импульсную характеристику:

.

где d(τ) производная h(τ) по времени.

Если D(T) - зависящая от времени функция скорости инфузии болюса инсулина, падение глюкозы в данный момент времени относительно BG_-∞=BG(T→-∞) дает:

.

Чтобы вычислить в момент времени Т=T_BNI падение глюкозы крови ΔBG_pb, которое произойдет в будущем под действием уже введенных прошлых болюсов инсулина, используется следующее уравнение:

.

Для вычисления количества (величины) корректирующего болюса СВ, подлежащего введению в момент времени Т=T_C+С при длительности инфузии болюса, пренебрежимо малой по сравнению с T_M, используется следующее уравнение:

.

Таким образом, потребное падение глюкозы крови (ГК - англ. сокр. BG от Blood Glucose), ΔBG_needed, нужно вычислять, исходя из целевого значения глюкозы крови в момент времени Т=TB_NI+T_M, или BGT_NI. При объединении результатов выражений (4), (5) и (8) уравнение для вычисления количества корректирующего болюса СВ, когда длительность его действия перекрывает текущий и следующий за ним временные интервалы, имеет вид:

.

Решение уравнения (9) в отношении интегралов дает уравнение: CB=(BGM-BGT_NI)/{[IS_CI*(h(T_BNI-T_C)-h(0))]+[IS_NI*(h(T_M)-h(T_BNI-T_C))]} (10), где количество (h(T_BNI-T_C)-h(0)) соответствует той (процентной) доле действия болюсного инсулина, введенного в момент времени Т=T_C или вблизи него, которая будет израсходована или использована на снижение измеренного значения глюкозы крови, BGM, в текущем временном интервале, а количество (h(T_M)-h(T_BNI-T_C)) соответствует той (процентной) доле действия болюсного инсулина, введенного в момент времени Т=T_C или вблизи него, которая будет потрачена или использована на снижение измеренного значения глюкозы крови, BGM, в следующем временном интервале.

Возвращаясь к фиг. 13, рассмотрим еще один численный пример, поясняющий влияние уравнения (10) на измеренное значение 1358 глюкозы крови. Допустим, что измеренное значение глюкозы крови, BGM, соответствующее точке 1358, также равно 200 мг/дл, целевое значение глюкозы крови в текущем интервале, BGT_CI, также равно 120 мг/дл, чувствительность к инсулину в текущем интервале, IS_CI, также равна 30 мг/дл/ед., целевое значение глюкозы крови в следующем временном интервале, BGT_NI, также равно 150 мг/дл, а чувствительность к инсулину в следующем временном интервале, IS_NI, также равна 40 мг/дл/ед. Допустим также, что к моменту времени Т=T_BNI на снижение уровня глюкозы в текущем временном интервале будет потрачено 40% действия болюсного инсулина, введенного в момент времени Т=T_C (соответствующий точке 1358) или вблизи него. Соответственно, на снижение уровня глюкозы в следующем временном интервале остается потратить 1-0,4=60% действия болюсного инсулина, введенного в момент времени Т=T_C. Тогда согласно уравнению (10) корректирующий болюс СВ, который нужно ввести в момент времени Т=T_C (соответствующий точке 1358) или вблизи него, рассчитывается следующим образом: СВ=(200 мг/дл - 50 мг/дл)/[(30 мг/дл/ед. × 0,4)+(40 мг/дл/ед. × 0,6)]=1,388 ед., или приблизительно 1,4 ед. При чувствительности к инсулину в следующем временном интервале 40 мг/дл/ед. введение 1,4 ед. инсулина в момент времени Т=T_C (соответствующий точке 1358) приводит к уменьшению глюкозы крови по кривой 1364, составляющему (40 мг/дл/ед.) × 1,4 ед.=56 мг/дл и соответствующему снижению глюкозы крови с 200 мг/дл в момент времени 1358 до конечного уровня глюкозы 1366, составляющего приблизительно 144 мг/дл, что гораздо ближе к целевому значению глюкозы крови 150 мг/дл в следующем временном интервале, чем значение 94 мг/дл, получающееся при использовании обычного уравнения (4) для определения корректирующего болюса.

На фиг. 4 приведена блок-схема одного иллюстративного варианта программного алгоритма 1400 для определения количеств болюсного инсулина, рекомендуемых в различных условиях, представленных рассмотренными выше примерами. Показанный фиг.14 программный алгоритм 1400 рекомендации болюсов инсулина описывается как реализованный в блоке 1212 рекомендации болюсов и выполняемый схемой 1214 управления, причем блок 1212 рекомендации болюсов инсулина выполнен в виде обычного карманного компьютера или портативного специализированного блока рекомендации болюсов инсулина, хотя специалистам также понятна возможность альтернативной реализации алгоритма 1400 в блоке 1212 рекомендации болюсов и/или блоке 1230 рекомендации болюсов, выполненном(-ых) в одной или нескольких описанных выше физических формах.

В рассматриваемом варианте алгоритм 1400 начинается на шаге 1402, на котором схема 1214 управления приводится в действие для определения того, имеется ли новое измеренное значение глюкозы, BGM. Алгоритм 1400, в рассматриваемом примере осуществления изобретения, предполагает, что результаты измерений глюкозы, выполняемых в любой текущий момент времени, T_C, вводятся в систему 1210, или поступают в нее иным образом, в момент времени T_C или вблизи него. Пока не будет получено новое значение глюкозы, BGM, схема 1214 управления будет продолжать возвращаться к началу шага 1402. При появлении же нового результата измерения глюкозы, BGM, выполнение алгоритма переходит на шаг 1404, на котором схема управления приводится в действие для получения необходимых параметров, относящихся к текущему и следующему за ним временным интервалам. В одном варианте осуществления изобретения эти необходимые параметры хранятся в запоминающем устройстве 20 и/или в исполняемой памяти схемы 1214 управления, и схема 1214 управления приводится в действие для выполнения шага 1404 путем извлечения этих параметров из запоминающего устройства 1220 и/или из исполняемой памяти схемы 1214 управления. В качестве альтернативы, необходимые параметры могут вводиться в систему 1210 или предоставляться ей иным образом при помощи одного или нескольких компонентов, описанных выше со ссылкой на фиг. 12. В любом случае необходимые параметры, получаемые на шаге 1404 в рассматриваемом примере осуществления изобретения, включают текущее значение времени T_C, значение времени начала следующего временного интервала, TB_NI, длительность T_M сахароснижающего действия болюса инсулина, возможно вводимого в организм в момент времени T_C или вблизи него, измеренное значение глюкозы, BGM, целевое значение глюкозы для текущего временного интервала, BGT_CI, целевое значение глюкозы для следующего временного интервала, BGT_NI, чувствительность к инсулину для текущего временного интервала, IS_CI, и чувствительность к инсулину для следующего временного интервала, IS_NI.

После шага 1404 схема 1214 управления приводится в действие на шаге 1406 для сравнения измеренного значения глюкозы, BGM, с целевым значением глюкозы для текущего временного интервала, BGT_CI. Если BGM не превышает BGT_CI, выполнение алгоритма 1400 возвращается к началу шага 1402, в противном случае выполнение алгоритма переходит на шаг 1408. Таким образом, алгоритм 1400 не проходит через шаг 1406 до тех пор, пока не появится новый результат измерения глюкозы, BGM, и пока BGM не превысит BGT_CI. Разумеется, что алгоритм 1400 может быть встроен в другой алгоритм рекомендации болюсов инсулина, способный выполнять шаги 1402 и 1406. В таких случаях алгоритм 1400 может быть модифицирован для его включения в такой алгоритм рекомендации болюсов инсулина за счет исключения шагов 1402 и 1406.

На шаге 1408 схема 1214 управления приводится в действие для сравнения суммы T_C, T_M и постоянного значения времени, T_K, с временем начала следующего временного интервала, T_BNI. Если эта сумма больше T_BNI, выполнение алгоритма переходит на шаг 1410. В противном случае, если эта сумма меньше или равна T_BNI, выполнение алгоритма переходит на шаг 1412. В одном варианте осуществления изобретения T_K равно нулю, а сумма T_C и T_M представляет значение времени, по отношению к текущему и следующему за ним временным интервалам, когда действие болюсного инсулина, если таковой введен в текущий момент времени T_C, окончится. Таким образом, если сумма T_C и T_M меньше или равна T_BNI, это указывает, что момент времени T_C находится в текущем временном интервале достаточно близко к началу этого интервала, чтобы длительность T_M сахароснижающего действия болюса инсулина, введенного в момент времени T_C, была ограничена текущим временным интервалом. В этом случае вычисление точного значения корректирующего болюса СВ можно выполнять при помощи обычного уравнения (4). Если же сумма T_C и T_M превышает T_BNI, это указывает, что момент времени T_C находится в текущем временном интервале достаточно близко к концу этого интервала, чтобы длительность T_M сахароснижающего действия болюса инсулина, введенного в момент времени T_C, перекрывала текущий и следующий за ним временные интервалы. В этом случае вычисление точного значения корректирующего болюса СВ нужно выполнять при помощи описанного выше уравнения (10) для определения корректирующего болюса. Возможны такие варианты реализации алгоритма 1400, в которых схема 1214 управления приводится в действие для вычисления корректирующего болюса СВ согласно уравнению (10), если только период T_M сахароснижающего действия корректирующего болюса, подлежащего введению в момент времени T_C, переходит в следующий временной интервал и продолжается в нем заданный отрезок времени. В таких вариантах осуществления изобретения постоянная времени T_K не будет нулевой, а будет иметь некоторое положительное значение времени, благодаря которому удовлетворение используемому на шаге 1408 неравенству не будет приводить к переходу на шаг 1410, если период T_M не перейдет в следующий временной интервал и не продолжится в нем заданный отрезок времени. Например, этот заданный отрезок времени может составлять 30% от периода T_M, хотя, разумеется, заданный отрезок времени может принимать и другие значения.

В любом случае, если схема 1214 управления на шаге 1408 определит, что период T_M сахароснижающего действия корректирующего болюса, подлежащего введению в момент времени T_C, переходит в следующий временной интервал и продолжается в нем достаточное время, выполнение алгоритма переходит на шаг 1410, на котором схема управления приводится в действие для сравнения абсолютного значения разности между BGT_CI и BGT_NI с постоянной K1, а также для сравнения абсолютного значения разности между IS_CI и IS_NI с другой постоянной K2. В одном варианте осуществления изобретения K1 и K2 равны нулю, а абсолютные значения указанных разностей равны нулю, только если целевое значение глюкозы и значение чувствительности к инсулину между текущим и следующим за ним временными интервалами не изменяются. В этом случае вычисление точного значения корректирующего болюса СВ может выполняться с использованием обычного уравнения (4). Если же целевое значение глюкозы и/или значение чувствительности к инсулину между текущим и следующим за ним временными интервалами изменяется, вычисление точного значения корректирующего болюса СВ нужно выполнять при помощи описанного выше уравнения (10) для определения корректирующего болюса. Возможны варианты реализации алгоритма 1400, в которых постоянным K1 и K2 присваивают некоторые положительные постоянные значения, чтобы перед вычислением корректирующего болюса СВ согласно уравнению (10) целевое значение глюкозы и/или значение чувствительности к инсулину изменялись более чем на заданные величины. Например, K1 и K2 могут быть равны 5, хотя, разумеется, могут использоваться и другие значения K1 и K2, причем постоянная K1 может быть равна или неравна постоянной K2.

В любом случае, если период T_M сахароснижающего действия болюса инсулина, подлежащий введению в момент времени T_C, ограничен текущим временным интервалом или по меньшей мере не продолжается в нем достаточное время, и если ни целевые значения глюкозы, ни значения чувствительности к инсулину значительно не изменяются между текущим и следующим за нем временными интервалами, на шаге 1412 схема 1214 управления приводится в действие для вычисления корректирующего болюса СВ согласно уравнению (4), т.е. по формуле: СВ=(BGM-BGT_CI)/IS_CI. Если же период T_M продолжается в следующем имеющемся временном интервале достаточное время, либо если целевое значение глюкозы и/или значение чувствительности к инсулину значительно изменяются между текущим и следующим имеющимся временными интервалами, схема 1214 управления приводится на шаге 1414 в действие для определения (процентной) доли PU действия болюсного инсулина, которая будет использована или потрачена на снижение уровня глюкозы крови в текущем временном интервале.

В рассматриваемом варианте схема 1214 управления приводится в действие для определения этой (процентной) доли как функции текущего времени T_C, времени T_BNI начала следующего временного интервала и длительности T_M сахароснижающего действия корректирующего болюса, который будет введен в момент времени T_C или вблизи него. Эта функция может храниться в запоминающем устройстве 1220 в форме одной или нескольких таблиц, графиков, диаграмм, уравнений и т.п., причем в одном конкретном варианте осуществления изобретения эта функция хранится в запоминающем устройстве 1220 в форме двумерной справочной таблицы (таблицы соответствия). В этом варианте осуществления изобретения по одной оси справочной таблицы в ней содержатся значения, соответствующие разности между значениями T_BNI и значениями T_C, а по другой оси справочной таблицы в ней содержатся значения длительности T_M. В этом варианте осуществления изобретения таблица заполнена процентными значениями, соответствующими значениям процентной доли действия болюсного инсулина, которая будет использована или потрачена на снижение уровня глюкозы в текущем временном интервале, в зависимости от значений T_M и значений разности времен T_BNI-T_C. После этого на шаге 1416 схема управления приводится в действие для определения (процентной) доли PR действия болюсного инсулина, которая будет использована или потрачена на снижение уровня глюкозы в следующем временном интервале, путем вычитания из 100% процентной доли, которая была определена на шаге 1414 в отношении текущего временного интервала.

Специалистам должно быть понятно, что в качестве альтернативы шаги 1414 и 1416 можно модифицировать так, чтобы схема 1214 управления приводилась в действие для вычисления (процентной) доли PR действия болюсного инсулина, которая будет использована или потрачена на снижение уровня глюкозы в следующем временном интервале, как функции T_C, T_BNI и T_M с использованием любого из методов, описанных выше в отношении шага 1414, и последующего определения (процентной) доли PU действия болюсного инсулина, которая будет использована или потрачена на снижение уровня глюкозы в текущем временном интервале, путем вычитания из 100% процентной доли, которая была определена на шаге 1414 в отношении следующего временного интервала.

В любом случае выполнение алгоритма переходит с шага 1416 на шаг 1418, на котором схема 1214 управления приводится в действие для вычисления количества корректирующего болюса СВ согласно уравнению (10), т.е. по формуле: СВ=(BGM-BGT_NI)/[(IS_CI*PU)+(IS_NI*PR)]. С любого из шагов 1412 или 1418 выполнение алгоритма возвращается на начало шага 1402.

В одном варианте калькулятора болюсов он может обеспечивать уменьшение дозы инсулина на основании скорости изменения глюкозы. Если уровень глюкозы уменьшается, в калькуляторе болюсов может использоваться прогнозное значение глюкозы. Прогнозное значение глюкозы может вычисляться с использованием линейного прогнозирования или при помощи другой модели. Такая модель может быть физиологической моделью. Обычно вычисляемая корректирующая доза болюса основывается на расхождении между текущим и целевым значениями глюкозы. В одном варианте осуществления изобретения корректирующая доза (I_c) может определяться при помощи уравнения:

.

В подобном уравнении с - поправочный коэффициент, g - уровень глюкозы, a g_t - прогнозный уровень глюкозы в момент времени t.

В случае если скорость изменения глюкозы известна и является отрицательной, процесс вычисления можно изменить, чтобы использовать прогнозное значение. В нижеследующем случае для определения прогнозного значения глюкозы используется линейная модель

.

В этом случае τ - время прогноза, которое может быть задаваться в зависимости от степени осведомленности больного диабетом о гипогликемии и степени неприятия им гипогликемии. По меньшей мере в одном варианте осуществления изобретения для времени прогноза может использоваться диапазон от примерно 20 минут до примерно 60 минут.

В случае использования метода, учитывающего риски, для определения корректирующей дозы используется следующее уравнение:

,

где g_adj - поправка на максимально допустимую глюкозу.

Если рекомендованная отрицательная корректирующая доза превышает прандиальный болюс (болюс на прием пищи), в результате чего сумма двух болюсов будет отрицательной, для учета разности система может рекомендовать больному диабетом увеличить количество углеводов в еде. В качестве альтернативы, для учета разности система также может уменьшить базальную скорость.

Примеры

На фиг. 15-18 показаны примеры осуществления настоящего изобретения, предусматривающие оценку данных непрерывного мониторирования гликемии (НМГ) по меньшей мере в одном варианте осуществления предлагаемого в изобретении способа. На фиг. 15 представлена оценка набора данных постпрандиального НМГ, в результате которой выдается предупреждение. По меньшей мере на некоторых из фиг. 15-18 используются следующие обозначения: прием пищи - 1500, кривая данных НМГ - 1501, результат измерения при самоконтроле гликемии (СГК) - 1502, результат СГК, указывающий на необходимость корректирующего болюса - 1502b, постпрандиальный трапецоид максимально допустимой глюкозы - 1503, максимально допустимая глюкоза, повышенная из-за корректирующей дозы - 1503b, первый результат НМГ - 1504, неопределенность, связанная с первым результатом НМГ - 1505, второй результат НМГ - 1506, неопределенность, связанная со вторым результатом НМГ - 1507, верхнее целевое значение - 1508, нижнее целевое значение - 1509, целевое значение - 1510, результат НМГ - 1511, неопределенность, связанная с соответствующим результатом НМГ - 1512, прогноз гипогликемии - 1513, прогнозное значение глюкозы, полученное на основании модели - 1514, кривая данных НМГ с нулевой скоростью изменения глюкозы во время приема пищи - 1515, кривая данных НМГ с отрицательной скоростью изменения глюкозы во время приема пищи - 1516, модифицированный корректирующий болюс, основанный на прогнозном значении глюкозы - 1517 и время прогноза - 1518.

На фиг. 15 после постпрандиального трапецоида, связанного с пищевым подъемом глюкозы, сигнал данных НМГ остается высоким. Если значение для I₀ было задано равным 0, тревожное сообщение будет выдано при первом результате НМГ (1504). Если же минимальная доза инсулина была задана равной N, система не будет выдавать тревожного сообщения, пока не поступит второй результат НМГ (1506).

На фиг. 16 постпрандиальные данные НМГ не приводят к выдаче предупреждения, поскольку вероятность необходимости введения корректирующего болюса в случае, если было выполнено измерение при СГК, так и не превысило необходимого порога. На фиг. 15 и 16 система не выдает предупреждения, поскольку вероятность возникновения потребности в корректирующем болюсе, составляющем по меньшей мере I₀, не превышает требуемого порога.

На фиг. 17 после корректирующего болюса следует предупреждение. В частности, показанный на фиг. 17 пример идентичен показанному на фиг. 15, за исключением того, что трапецоид является результатом корректирующей дозы, а не приема пищи.

На фиг. 18 в пищевой болюс включено снижение безопасности, когда скорость изменения глюкозы отрицательна.

На фиг. 19 показано три сценария выдачи тревожного сообщения об опасности наложения инсулина. Ниже описываются обозначения, используемые на фиг. 19:

- 1900 - болюс, вычисленный калькулятором болюсов на основании результата СГК (1902b)

- 1901 - кривая данных НМГ

- 1902b - результат измерения при СГК, используемый калькулятором болюсов

- 1903b - максимально допустимая глюкоза крови, определенная калькулятором болюсов

- 1904а - запрос заданного вручную болюса для сценария А

- 1906а - значение глюкозы по результатам НМГ для сценария А

- 1907а - значение g_ρ для сценария А

- 1908а - для сценария А выдается тревожное сообщение, поскольку значение I_S будет отрицательным, так как g_ρ<g_m. Таким образом, без результата измерения при СГК или соответствующих данных об углеводах, этот запрос болюса вероятно приведет к наложению инсулина.

- 1904b - запрос заданного вручную болюса для сценария В

- 1905b - максимальный безопасный болюс I_S и значение болюса, выбранное для сценария В

- 1906b - значение глюкозы по результатам НМГ для сценария В

- 1907b - значение g_ρ для сценария В

- 1908b - для сценария В выдается тревожное сообщение, поскольку значение I_S меньше значения I. В этом случае больной диабетом выбирает возможность уменьшения количества болюсного инсулина до максимального безопасного болюса (1905b)

- 1904с - запрос заданного вручную болюса для сценария С

- 1905с - запрошенный болюс вводится, так как он меньше максимального безопасного болюса I_S для сценария С

- 1906с - значение глюкозы по результатам НМГ для сценария С

- 1907с - значение g_ρ для сценария С

- 1908с - тревожное сообщение для сценария С отсутствует, поскольку запрошенное количество болюсного инсулина меньше максимального безопасного болюса.

- 1909 - нижняя граница целевого диапазона

- 1910 - целевое значение

- 1911 - верхняя граница целевого диапазона

Использование по меньшей мере одного варианта реализации алгоритма для устранения наложения инсулина можно пояснить на нескольких отдельных примерах.

Пример 1: На помпе вручную задан болюс, причем имеется контроллер, который связан с помпой. Помпа посылает контроллеру запрос на введение болюса в организм. Контроллер определяет, нужно ли отправить тревожное сообщение. Контроллер посылает обратно в помпу состояние тревоги. Если тревожное сообщение необходимо, помпа предупреждает больного диабетом и предоставляет на выбор ряд возможных мер.

Пример 2: На помпе задан вручную болюс, причем контроллер отсутствует либо присутствует, но не связан с помпой. Помпа не может напрямую взаимодействовать со средствами НМГ. В подобном примере система не может реализовать этот алгоритм.

Возможный вариант 1: Принимать все заданные вручную болюсы.

Возможный вариант 2: Предложить больному диабетом запустить калькулятор болюсов и затем принять заданный вручную болюс.

Пример 3: На помпе вручную задан болюс, причем контроллер отсутствует либо присутствует, но не связан с помпой. Помпа не может напрямую взаимодействовать со средствами НМГ. Помпа запрашивает самый последний результат НМГ и его неопределенность. Помпа вычисляет максимальный безопасный болюс на основании истории болюсов и данных НМГ. Если необходимо тревожное сообщение, помпа предупреждает больного диабетом и предоставляет на выбор ряд возможных мер.

Следует иметь в виду, что описанные выше способы и системы могут использоваться для оценивания уровня глюкозы у больного диабетом и предупреждения больного диабетом при достижении заданной вероятности того, что потребуется определенная доза инсулина. Описанные выше способы могут быть запрограммированы и храниться на машиночитаемом носителе информации, на котором записаны машиноисполняемые (исполняемые на компьютере) команды для осуществления этих способов. К таким машиночитаемым носителям информации могут относиться компакт-диски, жесткие диски, флэш-накопители, запоминающие устройства с произвольной выборкой, динамические запоминающие устройства с произвольной выборкой, электрически перепрограммируемые постоянные запоминающие устройства и т.д.

Следует отметить, что указания на выполнение или настройку того или иного компонента, используемого при осуществлении настоящего изобретения, с возможностью воплощения определенного свойства или качества либо с возможностью выполнения определенной функции относятся к конструкции, а не назначению этого компонента. В частности, описание того, каким образом тот или иной компонент выполнен или настроен, означает существующее физическое состояние этого компонента и в этой связи должно трактоваться как описание конструктивных характеристик компонента.

Хотя изобретение описано выше в отношении его конкретных аспектов и на конкретных примерах его осуществления, осуществление изобретения в том виде, как оно заявлено, также возможно при внесении в него различных изменений. Кроме того, хотя выше были описаны различные аспекты изобретения, такие аспекты не обязательно должны использоваться совместно. Таким образом, любые вышеупомянутые изменения могут подпадать под патентные притязания, изложенные в прилагаемой формуле изобретения.

1. Способ анализа уровня глюкозы у больного диабетом, включающий:

- получение вычислительным устройством измеренных значений глюкозы от системы непрерывного мониторирования гликемии, подключенной к больному диабетом, максимально допустимой глюкозы, минимальной дозы инсулина и поправочного коэффициента;

- анализ измеренных значений глюкозы, выполняемый в вычислительном устройстве с использованием средства вероятностного анализа для определения граничного значения глюкозы (g_ρ) при пороге вероятности того, что больному диабетом потребуется по меньшей мере заданная доза инсулина;

- выполняемое вычислительным устройством определение порога глюкозы с использованием максимально допустимой глюкозы, минимальной дозы инсулина и поправочного коэффициента; и

- выполняемое вычислительным устройством сравнение граничного значения глюкозы (g_ρ) с порогом глюкозы , причем если граничное значение глюкозы (g_ρ) превышает порог глюкозы , то вычислительное устройство выдает через пользовательский интерфейс предупреждение.

2. Способ по п. 1, в котором граничное значение глюкозы (g_ρ) определяют по формуле:

где:

- вариация при измерении глюкозы,

ρ - порог вероятности того, что больному диабетом потребуется по меньшей мере заданная доза инсулина, и

g - измеренное значение глюкозы.

3. Способ по п. 1, в котором порог глюкозы определяют по формуле:

где:

g_m - максимально допустимая глюкоза,

с - поправочный коэффициент,

I₀ - минимальная доза инсулина,

причем по меньшей мере одно из следующего: максимально допустимую глюкозу, минимальную дозу инсулина и поправочный коэффициент, необязательно получают из калькулятора болюсов.

4. Способ по п. 1, в котором в период сна заданная доза инсулина выше, чем в период бодрствования, или заданная доза инсулина равна одной единице.

5. Способ по п. 1, в котором порог глюкозы зависит от времени суток, и/или сутки разбивают на временные блоки, по меньшей мере один из которых имеет иной порог глюкозы, нежели остальные временные блоки.

6. Способ по п. 1, в котором порог вероятности выбирают из группы значений, состоящей из 99%, 98%, 90%, 75% и 50%, и/или измеренные значения глюкозы получают путем периодического измерения глюкозы, выполняемого каждую минуту.

7. Способ по п. 1, в котором предупреждение выдается посредством изображения, звука, вибрации или любой комбинации вышеперечисленного, и/или предупреждение указывает на необходимость измерения глюкозы.

8. Способ по одному из предыдущих пунктов, включающий также определение максимального безопасного болюса инсулина и, при необходимости, выдачу через пользовательский интерфейс тревожного сообщения, если введенный вручную запрос болюса превышает максимальный безопасный болюс инсулина.

9. Способ по одному из предыдущих пунктов, включающий также введение больному диабетом заданного страховочного болюса инсулина, если не проводится измерение глюкозы и не вводится корректирующая доза.

10. Способ по п. 9, в котором измерение глюкозы представляет собой измерение глюкозы крови в рамках самоконтроля гликемии или дополнительное измерение, выполняемое системой непрерывного мониторирования гликемии и инициируемое пользователем.

11. Способ по одному из предыдущих пунктов, включающий также определение вычислительным устройством болюсной дозы инсулина с использованием результата измерения глюкозы, причем при определении болюсной дозы инсулина используют:

- по меньшей мере одно из следующего: результат определения скорости изменения измеренных значений глюкозы, тенденцию в поведении измеренных значений глюкозы и закономерность в поведении измеренных значений глюкозы; или

- по меньшей мере один результат определения скорости изменения измеренных значений глюкозы и прогнозное значение глюкозы,

причем корректирующую дозу определяют по формуле:

где:

с - поправочный коэффициент,

g - измеренное значение глюкозы,

- скорость изменения глюкозы,

τ - прогнозное время, и

g_t - прогнозный уровень глюкозы в момент времени t.

12. Способ по п. 11, в котором время t составляет от 20 до 60 минут.

13. Система для анализа уровня глюкозы у больного диабетом, включающая в себя:

- контроллер, содержащий машиночитаемый носитель информации с хранящимися в нем машиноисполняемыми командами, при выполнении которых в контроллере контроллером осуществляется:

- получение вычислительным устройством измеренных значений глюкозы от сенсора глюкозы, подключенного к больному диабетом, максимально допустимой глюкозы, минимальной дозы инсулина и поправочного коэффициента,

- анализ измеренных значений глюкозы, выполняемый в вычислительном устройстве с использованием средства вероятностного анализа для определения граничного значения глюкозы (g_ρ) при пороге вероятности того, что больному диабетом потребуется по меньшей мере заданная доза инсулина,

- выполняемое вычислительным устройством определение порога глюкозы с использованием максимально допустимой глюкозы, минимальной дозы инсулина и поправочного коэффициента, и

- выполняемое вычислительным устройством сравнение граничного значения глюкозы (g_ρ) с порогом глюкозы , причем если граничное значение глюкозы (g_ρ) выше порога глюкозы , то вычислительное устройство выдает предупреждение; и

- связанный с контроллером калькулятор болюсов, способный определять болюс инсулина на основании измеренных значений глюкозы.

14. Система по п. 13, в которой в машиночитаемом носителе информации также хранятся машиноисполняемые команды, при выполнении которых в контроллере контроллером осуществляется определение максимального безопасного болюса инсулина и/или определение скорости изменения глюкозы на основании измеренных значений глюкозы, причем скорость изменения глюкозы используется калькулятором болюсов для модификации болюса инсулина или используется для прогноза ожидаемого в будущем уровня глюкозы, предназначенного для использования калькулятором болюсов.

15. Система по п. 13, содержащая также пользовательский интерфейс, причем контроллер обеспечивает возможность отображения на пользовательском интерфейсе модифицированного болюса инсулина и/или возможность выдачи на пользовательский интерфейс тревожного сообщения, если запрос болюса, введенный вручную посредством пользовательского интерфейса, превышает максимальный безопасный болюс инсулина.